Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel
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worin Ro die Methoxygruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.
Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung.
Die neuen Verbindungen können daher als sedative und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw.
tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index als die bekannten Äthanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll bezüglich der oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften sind das 2-Methoxy-9-(lethylaminomethyl)-9, 1 O-dihydro-
9,1 O-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 10 bzw.
30 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist und vor allem das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro- 9,10-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R und Ro die angegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste X1 und X für eine Oxogruppe und der andere für 2 Wasserstoffatome steht, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid Reduktionsmittel, wie z. B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem terti ären Amin, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B.
Aluminiumchlorid, angewendet werden.
Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgan- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
In erhaltenen Verbindungen kann man im, Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, methylieren, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, z. B. einem solchen mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. einem Methylhalogenid, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, einem Methylsulfat wie Dimethylsulfat, oder einem entsprechenden Ester einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder durch reduktive Methylierung, z. B. durch Umsetzen mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mittel, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Em- bonsäure, Methansulfon-, Sithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form, ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 47 g N,N-Dimethyl-2-methoxy 9,10-dihydro-9,1()-äthano - 9- anthrazencarboxamid in 400 ml Tetrahydrofuran wird zu 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran getropft und während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man hintereinander 15 ml Wasser, 15 ml 15prozentige Natronlauge und 45 ml Wasser zu und filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab. Nach dem, Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,1 0-dihydro-
9,1 0-äthano-anthrazen der Formel
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zurück, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 98-1000 schmilzt, und dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 248-2500 zeigt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N,N-Dimethyl-2-methoxy-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-9-anthrazencarboxamid kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol (hergestellt aus 8 g Natrium und 200 ml Äthanol) gibt man 81 g 2-Hydroxy-9-cyano-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen.
Innerhalb von 2 Stunden werden 55 g Methyljodid zugetropft und dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Natriumjodid wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man ein. Man erhält das rohe 2-Methoxy-9 cyano-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das mit 30 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Äthylenglykol auf 1900 erwärmt wird. Anschliessend gibt man 400 ml Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Auf Zugabe von konzentrierter Salzsäure zum Filtrat fällt die 2-Methoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-
9-anthrazencarbonsäure aus, die nach Sublimation bei 187-1900 schmilzt.
50 g dieser Säure erwärmt man mit 100 ml Thionylchlorid während 30 Minuten auf 700 und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren leitet man zu dieser Lösung Dimethylamin ein. Nach 60 Minuten werden 100 ml 2n Natronlauge zugegeben und die Methylenchlorid-Schicht wird eingedampft. Es verbleibt das rohe N,N-Dimethyl-2-methoxy-9 1 0-dihydro-
9,1 0-äthano-9-anthrazencarboxamid.
Beispiel 2
Eine Lösung von 50 g N-Methyl-2-methoxy-9,1t)-di hydro-9,10-äthano-9-anthrazencarboxamid in 250 ml Tetrahydrofuran wird zu 17 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran ,getropft und während 4 Stunden auf 600 erwärmt. Anschliessend kühlt man ab und gibt hintereinander 20 ml Wasser, 20 ml 15prozentige Natronlauge und 50 ml Wasser zu. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Es verbleibt ein viskoses Ö1, das man im Hochvakuum destilliert. Die bei 198-2020/ 0,4 mm siedende Fraktion enthält das 2-Methoxy-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9, 10-äthano-anthrazen der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 278-2810 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial benötigte N-Methyl-2-methoxy-9, 10-dihydro-
9, 10-äthano-9-anthrazencarboxamid kann hergestellt werden durch Einleiten von Methylamin in eine Lösung von 52 g 2-Methoxy-9, 1 0-dihydro-9,10-äthano-
9-anthrazencarbonylchlorid in 400 ml Methylenchlorid. Nach 60 Minuten schüttelt man das Reaktionsgemisch mit 2n Natronlauge aus und dampft die Methylenchlorid-Schicht ein. Es verbleibt das rohe Methylamid, das direkt zur Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.
In analoger Weise kann man das 2-Amino-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-anthracen, dessen Hydrochlorid bei 298-3030 schmilzt, und das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,1 0-äthano-anthrazen, dessen Maleat bei 192-1930 schmilzt, herstellen.
Process for the production of new amines
The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
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wherein Ro represents the methoxy group or the amino group and R represents the methyl group or a hydrogen atom, and their salts.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a central inhibiting effect. In addition to having a cocaine-antagonistic effect, they especially have an antagonism to psychomotor substances, such as. B.
Mescaline, as shown in animal experiments, e.g. B. on mice when administered orally in doses of 10 to 100 mg / kg, and have an inhibitory effect on the spinal reflex transmission and a histaminolytic effect.
The new compounds can therefore be used as sedative and especially psychotropic, such as antidepressant or
find tranquillizing agents use. They have a higher therapeutic index than the known ethanoanthracenes. They can also be used as additives to animal feed as they cause better food utilization and weight gain in these animals. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
Particularly valuable with regard to the above-mentioned pharmacological properties are the 2-methoxy-9- (lethylaminomethyl) -9, 1 O-dihydro-
9.1 O-ethano-anthracene, for example in the form of its hydrochloride when administered orally to the mouse in a dose of 10 or
30 mg / kg has a clear mescaline antagonistic and cocaine antagonistic effect and, above all, 2-methoxy-9- (dimethylaminomethyl) -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, which for example in the form of its hydrochloride when administered orally the mouse at a dose of 3 to 10 mg / kg has a clear mescaline antagonistic and cocaine antagonistic effect.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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where R and Ro have the meanings given and one of the radicals X1 and X stands for an oxo group and the other for 2 hydrogen atoms, the carbonyl group is reduced to the methylene group. The reduction is carried out in the usual way, for. B. with an amide reducing agent, such as. B. a Dileichtmetallhydrid, especially an alkali metal aluminum hydride such as lithium or sodium aluminum hydride, or an alkaline earth metal aluminum hydride such as magnesium aluminum hydride or sodium borohydride in a tertiary amine such as pyridine or triethylamine, or aluminum hydride itself, or diborane. If necessary, the reducing agents can also be used together with activators, e.g. B.
