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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-sek. Amino-2-oxy-3-[ (p-alkenyl- oxy-oder p-alkinyloxy)-phenoxy]-propanen der allgemeinen Formel
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worin Reine Alkenyl-oder Alkinylgruppe bedeutet, wobei das mehrfach gebundene Atompaar durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Sauerstoffatom getrennt ist, Rl eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen ist und/oder durch Hydroxylgruppen substituiert ist, eine gegebenenfalls alkylierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl-, Cycloalkenylniederalkyl-, Cycloalkylniederalkenyl- oder Cyc1oalkenyl-niederalkenylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen,
niedere Alkoxygruppen, Halogene und/oder Trifluoromethylgruppen im aromatischen Teil substituierte Aralkylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 und Rg je für Wasserstoff stehen oder zusammen eine gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituierte Alkylidengruppe bilden, in welchen die Phenyl- oder Pyridylgruppe auch noch durch Alkyl- oder Alkoxygruppen, durch Halogene und/oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, R4'Rs und R unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogene, Trifluoromethylgruppen,
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Mer-capto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-oderPhenylsulfonylgruppen oder insbesondere Wasserstoff bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Der Rest R ist vor allem eine in beliebiger Stellung verbundene gerade oder verzweigte Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl- oder Nonenylgruppe oder eine entsprechende Gruppe mit Dreifachbindung, unter der Voraussetzung, dass das mehrfach gebundene Atompaar vom Sauerstoffatom durch vorzugsweise 2 oder 3, vor allem aber ein Kohlenstoffatom getrennt ist.
Vorzugsweise ist aber der Rest R die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe.
Als Alkylreste Rl kommen vor allem niedere gerade oder besonders verzweigte Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, vor allem aber Isobutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl und ganz besonders sekundäre oder tertiäre Alkylreste dieser Art, wie z. B. sek. Butyl, Pentyl- (2), Pentyl- (3), 1. 1-Dimethyl- - propyl, tert. Butyl und vor allem Isopropyl, in Frage. Als niedere Alkenylreste sind vor allem diejenigen der oben genannten Formel R zu erwähnen.
Durch Heteroatome unterbrochene bzw. durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylreste sind vor allem niedere Oxalkylreste, vor allem solche, die sich von den genannten bevorzugten Alkylresten ableiten, z. B. Alk- oxyäthyl-oder-propylreste, oder Hydroxyalkylreste, wie ss-Hydroxyäthyl-oder ss-oderY-Hydroxypropyl- reste.
Als gegebenenfalls alkylierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl-, Cycloalkenylniederalkyl-, Cycloalkylniederalkenyl-, Cycloalkenyl-niederalkenylreste sind vor allem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste zu erwähnen sowie diese Reste tragende Methyl-, Äthyloder Propylreste sowie solche Reste, die an geeigneter Stelle des Ringes oder einer Alkylenkette eine Doppelbindung aufweisen, sowie niedere Alkyl-, z. B. Methyl-oder Äthyl-Substitutionsprodukte dieser Gruppen, oder solche Gruppen, deren Ringe eine Endobindung oder eine Endoalkylengruppe enthalten.
Aralkylreste Rl sind insbesondere Phenyl-niederalkylreste, worin der Niederalkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl- oder 2- oder 3-Phenylpropyl- oder 3-Phenyl- propyl- (2)-reste. In diesen araliphatischen Kohlenwasserstoffresten können vor allem die Arylreste ein-, zweioder mehrfach substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, und/ oder Trifluoromethylgruppen.
Als Alkylgruppen R., Rs bzw. R6 kommen vor allem Methyl- oder Äthylgruppen und als Alkoxygruppen insbesondere Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen in Betracht. Halogene sind vorzugsweise Fluor, Brom oder insbesondere Chlor. Bevorzugt sind jedoch R,, R. und R Wasserstoff.
Eine durch R2 und Rg zusammen dargestellte, gegebenenfalls durch Phenyl oder Pyridyl substituierte Alkylidengruppe ist vor allem eine niedere Alkylidengruppe, z. B. Methylen, Äthyliden, Propyliden oder Isopropyliden, oder eine Benzyliden- oder Pyridylmethylidengruppe, Die Benzyliden- oder Pyridylmethylidenreste können unsubstituiert oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie, wie sich im
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Dosisbereich von 0, 01 bis 30 mg/kg i. v. an der mit Dial narkotisierten Katze nach Isoproterenolgabe zeigen lässt, die cardialen ss-Rezeptoren, u. zw. bevorzugt vor den vaskulären und bronchiale ss-Rezeptoren, und zeigen in einer Konzentration von 1 x 10-8 bis 1 x 10- g/ml am isolierten Kaninchenherzen nach Isoprotere- nolgabe ebenfalls eine ss-blockierende Wirkung.
