Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel
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worin Ro die Methoxygruppe, die Nitrogruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharnta- kologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.
Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung.
Die neuen Verbindungen können daher als sedative und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw. tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index als die bekannten Athanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahningsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll bezüglich der oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften sind das 2-Methoxy-9-(methylaminomethyl)-9, 1 O-dihydro
9,1 O-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 10 bzw.
30 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist und vor allem das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9,1 O-dihydro-
9,1 O-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X ein der Gruppe der Formel
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entsprechender Rest ist, in dem das Stickstoffatom mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder in einem Salz davon, X zur Gruppe der Formel III reduziert.
X ist vor allem ein Rest der Formel -CH2-N=CH2, -CH=N-CH3 ,
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Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch Reduktion, z. B. der Azomethinbindung. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators oder auch mit Ameisensäure. Eine Schiffsche Base kann auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden. Ist Ro die Nitrogruppe, so verwendet man als Reduktionsmittel vorzugsweise Natriumborhydrid.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, methylieren, z. B.
durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, z. B. einem solchen mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. einem Methylhalogenid, wie Methylchlorid, -brimid oder -jodid, einem Methylsulfat wie Dimethylsulfat, oder einem entsprechenden Ester einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder durch reduktive Methylierung, z. B. durch Umsetzen mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man z. B. auch von einem 2-Ro-9-Formyl9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z. B. katalytisch, mit einem Amin der Formel
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behandeln, oder von einem 2-Ro-9-(Aminomethyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z. B. katalytisch, mit Formaldehyd behandeln. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.
Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Berustein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Sithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entspre chenden Salze zu verstehen.
Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für für Tierlutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 2 g 2-Nitro -9-(methyliminomethyl)-9 1 0-dihydro-
9,1 0-äthano-anthrazen in 50 ml Methanol gibt man bei Zimmertemperatur 2 g Natriumborhydrid und rührt 4 Stunden. Anschlie ssend werden 200 ml Wasser zugetropft. Es fällt das 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro
9,1 0-äthano-anthrazen der Formel
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aus, das nach Sublimation bei 131-1330 schmilzt.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 281 bis 2830 und das Methansulfonat bei 250-2520.
Das als Ausgangsprodukt verwendete
2-Nitro-9-(methyliminomethyl)-9, 1 0-dihydro
9,10-äthano-anthrazen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 23 g 9,10-Dihydro-9,10 äthano-9-anthracenaldehyd in 100 ml Essigsäureanhy drid tropft man unter Rühren ein Gemisch von 9,7 g konzentrierter Salpetersäure in 50 ml Essigsäureanhy drid. Nach 6 Stunden gibt man 200 ml Wasser zu und rührt nochmals 6 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgeschiedene zähe Öl trennt man ab und versetzt mit Äther. Es scheidet sich der
2-Nitro-9,10-dihydro-9,10-äthano
9-anthracenaldehyd kristallin ab. F. 170-1750.
Zu 10 g 2-Nitro-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano-9-an- thracenaldehyd gibt man 50 ml einer 25prozentigen
Lösung von Methylamin in Äthanol und erwärmt
4 Stunden im Autoklav auf 900. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Nitro-9-(methyliminomethyl)-9, 10-dihydro-
9,10-äthano-anthracen, aus. Die Verbindung schmilzt bei 154-1550.
In analoger Weise kann man das 2-Amino-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen, dessen Hydrochlorid bei 298-3030 schmilzt, das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen, dessen Maleat bei 1921930 schmilzt, das
2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-anthrazen,
F. 98-1000, dessen Hydrochlorid bei 248-2500 schmilzt, und das
2-Methoxy-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-anthrazen, dessen Hydrochlorid bei 278-281 schmilzt, herstellen.
Beispiel 2
16 g 2-Nitro-9-(methylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen werden mit 5 ml 40prozentigem
Formalin in 32 ml Ameisensäure während 2 Stunden auf 900 erwärmt. Anschliessend kühlt man mit Eis ab und stellt durch Zugabe von 5n. Natronlauge alkalisch.
Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid ex trahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Nitro-9-(dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-
9,10-äthano-anthrazen der Formel
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das nach Umristallisation aus Alkohol bei 149-1510 schmilzt.
Process for the production of new amines
The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
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wherein Ro represents the methoxy group, the nitro group or the amino group and R represents the methyl group or a hydrogen atom, and their salts.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a central inhibiting effect. In addition to having a cocaine-antagonistic effect, they especially have an antagonism to psychomotor substances, such as. B.
Mescaline, as shown in animal experiments, e.g. B. on mice when administered orally in doses of 10 to 100 mg / kg, and have an inhibitory effect on the spinal reflex transmission and a histaminolytic effect.
