Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(2 -Hydroxy-3 -amino-propyl) -9,1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthracene der Formel
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worin
R, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Tri fluormethylgruppe, ein Brom- oder Chloratom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und
Am eine durch einen C=7-Cycloalkylrest monosubstituierte oder durch C,-Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Methyl-piperazino-, N'-Äthyl-piperazino- oder N'-(B-Hydroxyäthyl)- piperazinogruppe darstellt, sowie deren therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
Niedere Alkylreste sind insbesondere Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste, niedere Hydroxyalkylreste, wie 2-Hydroxyäthyl- und 3-Hydroxypropylreste, unsubstituierte und ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclopropylreste.
Die Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylamino- gruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidinooder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- wie N'-Methyl-, oder N'-(Hydroxy-niederalkyl)- wie N'-(ss-Hydroxyäthyl)piperazino- oder Morpholinogruppe.
Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C1-Alkylreste substituiert ist.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B.
antidepressive Wirkung. So bewirken sie insbesondere eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme, wie sich im Tierversuch, z. B. an Herz und Hirn der Ratte bei einer Gabe von 0,5-10 mg/kg s.c., 0,2-5 mg/kg i.v. oder 5-100 mg p.o.
zeigt. Ferner wirken sie antagonistisch gegen Reserpin, wie sich das z. B. an der Maus im Reserpin-Antagonismus-Test bei einer Gabe von 100-400 mg/kg p.p. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, insbesondere als antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B. entsprechende 9-(3 -Amino-1 -propenyl)-9, 10-dihydro-9,10-äthano- anthracene hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen Wasser abspaltet.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin
R2 für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und
Am2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 1-(3-Dimethylamino-2-hydroxy-1-propyl) 9,1 0-dihydro-9, 1 0-äthano-anthracen-methansulfonat und ganz besonders das 9-(2-Hydroxy-3 -methylaminopropyl) 9,10 -dihydro-9, 10 -äthano-anthracen der Formel
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das z.
B. an Herz und Hirn der Ratte in einer subcutanen Gabe von 1 mg/kg, einer intravenösen Gabe von 0,5 mg/kg oder einer oralen Gabe von 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme bewirkt, oder an der Maus bei einer oralen Gabe von 200 mg/kg einen deutlichen Reserpin-Antagonismus zeigt.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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worin
Ya einen mittels Hydrolyse oder Alkoholyse durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet und Am und Rt obige Bedeutung haben, hydrolysiert oder alkoholysiert. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Alkalihydroxid, wie z. B. Natronlauge, oder Schwefel- oder Salzsäure, durchgeführt. Die Alkoholyse wird mit einem entsprechenden Alkohol, vorzugsweise mit einem niederen Alkanol, wie z. B.
Äthanol, und bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Der Rest Ya leitet sich in erster Linie von einer Carbonsäure ab, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure, oder vor allem einer aliphatischen Carbonsäure, wie einer Alkansäure, z. B. Butter-, Propion- oder insbesondere Essigsäure. Ya leitet sich insbesondere auch von einer Arylsulfonsäure, wie einer durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom, ein-, zweioder mehrfach substituierten Benzolsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure, oder einer Niederalkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, ab.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B.
auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten phamrazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 5 g 9 -(2-p-Tosyloxy-3 -dimethylamino-propyl) -9,10- dihydro-9,10-äthano-anthracen werden mit 2 g Natriumhydroxid in 50 ml Äthanol und 5 ml Wasser während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend gibt man 100 ml Wasser und 50 ml 2n Essigsäure zu und extrahiert mit Äther.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von lOprozentiger Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 9-(2-Hydroxy-3 -dimethyl-amino-propyl)-9, 10-di- hydro-9,10-äthano-anthracen der Formel
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als kristalline Masse zurück, die nach Sublimation bei 118 bis 121" schmilzt. Das Methansulfonat schmilzt bei 185-186 .
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 12,3 g 9-(2-p-Toluol sulfonyloxy-3 -methylamino -propyl) -9,10-äthano-9,10 -di- hydro-2-chlor-anthracen das 9-(2-Hydroxy-3 -methylamino- propyl) -9,1 0-äthano-9, 10-dihydro-2-chlor-anthracen als Diastereomerengemisch, dessen Hydrochlorid bei 218-220 schmilzt.
The invention relates to a process for the preparation of new 9- (2-hydroxy-3-amino-propyl) -9,1 0-dihydro-9,10-ethano-anthracenes of the formula
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wherein
R, a lower alkyl or alkoxy group, a trifluoromethyl group, a bromine or chlorine atom or a hydrogen atom and
On an amino group monosubstituted by a C = 7 cycloalkyl radical or mono- or disubstituted by C 1 -C alkyl or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino, piperidino, morpholino, N'-methylpiperazino, N'-ethylpiperazino - Or N '- (B-hydroxyethyl) - piperazino group, as well as their therapeutically useful acid addition salts.
Lower alkyl radicals are, in particular, radicals with no more than 7 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight and branched butyl, pentyl, hexyl and heptyl radicals connected in any position, lower hydroxyalkyl radicals, such as 2- Hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl radicals, unsubstituted and one, two or more lower alkyl substituted lower cycloalkyl radicals, such as cyclopentyl, cyclohexyl and cyclopropyl radicals.
