Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 -(sek. -Amino)-2-hydroxy-3 -(aryloxy)-propanen der Formel
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worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder durch Hydroxygruppen substituiert sein kann. einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. der insbesondere im aromatischen Kern, z. B. wie weiter unten ausgeführt, substituiert sein kann, darstellt, und worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,4-Phenylenrest darstellt. und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden oder Ketonen, sowie der Salze dieser Verbindungen.
Der Alkylenrest alk ist insbesondere ein Niederalkylenrest mit 1-3 C-Atomen, insbesondere Methylen.
Der Rest R ist vor allem ein in beliebiger Stellung verbundener Propenyl- oder gerader oder verzweigter Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest oder ein entsprechender Rest mit Dreifachbindung; in erster Linie ist R der Vinylrest.
Vorzugsweise ist der Rest R-alk- der Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste R, kommen vor allem niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste in Frage, vor allem niedere Alkylreste.
Bevorzugt sind dabei niedere gerade oder besonders ver zweigte Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Me ethyl Äthyl vor allem aber Isobutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methyl butyl und ganz besonders sekundäre oder tertiäre Alkylreste dieser Art. wie z. B. sek.-Butyl Pentyl-(2), Petnyl-(3),
1,1-Dimethyl-propyl, tert.-Butyl und vor allem Isopropyl. Als niedere ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem diejenigen der oben genannten Formel R-alk- zu erwähnen.
Durch Heteroatome unterbrochene bzw. durch Hydroxyl gruppen substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Oxa-alkylreste, vor allem solche, die sich von den genannten bevorzugten Alkylresten ableiten, z. B. Alkoxy-äthyl- oder -propylreste, oder Hydroxyalkyl reste, wie ss-Hydroxyäthyl- oder ss- oder y-Hydroxypropyl reste.
Cycloalkyl-niederalkylreste sind solche Reste wie vor allem Cyclopropyl-methyl, Cyclopropyl-äthyl- Cyclopropyl propyl, Cyclobutyl-methyl, Cyclobutyl-äthyl, Cyclobutylpropyl, Cyclopentyl-methyl, Cyclopentyl-äthyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexyl-methyl, Cyclohexyl-äthyl, Cyclohexylpropyl,
Cycloheptyl-methyl, Cycloheptyl-äthyl und Cycloheptylpropyl.
Als cycloaliphatische Reste sind vor allem gesättigte oder ungesättigte Cycloalkyl-reste zu erwähnen, wie vor allem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, sowie solche Reste, die an geeigneter Stelle des Ringes eine Doppelbindung aufweisen, sowie niedere Alkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-Substitutionsprodukte dieser Gruppen, oder solche Gruppen, deren Ringe eine Endobindung oder eine Endoalkylengruppe enthalten.
Cycloalkyl-niederalkenylreste entsprechen oben beschriebenen Cycloalkyl-niederalkylresten, die an geeigneter Stelle der Alkylenkette eine Doppelbindung aufweisen.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Aryl-niederalkylreste, wie vor allem Phenyl-niederalkylreste, worin der Niederalkylrest 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl- oder 2- oder 3-Phenyl-propyl- oder 3-Phenyl-propyl-(2)-reste. In diesen araliphatischen Kohlenwasserstoffresten können vor allem die Arylreste ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein, z. B.
durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, und/oder Trifluoromethylgruppen.
Der 1,4-Phenylenrest Ph kann ebenfalls substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, wie Niederalkanoylanimogruppen, z. B. Acetylaminogruppen, Gruppen der oben angegebenen Formel R-alk-O-, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, z. B. die genannten, Phenylalkoxy-, Cyan-, Cyan-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-alkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl- oder Phenylsulfonylgruppen. Bevorzugt ist jedoch dieser Rest unsubstituiert.
Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin R, alk, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben und X für eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe steht. X ist dabei vor allem eine niedere Alkylidengruppe, z. B. Methylen, Äthyliden. Propyliden oder Isopropyliden, oder eine Benzyliden- oder Pyridylmethylidengruppe.
