Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet, und ihrer Salze.
Niedere Alkylreste sind Reste mit vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, iso-Propyl- und gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste, d.h. Alkenylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Cycloalkylreste sind vor allem Reste mit 3-8 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclooctylreste, vorzugsweise aber Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste. Cycloalkyl-alkylreste sind insbesondere Reste, die die oben genannten Cycloalkylund Alkylreste enthalten, und vor allem Cycloalkylmtthylreste. Cycloaliphatische Ringe in den Resten R können noch weiter substituiert sein, insbesondere durch niedere Alkylreste, wie die angegebenen.
Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert oder substituiert sein, vor allem durch niedere Alkoxygruppen, wie von den genannten niederen Alkylresten abgeleitete Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxygruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Hydroxygruppen. Die Substitution kann einfach, zweifach oder mehrfach sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Der 2-Pyrrolidinylrest ist vorzugsweise unsubstituiert, er kann aber auch substituiert sein, z.B. an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkyl- und 1 oder Alkoxygruppen, vor allem die genannten, und am Stickstoffatom durch niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen. z.B.
die angegebenen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine zentralstimulierende Wirkung. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Ratten, bei oraler oder subcutaner Gabe von 30-50 mg/ kg Tetrabenazinantagonismus. Ferner bewirken sie eine Noradrenalin-Verstärkung, wie sich im Tierversuch, z.B.
durch Blutdruckmessungen an der Katze nach intravenöser Gabe von 3 mg/kg zeigen lässt. Die Noradrenalin-Verstärkung lässt sich z.B. auch am isolierten Vas deferens bei Konzentrationen von 0,3 /ml nachweisen.
Die neuen Verbindungen können daher als antidepressive. zentralstimulierende und psychotrope Mittel verwendet werden. Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller. insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.
Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel 1.
worin R einen niederen Alkylrest, z.B. sekundärer oder tertiärer Art, wie den Isopropyl-, t.Butyl- oder 2-Methyl -2-butylrest, oder den Äthyl- oder besonders den Methylrest bedeutet. A einen N-niederalkylierten. z.B. Nmethylierten oder vorzugsweise unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder insbesondere para-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, vor allem Methoxygruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest steht.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin Ro eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für den tert.Butylrest, den Äthylrest oder vor allem den Methylrest steht. wie der a-(p-Methoxyphenyl)-a-(2-pyrrolidi- nyl)-essigsäure-tert.butylester der Formel
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oder besonders der,sc-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäu- re-methylester der Formel
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der z.B. an Mäusen bei oraler Gabe von 10 mg/kg und bei subcutaner Gabe von 3 mg/kg eine deutliche zentralstimulierende Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin A' einen dem Rest A entsprechenden, doppelt gebundenen Rest bedeutet und A, Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren davon. in dem die Doppelbindung im heterocyclischen Ring liegt, die Doppelbindung reduziert.
Die Reduktion kann in der üblichen Weise erfolgen, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata lysators. z.B. eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, oder eines Oxyds davon, oder eines Nickelkatalysators. z.B. Raney- oder Rupe-Nickel.
Zweckmässig arbeitet man bei gewöhnlichem oder mässig erhöhtem Druck. Die Reduktion kann aber auch mit Hilfe eines Leichtmetallhydrides. insbesondere eines komplexen Hydrides, z.B. eines komplexen Borhydrides, wie Natriumborhydrid erfolgen. Die Reduktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, z.B. Äthanol, durchgeführt.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise. z.B.
mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glyko+, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese u. andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen besitzen mindestens zwei asymmetrische Zentren und können daher je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Die Isomeren (Racemate) der neuen Verbindungen bilden so wie ihre optischen Antipoden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Erhaltene Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden diastereomeren Racemate aufgetrennt werden. beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die vorteilhafteste Methode zur Trennung der Racematgemische besteht aber darin, dass man die Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel III, worin X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, d.h.
zu den freien Säuren, hydrolysiert, die Racemate der freien Säuren nach üblichen Methoden, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in schwach sauren wässrigen Lösungen, trennt und die Säuren wieder verestert. Die Veresterung erfolgt zweckmässig wie oben angegeben, die Hydrolyse kann nach üblichen Methoden erfolgen, z.B. mit verdünnten Säuren, wie den oben genannten, oder vor allem mit starken Alkalien, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
Erhaltene reine Racemate der Endstoffe der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder insbesondere durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen der Ausgangsstoff der Formel II gegebenenfalls in Form eines reinen Racemats oder optischen Antipoden oder in Form eines Salzes vorliegt.
