DE2014346A1 - New unsaturated amines and processes for their preparation - Google Patents
New unsaturated amines and processes for their preparationInfo
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Description
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ).CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SWITZERLAND).
Case 6715/I-3
DeutschlandCase 6715 / I-3
Germany
Neue ungesättigte Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung.New unsaturated amines and processes for their preparation.
Gegenstand der Erfindung sind l-(sek.Amino)-2-hydroxy-3~[p-(R-alk-0)-phenoxy]-propane der FormelThe invention relates to l- (sec.amino) -2-hydroxy-3- [p- (R-alk-0) phenoxy] propanes the formula
OH
R^Ik-O-Ph-O-CH2-CH-CH2-NH-R1 , (X)OH
R ^ Ik-O-Ph-O-CH 2 -CH-CH 2 -NH-R 1 , (X)
worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, R- einen ali- wherein alk is an alkylene radical and R is an unsaturated aliphatic hydrocarbon radical, R- is an ali-
00 9 84 1 /197 800 9 84 1/197 8
"■ 2014348"■ 2014348
phatIschen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein kann und/oder durch Hydroxygruppen substituiert sein kann, einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der insbesondere im aromatischen Kern, z.B. wie weiter unten ausgeführt, substituiert W sein kann, darstellt, und worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,4-Phenylenrest darstellt, und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden oder Ketonen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.phatic hydrocarbon radical with up to 15 carbon atoms, which can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or can be substituted by hydroxyl groups, a cycloaliphatic hydrocarbon radical with up to 15 carbon atoms or an araliphatic hydrocarbon radical with up to 15 carbon atoms, which can be substituted W in particular in the aromatic nucleus, for example as detailed below, and in which Ph is an optionally substituted 1,4-phenylene radical, and their condensation products with aldehydes or ketones, as well as processes for the preparation of these compounds.
Der Alkylenrest alk ist insbesondere ein Niederalkylenrest mit 1-3 C-Atomen, insbesondere Methylen.The alkylene radical alk is in particular a lower alkylene radical with 1-3 carbon atoms, especially methylene.
Der Rest R ist vor allem ein in beliebiger Stellung verbundener Propenyl- oder gerader oder verzweigter ^ Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest oder ein entsprechender Rest mit Dreifachbindung; in erster Linie ist R der Vinylrest. The radical R is above all a propenyl or straight or branched propenyl group connected in any position ^ Butenyl, pentenyl or hexenyl radical or a corresponding one Remainder with triple bond; R is primarily the vinyl radical.
Vorzugsweise ist der Rest R-alk- der Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest. . .The radical R-alk- is preferably the allyl, methallyl or propargyl radical. . .
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste R, kommen vor allem niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste in Frage, vor allem niedere Alkylreste. Bevorzugt sind dabei niedere gerade oder besonders verzweigte Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, vor allem abor^aobutyl, 2-Methylbutyl, 3-The aliphatic hydrocarbon radicals R are above all lower saturated or unsaturated aliphatic ones Hydrocarbon radicals in question, especially lower alkyl radicals. Lower straight or special are preferred branched alkyl radicals with up to 5 carbon atoms, such as Methyl, ethyl, especially abor ^ aobutyl, 2-methylbutyl, 3-
201Λ346201Λ346
Methyl-butyl und ganz besonders sekundäre oder tertiäre Alkylreste dieser Art, wie z.B. sek.-Butyl, Pentyl~(2), Pentyl-(3), 1,1-Dimethyl-propyl, tert.-Butyl und vor allem Isopropyl. Als niedere ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem diejenigen der oben genannten Formel R-alk- zu erwähnen. .Methyl-butyl and very particularly secondary or tertiary alkyl radicals of this type, such as sec-butyl, pentyl- (2), pentyl- (3), 1,1-dimethyl-propyl, tert-butyl and especially isopropyl. Lower unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals are above all those of the above formula Mention R-alk-. .
Durch Heteroatome unterbrochene bzw. durch,Hydroxylgruppen substituierte aliphatische KohlenwasserstoffresteInterrupted by heteroatoms or by hydroxyl groups substituted aliphatic hydrocarbon radicals
sind vor allem niedere Oxa-alkylreste, vor allem solche, die sich von'den genannten bevorzugten Alkylresten ableiten, z.B. Alkoxy-äthyl- oder -propylreste, oder Hydroxyalkylreste, wieare mainly lower oxa-alkyl radicals, especially those that derive from the preferred alkyl radicals mentioned, e.g. alkoxy-ethyl or -propyl radicals, or hydroxyalkyl radicals, such as
• ■ - -• ■ - -
ß-Hydroxyäthyl- oder ß- oder 7-Hydroxypropylreste.ß-hydroxyethyl or ß- or 7-hydroxypropyl radicals.
Als cycloaliphatische Reste sind vor allem gesättigte oder ungesättigte Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederalkylreste zu erwähnen, wie vor allem Cyclbpropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, sowie diese Reste tragende Methyl-, Aethyl- oder Propylreste, sowie sol- . j ehe Reste, die an geeigneter Stelle des Ringes oder einer Alkylenkette eine Doppelbindung aufweisen, sowie niedere Alkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-Substitutionsprodukte dieser Gruppen, oder solche Gruppen, deren Ringe eine Endobindung oder eine Endoalkylengruppe enthalten.The main cycloaliphatic radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl radicals to be mentioned, such as above all Cyclbpropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, as well as methyl, ethyl or propyl radicals carrying these radicals, as well as sol-. j before radicals which have a double bond at a suitable point on the ring or an alkylene chain, as well as lower alkyl, e.g. methyl or ethyl substitution products of these Groups, or groups whose rings contain an endo bond or an endoalkylene group.
Araliphatische Kohlenv/asserstoffreste sind insbesondere Aryl-niederalkylreste, wie vor allem Phenyl-niederalkylreste, worin der Niederalkylrest 1-3 KohlenstoffatomeAraliphatic carbon residues are in particular Aryl-lower alkyl, such as especially phenyl-lower alkyl, wherein the lower alkyl group has 1-3 carbon atoms
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
9841/19789841/1978
20143412014341
aufweist, insbesondere Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl- oder . 2- oder 3-Phenyl-propyl- oder 3-Phenyl-propyl-(2)-reste. In diesen araliphatischen Kohlenwasserstoffresten können vor allem die Arylreste ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein, z.B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Aethyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Aethoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, und/oder Trifluoromethylgruppen.has, in particular benzyl, 1- or 2-phenylethyl or . 2- or 3-phenyl-propyl or 3-phenyl-propyl (2) radicals. In of these araliphatic hydrocarbon radicals, the aryl radicals in particular can be substituted one, two or more times be, e.g. by lower alkyl groups such as methyl or ethyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy or methylenedioxy groups, Halogen atoms, such as fluorine, bromine or, in particular, chlorine atoms, and / or trifluoromethyl groups.