Ferner hemmen sie, wie sich in einer Dosierung von 0, 03 bis ì 30 mg/kg i. v. am Blutdruck der Katze zeigen lässt, die Kreislaufreflexe (CSR). Die neuen Verbindungen kön- nen daher als ss-Blocker und Antihypertensoren medikamentös bei Herz- und Kreislauferkrankungen oder psy- chosomatischen Symptomen dieser Art verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R die oben gegebene Bedeutung hat und R, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, besonders eine verzweigte niedere Alkylgruppe dieser Art, und in erster Linie eine sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und speziell die tert. Butyl- oder besser die Isopropylgruppe darstellt, und R2 und R, je einen Wasserstoff bedeuten oder in zweiter Linie zusammen für eine niedere Alkylidengruppe stehen.
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirkungen diejenigen Verbindungen heraus, in denen der Rest R die Allyl-, Methallyl- oder Propargylgruppe ist.
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- 3- (p-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen.
Zweckmässig geht man so vor, dass man ein Phenol der allgemeinen Formel
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worin R, Ry Rg, R , R und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel
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worin R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Racematgemische auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene Säureadditionssalze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.
Zur Substitution des Phenols der Formel (II) setzt man dieses zweckmässig, vorzugsweise in Gegenwart von mit phenolischen Hydroxylgruppen Metallsalze bildenden Kondensationsmitteln, wie Carbonaten oder Alkoholaten von Alkalimetallen, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH um, oder man setzt ein Metallsalz des Phenols, insbesondere ein Alkalimetallsalz, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH um.
Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. ein Ester mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure oder mit einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die
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zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxyma- lein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Sa- licyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff gegebenenfalls in Form eines Racematgemisches, reiner Racemate oder optischer Antipoden und/oder eines Salzes davon einsetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweise als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.
Gegebenenfalls erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer nicht toxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte
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in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Die anzuwendende Dosis hängt von der Art des zu bekämpfenden Zustandes und dem einzelnen Patienten ab. Bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung verwendet man beispielsweise Ampullen von 1 bis 3 mg, insbesondere 2 mg, Wirkstoff. Die tägliche Dosis kann sich beispielsweise zwischen 1 und 3 mg bewegen. Pharmazeutische Präparate für orale Verabreichung enthalten vorteilhaftlObis 30mg, insbesondere 20mg, Wirkstoff pro Dosierungseinheit, und die tägliche Dosis kann beispielsweise zwischen 10 und 120 mg liegen.
Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. So können die pharmazeutischen Präparate neben den oben genannten neuen Verbindungen weitere Herz- und Kreislaufmittel und/oder psychotrope Mittel, wie Tranquillizer, enthalten. Beispielsweise können sie gefässerweiternde, insbesondere coronarerweitemde, Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglycerin, Pentaerythritoltetranitrat, Triäthanolamintrinitrat, Nitromannit, ferner Papaverin, Theobromin, Theophyllin. Oxyäthyltheophyllin.
Dihydroxypropyltheo- phyllin u. a. coronarerweitemde Derivate des Theobromins und Theophyllins, sowie 2-Äthyl-3- (3', 5' -dijod-
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5 bis 50 mg Pentaerythritoltetranitrat ergibt, wobei zweckmässig die Verabreichung dreimal täglich erfolgt.
Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 4, 5 g l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-hydroxy-phenoxy)-propan in 75 ml Äthanol gibt man 1, 4 g Natriummethylat, und anschliessend lässt man unter Rühren 2, 4 g Allylbromid zutropfen. Man erwärmt während 2 h auf 400 und dampft anschliessend im Vakuum ein. Den Rückstand löst man im Methylenchlorid und extrahiert mit 2n-Natronlauge und mit 2n-Salzsäure. Der salzsaure Auszug wird durch Zugabe von 5n-Natronlauge alkalisch gestellt, worauf die ausgeschiedene Base mit Methylenchlorid extrahiert
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(p-al-lyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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als viskoses Öl erhalten wird.
Beispiel 3 : In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-propargyloxy-phenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, Fp. 112 bis 1130 ; b) l- (tert. Butylamino)-2-hydroxy-3- (p-allyloxy-phenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, Fp. 127 bis 1280 ; und c) l-Cyclopropylamino-2-hydroxy-3- (p-aUyloxy-phenoxy)-propan, Fp. 68 bis 690.