Erhaltene Endstoffe kann man im Rahmen der Definition von Formel I in andere Endstoffe umwandeln.
So kann man z.B. Reste R gegeneinander austauschen, d.h. einen Ester in einen anderen Ester überführen. Die Umesterung erfolgt in üblicher Weise. insbesondere wie oben angegeben.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, in denen der Rest A am Stickstoffatom nicht substituiert ist, das Stickstoffatom durch Alkyl- oder Alkenylreste substituieren. Die Substitution erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Alkylierungs- oder Alkenylierungsmitteln, wie reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole, d.h. Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogeniden, wie Chloriden oder Bromiden, oder Sulfonsäureestern, z.B. Alkan- oder Arylsulfonsäureestern, wie Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäureestern, oder Schwefelsäureestern, zweckmässig in Gegenwart von geeigneten, vorzugsweise basischen Kondensationsmitteln, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.
Die Einführung der Alkyl- oder Alkenylsubstituenten am Stickstoffatom kann auch reduktiv erfolgen, d.h.
durch Umsetzen mit einer entsprechenden Ketoverbindung unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Ameisensäure oder katalytisch erregtem Wasserstoff. Beispielsweise verwendet man einen der oben genannten Katalysatoren und als Ketoverbindung ein niederes Alkanon oder Alkanal, insbesondere Formaldehyd.
In erhaltenen Verbindungen, die am Rest Ph freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese alkyliert werden. Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B.
durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise einem der angegebenen Ester und in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem Diazoalkan.
Erhaltene Racemate können in die andere Racematform umgewandelt werden. Die Umwandlung beruht darauf, dass wegen der Anwesenheit eines enolisierbaren Wasserstoffatoms am ,a-Kohlenstoffatom der Verbindungen der Formeln I und III Racemisierung an diesem Kohlenstoffatom erreicht werden kann, d.h. die beiden Racematformen äquilibriert werden können.
Durch Trennung der Racematformen und mehrfache Wiederholung der Äquilibrierung mit dem nicht gewünschten Racemat kann man praktisch vollständige Umwandlung in die gewünschte Racematform erreichen.
Die Äquilibrierung erfolgt vorzugsweise unter der Einwirkung starker Alkalien, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starker organischer Basen, wie quartären Ammoniumbasen, z.B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd.
Unter diesen Bedingungen werden die Verbindungen der Formel I zu den freien Säuren hydrolysiert, die dann in der üblichen Weise wieder verestert werden müssen.
Das beschriebene Verfahren wird insbesondere zur Herstellung oder Anreicherung der physiologisch wirksameren threo-Form verwendet.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel A'=S mit einer Verbindung der Formel
Ph-CHBr-COOR kondensiert, wobei A', Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben. Bei dieser Reaktion wird zunächst ein entsprechender Thiolactimäther gebildet, der mit Phosphor(III)-Verbindungen, z.B. Triäthylphosphit oder Triphenylphosphin, zu einem Ausgangsprodukt der Formel II entschwefelt werden kann.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
48,7 g (0,224 Mol) 2-(a-Carbomethoxy-benzyliden) -pyrrolidin werden in 2 Liter Methanol gelöst und unter Zusatz von 50 ml 6n methanolischer Salzsäure (0,3 Mol) über 4 g Platinoxyd bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol/Essigester/Äther kristallisiert. Das Hydrochlorid des oc-Phe- nyl-a-(2-pyrrolidinyl)- essigsäuremethylesters der Formel
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kristallisiert als farbloses Pulver vom F. 126 - 1280C.
Nach dem Dünnschichtchromatogramm besteht das Produkt aus zwei Diastereomeren.
Zur Darstellung der freien Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittei befreit.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(a-Carbo- methoxy-benzyliden)-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden:
76,4 g (0,755 Mol) 2-Thiopyrrolidon und 173 g (0,755 Mol) -Brom-phenylessigsäure-methylester werden in 600ml Methylenchlorid gelöst und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt darauf 600ml Äther hinzu, rührt kurze Zeit weiter, nutscht das ausgefallene Hydrobromid ab und wäscht es gut mit Äther aus. Das Hydrobromid wird in Methylenchlorid gelöst und mehrmals mit eiskalter Natriumbicarbonat-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält so das 2- (0s-Carbomethoxy-benzyl-mercapto)-4,5-dihy- dro-3H-pyrrol der Formel
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das ohne Reinigung sofort weiter verarbeitet wird. Dazu wird das Rohprodukt in 540 ml Trimethylphosphit und 110ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Kalium-tert.butylat während 16 Stunden unter Stickstoff bei 75 - 800C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden im Hochvakuum bei 800C entfernt. Der feste Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält das 2-( -Carbomethoxy- -benzyliden)-pyrrolidin der Formel
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durch Kristallisation aus Methanol in Form farbloser Plättchen vom F. 115 - 1160C.