" Der 1,4-Phenylenrest Ph kann ebenfalls substituiert"The 1,4-phenylene radical Ph can also be substituted
sein, z.B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Aethyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Aethoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, wie Niederalkanoylaminogruppen, z.B. Acetylaminogruppen, Gruppen der oben angegebenen Formel R-alk-O-, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, z.B. die genannten, Phenylalkoxy-, Cyan-, Cyan-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-alkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl- oder Phenylsulfonylgruppen. Bevorzugt ist jedoch dieser Rest unsubstituiert. be, e.g. by lower alkyl groups such as methyl or ethyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy or methylenedioxy groups, Halogen atoms, such as fluorine, bromine or especially chlorine atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups, Amino groups, acylamino groups such as lower alkanoylamino groups, e.g. acetylamino groups, groups of the above Formula R-alk-O-, phenyl-, phenoxy-, alkyloxyalkyl-, e.g. the named, phenylalkoxy, cyano, cyano-alkyl, carboxy, Carboxy-alkyl, mercapto, alkylmercapto, alkenyl, alkynyl, alkanoyl, benzoyl, phenylalkanoyl or phenylsulfonyl groups. However, this radical is preferably unsubstituted.
Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen sind insbesondere Verbindungen der FormelCondensation products of compounds of the formula I with aldehydes or ketones are, in particular, compounds the formula
R-nlk-a-Ph-O-CH,-CH GKn R-nlk-a-Ph-O-CH, -CH GK n
0 N-R1 (Ia) ,0 NR 1 (Ia),
X BADX BATH
009841/1.9 78009841 / 1.9 78
• . 2QT434B•. 2QT434B
worin R., alk, Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben und.X für eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe steht. X ist dabei vor allem eine niedere Alkylidengruppe, z.B. Methylen, Aethyliden, Propyliden oder Jsopropyliden, oder eine Benzyliden- oder Pyridylraethylidengruppe. Die Benzyliden- oder Pyridylmethyliden-reste können unsubstituiert oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und Trifluoromethylgruppen, insbesondere die genannten, in Betracht.wherein R., alk, Ph and R have the meanings given und.X represents an optionally substituted alkylidene group. X is above all a lower alkylidene group, e.g. methylene, ethylidene, propylidene or isopropylidene, or a benzylidene or pyridylraethylidene group. the Benzylidene or pyridylmethylidene radicals can be unsubstituted or carry one, two or more substituents. The main substituents are lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms and trifluoromethyl groups, especially those mentioned.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologlsche Eigenschaften, So hemmen sie, wie sich im Dosisbereich von 0,01-30 mg/kg i.v. an der mit Dial narkotisierten Katze nach Isoproterenolgabe zeigen lässt, die cardialen ß-Rezeptoren, und zwar bevorzugt vor den vaskulären und bronchialeri β-Rezeptoren, und zeigen in einer Konzentration von 1 χ 10 bis 1 χ 10~ g/ml am isolierten Kaninchenherzen nach Isoproterenolgabe ebenfalls eine β-blockierende Wirkung. Ferner hemmen sie, wie sich in einer Dosierung von 0,03 - 30 mg/kg i.v. am Blutdruck der Katze zeigen lässt, die Kreislaufreflexe (CSR). Die neuen Verbindungen können daher als β-Blocker und Antihypertensoren medikamentös bei Herz- und Kreislauferkrankungen oder psychosomatischen Symptomen dieser»Art verwendet werden.The new compounds have valuable pharmacological properties, so they inhibit, as can be shown in the dose range of 0.01-30 mg / kg iv on the cat anesthetized with Dial after isoproterenol administration, the cardiac ß- receptors, preferably before the vascular and bronchialeri β-receptors, and also show a β-blocking effect in a concentration of 1 χ 10 to 1 χ 10 g / ml on the isolated rabbit heart after isoproterenol administration. They also inhibit the circulatory reflexes (CSR), as shown in a dose of 0.03-30 mg / kg iv on the cat's blood pressure. The new compounds can therefore be used medicinally as β-blockers and antihypertensors for cardiovascular diseases or psychosomatic symptoms of this kind.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der FormelThe compounds of the formula are particularly valuable
009841/1978009841/1978
OHOH
R-alk-O—<f x>—0-CH2-CH-CH2-NH-RR-alk-O- <f x > -0-CH 2 -CH-CH 2 -NH-R
worin R und alk die oben gegebene Bedeutung haben und R, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, vor allem einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, besonders einen verzweigten niederen Alkylrest dieser Art, und in erster Linie einen sekundären oder tertiären Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und speziell den tert.-Butyl- oder besser den Isopropylrest darstellt, und ihre Kondensationsprodukte mit niederen Alkanalen oder Alkanonen.where R and alk have the meaning given above and R, an aliphatic hydrocarbon radical, especially a lower alkyl radical with up to 5 carbon atoms, especially a branched lower alkyl radical of this type, and primarily a secondary or tertiary alkyl radical with at most 5 carbon atoms, and especially the tert-butyl or better represents the isopropyl radical, and their condensation products with lower alkanals or alkanones.
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirkungen diejenigen Verbindungen heraus, in denen der Rest R-alkder Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest ist.From this group stand out with regard to their effects those compounds in which the radical R-alk is the allyl, methallyl or propargyl radical.
1 Eine in Anbetracht ihrer Wirkung besonders bevorzugte Verbindung ist das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(pallyloxy-phenoxy)-propan der Formel 1 A compound which is particularly preferred in view of its effect is l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (pallyloxyphenoxy) propane of the formula
CH =CH-CH o-2 2CH = CH-CH o -2 2
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekann ten Methoden gewonnen.The new compounds are obtained by methods known per se.
Zweckmäsaig setzt man eine Verbindung der FormelIt is expedient to use a compound of the formula
X"
R-alk-O~Ph-0-0H2-CH~CH2-X· , (II)X "
R-alk-O ~ Ph-0-0H 2 -CH ~ CH 2 -X, (II)
0093A1/19780093A1 / 1978
worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, X" die Hydroxylgruppe und X' eine, reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X" und X1 zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel R1-NHp, worin R.. die angegebene Bedeutung hat, oder einem Kondensatiionsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. einer Verbindung der Formelwherein R, alk and Ph have the meanings given, X "denotes the hydroxyl group and X 'denotes a reactive esterified hydroxyl group or X" and X 1 together form an epoxy group, with an amine of the formula R 1 -NHp, in which R .. the has given meaning, or a condensation product thereof with an aldehyde or ketone, for example a compound of the formula
R1 - N = X , . (HI)R 1 - N = X,. (HI)
worin Rv und X die angegebenen Bedeutungen haben, um.wherein Rv and X have the meanings given to.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei z.B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure * wie vor allem mit einer Halogenwasserstoffsäure, Zs-B., der Chlor-:, Brom- oder Jodwasserstoff säure, oder mit einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfölsäure,:z.B. der p-Toluolsulfonsäure ,veresterte ,Hydroxylgruppe^ Die Reaktion wird in üblicher.Weise, bei Verwendung, eines,reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines üeber^chusses an Amin, durchgeführt. .A reactive esterified hydroxyl is, for example, a * as acid with a strong organic or inorganic acid, especially with a hydrohalic acid, Zs-B, the chlorine :, bromine or iodide, or with a sulfonic acid such as a Arylsulfölsäure.,: For example, of p-toluenesulfonic acid, esterified, hydroxyl group ^ The reaction is carried out in a customary manner, if a reactive ester is used, advantageously in the presence of a basic condensing agent or an excess of amine. .