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The invention relates to a process for the production of new l-sec. Amino-2-oxy-3- [(p-alkenyl-oxy- or p-alkinyloxy) -phenoxy] -propanene of the general formula
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where R is an alkenyl or alkynyl group, the multiply bonded pair of atoms being separated from the oxygen atom by at least one carbon atom, Rl an alkyl or alkenyl group with up to 15 carbon atoms, which is optionally interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and / or by Hydroxyl groups is substituted, an optionally alkylated cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl or cycloalkenyl-lower alkenyl group with up to 15 carbon atoms or an optionally by lower alkyl groups,
represents lower alkoxy groups, halogens and / or trifluoromethyl groups in the aromatic part substituted aralkyl group with up to 15 carbon atoms, R2 and Rg each represent hydrogen or together form an alkylidene group optionally substituted by phenyl or pyridyl, in which the phenyl or pyridyl group is also alkyl - Or alkoxy groups, can be substituted by halogens and / or trifluoromethyl groups, R4'Rs and R independently of one another lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogens, trifluoromethyl groups,
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Mean mercapto, alkylmercapto, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, benzoyl, phenylalkanoyl or phenylsulfonyl groups or, in particular, hydrogen, and their acid addition salts.
The radical R is above all a straight or branched butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl or nonenyl group or a corresponding group with a triple bond, provided that the multiply bonded atom pair from the oxygen atom through preferably 2 or 3, but especially one carbon atom is separated.
However, the radical R is preferably the allyl, methallyl or propargyl group.
As alkyl radicals Rl, especially lower straight or particularly branched alkyl radicals with up to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, but especially isobutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl and very particularly secondary or tertiary alkyl radicals of this type, such as. B. sec. Butyl, pentyl (2), pentyl (3), 1. 1-dimethyl- propyl, tert. Butyl and especially isopropyl, in question. Above all, those of the formula R mentioned above should be mentioned as lower alkenyl radicals.
Alkyl radicals interrupted by heteroatoms or substituted by hydroxyl groups are primarily lower oxalkyl radicals, especially those which are derived from the preferred alkyl radicals mentioned, e.g. B. alkoxyethyl or propyl radicals, or hydroxyalkyl radicals, such as β-hydroxyethyl or β- or γ-hydroxypropyl radicals.
As optionally alkylated cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl, cycloalkenyl-lower alkyl, cycloalkyl-lower alkenyl, cycloalkenyl-lower alkenyl radicals, there are above all cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, as well as methyl or cycloheptyl radicals bearing methyl or methyl radicals Radicals which have a double bond at a suitable point on the ring or an alkylene chain, as well as lower alkyl, e.g. B. methyl or ethyl substitution products of these groups, or groups whose rings contain an endo bond or an endoalkylene group.
Aralkyl radicals Rl are in particular phenyl-lower alkyl radicals in which the lower alkyl radical has 1 to 3 carbon atoms, in particular benzyl, 1- or 2-phenylethyl or 2- or 3-phenylpropyl or 3-phenylpropyl (2) radicals. In these araliphatic hydrocarbon radicals, the aryl radicals in particular can be substituted one, two or more times, e.g. B. by lower alkyl groups such as methyl or ethyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy or methylenedioxy groups, halogen atoms such as fluorine, bromine or especially chlorine atoms, and / or trifluoromethyl groups.
Particularly suitable alkyl groups R., Rs or R6 are methyl or ethyl groups and, as alkoxy groups, in particular methoxy, ethoxy or methylenedioxy groups. Halogens are preferably fluorine, bromine or especially chlorine. However, R 1, R and R are preferably hydrogen.
An alkylidene group, optionally substituted by phenyl or pyridyl, represented by R2 and Rg together is above all a lower alkylidene group, e.g. B. methylene, ethylidene, propylidene or isopropylidene, or a benzylidene or pyridylmethylidene group, the benzylidene or pyridylmethylidene radicals can be unsubstituted or have one, two or more substituents.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they inhibit how im
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Dose range from 0.01 to 30 mg / kg i.p. v. on the cat anesthetized with Dial after isoproterenol administration shows that the cardiac ss receptors, u. Preferably in front of the vascular and bronchial ss receptors, and also show an ss-blocking effect in a concentration of 1 × 10-8 to 1 × 10- g / ml on the isolated rabbit heart after isoproterenol administration.
They also inhibit, as can be seen in a dosage of 0.03 to 30 mg / kg i. v. the blood pressure of the cat shows the circulatory reflexes (CSR). The new compounds can therefore be used medicinally as SS blockers and antihypertensors for cardiovascular diseases or psychosomatic symptoms of this type.