The amino group is above all a mono- or di-lower alkylamino group, such as the mono- or dipropylamino, or preferably mono- or diethylamino group, but especially the dimethylamino or very especially the monomethylamino group, or the N-methyl-N-ethylamino group, a cycloalkylamino group, such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexylamino group, or an optionally C-lower alkylated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino, N'-lower alkyl such as N'-methyl, or N '- ( Hydroxy-lower alkyl) - such as N '- (ss-hydroxyethyl) piperazino or morpholino group.
The term C-lower alkylated here means, as above and below, that the radical in question of C atoms is substituted by lower alkyl radicals, such as those mentioned, and in particular by C1-alkyl radicals.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a psychotropic, e.g. B.
antidepressant effect. In particular, they cause an inhibition of norepinephrine uptake, as shown in animal experiments, e.g. B. on the heart and brain of the rat with a dose of 0.5-10 mg / kg s.c., 0.2-5 mg / kg i.v. or 5-100 mg p.o.
shows. Furthermore, they have an antagonistic effect on reserpine, as z. B. on the mouse in the reserpine antagonism test with a dose of 100-400 mg / kg p.p. shows. The new compounds can therefore be used as psychotropic, in particular as antidepressant agents. They can also be used as additives to animal feed as they cause better food utilization and weight gain in these animals. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the preparation of other valuable, in particular pharmaceutically active compounds. So z. B. corresponding 9- (3-amino-1-propenyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes can be prepared by splitting off water in the new compounds.
Compounds of the formula are particularly valuable
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wherein
R2 stands for a methoxy group, a trifluoromethyl group, but preferably a chlorine or especially a hydrogen atom and
Am2 denotes the diethylamino or monoethylamino group, but above all the dimethylamino group or especially the monomethylamino group, especially 1- (3-dimethylamino-2-hydroxy-1-propyl) 9,1 0-dihydro-9, 10-ethano- anthracene methanesulfonate and especially 9- (2-hydroxy-3-methylaminopropyl) 9,10-dihydro-9, 10 -ethano-anthracene of the formula
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the Z.
B. on the heart and brain of the rat in a subcutaneous administration of 1 mg / kg, an intravenous administration of 0.5 mg / kg or an oral administration of 10 mg / kg causes a significant inhibition of norepinephrine intake, or in a mouse oral administration of 200 mg / kg shows a clear reserpine antagonism.
The new compounds are obtained in a manner known per se by adding a compound of the formula
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wherein
Ya denotes a radical which can be replaced by hydrogen by means of hydrolysis or alcoholysis and Am and Rt have the above meaning, hydrolyzed or alcoholized. The hydrolysis is preferably carried out in the presence of basic or acidic catalysts, e.g. B. alkali hydroxide, such as. B. sodium hydroxide solution, or sulfuric or hydrochloric acid, performed. The alcoholysis is carried out with an appropriate alcohol, preferably with a lower alkanol, such as. B.
Ethanol, and carried out at an elevated temperature.
The remainder Ya is derived primarily from a carboxylic acid, e.g. B. an aromatic carboxylic acid such as benzoic acid, or especially an aliphatic carboxylic acid such as an alkanoic acid, e.g. B. butyric acid, propionic acid or especially acetic acid. Ya is also derived in particular from an arylsulfonic acid, such as one by lower alkyl or alkoxy radicals or by halogen atoms such as chlorine or bromine, mono-, di- or polysubstituted benzenesulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid or p-bromobenzenesulfonic acid, or a lower alkanesulfonic acid, e.g. B. methanesulfonic acid, from.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (for example mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates) in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B.
due to their different solubilities, into the diastereomers, followed by the release of the antipodes by the action of suitable agents. Particularly common, op table active acids are z. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the end materials mentioned at the beginning, for example, or particularly emphasized.
The starting materials, if they are new, can be obtained by methods known per se. New starting materials also form an object of the invention.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 5 g of 9 - (2-p-tosyloxy-3-dimethylamino-propyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene are mixed with 2 g of sodium hydroxide in 50 ml of ethanol and 5 ml of water for 2 hours Boiled under reflux. 100 ml of water and 50 ml of 2N acetic acid are then added and the mixture is extracted with ether.
The aqueous phase is separated off and made alkaline by adding 10 percent sodium hydroxide solution. After extraction with methylene chloride and evaporation of the solvent, the 9- (2-hydroxy-3-dimethylamino-propyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene of the formula remains
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returns as a crystalline mass which, after sublimation, melts at 118 to 121 ". The methanesulfonate melts at 185-186.
Example 2
Analogously to Example 1, from 12.3 g of 9- (2-p-toluene sulfonyloxy-3-methylamino-propyl) -9,10-ethano-9,10-dihydro-2-chloro-anthracene the 9- ( 2-Hydroxy-3-methylaminopropyl) -9,1 0-ethano-9,10-dihydro-2-chloro-anthracene as a mixture of diastereomers, the hydrochloride of which melts at 218-220.