Ferner kann man beispielsweise in eine Verbindung der FormelYou can also, for example, in a connection the formula
OHOH
R-alk-O^h-0-QH JjHrCH -MR-alk-O ^ h-0-QH JjHrCH -M
"worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder ' in ein" kbndensafcionsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. in eine Verbindung der^Formel"in which R, alk and Ph have the meanings given, or ' in a" kbndensafcionsprodukt thereof with an aldehyde or ketone, for example in a compound of ^ formula
00 9841/197 800 9841/197 8
20U3A620U3A6
R-alk-O-Ph-O-CH -GH CH0 R-alk-O-Ph-O-CH -GH CH 0
2 ι ι 22 ι ι 2
O NH , (V) XO NH, (V) X
worin R, alk, Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben, den Rest R, einführen.wherein R, alk, Ph and X have the meanings given, the Introduce remainder R.
Die Einführung des Restes R, geschieht in üblicher Weise, zweckmässig durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen ψ Ester eines Alkohols der Formel R,OH.The radical R is introduced in the usual way, expediently by reaction with a reactive ψ ester of an alcohol of the formula R, OH.
Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z.B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure. A reactive ester is, for example, that of a strong organic or inorganic acid, such as especially a hydrohalic acid, e.g. hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, sulfuric acid, or a Sulfonic acid, such as an aryl sulfonic acid, e.g., p-toluenesulfonic acid.
Bei der Umsetzung arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man ™ verwendet einen Ueberschuss an Amin.The reaction is advantageously carried out in the presence of a basic condensing agent or one ™ uses an excess of amine.
Ferner kann man ein Phenol der FormelYou can also use a phenol of the formula
R - alk - 0 - Ph - OH , (Vl)R - alk - 0 - Ph - OH, (Vl)
worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formelwherein R, alk and Ph have the meanings given, with a compound of the formula
X»
X'-OH2-CH-CJH2-MH-R1 ' , (VII)X »
X'-OH 2 -CH-CJH 2 -MH-R 1 ', (VII)
worin R, die angegebene Bedeutung hat, X" die Hydroxylgruppe und X1 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutetwhere R has the meaning given, X " denotes the hydroxyl group and X 1 denotes a reactive esterified hydroxyl group
009841/1979009841/1979
■- - 9 - - ..-.■"■,"/ ■■■.'■■■ - - 9 - - ..-. ■ "■," / ■■■. '■■
20H34620H346
oder X" und X1 zusammen eine Epoxygruppe bilden, oder mit . > einem Kondensationsprodukt einer Verbindung, bei der X" die Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Aldehyd oder Keton, also z.B. mit einer Verbindung der Formelor X "and X 1 together form an epoxy group, or with.> a condensation product of a compound in which X" denotes the hydroxyl group, with an aldehyde or ketone, for example with a compound of the formula
X'-CH^-CH— -CH0 X'-CH ^ -CH- -CH 0
2I I * 2 II *
I II I
0 N-R1 , (VIII)0 NR 1 , (VIII)
worin X1 eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und X und R, die angegebenen Bedeutungen hat, umsetzen. Swherein X 1 denotes a reactive esterified hydroxyl group and X and R, have the meanings given, react. S.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine der oben für X1 genannten. Bei der Umsetzung arbeitet man in üblicher Weise. Bei Verwendung der Ester verfährt man zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Kondensationsmittels, insbesondere eines zur Salzbildung mit dem Phenol geeigneten Kondensationsmittels, oder man verwendet ein Metall-, wie Alkalisalz, z.B. das Natriumsalz, des Phenols. So kann' man in Gegenwart von Alkalialkoholaten ar- ^ belten.A reactive esterified hydroxyl group is in particular one of those mentioned above for X 1 . The implementation is carried out in the usual way. When using the esters, it is expedient to proceed in the presence of an acid-binding condensing agent, in particular a condensing agent suitable for salt formation with the phenol, or a metal, such as an alkali salt, for example the sodium salt, of phenol is used. So one can work in the presence of alkali alcoholates.
Ferner kann man die neuen Verbindungen erhalten, wenn man in einem Phenol der Formel '..■>."Furthermore, the new compounds can be obtained if one is in a phenol of the formula '.. ■>. "
OH
HO-Ph-O-CH2-CBI-CH2-NH-R1 , (IX)OH
HO-Ph-O-CH 2 -CBI-CH 2 -NH-R 1 , (IX)
worin Ph und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oderwherein Ph and R have the meanings given above, or in a condensation product thereof with an aldehyde or
AiAIAiAI
Keton, z.B. in einem Phenol der FormelKetone, e.g. in a phenol of the formula
HO-Ph-O-CH0-CHHO-Ph-O-CH 0 -CH
2 j j 22 y j 2
O Ν—RO Ν — R
worin Ph, X und R, die angegebenen Bedeutungen haben, die phenolische Hydroxylgruppe auf übliche Weise durch den Rest R-alk- substituiert, worin R und alk die oben gegebene Be- ^ deutung haben.wherein Ph, X and R have the meanings given, the phenolic Hydroxyl group substituted in the usual way by the radical R-alk-, in which R and alk have the above given ^ have meaning.
Zweckmässig setzt man hiezu das Phenol, vorzugsweise in Gegenwart von mit phenolischen Hydroxylgruppen Metallsalze bildenden Kondensationsmitteln, wie Carbonaten oder Alkoholaten von Alkalimetallen, oder ein Metallsalz des Phenols, insbesondere ein Alkalimetallsalz, mit einem reaktionsfähigen Ester, vor allem einem der oben angegebenen, eines Alkohols der Formel R-alk-OH um.The phenol is expediently used for this purpose, preferably in the presence of condensing agents which form metal salts with phenolic hydroxyl groups, such as carbonates or alcoholates of alkali metals, or a metal salt of phenol, in particular an alkali metal salt, with a reactive esters, especially one of those indicated above, of an alcohol of the formula R-alk-OH.