Die Benzyliden- oder Pyridylmethyliden-reste können unsubstituiert oder ein. zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und Trifluoromethylgruppen, insbesondere die genannten, in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie, wie sich im Dosisbereich von 0,01-30 mg/kg i.v. an der mit Dial narkotisierten Katze nach Isoproterenolgabe zeigen lässt, die cardialen ss-Rezeptoren, und zwar bevorzugt vor den vaskulären und bronchalen ss-Rezeptoren, und zeigen in einer Konzentration von 1 x 104 bis 1 x 104 g/ml am isolierten Kaninchenherzen nach Isoproterenolgabe ebenfalls eine ss-blockierende Wirkung. Ferner hemmen sie, wie sich in einer Dosierung von 0,03-30 mg/kg i.v. am Blutdruck der Katze zeigen lässt, die Kreislaufreflexe (CSR).
Die neuen Verbindungen können daher als ,B-Blocker und Antihypertensoren medikamentös bei Herz- und Kreislauferkrankungen oder psychosomatischen Symptomen dieser Art verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R und alk die oben gegebene Bedeutung haben und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, vor allem einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, besonders einen verzweigten niederen Alkylrest dieser Art, und in erster Linie einen sekundären oder tertiären Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und speziell den tert.-Butyl- oder besser den Isopropylrest darstellt, und ihre Kondensationsprodukte mit niederen Alkanalen oder Alkanonen.
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirkungen diejenigen Verbindungen heraus, in denen der Rest R-alkder Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest ist.
Eine in Anbetracht ihrer Wirkung besonders bevorzugte Verbindung ist das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyl- oxy-phenoxy)-propan der Formel
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel
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worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder in ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, z. B. in eine Verbindung der Formel
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worin R, alk, Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1OH, den Rest R1 einführt.
Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure.
Bei der Umsetzung arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man verwendet einen Überschuss an Amin.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form von Racematen, optischen Antipoden, Isomerengemischen und/oder Salzen vorliegen.
Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Aus gangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder
Racemate, oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racemat gemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer nichttoxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 15,0 g 1-Amino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan und 8,0 g Isopropylbromid in 150 ml Äthanol wird nach Zugabe von 5,0 g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der ungelöste Anteil filtriert. Das Filtrat dampft man ein. Der Rückstand wird mit 100 ml 2n Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht stellt man mit 10n Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther.
Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mehrmals aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3 (p-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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in Kristallen vom F. 77-79". F. des Hydrochlorids 123-124".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan lässt sich auf folgendem Wege herstellen: p-Benzyloxyphenol wird in Gegenwart von Pottasche in Aceton mit Epichlorhydrin umgesetzt. Das so erhaltene 3-(p-Benzyloxyphenoxy)- 1,2-epoxy-propan lässt man mit Benzylamin reagieren und entfernt im erhaltenen 1-Benzyl amino-2-hydroxy-3-(p-Benzyloxyphenoxy)-propan die beiden Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle. Das so erhaltene 1-Amino 2-hydroxy-3-(p-hydroxyphenoxy)-propan wird dann in Gegenwart von Natrimäthylat in Äthanol mit Allylbromid kondensiert.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-methallyloxy- phenoxy)-propan und sein Hydrochlorid; b) 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p-propargyloxy- phenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, F. 112-113 ; c) 1-(tert.-Butylamino)-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, F. 127-128 ; und d) 1-Cyclopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy- phenoxy)-propan, F. 68-69
The invention relates to a process for the preparation of 1 - (sec. -Amino) -2-hydroxy-3 - (aryloxy) -propanes of the formula
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wherein alk is an alkylene radical and R is an unsaturated aliphatic hydrocarbon radical, R1 is an aliphatic hydrocarbon radical with up to 15 carbon atoms, which can also be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or can be substituted by hydroxyl groups. a cycloaliphatic hydrocarbon radical with up to 15 carbon atoms or an araliphatic hydrocarbon radical with up to 15 carbon atoms. the particular in the aromatic nucleus, z. B. as detailed below, can be substituted, and wherein Ph is an optionally substituted 1,4-phenylene radical. and their condensation products with aldehydes or ketones, and the salts of these compounds.
The alkylene radical alk is in particular a lower alkylene radical with 1-3 carbon atoms, in particular methylene.
