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Verfahren zur Herstellung des neuen l- (Athylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobutens und seiner Salze
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen l- (Äthylaminomethyl)-5methoxy-benzocyclobutens der Formel
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und seiner Salze.
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber andem Verbindungen ähnlicher Struktur, z. B. den in der franz. Patentschrift Nr. 1. 369. 046 beschriebenen Benzocyclobutenverbindungen, aus. So weist sie insbesondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie eine elektiv hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt. Ferner besitzt sie im Tierversuch, z. B. am Kaninchen, eine Antimorphinwirkung. Die neue Verbindung kann daher als Antitussivum und Analgeticum Verwendung finden.
So zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung in Form ihres Hydrochlorids in Dosen von 3 bis 10 mg/kg an der Katze eine deutliche antitussive Wirkung und bereits in Dosen von 0, 3 mg/kg an der Taube eine ausgesprochene hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten, sowie bereits in Dosen von 0, 3 mg/kg am Kaninchen eine deutliche morphinantagonistische Wirkung.
Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X einen Rest der Formel
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Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Dileichtmetallhydride, speziell Alkalimetallaluminiumhydride, wie Lithiumoder Natrium-aluminiumhydrid oder Erdalkalimetall-aluminiumhydride, wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, in Frage. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann beispiels-
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weise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder
Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure.
Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder
Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Die genannte Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor- säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalin- sulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in
Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweck- gemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen
Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesium- stearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées,
Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitceln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 27 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren und Eiskühlen vorsichtig mit 600 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Dann lässt man 69 g 1- (Acetylaminomethyl) -5-methoxybenzocyclo- buten in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren und gelegentlichem Kühlen zulaufen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter trockenem Stickstoff 10 h gekocht. Zum erkalteten Gemisch tropft man dann vorsichtig unter Eiskühlung und kräftigem Rühren 27 ml Wasser, dann 27 ml 15% ige Natronlauge und schliesslich 81 ml Wasser zu. Vom ausgefallenen Niederschlag wird durch Celite abgenutscht.
Der Nutschenrückstand wird mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in Essigester gelöst und mit in Essigsäure gelöstem Chlorwasserstoff versetzt, wobei das l- (Äthylaminomethyl)-5- methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
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als farbloses Salz ausfällt. Durch Umkristallisieren aus Athanol-Essigester erhält man farblose Kristalle vom F. 169-171 o.
Das als Ausgansstoff verwendete l- (Acetylaminomethyn-5-methoxy-benzocyclobuten kann wie folgt erhalten werden :
Zu einem Gemisch von 62 g 1- (Aminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten und 30 g absolutem Pyridin werden unter Kühlen und Rühren 300 ml frisch destilliertes Essigsäureanhydrid so zugegeben, dass die Innentemperatur 40-50'nicht übersteigt. Dann lässt man 4 h bei Raumtemperatur stehen und dampft in Vakuum bei 60-70 ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mehrmals mit Natrium-
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bicarbonat-Lösung geschüttelt. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand zurückbleibende l- (Acetylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten wird am Hochvakuum getrocknet.
Es wird ohne weitere Reinigung zur Lithiumaluminiumhydridreduktion verwendet.
Beispiel 2 : Zu 8, 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 175 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Eiskühlung 19, 0 g N-Äthyl-5-methoxy-benzocyclobuten-1-carbonsäureamid in 175 ml
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cyclobuten-hydrochlorid in farblosen Kristallen aus. Es kann durch Umkritsallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden und ist identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Athyl-5-methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäureamid kann z. B. wie folgt erhalten werden :
20 g 1-Cyano-5-methoxy-benzocyclobuten und 300 ml 20%ige wässerige Narronlauge werden 12 h am Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wird konz. Salzsäure zugetropft, wobei die 5-Methoxy-benzo- cyclobuten-1-carbonsäure ausfällt. Sie wird abgenutscht und dann in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so rohe, kristalline 5-Methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäure, die für die folgende Umsetzung ohne Reinigung verwendet werden kann, F. 93-96 (aus Äthanol/Wasser).
20 g dieser Säure werden mit 100 ml Thionylchlorid 3 h zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei 400 eingedampft. Der ölige Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das 5-Methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäurechlorid als farbloses Öl vom Kp. o,, 110 bis 115 .
5, 4 g wasserfreis Äthylamin, 8 ml absolutes Pyridin und 250 ml alkoholfreies Methylenchlorid werden vorgelegt. Dazu tropft man bei 15 19, 7 g 5-Methoxy-benzocyclobuten-l-carbonsäurechlorid in 100 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und rührt anschliessend 30 min. Das Reaktionsgemisch wird dann mit
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weitere Reinigung wsiterverarbeitet werden kann.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 1-(Äthylaminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobutens der Formel
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und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin X eine der Gruppen der Formeln
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bedeutet, die Carbonylgruppen zu Methylengruppen reduziert und, wenn erwünscht, erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.
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Process for the preparation of the new 1- (ethylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene and its salts
The invention relates to a process for the preparation of the new 1- (ethylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene of the formula
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and its salts.
The new compound has valuable pharmacological properties and is distinguished from other compounds of similar structure, e.g. B. in the French. Benzocyclobutene compounds described in U.S. Patent No. 1,369,046. In particular, it has an antitussive effect on cats and an elective inhibitory effect on expiratory activities, as shown in animal experiments, e.g. B. on the anesthetized pigeon after tracheal occlusion shows. It also has in animal experiments, e.g. B. in rabbits, an antimorphine effect. The new compound can therefore find use as an antitussive and analgesic.