Die neuen Verbindungen der Formel I können ferner ^ erhalten werden, wenn man in einem 1-(R,-Amino)-2-hydroxypropan, das in 3-Stellung den Rest der FormelThe new compounds of formula I can also be obtained ^ if one in a 1- (R, -amino) -2-hydroxypropane, that in the 3-position is the remainder of the formula
R - alk - 0 - Ph - 0 -R - alk - 0 - Ph - 0 -
worin R, alk, Ph und R, die angegebenen Bedeutungen haben, trägt und das am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxygruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen abspaltet. Solche Reste sind z.B. Acylreste, ina-. besondere solche von Carbonsäuren, wie Qxyoarbonylreste, wie der Benzyloxycarbonylrest oder der Tri-wherein R, alk, Ph and R have the meanings given, and that on the nitrogen atom and / or on the 2-hydroxy group has a residue that can be split off by hydrolysis, splits it off. Such radicals are, for example, acyl radicals, ina-. special those of carboxylic acids, such as Qxyoarbonylreste, such as the benzyloxycarbonylrest or the tri-
009841/1978009841/1978
chlor-äthoxycarbonylrest, oder der tert.-Butoxycarbony!rest, oder Aeylreste von aliphatischen Carbonsäur en j, wie niederes Alkanoylreste|, z.B, der Acetylrest,chloroethoxycarbonyl radical, or the tert-butoxycarbonyl radical, or Aeylreste of aliphatic carboxylic acids en j, such as lower Alkanoyl radicals |, e.g. the acetyl radical,
Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind z,B, auch die der Formel . ' Compounds with radicals which can be split off by hydrolysis are, for example, also those of the formula. '
H-alk-O-Ph-O-CH^-CH— -GH,,H-alk-O-Ph-O-CH ^ -CH- -GH ,,
2 j ,22 j, 2
0 K^R1 - (XI) / L 0 K ^ R 1 - (XI) / L
worin Ph, R, R, und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben und X für die Carbonyle oder ThiocarbonyIgruppe steht,wherein Ph, R, R, and alk have the meanings given above and X stands for the carbonyl or thiocarbony group,
Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart basischer Mittel, wie Alkalihydroxyden, oder vorzugsweise in Gegenv/art von sauren Mitteln, wie verdünnten Säuren, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, z.B, Salzsäure.The hydrolysis is carried out in the usual way, for example in the presence of basic agents such as alkali hydroxides, or preferably in the counterv / kind of acidic agents, such as dilute acids, e.g. sulfuric acid or hydrohalic acids, e.g., hydrochloric acid.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht z.B. darin, dass man eine Ver- | bindung der Formel .Another method of making the compounds of formula I consists, for example, in that one | binding the formula.
R-alk-0-Ph-O-CH2-0H-Y , (XIl)R-alk-0-Ph-O-CH 2 -0H-Y, (XIl)
worin R, Ph und alk die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Rest der Formelin which R, Ph and alk have the meanings given above and Y is a radical of the formula
-CH2fN=R| (a) oder -GH=N-R1 (b) worin R' pin an einem Kohlenstoff zweiwertiger Rest der Art-CH 2 fN = R | (a) or -GH = NR 1 (b) where R 'pin on a carbon divalent radical of the type
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von R, ist (d.h. RjH ist gleich R,), reduziert.of R, (i.e. RjH is equal to R,), reduced.
Die Verbindung der Formel XIIa kann dabei auch in Form der ring-tautomeren Verbindung der FormelThe compound of the formula XIIa can also be in the form of the ring-tautomeric compound of the formula
R-alk-O-Ph-O-ÖH -CH GH0 R-alk-O-Ph-O-ÖH -CH GH 0
2II2 2 II 2
0 NH . (XIII)0 NH. (XIII)
vorliegen.are present.
Die Reduktion kann in üblicher Weise, z.B. durch katalytische Hydrierung, durchgeführt werden, wobei jedoch darauf zu achten ist, dass der ungesättigte Kohlenwasserstoff rest R nicht angegriffen wird. Vorzugsweise führt man die Reduktion mit Di-leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, durch.The reduction can be carried out in a customary manner, for example by catalytic hydrogenation, however care must be taken that the unsaturated hydrocarbon residue R is not attacked. Preferably one leads reduction with di-light metal hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride.
Die neuen Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, wenn man eine Verbindung der FormelThe new compounds of the formula I can also be obtained by using a compound of the formula
R-alk-O-Ph-O-CH^-CH 0R-alk-O-Ph-O-CH 1 -CH 0
2 I I 2 II
0 NH \ /0 NH \ /
Ri R i
worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und Ri ein an einem Kohlenstoffatom zweiwertiger Rest der Art von R, ist, reduziert.wherein R, alk and Ph have the meanings given and Ri is a divalent radical of the type R 1 on a carbon atom, reduced.
Als Reduktionsmittel kommen dabei vor allem komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluinlniumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid in Betrcieht.Complex metal hydrides, such as lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride, are primarily used as reducing agents in terms of
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Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, insbesondere in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether,.-., wie z.B. Diäthylather oderTetrahydrofuran.The implementation is carried out in the usual way, especially in an inert solvent such as an ether, .-., such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
In erhaltenen Verbindungeil kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher-Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.In connection part you can get in the context of the Modify end products in the usual way, introduce substituents or split off or compounds obtained can in are usually converted into other end products.
So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen .j der FormelI in ihre Kondensationsprodukte mit Aldehyden oder Ketonen überführen. Dies geschieht vorzugsweise durch Umsetzen der Verbindungen der Formel I mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. einem der Formel X = 0, worin X die angegebene Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon.For example, you can obtain compounds .j of the formula I in their condensation products with aldehydes or Transfer ketones. This is preferably done by repositioning of the compounds of the formula I with an aldehyde or ketone, e.g. one of the formula X = 0, in which X has the meaning given or a reactive carbonyl derivative thereof.
Reaktionsfähige Carbonylderivate sind vor allem Acetale, Ketale, Hemithioketale, Thioketale, insbesondere Dimethyl- oder Diäthyl-acetale, -ketale oder -thioketale, oder Acylale, insbesondere solche mit Essigsäure oder mit *Reactive carbonyl derivatives are above all Acetals, ketals, hemithioketals, thioketals, in particular Dimethyl or diethyl acetals, ketals or thioketals, or acylals, especially those with acetic acid or with *
einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Verbindungen der Formeln XCl2 oder XBr2, worin X obige Bedeutung hat.a hydrohalic acid, for example compounds of the formulas XCl 2 or XBr 2 , in which X has the above meaning.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn erforderlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, Insbesondere 'eines sauren KondensatlonsmittelSj durchgeführt.This reaction is carried out in the usual manner, in the presence or absence of a solvent, at room temperature or preferably at elevated temperature, if necessary in the presence of a condensing agent, in particular 'one acidic condensate Sj carried out.
Erhaltene Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen, d.h. z.B. Ver-Obtained condensation products of compounds of formula I with aldehydes or ketones, i.e. e.g.