The radical R is above all a propenyl radical or straight or branched butenyl, pentenyl or hexenyl radical connected in any position or a corresponding radical with a triple bond; R is primarily the vinyl radical.
The radical R-alk- is preferably the allyl, methallyl or propargyl radical.
Particularly suitable aliphatic hydrocarbon radicals R are lower saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl radicals.
Lower straight or particularly branched alkyl radicals with up to 5 carbon atoms, such as Me ethyl ethyl but especially isobutyl, 2-methylbutyl, 3-methyl butyl and very particularly secondary or tertiary alkyl radicals of this type are preferred. B. sec-butyl pentyl (2), petnyl (3),
1,1-dimethyl-propyl, tert-butyl and especially isopropyl. As lower unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals, those of the above formula R-alk- are to be mentioned in particular.
Aliphatic hydrocarbon radicals interrupted by heteroatoms or substituted by hydroxyl groups are mainly lower oxa-alkyl radicals, especially those which are derived from the preferred alkyl radicals mentioned, e.g. B. alkoxy-ethyl or -propyl radicals, or hydroxyalkyl radicals, such as ss-hydroxyethyl or ss- or y-hydroxypropyl radicals.
Cycloalkyl-lower alkyl radicals are such radicals as above all cyclopropyl-methyl, cyclopropyl-ethyl-cyclopropyl propyl, cyclobutyl-methyl, cyclobutyl-ethyl, cyclobutylpropyl, cyclopentyl-methyl, cyclopentyl-ethyl, cyclopropyl-hexyl, cyclohexyl-methyl, cyclohexyl-methyl, cyclohexyl-methyl
Cycloheptyl-methyl, cycloheptyl-ethyl and cycloheptylpropyl.
As cycloaliphatic radicals, especially saturated or unsaturated cycloalkyl radicals are to be mentioned, such as above all cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, and those radicals which have a double bond at a suitable point on the ring, as well as lower alkyl , e.g. B. methyl or ethyl substitution products of these groups, or groups whose rings contain an endo bond or an endoalkylene group.
Cycloalkyl-lower alkenyl radicals correspond to the above-described cycloalkyl-lower alkyl radicals which have a double bond at a suitable point on the alkylene chain.
Araliphatic hydrocarbon radicals are in particular aryl-lower alkyl radicals, such as above all phenyl-lower alkyl radicals, in which the lower alkyl radical has 1-3 carbon atoms, especially benzyl, 1- or 2-phenylethyl or 2- or 3-phenyl-propyl or 3-phenyl propyl (2) radicals. In these araliphatic hydrocarbon radicals, the aryl radicals in particular can be substituted one, two or more times, e.g. B.
by lower alkyl groups such as methyl or ethyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy or methylenedioxy groups, halogen atoms such as fluorine, bromine or, in particular, chlorine atoms, and / or trifluoromethyl groups.
The 1,4-phenylene radical Ph can also be substituted, e.g. B. by lower alkyl groups such as methyl or ethyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy or methylenedioxy groups, halogen atoms such as fluorine, bromine or especially chlorine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, amino groups, acylamino groups such as lower alkanoylanimo groups, e.g. B. acetylamino groups, groups of the above formula R-alk-O-, phenyl, phenoxy, alkyloxyalkyl, z. B. the mentioned, phenylalkoxy, cyano, cyano-alkyl, carboxy, carboxy-alkyl, mercapto, alkylmercapto, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, benzoyl, phenylalkanoyl or phenylsulfonyl groups. However, this radical is preferably unsubstituted.
Condensation products of compounds of the formula I with aldehydes or ketones are, in particular, compounds of the formula
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in which R, alk, Ph and R1 have the meanings given and X stands for an optionally substituted alkylidene group. X is above all a lower alkylidene group, e.g. B. methylene, ethylidene. Propylidene or isopropylidene, or a benzylidene or pyridylmethylidene group.
The benzylidene or pyridylmethylidene radicals can be unsubstituted or a. carry two or more substituents. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and trifluoromethyl groups, in particular those mentioned.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they inhibit, as in the dose range of 0.01-30 mg / kg i.v. on the cat anesthetized with Dial after isoproterenol administration shows the cardiac ss receptors, preferably before the vascular and bronchial ss receptors, and shows in a concentration of 1 x 10 4 to 1 x 10 4 g / ml in the isolated rabbit heart after isoproterenol administration also an SS-blocking effect. They also inhibit, as shown in a dosage of 0.03-30 mg / kg i.v. the blood pressure of the cat shows the circulatory reflexes (CSR).