The new compounds can therefore be used as sedative and, in particular, psychotropic, such as antidepressant or tranquilizing agents. They have a greater therapeutic index than the known atanoanthracenes. They can also be used as additives to animal feed, as they cause better nutritional utilization and weight gain in these animals. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
2-Methoxy-9- (methylaminomethyl) -9, 10-dihydro are particularly valuable with regard to the pharmacological properties mentioned above
9.1 O-ethano-anthracene, for example in the form of its hydrochloride when administered orally to the mouse in a dose of 10 or
30 mg / kg has a clear mescalin antagonistic and cocaine antagonistic effect and, above all, the 2-methoxy-9- (dimethylaminomethyl) -9,1 O-dihydro-
9.1 O-ethano-anthracene, which, for example in the form of its hydrochloride, when administered orally to the mouse in a dose of 3 to 10 mg / kg, has a marked mescaline-antagonistic and cocaine-antagonistic effect.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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wherein X is one of the group of the formula
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is the corresponding radical in which the nitrogen atom is connected to one of its substituents with a double bond and optionally carries a positive charge, or in a salt thereof, X is reduced to the group of the formula III.
X is above all a radical of the formula -CH2-N = CH2, -CH = N-CH3,
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The conversion takes place in the usual manner by reduction, e.g. B. the azomethine bond. The reduction is carried out in the usual way, preferably with hydrogen in the presence of a catalyst, such as a platinum, palladium or nickel catalyst, or else with formic acid. A Schiff base can also be used by means of a Dileichtmetallhydride, such as. B. an alkali metal-earth metal hydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride can be reduced. If Ro is the nitro group, sodium borohydride is preferably used as the reducing agent.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.
For example, compounds obtained in which R is hydrogen can be methylated, e.g. B.
by reacting with a reactive ester of methanol, e.g. B. one with a strong organic or inorganic acid, such as. B. a methyl halide such as methyl chloride, brimide or iodide, a methyl sulfate such as dimethyl sulfate, or a corresponding ester of a sulfonic acid, such as methyl p-toluenesulfonate, or by reductive methylation, e.g. B. by reacting with formaldehyde under reducing conditions, d. H. in the presence of catalytically excited hydrogen or formic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture formed under the reaction conditions or a starting material is used in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
So you can z. B. also start from a 2-Ro-9-formyl9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene and this under reducing conditions, e.g. B. catalytically, with an amine of the formula
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treat, or start from a 2-Ro-9- (aminomethyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene and this under reducing conditions, eg. B. catalytically, treat with formaldehyde. The above-mentioned azomethine compounds are formed as intermediate products.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids.
For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, berustic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, sithanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as racemates or as optical antipodes.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se. New starting materials also form an object of the invention.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of animal feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
To a suspension of 2 g of 2-nitro -9- (methyliminomethyl) -9 1 0-dihydro-
9.1 0-ethano-anthracene in 50 ml of methanol is added 2 g of sodium borohydride at room temperature and the mixture is stirred for 4 hours. 200 ml of water are then added dropwise. The 2-nitro-9- (methylaminomethyl) -9,10-dihydro precipitates
9.1 0-ethano-anthracene of the formula
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which melts at 131-1330 after sublimation.
The compound's hydrochloride melts at 281 to 2830 and the methanesulfonate at 250-2520.
That used as the starting product
2-nitro-9- (methyliminomethyl) -9,10-dihydro
9,10-ethano-anthracene can be produced as follows:
To a suspension of 23 g of 9,10-dihydro-9,10 ethano-9-anthracenaldehyde in 100 ml of acetic anhydride, a mixture of 9.7 g of concentrated nitric acid in 50 ml of acetic anhydride is added dropwise while stirring. After 6 hours, 200 ml of water are added and the mixture is stirred for a further 6 hours at room temperature. The viscous oil that has separated out is separated off and ether is added. It separates
2-nitro-9,10-dihydro-9,10-ethano
9-anthracenaldehyde crystalline. F. 170-1750.
50 ml of a 25 percent strength are added to 10 g of 2-nitro-9, 10-dihydro-9, 10-ethano-9-anthracene aldehyde
Solution of methylamine in ethanol and heated
4 hours in the autoclave to 900. On cooling, the 2-nitro-9- (methyliminomethyl) -9, 10-dihydro-
9,10-ethano-anthracene, from. The compound melts at 154-1550.
In an analogous manner, you can use the 2-amino-9- (methylaminomethyl) -9, 1 0-dihydro-
9,10-ethano-anthracene, the hydrochloride of which melts at 298-3030, the 2-amino-9- (dimethylaminomethyl) -9, 10-dihydro-
9,10-ethano-anthracene, the maleate of which melts at 1921930, the
2-methoxy-9- (dimethylaminomethyl) -9, 1 0-dihydro 9,1 0-ethano-anthracene,
F. 98-1000, the hydrochloride of which melts at 248-2500, and that
2-methoxy-9- (methylaminomethyl) -9, 10-dihydro 9,1 0-ethano-anthracene, the hydrochloride of which melts at 278-281.
Example 2
16 g of 2-nitro-9- (methylaminomethyl) -9, 10-dihydro-
9,10-ethano-anthracene with 5 ml of 40 percent
Formalin in 32 ml of formic acid heated to 900 for 2 hours. It is then cooled with ice and adjusted by adding 5n. Caustic soda alkaline.
The precipitated base is extracted with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent, the 2-nitro-9- (dimethylaminomethyl) -9,10-dihydro-
9,10-ethano-anthracene of the formula
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which melts at 149-1510 after recrystallization from alcohol.