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'- 20U346'- 20U346
bindungen der Formel Ia, können in üblicher Weise zu den Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden. Vorzugsweise führt man die Hydrolyse in saurer Lösung durch, z.B. wie oben beschrieben. Bonds of the formula Ia can be added to the compounds in a customary manner of formula I are hydrolyzed. The hydrolysis is preferably carried out in acidic solution, for example as described above.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylonsulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanllsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.Depending on the process conditions and starting materials the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. the Salts of the end products can be converted into the free base in a manner known per se, e.g. with alkalis or ion exchangers will. The latter can be converted into organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts win salts. Examples of such acids are called: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, amber, Glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, Hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, Hydroxyethanesulfonic, ethylonsulfonic acid; Halobenzenesulfone, Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
DLese odor andere Salze dor neuen Verbindungen, wie /..D. dio Plier ate, können auch zur Reinigung der erhaltenen.Read or other salts dor new compounds, such as /..D. dio Plier ate, can also be used to clean the obtained.
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freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der' engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in'freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.serve free base by converting the free bases into salts, separates these and in turn frees the bases from the salts. As a result of the 'close relationships between the new Compounds in 'free form and in the form of their salts are meaningful in the preceding and below under the free base and expediently, if appropriate, also to understand the corresponding salts.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs--The invention also relates to those embodiments
formen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form von Racemäten, optischen Antipoden, isomerengemischen und/oder Salzen vorliegen* So kann man beispielsweise eine. Verbindung dershape the process, after which one goes from one to any Stage of the process runs out as an intermediate compound and carries out the missing process steps, or where you get a starting material under the reaction conditions forms, or in which the reaction components are optionally present in the form of racemes, optical antipodes, isomer mixtures and / or salts * For example, you can use a. Connection of
Formel Ij mit einem Amin derFormel RyNHg und; ein elm Keton i oder Aldehyd der'Formel X -0 umsetzen.Dabei erhält man intermediär je nach Wahl der Reaktionsbedingungen eine Verbindung der Formel III oder I, die dann erfindungsgemäss * zum Oxazolidin reagiert. .Formula Ij with an amine of the formula RyNHg and; a ketone i or aldehyde der'Formel X -0 react. Depending on the choice of reaction conditions, a compound of the formula III or I is obtained as an intermediate, which then reacts according to the invention * to form the oxazolidine. .
Ferner kann man ein Amin der FormelYou can also use an amine of the formula
"'■■'■ OH"'■■' ■ OH
R-alk-0-Ph-O-CH2-CH-CH2-NH2 , (IV)R-alk-0-Ph-O-CH 2 -CH-CH 2 -NH 2 , (IV)
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OHOH
" l6 " 20H346" l6 " 20H346
worin R., alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel Ri = 0, worin Rf die angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart geeigneter Reduktionsmittel umsetzen, wobei intermediär die oben gezeigte Schiff' sehe Base der Formel XII a oder das tautomere Oxazolidin der Formel XIII entsteht.in which R., alk and Ph have the meanings given, react with an aldehyde or ketone of the formula Ri = 0, in which R f has the meaning given, in the presence of suitable reducing agents, with the intermediary of the Schiff base of the formula XII a shown above or the tautomeric oxazolidine of the formula XIII is formed.
Man kann aber auch einen Aldehyd der FormelBut you can also use an aldehyde of the formula
R-alk-O-Ph-0-CH2-CH-CHO , ' (XV )R-alk-O-Ph-0-CH 2 -CH-CHO, '(XV)
worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin. der Formel R,-NH , worin R, die angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart geeigneter Reduktionsmittel umsetzen, wobei intermediär die oben gezeigte Schiff'sehe Base der Formel XII b entsteht.wherein R, alk and Ph have the meanings given, with an amine. of the formula R, -NH, in which R, has the meaning given has to react in the presence of suitable reducing agents, with the Schiff'se shown above as an intermediary Base of the formula XII b is formed.
Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder W Racemate, oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as optical antipodes or W racemates, or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoiaomeren (diastereomeren) reinen Raoemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation. Any isomer mixtures (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
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Erhaltene ftacemate lassen sich nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Um- · kristallisation" aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der raeemischenVerbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Loslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkunggeeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. Obtained ftacemates can be broken down into the antipodes by known methods, for example by converting crystallization "from an optically active solvent, with the help of microorganisms or by reaction with a, optically active salts forming with the chemical compound Acid and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities in the Diastereomers that make up the antipodes by the action of suitable Funds can be released. Particularly common ones optically active acids are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, Mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
Zweckrnässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgeniassen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen , und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorge- | hobenen Endstoffen führen.For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which to the groups of end products particularly mentioned at the outset, and especially to those specifically described or highlighted lead raised end products.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. The starting materials are known or can, if so they are new, can be obtained by methods known per se.
Verbindungen, die am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest aufweisen, erhält man z.B. durch Kondensation einer Verbindung der FormelCompounds which have a radical which can be split off by hydrolysis on the nitrogen atom and / or on the 2- hydroxyl group are obtained, for example, by condensation of a compound of the formula
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(XVI)(XVI)
oder einer Verbindung der Formelor a compound of the formula
R-alk-O-Ph-0-CH2-CH CH (XVII)R-alk-O-Ph-0-CH 2 -CH CH (XVII)
N/7 N / 7
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
Y1-R1 (XVIII)Y 1 -R 1 (XVIII)
worin Ph, R und alk die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und bei der Kondensation von Verbindungen XVI und XVIII Xp für Wasserstoff oder einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest und einer der Reste X, und Y.. für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und der andere eine Aminogruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch einen abspaltbaren Rest substituiert ist, und bei der Kondensation von Verbindungen XVII und XVIII Y-, eine durch einen abspaltbaren Rest substituierte Aminogruppe bedeutet, und wobei R, die oben gegebenen Bedeutungen hat.where Ph, R and alk have the meanings given above, and in the condensation of compounds XVI and XVIII X p is hydrogen or a radical which can be split off by hydrolysis and one of the radicals X and Y .. is a reactive esterified hydroxyl group and the other denotes an amino group which is optionally substituted by a removable radical, and in the condensation of compounds XVII and XVIII Y-, denotes an amino group substituted by a removable radical, and where R, has the meanings given above.
