Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel
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worin Ro die Methoxygruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als sedative und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw. tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index als die bekannten Äthanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken.
Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll bezüglich der oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften sind das 2-Methoxy-9-(methyl aminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 10 bzw. 30 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist und vor allem das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin Ro und R die angegebenen Bedeutungen haben und R' eine verätherte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxygruppe bedeutet, die veresterte Carboxylgruppe zur Methylgruppe reduziert. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, wie z. B. einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Natriumaluminiumhydrid, oder insbesondere Lithiumaluminiumhydrid. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B.
Aluminiumchlorid, angewendet werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, methylieren, z. B. durch Um setzen mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, z. B.
einem solchen mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. einem Methylhalogenid, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, einem Methylsulfat wie Dimethylsulfat, oder einem entsprechenden Ester einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder durch reduktive Methylierung, z. B. durch Umsetzen mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenen falls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Miclh-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 8,5 g 2-Methoxy-9-[N-carbomethoxy- (methylaminomethyl) ]-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend erwärmt man während 2 Stunden auf 60". Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, und man gibt hintereinander 5 ml Wasser, 5 ml 15pro. Natronlauge und nochmals 15 ml Wasser zu.
Nach Filtration des ausgeschiedenen Niederschlages dampft man das Filtrat zur Trockene ein. Es bleibt 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen der Formel
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zurück, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 98-100 schmilzt, und dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 248-250 zeigt.
Process for the production of new amines
The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
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wherein Ro represents the methoxy group or the amino group and R represents the methyl group or a hydrogen atom, and their salts.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a central inhibiting effect. In addition to having a cocaine-antagonistic effect, they especially have an antagonism to psychomotor substances, such as. B. mescaline, as shown in animal experiments, e.g. B. on mice when administered orally in doses of 10 to 100 mg / kg, and have an inhibitory effect on the spinal reflex transmission and a histaminolytic effect. The new compounds can therefore be used as sedative and, in particular, psychotropic, such as antidepressant or tranquilizing agents. They have a higher therapeutic index than the known ethanoanthracenes. They can also be used as additives to animal feed as they cause better food utilization and weight gain in these animals.
The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
Particularly valuable with regard to the pharmacological properties mentioned above are 2-methoxy-9- (methyl aminomethyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, which, for example, in the form of its hydrochloride when administered orally to the mouse in one dose of 10 or 30 mg / kg has a clear mescaline-antagonistic and cocaine-antagonistic effect and above all 2-methoxy-9- (dimethylaminomethyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, for example in the form of its hydrochloride when administered orally to the mouse at a dose of 3 to 10 mg / kg has a clear mescaline-antagonistic and cocaine-antagonistic effect.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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where Ro and R have the meanings given and R 'denotes an etherified hydroxyl group, such as an alkoxy group, which reduces the esterified carboxyl group to the methyl group. The reduction is carried out in the usual way, for. B. with an amide reducing agent, such as. B. an alkali metal aluminum hydride such as sodium aluminum hydride, or especially lithium aluminum hydride. If necessary, the reducing agents can also be used together with activators, e.g. B.
Aluminum chloride.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, compounds obtained in which R is hydrogen can be methylated, e.g. B. by To put with a reactive ester of methanol, for. B.
one with a strong organic or inorganic acid, such as. B. a methyl halide such as methyl chloride, bromide or iodide, a methyl sulfate such as dimethyl sulfate, or a corresponding ester of a sulfonic acid, such as methyl p-toluenesulfonate, or by reductive methylation, e.g. B. by reacting with formaldehyde under reducing conditions, d. H. in the presence of catalytically excited hydrogen or formic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions or optionally used in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulphonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, microlic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as racemates or as optical antipodes.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids in common use are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 8.5 g of 2-methoxy-9- [N-carbomethoxy- (methylaminomethyl)] -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene in 50 ml of tetrahydrofuran is stirred at room temperature to a solution of 3 , 0 g of lithium aluminum hydride added dropwise to 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then heated to 60 "for 2 hours. The reaction mixture is then cooled and 5 ml of water, 5 ml of 15% sodium hydroxide solution and another 15 ml of water are added one after the other.
After the deposited precipitate has been filtered off, the filtrate is evaporated to dryness. There remains 2-methoxy-9- (dimethylaminomethyl) -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene of the formula
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back, which melts after repeated recrystallization from isopropanol at 98-100, and the hydrochloride has a melting point of 248-250.