The new compounds can therefore be used as drugs, B-blockers and antihypertensors for cardiovascular diseases or psychosomatic symptoms of this type.
The compounds of the formula are particularly valuable
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wherein R and alk have the meaning given above and R3 is an aliphatic hydrocarbon radical, especially a lower alkyl radical with up to 5 carbon atoms, especially a branched lower alkyl radical of this type, and primarily a secondary or tertiary alkyl radical with at most 5 carbon atoms, and especially represents the tert-butyl or, better, the isopropyl radical, and their condensation products with lower alkanals or alkanones.
Out of this group, those compounds in which the radical R-alk is the allyl, methallyl or propargyl radical stand out with regard to their effects.
A compound which is particularly preferred in view of its action is l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-allyl oxy-phenoxy) propane of the formula
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The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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wherein R, alk and Ph have the meanings given, or in a condensation product thereof with an aldehyde or ketone, e.g. B. into a compound of the formula
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in which R, alk, Ph and X have the meanings given, introducing the radical R1 by reaction with a reactive ester of an alcohol of the formula R1OH.
A reactive ester is z. B. that of a strong organic or inorganic acid, such as especially a hydrohalic acid, e.g. B. the chlorine, bromine or hydroiodic acid, sulfuric acid, or a sulfonic acid, such as an aryl sulfonic acid, z. B. p-toluenesulfonic acid.
The reaction is advantageously carried out in the presence of a basic condensing agent or an excess of amine is used.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free base with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple and wine -, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates can also be used to purify the free base obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in the free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free base is to be understood appropriately and appropriately, if appropriate, also to be the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which the reaction components optionally in the form of Racemates, optical antipodes, isomer mixtures and / or salts are present.
The new compounds can be used as optical antipodes or depending on the choice of starting materials and working methods
Racemates, or, provided they have at least two asymmetric
Contain carbon atoms, also exist as isomer mixtures (racemic mixtures).
Any isomer mixtures (racemate mixtures) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down into the antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid that forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, z. B. due to their different solubilities in the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids in common use are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used, which they in free form or in the form of their non-toxic salts mixed with a z. B. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 15.0 g of 1-amino-2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane and 8.0 g of isopropyl bromide in 150 ml of ethanol is boiled for 4 hours after adding 5.0 g of potash heated. The undissolved portion is then filtered. The filtrate is evaporated. 100 ml of 2N hydrochloric acid are added to the residue and the mixture is extracted with ether. The aqueous layer is made alkaline with 10N sodium hydroxide solution and the precipitated base is extracted with ether.
The residue remaining after drying and evaporation of the solvent is recrystallized several times from hexane. The l-isopropylamino-2-hydroxy-3 (p-allyloxyphenoxy) propane of the formula is obtained in this way
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in crystals of F. 77-79 ". F. des Hydrochloride 123-124".
The 1-amino-2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane used as starting material can be prepared in the following way: p-Benzyloxyphenol is reacted with epichlorohydrin in the presence of potash in acetone. The 3- (p-benzyloxyphenoxy) -1,2-epoxy-propane obtained in this way is allowed to react with benzylamine and the two benzyl groups in the 1-benzylamino-2-hydroxy-3- (p-benzyloxyphenoxy) propane obtained are removed by catalytic Hydrogenation in the presence of palladium carbon. The 1-amino-2-hydroxy-3- (p-hydroxyphenoxy) propane thus obtained is then condensed with allyl bromide in the presence of sodium ethylate in ethanol.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds can be obtained: a) 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-methallyloxyphenoxy) propane and its hydrochloride; b) 1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (p-propargyloxyphenoxy) -propane-cyclohexylsulfamate, m.p. 112-113; c) 1- (tert-butylamino) -2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane-cyclohexylsulfamate, m.p. 127-128; and d) 1-cyclopropylamino-2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane, m. 68-69