Beispiel 2
136,9 g (0,624 Mol) a-Phenylma-(2-pyrrolidinyl)-essig- säure-methylester werden mit einer Lösung von 169 g Natriumhydroxyd in 338 ml Wasser unter Stickstoff während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene Natriumsalz wird abgetrennt und in 370 ml Wasser gelöst. Mit 540ml 2n Salzsäure bringt man die Lösung unter Rühren auf den pH-Wert 6 und kühlt anschliessend im Eisbad ab. Dabei fällt die threo - - Phenyl - - (2-pyrrolidinyl)-essigsäure aus. Das Produkt wird abgenutscht, nacheinander mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und ohne weitere Reinigung durch Erhitzen in 100 ml methanolischer Salzsäure während 2 Stunden zum Rückfluss verestert.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen über Diatomeenerde abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Durch Zugabe von Äther wird der threoma-Phenyl-a-(2- -pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel
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als Hydrochlorid vom F. 188 - 190 C ausgefällt.
Beispiel 3
31,0 g (0,121 Mol) oc-Phenyl-4c-(2-pyrrolidinyl)-essig- säuremethylester-hydrochlorid werden in 100ml Wasser gelöst und mit einem Überschuss gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt. Die freie Base wird mit Äther ausgeschüttelt, und die organische Phase einmal mit gesättigter Koch salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Gemisch der diastereomeren ,cc la-Phenyl-cl-(2-pyrrolidinyl)-essigsäu- remethylester wird in einem Gemisch von 60 ml Methanol und 60ml 2n-Kaliumhydroxyd-Lösung gelöst und bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum stark ein, bis alles Methanol entfernt ist und fügt dann Wasser hinzu, bis das Volumen 100ml beträgt.
Der pH-Wert wird unter Kühlen mit 5n Salzsäure auf 6 eingestellt und die ausgefallene threo,os-Phenyl-oG-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure v.
F. 236 - 2370C (Zersetzung) abgenutscht. Das wässrige Filtrat wird im Vakuum bei 900C scharf eingedampft, der weisse, feste Rückstand mit Äther gewaschen und in 200ml 0,7n methanolischer Salzsäure während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutzt die abgekühlte Lösung ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt das Rohprodukt in Wasser auf. Diese Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und die freie Base wird zweimal mit Äther extrahiert. Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den erythro- -Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethyl- ester der Formel
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als farbloses öl.
Dieses wird in Essigester gelöst, mit berechneter Menge in Essigester/Chlorwasserstoff-Lö- sung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Methanol/Äther umkristallisiert, F. 146- 1490C.
Beispiel 4
35,3 g (0,122 Mol) 2'lcs-(Carbo-t-butoxy)-p-methoxy- -benzyliden]-pyrrolidin werden in 300ml Dioxan gelöst und unter Zusatz von 122 ml in Salzsäure über 5 g Platinoxyd bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen (falls nötig einige Tropfen Salzsäure zugeben bis zum pH-Wert 3) und die wässrige Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird über Diatomeenerde abfiltriert, mit gesättigter Natrium carbonat-Lösung basisch gestellt und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält so den la-(p-Methoxyphenyl)-cc-(2-pyrrolidi- nyl)-essigsäure-tert.butylester der Formel
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als ö1, das zur Reinigung in das Hydrochlorid überführt wird. Dazu wird das in Essigester gelöste Rohprodukt rnit der berechneten Menge einer Lösung von Salzsäure in Essigester versetzt, das ausgefallene Salz abgenutscht und mit wenig Essigester und Aceton gewaschen. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man das farblose Hydrochlorid vom F. 195 - 1960C (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[,oc-(Carbo- -t-butoxy) - p - methoxy-benzyliden]-pyrrolidin kann wie folgt erhalten werden:
10,1 g (0,1 Mol) 2-Thiopyrrolidon und 30,1 g (0,1 Mol) oc-Bromo-p-methoxyphenylessigsäure-tert.butylester werden in 100ml Methylenchlorid gelöst und während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Methylenchlorid auf 200 ml und fügt 24 ml eisgekühlter 5n Lösung von Kaliumcarbonat hinzu. Das Gemisch wird unter intensiver Eiskühlung während 5 Minuten stark geschüttelt. Die organische Lösung wird vorsichtig abdekantiert und der Kolbenrückstand mehrmals mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen. Die Lösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und mit Aktivkohle entfärbt, wobei nach dem Entfernen des Lösungsmittels das 2-[oc-(Carbo-t-butoxy)- -p-methoxybenzyl - mercapto]-4,5-dihydro-3H-pyrrol der Formel
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spontan kristallisiert. Das Produkt wird aus Pentan umkristallisiert und schmilzt bei 70 - 720C.