Ferner sind diese am Stickstoff und/oder an der 2-Hydroxylgruppe substituierten Verbindungen auch dadurch erhältlich, dass man ein ρ-(R-alk-0)-Phenol, worin R und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der FormelFurthermore, these compounds substituted on the nitrogen and / or on the 2-hydroxyl group are also thereby obtainable that one ρ- (R-alk-0) -Phenol, wherein R and alk have the meanings given above, or a salt thereof with a compound of the formula
X'-CHOCH—CII -N-R1 oder CH^r-CH-CH -N-R1 X'-CH O CH-CII -NR 1 or CH ^ r-CH-CH -NR 1
2I 2I1 ^0/ 2I1 οχ. X2 ^- x2 2 I 2 I 1 ^ 0/2 I 1 οχ. X 2 ^ - x 2
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umsetzt, worin X' eine reaktionsfähig veresterte,Hydroxylgruppe und mindestens einer der Reste X und Xp ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist und der andere gegebenenfalls für Wasserstoff steht* converts, wherein X 'is a reactive esterified hydroxyl group and at least one of the radicals X and Xp through Hydrolysis is cleavable residue and the other is optionally hydrogen *
Eine dritte Möglichkeit, die erwähnten, am Stickstoff atom und/oder an der 2-Hydroxylgruppe substituierten Verbindungen zu erhalten, besteht darin, dass man in Verbindungen der FormelA third possibility, the mentioned, substituted on the nitrogen atom and / or on the 2-hydroxyl group Getting connections consists in being in connections the formula
R^Ik-O-Ph-O-CH0-CH-CH0-N-R1 · ,R ^ Ik-O-Ph-O-CH 0 -CH-CH 0 -NR 1 ·,
d d 1 dd 1
worin R und alk die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und einer der Reste X und X' für Wasserstoff und der andere für Wasserstoff oder einen durch Hydrolyse abspalt baren Rest steht, den oder die abspaltbaren Reste in üblicher Weise einführt, z.B. durch Acylierung. .wherein R and alk have the meanings given above and one of the radicals X and X 'is hydrogen and the others represent hydrogen or a radical which can be split off by hydrolysis, the radical or radicals which can be split off in a customary manner Manner, e.g. by acylation. .
Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren ■ Resten der FormelCompounds with cleavable by hydrolysis ■ Remnants of the formula
;■.·. I OH.; ■. ·. I OH.
2I I 2 (χι) 2 II 2 (χι)
0 N—-R.0 N-R.
-■■.-. x- ■■ .-. x
worin X die Carbonylgruppe oder Thiocarbony!gruppe,bedeutet und Ph, R und alk die oben gegebenen Bedeutungen haben, können ausserdem durch Umsetzung von 1-Amino- oder 1-(NH-Ry)-2-hydroxy-3-[ρ-(R-alk-0)-phenoxy]-propanen mit reaktionsfähigen Diderivaten der Kohlensäure bzw. Thiokohlensäure, wie Kohlensäure bzw. Thiokohlensäurediestern, Kohlensäure- bzw, in which X is the carbonyl group or thiocarbony group, and Ph, R and alk have the meanings given above, can also be obtained by reacting 1-amino or 1- (NH-Ry) -2-hydroxy-3- [ρ- ( R-alk-0) -phenoxy] -propanes with reactive derivatives of carbonic acid or thiocarbonic acid, such as carbonic acid or thiocarbonic acid diesters, carbonic acid or
00 98 4,1/197 800 98 4.1 / 197 8
20U34620U346
Thiokohlensäurehalogenidestern, Kohlensäure- bzw. Thiokohlensäuredihalogeniden, Schwefelkohlenstoff oder besonders Phosgen oder Thiophosgen erhalten werden, oder durch Ringschluss von Verbindungen der FormelThiocarbonic acid halide esters, carbonic acid or thiocarbonic acid dihalides, Carbon disulfide or especially phosgene or thiophosgene can be obtained, or by ring closure of compounds of the formula
OHOH
R-alk-0-Ph-O-CH -CH-CH -N-Rr R-alk-O-Ph-O-CH-CH-CH -NR r
I1 I 1
γ»γ »
worin Y1 für ein reaktionsfähiges Derivat der Carboxylgruppe, P Thio- oder Dithiocarboxylgruppe steht, und R' den Rest R oder Wasserstoff bedeutet. Solche Derivate sind z.B. Ester, wie Alkyl- oder Phenylester, Halogenide, wie Chloride oder Bromide, Amide, wie Diphenylamide, oder Anhydride, z.B. solche der Formel -N=C=O, N=C=S, -NR1COOR" oder NR'CSOR", worin R' die oben gegebene*. Bedeutung hat und R" für einen Acylrest, besonders den einer Carbonsäure steht. Bei erhaltenen N-unsubstituierten Verbindungen wird der Rest R1 in bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung der Natriumverbindung ^ mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols R, OH eingeführt.where Y 1 is a reactive derivative of the carboxyl group, P is a thio or dithiocarboxyl group, and R 'is the radical R or hydrogen. Such derivatives are, for example, esters, such as alkyl or phenyl esters, halides, such as chlorides or bromides, amides, such as diphenylamides, or anhydrides, for example those of the formula -N = C = O, N = C = S, -NR 1 COOR "or NR'CSOR ", where R 'is the *. Has meaning and R "stands for an acyl radical, especially that of a carboxylic acid. In the N-unsubstituted compounds obtained, the radical R 1 is introduced in a known manner, for example by reacting the sodium compound ^ with a reactive ester of the alcohol R, OH.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Ausgangsstoffe, die bereits das 1-$JHR, )~3-[p-(R-alk-O)-Phenoxy]-propangerüst enthalten, wie die am Stickstoffatom und/oder der 2-Hydroxygruppe durch hydrolytisch abspaltbare Reste weiter substituierten Ausgangsstoffe; diese besitzen ebenfalls Wirkung auf den Kreislauf und können dementsprechend als Medikamente verwendet werden.The invention also relates to the new starting materials which already have the 1- $ JHR,) ~ 3- [p- (R-alk-O) -phenoxy] -propane structure contain, such as those on the nitrogen atom and / or the 2-hydroxy group by hydrolytically cleavable radicals substituted starting materials; these also have an effect on the circulatory system and can accordingly be used as medication be used.
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Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer nicht-toxischen Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit denThe new compounds can be used, for example, in the form of pharmaceutical preparations, which they can be used in free Form or in the form of their non-toxic salts mixed with one, e.g. for enteral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic, contain solid or liquid carrier material. For education the same substances come into question that with the
."■■-* ■ · . ·· - ■ ' ' neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumsteärat, "i Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger-. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, g Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die anzuwendende Dosis hängt von der Art des zu bekämpfenden Zustandes und dem einzelnen Patienten ab. Bei intravenöser oder Intramuskulärer Verabreichung verwendet man beispielsweise Ampullen von 1-3 mg, insbesondere 2 mg, Wirkstoff. Die tägliche Dosis kann sich beispielsweise zwischen 1 und 3 Mg bewegen» Pharmazeutische Präparate für orale Verabreichung enthalten vorteilhaft 10 - 30 mg, insbesondere 20 mg Wirkstoff pro DosiGrungselnheit und die. "■■ - * ■ ·. ·· - ■ '' new compounds do not react, such as water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, "i Talc, vegetable oils, benzyl alcohol, rubber, polyalkylene glycols, Petroleum jelly or other known excipients-. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, Dragees, pills, capsules or in liquid form as solutions (e.g. as elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and or or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents, solubilizers, g salts for changing the osmotic pressure or buffers. The dose to be used depends on the type of condition being controlled and the individual patient. at used intravenous or intramuscular administration for example, ampoules of 1-3 mg, especially 2 mg, Active ingredient. The daily dose can range between 1 and 3 mg, for example »Pharmaceutical preparations for Oral administration advantageously contain 10-30 mg, in particular 20 mg of active ingredient per dose and the
Q0&8417 197*Q0 & 8417 197 *
- U2 - - U2 -
-20U346-20U346
tägliche Dosis kann beispielsweise zwischen 10 und 120 mg liegen.daily dose can for example be between 10 and 120 mg.
Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. So können die pharmazeutischen Präparate neben den oben genannten neuen Verbindungen weitere Herz- und Kreislaufmittel und/ oder psychotrope Mittel, wie Tranquillizer, enthalten. Beispielsweise können sie gefässerweiternde, insbesondere coro- jk narerweiternde Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglyzerin, Pentaerythritoltetranitrat,The pharmaceutical preparations can also contain other therapeutically valuable substances. Thus, in addition to the above-mentioned new compounds, the pharmaceutical preparations can contain other cardiovascular agents and / or psychotropic agents such as tranquillizers. For example, they can include vasodilator, in particular narerweiternde coro- jk compounds such as in particular vasodilating esters of nitrous acid or nitric acid, especially nitroglycerine, pentaerythritol tetranitrate,
λ : Triäthanolamintrinitrat, Nitromannit, ferner Papaverin,Theobromin, Theophyllin, Oxyäthyltheophyllin, Hihydroxypropyltheophyllin und andere coronarerweiternde Derivate des Theobromiris und Theophylline, sowie 2-Aethyl-3-(3t,5l-dijod-41-hydroxy-benzoyl)-benzofuran, 2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-d!piperidino-pyrimido(5,4-d]pyrimidin, N-3f-Phenylpropyl-™ (21)-1,1-diphenylpropyl-(3)~amin oder Adenosin. Die Präparate für orale Verabreichung werden z.B. so formuliert, dass die Tagesdosis 5-50 mg einer aktiven Verbindung der Formel I oder Ia und 5-50 mg Pentaerythritoltetranitrat ergibt, wobei zweckmässig die Verabreichung dreimal täglich erfolgt. λ: triethanolamine trinitrate, nitromannitol, also papaverine, theobromine, theophylline, oxyethyltheophylline, hihydroxypropyltheophylline and other coronary-expanding derivatives of theobromoiris and theophylline, as well as 2-ethyl-3- (3 t , 5 l -diiodo-4 1 -.hydro) , 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-d! Piperidino-pyrimido (5,4-d] pyrimidine, N-3 f -phenylpropyl- ™ (2 1 ) -1,1-diphenylpropyl- (3 ) ~ amine or adenosine The preparations for oral administration are formulated, for example, so that the daily dose results in 5-50 mg of an active compound of the formula I or Ia and 5-50 mg pentaerythritol tetranitrate, the administration expediently taking place three times a day.
Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.The pharmaceutical preparations are obtained using customary methods.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie joduch einKuachränküti. Die Temperaturen sind in CeIsLusgrnfion angegeben.The following examples illustrate the invention without them ioduch a Kuachränküti. The temperatures are in CeIsLusgrnfion stated.
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■■■■■·. -.23 -. .: : "■■■■ ■■.'■■ -■■ :." Λ■■■■■ ·. -.23 -. . : "■■■■ ■■ '■■■■.." Λ
Ein Gemisch von 22 g. l-(p-Allyloxyphenoxy)-2j,3-epoxy-propan, 22 g Isopropylamin und 22 ml Aethanol wird während % Stunden un-ter Rühren auf 90 ervmrmt. Anschliessend engt man im Vakuum bei .80° ein, löst den Rückstand in 2-n. Salzsäure, und. extrahiert mit Aether. Die wässrige Phase wird abgetrennt und durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge.. i alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(palIyloxyphenoxy)-propan der Formel .A mixture of 22 g. l- (p-allyloxyphenoxy) -2J, 3-epoxy-propane, 22 g of isopropylamine and 22 ml of ethanol during% hour un-ter stirring to 90 ervmrmt. It is then concentrated in vacuo at .80 °, the residue is dissolved in 2-n. Hydrochloric acid, and. extracted with ether. The aqueous phase is separated off and made alkaline by adding concentrated sodium hydroxide solution. The precipitated base is extracted with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent, the l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (palIyloxyphenoxy) propane of the formula remains.
I /3I / 3
CH2-CHGH2-NH-CHCH 2 -CHGH 2 -NH-CH
CH-CH-
zurück, das nach" Sublimation bei 77-79° schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123-124°.back, which melts at 77-79 ° after sublimation. The hydrochloride melts at 123-124 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(p»-Allyloxyphenoxy )-2,3-epoxy-propan kann wie folgt hergestellt werden: The 1- (p »-Allyloxyphenoxy) -2,3-epoxy-propane used as starting material can be prepared as follows:
25 g ρ-Allyloxy-phenol, 25 g Epichrorhydrin und 25 g Pottasche in 250 ml Aceton werden während 12 Stunden unter Rühren auf 70° erwärmt. Die Pottasche wird hierauf abfiltriert und das FUtrat irn Vakuum eingedampft. Der Rück-25 g ρ-allyloxyphenol, 25 g epichrorhydrin and 25 g of potash in 250 ml of acetone are used for 12 hours heated to 70 ° with stirring. The potash is then filtered off and the filtrate evaporated in a vacuum. The return
009841/197009841/197
20U34620U346
stand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 2-η. Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase bleibt das rohe 1-(p-Allyloxy-phenoxy)-2*3-epoxy-Propan zurück, das direkt weiter verwendet wird.stand is dissolved in methylene chloride and the solution with 2-η. Sodium hydroxide solution shaken out. After drying and evaporating the organic phase, the crude 1- (p-allyloxy-phenoxy) -2 * 3-epoxy-P r remains OPAN back, which is further used directly.
In analoger Weise lässt sich das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(ρ-methallyloxy-phenoxy)-propan herstellen.1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (ρ-methallyloxy-phenoxy) -propane can be prepared in an analogous manner produce.