For example, intravenous administration of the compound obtainable according to the invention in the form of its hydrochloride in doses of 3 to 10 mg / kg in the cat shows a clear antitussive effect and already in doses of 0.3 mg / kg in the pigeon a pronounced inhibitory effect expiratory activities, and even in doses of 0.3 mg / kg in rabbits a clear morphine-antagonistic effect.
However, the new compound is also a valuable intermediate product for the production of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The new connection is established by methods known per se.
The procedure is preferably such that in a compound of the formula
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wherein X is a radical of the formula
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The reduction is carried out in the usual way, for. B. with an amide reducing agent. Suitable reducing agents are, for example, light metal hydrides, especially alkali metal aluminum hydrides, such as lithium or sodium aluminum hydride or alkaline earth metal aluminum hydrides, such as magnesium aluminum hydride or aluminum hydride itself. If necessary, the reducing agents can also be used together with activators, e.g. B. aluminum chloride can be used. The reduction can be for example
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also electrolytically at cathodes with high overvoltage, such as mercury, lead amalgam or
Lead cathodes. As a catholyte z. B. a mixture of water, sulfuric acid and a lower alkanoic acid, such as acetic or propionic acid.
The anodes like platinum, or carbon
Lead, and the preferred anolyte is sulfuric acid.
The reaction mentioned is carried out in a manner known per se.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end product can in a manner known per se, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, vinegar, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon,
Ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalene or Sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compound, such as. B. the picrates, can also be used to purify the bases obtained by converting the bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationship between the bases in free form and in
In the preceding and in the following, the free bases are to be understood in the form of their salts, meaningfully and appropriately, and optionally also the corresponding salts.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compound can be used as a remedy, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which they contain in free form or in the form of their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, such substances come into question, those with the new
Connections not responding, such as B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known drug carriers. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees,
Capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above, or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed used.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 27 g of lithium aluminum hydride are carefully mixed with 600 ml of absolute tetrahydrofuran while stirring and cooling with ice. Then 69 g of 1- (acetylaminomethyl) -5-methoxybenzocyclo-butene in 600 ml of absolute tetrahydrofuran are run in with stirring and occasional cooling. The reaction mixture is then boiled under dry nitrogen for 10 hours. 27 ml of water, then 27 ml of 15% strength sodium hydroxide solution and finally 81 ml of water are then carefully added dropwise to the cooled mixture while cooling with ice and stirring vigorously. The precipitate formed is suction filtered through Celite.
The residue on the suction filter is washed with tetrahydrofuran. The filtrate is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The oil obtained as residue is dissolved in ethyl acetate and mixed with hydrogen chloride dissolved in acetic acid, the l- (ethylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene hydrochloride of the formula
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precipitates as colorless salt. Recrystallization from ethanol / ethyl acetate gives colorless crystals of F. 169-171 o.
The l- (Acetylaminomethyn-5-methoxy-benzocyclobutene used as the starting material can be obtained as follows:
300 ml of freshly distilled acetic anhydride are added to a mixture of 62 g of 1- (aminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene and 30 g of absolute pyridine with cooling and stirring so that the internal temperature does not exceed 40-50 °. Then left to stand for 4 h at room temperature and evaporated in vacuo at 60-70. The residue is taken up in ether and washed several times with sodium
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bicarbonate solution shaken. The ethereal solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The 1- (acetylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene which remains as residue is dried in a high vacuum.
It is used to reduce lithium aluminum hydride without further purification.
Example 2: 19.0 g of N-ethyl-5-methoxy-benzocyclobutene-1-carboxamide in 175 ml are added dropwise to 8.8 g of lithium aluminum hydride in 175 ml of absolute tetrahydrofuran, while stirring and while cooling with ice
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cyclobutene hydrochloride in colorless crystals. It can be purified further by recritting from isopropanol and is identical to the product described in Example 1.
The N-ethyl-5-methoxy-benzocyclobutene-1-carboxamide used as starting material can, for. B. can be obtained as follows:
20 g of 1-cyano-5-methoxy-benzocyclobutene and 300 ml of 20% strength aqueous sodium hydroxide solution are refluxed for 12 h. With ice cooling, conc. Hydrochloric acid was added dropwise, the 5-methoxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid precipitating. It is suction filtered and then taken up in methylene chloride. The organic solution is washed four times with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. This gives crude, crystalline 5-methoxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid, which can be used for the following reaction without purification, F. 93-96 (from ethanol / water).
20 g of this acid are heated to boiling with 100 ml of thionyl chloride for 3 h. The reaction mixture is evaporated at 400 on a rotary evaporator. The oily residue gives 5-methoxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid chloride as a colorless oil with a boiling point of 110 to 115 on distillation under high vacuum.
5.4 g of anhydrous ethylamine, 8 ml of absolute pyridine and 250 ml of alcohol-free methylene chloride are presented. 19.7 g of 5-methoxy-benzocyclobutene-1-carboxylic acid chloride are added dropwise to 100 ml of alcohol-free methylene chloride at 15 and then stirred for 30 minutes. The reaction mixture is then with
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further cleaning can be processed further.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of the new 1- (ethylaminomethyl) -5-methoxy-benzocyclobutene of the formula
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and its salts, characterized in that in a compound of the general formula II:
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wherein X is one of the groups of the formulas
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means reducing the carbonyl groups to methylene groups and, if desired, converting the free bases obtained into their salts or the salts obtained into the free bases.