31,5 g (0,098 Mol) 24 -(Carbo-t-butoxy)-p-methoxy- benzyl-mercapto]-4.5-dihydro-3H-pyrrol werden in 50 ml Triäthylphosphit und 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Kalium-tert.butylat während 4 Tagen bei 900C gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Hochvakuum bei 800C entfernt und der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das 2-[cc-(Carbo-t-butoxy)-p-meth- oxybenzyliden]-pyrrolidin der Formel
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bleibt als weisse kristalline Masse zurück, die aus Hexan umkristallisiert farblose Kristalle vom F. 105- 107'C ergibt.
Beispiel 5
Man löst unter Kühlen 2,19g (10 m Mol) threo-z- -Phenyl-,cG-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester in 1,35 g 85%iger Ameisensäure, fügt 1,33 g 37e,Xciges Formalin hinzu und erhitzt das Gemisch während 4 Stunden bei 95 - 1000. Nach dem Abkühlen stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen basisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Auszüge werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Chloroform-Methanol 90:10) gereinigt. wobei man den threo-x-Phenyl-x-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-es- sigsäure-methylester der Formel
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als farbloses, viskoses öl erhält. IR-Spektrum: 2950.
2760, 1719 cm-'.
In analoger Weise wie oben beschrieben kann auch der erythro - - Phenyl-x-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essig- säure-methylester hergestellt werden.
Beispiel 6
1,535 g (5 m Mol) 2-(x-Carbomethoxy-p-methoxyben- zyliden)-3S.4S-dimethoxy-pyrrolidin werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 6 ml 1,25n methanolischer Salzsäure (7,5 m Mol) über 0,4 g Platinoxyd bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung verworfen. Die wässrige Phase wird mit 2n Natronlauge basisch gestellt und das ausgeschiedene Produkt dreimal mit Äther extrahiert. Die organischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält den oc-p-Methoxyphenyl--(3S.4S-dimethoxy- -2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel
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als farbloses, viskoses öl, das nach Dünnschichtchromatogramm (SiO2; CHCI3/MeOH 19 :1) aus vier Diastereomeren besteht, IR-Spektrum: 1725 (Ester-Carbonyl), 1610, 1100, 1080, 1030com¯'.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(a-Carbo met;oxy-p-methoxybenzyliden) -3S,4S-dimethoxy-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden:
16,8 g (0,04 Mol) 3R,4S-Dimethoxy-2-thio-pyrrolidion und 28,4 g (0,109 Mol) a-Brom-p-methoxyphenylessig- säure-methylester werden in 200ml Chloroform gelöst und während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man kühlt die Lösung im Eisbad ab und schüttelt sie mit 30 ml 5 m Kaliumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und dreimal mit Aktivkohle behandelt. Man erhält so das 3 R. 4S- Dimethoxy-2-(-carbomethoxy-p-methoxybenzyl- -mercapto)-4,5-dihydro-3H-pyrrol der Formel
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das sofort weiter verarbeitet wird. Dazu wird das Rohprodukt in 200ml Trimethylphosphit gelöst und während 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht.
Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden im Hochvakuum bei 800C entfernt. Der Rückstand, der beim Stehen kristallisiert. wird aus Äther/Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält das 3S,4S-Dimethoxy-2-(a- Carbomethoxy-p-methoxybenzyliden)-pyrrolidin der Formel
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als farblose Kristalle vom F. 67 - 680C.
Process for making new esters
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
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where R is a lower aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkyl or alkenyl radical or a cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl radical, Ph is a phenyl radical and A is a 2-pyrrolidinyl radical, and their salts.