The compounds of the formula are particularly valuable
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where R has the meaning given above and R is an alkyl or alkenyl group with at most 6 carbon atoms, in particular a lower alkyl group with up to 5 carbon atoms, especially a branched lower alkyl group of this type, and primarily a secondary or tertiary alkyl group with at most 5 Carbon atoms, and especially the tert. Butyl or, better, the isopropyl group, and R2 and R, each represent a hydrogen or in the second line together represent a lower alkylidene group.
From this group, those compounds in which the radical R is the allyl, methallyl or propargyl group stand out with regard to their effects.
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- 3- (p-allyloxy-phenoxy) -propane of the formula
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The new compounds are obtained by methods known per se.
It is advisable to proceed in such a way that one uses a phenol of the general formula
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wherein R, Ry Rg, R, R and R6 have the meanings given, with a reactive ester of an alcohol of the general formula
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wherein R has the meaning given above, and, if desired, separates any racemate mixtures obtained and / or splits racemates obtained into the optical antipodes and / or converts the acid addition salts obtained into the free bases or the free bases obtained into their acid addition salts.
To substitute the phenol of the formula (II), it is expedient to react it, preferably in the presence of condensing agents which form metal salts with phenolic hydroxyl groups, such as carbonates or alcoholates of alkali metals, with a reactive ester of an alcohol of the formula R-OH, or a metal salt is used of the phenol, in particular an alkali metal salt, with a reactive ester of an alcohol of the formula R-OH.
A reactive ester is z. B. an ester with a strong organic or inorganic acid, especially with a hydrohalic acid, e.g. B. chlorine, bromine or hydroiodic acid, with sulfuric acid or with a sulfonic acid such as an aryl sulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base. The latter can be converted by reaction with organic or inorganic acids, especially those that
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are suitable for the formation of therapeutically useful salts, obtain salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymalic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates can also be used to purify the free base obtained by converting the free bases into salts, separating them and frees the bases again from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in the free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free base is to be understood meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used, if appropriate in the form of a racemate mixture, pure racemates or optical antipodes and / or a salt thereof.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and mode of operation, be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as mixtures of racemates.
Any mixtures of racemates obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down into the antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. . B. due to their different solubilities in the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use, which they in free form or in the form of their non-toxic salts mixed with a z. B. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, rubber, polyalkylene glycols, petroleum jelly or other known ones
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in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
The dose to be used depends on the type of condition being controlled and the individual patient. For intravenous or intramuscular administration, for example, ampoules of 1 to 3 mg, in particular 2 mg, of active ingredient are used. The daily dose can range between 1 and 3 mg, for example. Pharmaceutical preparations for oral administration advantageously contain 10 to 30 mg, in particular 20 mg, of active ingredient per dosage unit, and the daily dose can be, for example, between 10 and 120 mg.
The pharmaceutical preparations can also contain other therapeutically valuable substances. Thus, in addition to the new compounds mentioned above, the pharmaceutical preparations can contain other cardiovascular agents and / or psychotropic agents, such as tranquillizers. For example, they can contain vasodilator, especially coronary-dilatant, compounds, such as especially vasodilator esters of nitrous acid or nitric acid, especially nitroglycerin, pentaerythritol tetranitrate, triethanolamine trinitrate, nitromannitol, also papaverine, theobromine, theophylline. Oxyethyltheophylline.
Dihydroxypropyltheophylline u. a. coronary-widening derivatives of theobromine and theophylline, as well as 2-ethyl-3- (3 ', 5' -diiodo-
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5 to 50 mg of pentaerythritol tetranitrate results, the administration advantageously taking place three times a day.
The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 1.4 g of sodium methylate are added to a solution of 4.5 g of l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-hydroxyphenoxy) propane in 75 ml of ethanol, and then 2, Add dropwise 4 g of allyl bromide. It is heated to 400 for 2 h and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride and extracted with 2N sodium hydroxide solution and with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is made alkaline by adding 5N sodium hydroxide solution, whereupon the precipitated base is extracted with methylene chloride
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(p-al-lyloxy-phenoxy) -propane of the formula
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is obtained as a viscous oil.
Example 3: The following compounds can be obtained in a manner analogous to that described in Example 1: a) 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-propargyloxy-phenoxy) -propane-cyclohexylsulfamate, melting point 112 to 1130; b) 1- (tert-butylamino) -2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane-cyclohexylsulfamate, melting point 127 to 1280; and c) 1-cyclopropylamino-2-hydroxy-3- (p-aUyloxy-phenoxy) -propane, m.p. 68-690.