Aluminum chloride.
The reduction can, for example, also take place electrolytically on cathodes with high overvoltage, such as mercury, lead amalgan or lead cathodes. As a catholyte z. B. a mixture of water, sulfuric acid and a lower alkanoic acid, such as acetic or propionic acid. The anodes may be made of platinum, carbon, or lead, and the preferred anolyte is sulfuric acid.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the definition of the end products.
For example, compounds obtained in which R is hydrogen can be methylated, e.g. B. by reacting with a reactive ester of methanol, e.g. B. one with a strong organic or inorganic acid, such as. B. a methyl halide such as methyl chloride, bromide or iodide, a methyl sulfate such as dimethyl sulfate, or a corresponding ester of a sulfonic acid, such as methyl p-toluenesulfonate, or by reductive methylation, e.g. B. by reacting with formaldehyde under reducing conditions, d. H. in the presence of catalytically excited hydrogen or formic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture formed under the reaction conditions or optionally in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation agents and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids.
For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboic acid, methanesulphonic, sithanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as racemates or as optical antipodes.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se. New starting materials also form an object of the invention.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 47 g of N, N-dimethyl-2-methoxy 9,10-dihydro-9,1 () - ethano - 9-anthracene carboxamide in 400 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to 15 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of tetrahydrofuran and for 3 hours to Boiling heated. After cooling, 15 ml of water, 15 ml of 15 percent sodium hydroxide solution and 45 ml of water are added one after the other and the precipitate which has separated out is filtered off. After evaporation of the solvent, the 2-methoxy-9- (dimethylaminomethyl) -9,1 0-dihydro-
9.1 0-ethano-anthracene of the formula
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back, which melts after recrystallization from isopropanol at 98-1000, and the hydrochloride shows a melting point of 248-2500.
The N, N-dimethyl-2-methoxy-9,1 0-dihydro 9,1 0-ethano-9-anthracene carboxamide used as the starting material can be prepared as follows:
81 g of 2-hydroxy-9-cyano-9, 10-dihydro- are added to a solution of sodium ethylate in ethanol (prepared from 8 g of sodium and 200 ml of ethanol)
9,10-ethano-anthracene.
55 g of methyl iodide are added dropwise over the course of 2 hours and the mixture is then stirred at room temperature for 5 hours. The sodium iodide is filtered off and the filtrate is evaporated. The crude 2-methoxy-9cyano-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene is obtained, which is heated to 1900 with 30 g of potassium hydroxide in 400 ml of ethylene glycol. 400 ml of water are then added and the precipitate which has separated out is filtered off. When concentrated hydrochloric acid is added to the filtrate, the 2-methoxy-9,10-dihydro-9,10-ethano-
9-anthracenecarboxylic acid, which melts after sublimation at 187-1900.
50 g of this acid are heated with 100 ml of thionyl chloride to 700 for 30 minutes and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 250 ml of methylene chloride. Dimethylamine is introduced into this solution with stirring. After 60 minutes, 100 ml of 2N sodium hydroxide solution are added and the methylene chloride layer is evaporated. The crude N, N-dimethyl-2-methoxy-9 1 0-dihydro-
9.1 0-ethano-9-anthracene carboxamide.
Example 2
A solution of 50 g of N-methyl-2-methoxy-9,1t) -dihydro-9,10-ethano-9-anthracenecarboxamide in 250 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to 17 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of tetrahydrofuran and added dropwise for 4 hours 600 heated. The mixture is then cooled and 20 ml of water, 20 ml of 15 percent sodium hydroxide solution and 50 ml of water are added one after the other. The deposited precipitate is filtered and the filtrate is evaporated. A viscous oil remains, which is distilled in a high vacuum. The fraction boiling at 198-2020 / 0.4 mm contains the 2-methoxy-9- (methylaminomethyl) -9, 10-dihydro 9, 10-ethano-anthracene of the formula
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its hydrochloride melts at 278-2810.
The N-methyl-2-methoxy-9, 10-dihydro-
9, 10-ethano-9-anthracene carboxamide can be prepared by introducing methylamine into a solution of 52 g of 2-methoxy-9, 1 0-dihydro-9,10-ethano-
9-anthracene carbonyl chloride in 400 ml of methylene chloride. After 60 minutes, the reaction mixture is shaken out with 2N sodium hydroxide solution and the methylene chloride layer is evaporated. What remains is the crude methylamide, which is used directly for reduction with lithium aluminum hydride.
In an analogous manner, one can use 2-amino-9- (methylaminomethyl) -9, 10-dihydro 9,1 0-ethano-anthracene, the hydrochloride of which melts at 298-3030, and 2-amino-9- (dimethylaminomethyl) -9, 10-dihydro-
9.1 0-ethano-anthracene, the maleate of which melts at 192-1930.