Lower alkyl groups are groups preferably having no more than 6 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl and straight or branched butyl, pentyl and hexyl radicals connected in any position. Lower alkenyl groups, i.e. Alkenyl radicals with no more than 6 carbon atoms are mainly allyl or methallyl radicals. Cycloalkyl radicals are primarily radicals with 3-8 ring members, such as cyclopropyl, cyclobutyl and cyclooctyl radicals, but preferably cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals. Cycloalkyl-alkyl radicals are, in particular, radicals which contain the above-mentioned cycloalkyl and alkyl radicals, and above all cycloalkyl-methyl radicals. Cycloaliphatic rings in the radicals R can be further substituted, in particular by lower alkyl radicals, such as those indicated.
The phenyl radical Ph can be unsubstituted or substituted, especially by lower alkoxy groups, such as alkoxy groups derived from the lower alkyl radicals mentioned, in particular methoxy or ethoxy groups, methylenedioxy groups, halogen atoms, e.g. Fluorine, chlorine or bromine atoms, trifluoromethyl groups or hydroxyl groups. The substitution can be single, double or multiple, and the substituents can be identical or different.
The 2-pyrrolidinyl radical is preferably unsubstituted, but it can also be substituted, e.g. on ring carbon atoms by lower alkyl and 1 or alkoxy groups, especially those mentioned, and on the nitrogen atom by lower alkyl or alkenyl groups. e.g.
the specified.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially a central stimulating effect. So they show in animal experiments, e.g. in rats, with oral or subcutaneous administration of 30-50 mg / kg tetrabenazine antagonism. Furthermore, they cause an increase in norepinephrine, as shown in animal experiments, e.g.
by measuring blood pressure in cats after intravenous administration of 3 mg / kg. The norepinephrine boost can e.g. can also be demonstrated in isolated vas deferens at concentrations of 0.3 / ml.
The new compounds can therefore be used as antidepressants. central stimulant and psychotropic agents are used. But they can also be used as starting products for the production of other valuable products. serve in particular pharmacologically active substances.
Compounds of formula 1 are particularly valuable.
wherein R is a lower alkyl radical, e.g. secondary or tertiary type, such as the isopropyl, t-butyl or 2-methyl-2-butyl radical, or the ethyl or especially the methyl radical. A is an N-lower alkylated. e.g. N-methylated or preferably unsubstituted 2-pyrrolidinyl radical and Ph stands for a phenyl radical substituted in the meta or especially para position by a lower alkoxy group, especially methoxy group, a halogen atom, preferably chlorine atom, a hydroxyl group or a trifluoromethyl group, or primarily an unsubstituted phenyl radical.
Particularly noteworthy are compounds of the formula
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where Ro denotes a methoxy group, a chlorine atom or in particular a hydrogen atom and R 'denotes the tert-butyl radical, the ethyl radical or, above all, the methyl radical. such as the a- (p-Methoxyphenyl) -a- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid tert-butyl ester of the formula
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or especially the, sc-phenyl-a- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester of the formula
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the e.g. shows a clear central stimulating effect in mice after oral administration of 10 mg / kg and subcutaneous administration of 3 mg / kg.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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where A 'denotes a double bonded radical corresponding to the radical A and A, Ph and R have the meanings given, or in a tautomer thereof. in which the double bond is in the heterocyclic ring, the double bond is reduced.
The reduction can be carried out in the usual way, preferably with hydrogen in the presence of a catalyst. e.g. a noble metal catalyst such as platinum or palladium, or an oxide thereof, or a nickel catalyst. e.g. Raney or Rupe nickel.
It is best to work with normal or moderately increased pressure. However, the reduction can also be carried out with the aid of a light metal hydride. in particular a complex hydride, e.g. a complex borohydride such as sodium borohydride. The reduction is conveniently carried out in an inert solvent, e.g. an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an alcohol, e.g. Ethanol.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the usual way. The salts of the end products can be prepared in a manner known per se. e.g.
be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts. Examples of such acids are:
Hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glyco +, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan, lysine or arginine.
This u. other salts, e.g. the picrates can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The new compounds have at least two asymmetric centers and can therefore be present as optical antipodes, racemates or isomer mixtures (mixtures of racemates), depending on the choice of starting materials and working methods.
The isomers (racemates) of the new compounds, like their optical antipodes, also form an object of the invention.
Mixtures of racemates obtained can be separated into the two diastereomeric racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents. for example by chromatography and / or fractional crystallization.
The most advantageous method for separating the racemic mixtures consists in converting the compounds of the formula I to compounds of the formula III in which X is a free carboxyl group, i.e.
to the free acids, hydrolyzed, the racemates of the free acids by customary methods, e.g. due to their different solubilities in weakly acidic aqueous solutions, separates and re-esterifies the acids. The esterification is conveniently carried out as indicated above, the hydrolysis can be carried out by customary methods, e.g. with dilute acids, such as those mentioned above, or especially with strong alkalis, e.g. Sodium or Potassium Hydroxide.
Obtained pure racemates of the end products of the formula I can be prepared by methods known per se, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or in particular by reacting with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separating the Way obtained salts, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which the starting material of the formula II is optionally in the form of a pure racemate or optical antipode or in the form of a salt.
End products obtained can be converted into other end products within the scope of the definition of formula I.
So you can e.g. Exchange remainders R for each other, i.e. convert one ester into another ester. The transesterification takes place in the usual way. in particular as stated above.
Furthermore, in compounds of the formula I in which the radical A is unsubstituted on the nitrogen atom, the nitrogen atom can be substituted by alkyl or alkenyl radicals. The substitution takes place in the usual way, e.g. with alkylating or alkenylating agents such as reactive esters of the corresponding alcohols, i. Esters with strong inorganic or organic acids, e.g. Halides such as chlorides or bromides, or sulfonic acid esters, e.g. Alkane or aryl sulfonic acid esters, such as methane, benzene or toluene sulfonic acid esters, or sulfuric acid esters, expediently in the presence of suitable, preferably basic condensing agents, e.g. Potassium carbonate or sodium hydride.
The introduction of the alkyl or alkenyl substituents on the nitrogen atom can also take place reductively, i.e.
by reaction with an appropriate keto compound under reducing conditions, e.g. in the presence of formic acid or catalytically excited hydrogen. For example, one of the above-mentioned catalysts is used and a lower alkanone or alkanal, in particular formaldehyde, is used as the keto compound.
In compounds obtained which contain free hydroxyl groups on the radical Ph, these can be alkylated. The alkylation is carried out in the usual way, e.g.
by reaction with a reactive ester of an alkanol, preferably one of the specified esters and in the presence of a strong base, or with a diazoalkane.
Racemates obtained can be converted into the other racemate form. The conversion is based on the fact that, because of the presence of an enolizable hydrogen atom on the α-carbon atom of the compounds of formulas I and III, racemization can be achieved on this carbon atom, i. the two racemate forms can be equilibrated.
By separating the racemate forms and repeating the equilibration several times with the undesired racemate, practically complete conversion into the desired racemate form can be achieved.
The equilibration is preferably carried out under the action of strong alkalis, e.g. Alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, or strong organic bases such as quaternary ammonium bases, e.g. Trimethylbenzylammonium hydroxide.
Under these conditions, the compounds of the formula I are hydrolyzed to the free acids, which then have to be re-esterified in the usual way.
The method described is used in particular for the production or enrichment of the physiologically more effective threo form.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end materials mentioned above and above all to the end materials specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The compounds of the formula II used as preferred starting materials can be prepared by combining a compound of the formula A '= S with a compound of the formula
Ph-CHBr-COOR condensed, where A ', Ph and R have the meanings given. In this reaction, a corresponding thiolactim ether is first formed, which is linked with phosphorus (III) compounds, e.g. Triethyl phosphite or triphenylphosphine, can be desulfurized to a starting product of the formula II.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
48.7 g (0.224 mol) of 2- (a-carbomethoxy-benzylidene) -pyrrolidine are dissolved in 2 liters of methanol and hydrogenated with the addition of 50 ml of 6N methanolic hydrochloric acid (0.3 mol) over 4 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature, until the calculated amount of hydrogen has been absorbed. The solvent is removed in vacuo and the residue is crystallized from methanol / ethyl acetate / ether. The hydrochloride of oc-phenyl-a- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester of the formula
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crystallizes as a colorless powder with a melting point of 126-1280C.
According to the thin-layer chromatogram, the product consists of two diastereomers.
To prepare the free base, the hydrochloride is dissolved in water, made basic with saturated sodium carbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo.
The 2- (a-carbo-methoxy-benzylidene) -pyrrolidine used as starting material can be prepared as follows:
76.4 g (0.755 mol) of 2-thiopyrrolidone and 173 g (0.755 mol) of methyl bromo-phenylacetate are dissolved in 600 ml of methylene chloride and stirred for 4 hours at room temperature. Then add 600 ml of ether, stir for a short time, suck off the precipitated hydrobromide and wash it off well with ether. The hydrobromide is dissolved in methylene chloride and shaken several times with ice-cold sodium bicarbonate solution. The organic phase is washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
This gives 2- (0s-carbomethoxy-benzyl-mercapto) -4,5-dihydro-3H-pyrrole of the formula
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that is processed immediately without cleaning. For this purpose, the crude product is dissolved in 540 ml of trimethyl phosphite and 110 ml of dimethyl sulfoxide and, with the addition of catalytic amounts of potassium tert-butoxide, stirred under nitrogen at 75-80 ° C. for 16 hours. The volatile constituents of the reaction mixture are removed at 80 ° C. in a high vacuum. The solid residue is dissolved in methylene chloride, the solution is washed twice with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and 2- (-Carbomethoxy- -benzylidene) -pyrrolidine of the formula is obtained
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by crystallization from methanol in the form of colorless platelets with a melting point of 115 - 1160C.
Example 2
136.9 g (0.624 mol) of a-phenylma- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester are refluxed with a solution of 169 g of sodium hydroxide in 338 ml of water under nitrogen for 4 hours. The sodium salt which separates out after cooling is separated off and dissolved in 370 ml of water. The solution is brought to pH 6 with 540 ml of 2N hydrochloric acid while stirring and then cooled in an ice bath. The threo - - phenyl - (2-pyrrolidinyl) acetic acid precipitates out. The product is filtered off with suction, washed successively with water, acetone and ether and, without further purification, esterified by heating in 100 ml of methanolic hydrochloric acid under reflux for 2 hours.
After cooling, the reaction mixture is filtered off with suction over diatomaceous earth and the filtrate is concentrated in vacuo.
By adding ether the threoma-phenyl-a- (2- -pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester of the formula
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precipitated as hydrochloride with a temperature of 188-190 ° C.
Example 3
31.0 g (0.121 mol) of oc-phenyl-4c- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester hydrochloride are dissolved in 100 ml of water and an excess of saturated sodium carbonate solution is added. The free base is extracted with ether, and the organic phase is washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The resulting mixture of diastereomeric, cc la-phenyl-C1- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester is dissolved in a mixture of 60 ml of methanol and 60 ml of 2N potassium hydroxide solution and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution is concentrated strongly in vacuo until all of the methanol has been removed and water is then added until the volume is 100 ml.
The pH is adjusted to 6 with 5N hydrochloric acid while cooling and the precipitated threo, os-phenyl-oG- (2-pyrrolidinyl) acetic acid v.
F. 236-2370C (decomposition) sucked off. The aqueous filtrate is evaporated sharply in vacuo at 90 ° C., the white, solid residue is washed with ether and refluxed in 200 ml of 0.7N methanolic hydrochloric acid for 4 hours. The cooled solution is used, the solvent is removed in vacuo and the crude product is taken up in water. This solution is made basic with saturated sodium carbonate solution and the free base is extracted twice with ether. The organic extracts are washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The erythro-phenyl-a- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester of the formula is obtained
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as a colorless oil.
This is dissolved in ethyl acetate, the calculated amount in ethyl acetate / hydrogen chloride solution is added, and the precipitated hydrochloride is recrystallized from methanol / ether, mp 146-1490C.
Example 4
35.3 g (0.122 mol) of 2'lcs- (carbo-t-butoxy) -p-methoxy- -benzylidene] pyrrolidine are dissolved in 300 ml of dioxane and, with the addition of 122 ml, in hydrochloric acid over 5 g of platinum oxide until the calculated amount of hydrogen hydrogenated. The solution freed from the catalyst is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water (if necessary add a few drops of hydrochloric acid up to pH 3) and the aqueous solution is extracted twice with ether. The aqueous phase is filtered off over diatomaceous earth, made basic with saturated sodium carbonate solution and extracted three times with ether. The organic extracts are washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
This gives the tert-butyl la- (p-methoxyphenyl) -cc- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid ester of the formula
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as oil, which is converted into the hydrochloride for purification. For this purpose, the crude product dissolved in ethyl acetate is mixed with the calculated amount of a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate, the precipitated salt is filtered off with suction and washed with a little ethyl acetate and acetone. Recrystallization from acetone gives the colorless hydrochloride with a melting point of 195-1960C (decomp.).
The 2 - [, oc- (Carbo- -t-butoxy) - p - methoxy-benzylidene] -pyrrolidine used as starting material can be obtained as follows:
10.1 g (0.1 mol) of 2-thiopyrrolidone and 30.1 g (0.1 mol) of oc-bromo-p-methoxyphenylacetic acid tert-butyl ester are dissolved in 100 ml of methylene chloride and stirred for 16 hours at room temperature. The reaction solution is diluted to 200 ml with methylene chloride and 24 ml of an ice-cold 5N solution of potassium carbonate are added. The mixture is shaken vigorously for 5 minutes with intensive ice cooling. The organic solution is carefully decanted off and the flask residue is washed several times with a little methylene chloride. The solutions are washed twice with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The crude product is dissolved in ether and decolorized with activated charcoal, the 2- [oc- (carbo-t-butoxy) - -p-methoxybenzyl-mercapto] -4,5-dihydro-3H-pyrrole of the formula after removal of the solvent
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crystallizes spontaneously. The product is recrystallized from pentane and melts at 70 ° -720 ° C.
31.5 g (0.098 mol) of 24 - (carbo-t-butoxy) -p-methoxy-benzyl-mercapto] -4.5-dihydro-3H-pyrrole are dissolved in 50 ml of triethyl phosphite and 5 ml of dimethyl sulfoxide and added catalytic amounts Potassium tert-butoxide was stirred at 90 ° C. for 4 days. The volatile components are removed in a high vacuum at 80 ° C. and the residue is taken up in ether. The ethereal solution is washed twice with water, dried over sodium sulfate and activated charcoal and evaporated in vacuo. The 2- [cc- (carbo-t-butoxy) -p-methoxybenzylidene] -pyrrolidine of the formula
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remains as a white crystalline mass which, recrystallized from hexane, gives colorless crystals with a temperature of 105-107 ° C.
Example 5
2.19 g (10 mol) of threo-z- -phenyl-, cG- (2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester are dissolved with cooling in 1.35 g of 85% strength formic acid, and 1.33 g of 37e, Xciges formalin is added and the mixture is heated at 95-1000 for 4 hours. After cooling, it is adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and evaporated in vacuo. The residue is taken up in water, made basic with concentrated sodium hydroxide solution with cooling and extracted with methylene chloride. The organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The crude product is purified by chromatography on silica gel (chloroform-methanol 90:10). whereby the threo-x-phenyl-x- (N-methyl-2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester of the formula
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obtained as a colorless, viscous oil. IR spectrum: 2950.
2760, 1719 cm- '.
In a manner analogous to that described above, the methyl erythro - - phenyl-x- (N-methyl-2-pyrrolidinyl) acetic acid ester can also be prepared.
Example 6
1.535 g (5 m mol) of 2- (x-carbomethoxy-p-methoxybenzylidene) -3S.4S-dimethoxy-pyrrolidine are dissolved in 100 ml of methanol and, with the addition of 6 ml of 1.25N methanolic hydrochloric acid (7.5 m Mol) hydrogenated over 0.4 g of platinum oxide at normal pressure and room temperature until the calculated amount of hydrogen has been absorbed. The solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in water, extracted with ether and the ethereal solution is discarded. The aqueous phase is made basic with 2N sodium hydroxide solution and the precipitated product is extracted three times with ether. The organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The oc-p-methoxyphenyl - (3S.4S-dimethoxy--2-pyrrolidinyl) -acetic acid methyl ester of the formula is obtained
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as a colorless, viscous oil which, according to thin-layer chromatography (SiO2; CHCl3 / MeOH 19: 1), consists of four diastereomers, IR spectrum: 1725 (ester-carbonyl), 1610, 1100, 1080, 1030com¯ '.
The 2- (a-Carbo met; oxy-p-methoxybenzylidene) -3S, 4S-dimethoxy-pyrrolidine used as starting material can be prepared as follows:
16.8 g (0.04 mol) of 3R, 4S-dimethoxy-2-thio-pyrrolidione and 28.4 g (0.109 mol) of methyl α-bromo-p-methoxyphenylacetate are dissolved in 200 ml of chloroform and used for 16 hours stirred at room temperature.
The solution is cooled in an ice bath and shaken with 30 ml of 5 M potassium carbonate solution. The organic phase is washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product is dissolved in ether and treated three times with activated charcoal. This gives 3 R. 4S-dimethoxy-2 - (- carbomethoxy-p-methoxybenzyl-mercapto) -4,5-dihydro-3H-pyrrole of the formula
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which is immediately processed further. For this purpose, the crude product is dissolved in 200 ml of trimethyl phosphite and refluxed under nitrogen for 16 hours.
The volatile constituents of the reaction mixture are removed at 80 ° C. in a high vacuum. The residue that crystallizes on standing. is recrystallized twice from ether / hexane. The 3S, 4S-dimethoxy-2- (a-carbomethoxy-p-methoxybenzylidene) pyrrolidine of the formula is obtained
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as colorless crystals with a temperature of 67-680C.