Ein Gemisch von 35 g 1-(p-Propargyloxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan, 35 g Isopropylamin und 40 ml Aethanol wird während 4 Stunden auf 8θ erwärmt. Hierauf dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 2-n. Salzsäure und extrahiert mit Aether. Zu der wässerigen Phase gibt man Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion, und hierauf wird das ausgeschiedene OeI mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 1-Isopropylamino—2-hydroxy-3(p-propargyloxy-phenoxy)-propan der FormelA mixture of 35 g of 1- (p-propargyloxy-phenoxy) -2,3-epoxy-propane, 35 g of isopropylamine and 40 ml of ethanol are heated to 80 for 4 hours. Then you steam in a vacuum, dissolves the residue in 2-n. Hydrochloric acid and extracted with ether. Add to the aqueous phase Sodium hydroxide solution until an alkaline reaction, and then the precipitated oil is extracted with methylene chloride. To drying and evaporation of the solvent leaves 1-isopropylamino-2-hydroxy-3 (p-propargyloxy-phenoxy) -propane the formula
/. ν I / 3 /. ν I / 3
CH=O-CHn-O-^ V-O-OHn-OH-CH-MH-CH 2 χ / 2 2 \CH = O-CH n -O- ^ VO-OH n -OH-CH-MH-CH 2 χ / 2 2 \
OH,OH,
zurück, dessen O'yelohexylsulfamat bei 112 -t 113° schmilzt. Das alü Au.s^angsrnaterial verwundete Epoxid kann wie folgt hergestellt werden:back, whose O'yelohexylsulfamat melts at 112 -t 113 °. The aluminum raw material wounded epoxy can can be produced as follows:
ÜÜ9041/1973ÜÜ9041 / 1973
Ein Gemisch von 81 g ρ-Propargyloxy-phenol, 8θ g Epichlorhydrin, 80 g Pottasche und 800 ml Aceton wird unter Rühren während 12 Stunden gekocht. Anschliessend filtriert ■ man die Pottasche ab und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und extrahiert mit 2-n. Natronlauge. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe l-(p-Propargyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan als OeI, zurück.A mixture of 81 g of ρ-propargyloxyphenol, 8θ g Epichlorohydrin, 80 g of potash and 800 ml of acetone is under Stir cooked for 12 hours. Then filtered ■ the potash is removed and evaporated in a vacuum. The residue is dissolved in methylene chloride and extracted with 2-n. Caustic soda. After drying and evaporation of the solvent what remains is the crude l- (p-propargyloxyphenoxy) -2,3-epoxypropane as OeI, back.
Ein Gemisch von 20 g 1-(p-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxy-propan, 20 g tert. Butylamin und 20 ml Ae'thanol wird während 4 Stunden auf 80° erwärmt, Anschliessend dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in 2-n. Salzsäure. Die Lösung wird mit Aether extrahiert und ansehliessend durch j| Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt. Es scheidet sich ein OeI aus, das man mit Methylenehlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das 1-fcert. -Butylamino)-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenaxy) -propan der Formel '.--."A mixture of 20 g of 1- (p-allyloxyphenoxy) -2,3-epoxy-propane, 20 g tert. Butylamine and 20 ml of ethanol heated to 80 ° for 4 hours, then evaporated in a vacuum and dissolves the residue in 2-n. Hydrochloric acid. The solution is extracted with ether and then passed through j | Addition of caustic soda made alkaline. It separates an oil, which is extracted with methylene chloride. To the 1-fcert remains after drying and evaporation of the solvent. -Butylamino) -2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenaxy) -propane the formula '.--. "
CH^CH-CH.CH ^ CH-CH.
zurück, dessen Cyclohexylsulfamat bei I27-X280 sohmllsst.back, whose cyclohexyl sulfamate sohmllsst at I27-X28 0.
009841/1978009841/1978
CH9-CII-CH -ISH-Gh-CH 9 -CII-CH -ISH-Gh-
'■ 20U346'■ 20U346
20 g l-(p-Allyloxyphenoxy)-2,3-epoxy-propan, 20 g Cyclopropylamin und 20 ml Aethanol werden während h Stunden auf 80 erwärmt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 2-n. Salzsäure und extrahiert mit Aether. Die saure Phase stellt man durch Zugabe von Natron- W lauge alkalisch und extrahiert das ausgeschiedene OeI mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 1-Cyclopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel20 g of l- (p-allyloxyphenoxy) -2,3-epoxy-propane, 20 g of cyclopropylamine and 20 ml of ethanol are heated to 80 hours for h and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 2-n. Hydrochloric acid and extracted with ether. The acid phase is prepared by addition of soda lye W alkaline and extracted the separated oil with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent, 1-cyclopropylamino-2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane of the formula remains
OHOH
CH2=CH-CH2-O-<^ V)—0-CH2-CH-CH2-NH-ICH 2 = CH-CH 2 -O- < ^ V ) -O-CH 2 -CH-CH 2 -NH-I
zurück, das nach Umkristallisation aus Petroläther bei 68-690 schmilzt.back, which melts at 68-69 0 after recrystallization from petroleum ether.
Zu einer Lösung von 12,0 g 1-(p-Allyloxy-phenoxy)-3-chlor-2-propanol in 50 ml Aethanol gibt man langsam 9>0 g Isopropylamin und erwärmt dann während 5 Stunden auf 70°· Das Reakttonsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man Ln 2-n. Salzsäure und extrahiert mit Aether. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, mit Natronlauge alka-To a solution of 12.0 g of 1- (p-allyloxyphenoxy) -3-chloro-2-propanol 9> 0 g are slowly added to 50 ml of ethanol Isopropylamine and then heated to 70 ° for 5 hours The reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue one solves Ln 2-n. Hydrochloric acid and extracted with ether. The aqueous layer is separated off, alkaline with sodium hydroxide
003841/1978003841/1978
lisch gestellt und mit Aether extrahiert. Mach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Gel, das langsam kristallisiert.- Durch Umkristallisation aus Hexan wird"1-Isopropylaminö-2-hydroxy-3-(p-aülyioxy-phenoxy)-propan erhalten, das bei 77-79^ schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123-124°.set and extracted with ether. Do the drying and evaporation of the solvent leaves a gel which slowly crystallizes.- By recrystallization from hexane becomes "1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-aülyioxy-phenoxy) -propane obtained melting at 77-79 ^. The hydrochloride melts at 123-124 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(p-Allyloxyphenoxy)-3-chlor-2-propanol wird durch Umsetzung von 3-(p-Allyloxy-phenoxy)-l,2-epoxypropan mit Salzsaureerhalten* ": Die Verbindung siedet bei 121-135^/0,1 mm. ' :The 1- (p-allyloxyphenoxy) -3-chloro-2-propanol used as the starting material is made by reacting 3- (p-allyloxyphenoxy) -l, 2-epoxypropane with hydrochloric acid obtained * ": The compound boils at 121-135 ^ / 0.1 mm. ':
Eine Lösung von 14 g 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan und 7. g Benzaldehyd in l40 ml Benzol wird während 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei das entstehende Wasser abgetrennt wird. Hierauf ent- ~ fernt man das Lösungsmittel durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Den Rückstand destilliert man bei 0,1 mm Hg, wobei das 2-Phenyl-3-isopropyl-5-(p-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidin der Formel .-.".- ... -A solution of 14 g of 1-isopropylamino-2-hydroxy-3 - (p-allyloxyphenoxy) propane and 7. g of benzaldehyde in 140 ml of benzene is refluxed for 6 hours, the water formed being separated off. The solvent is then removed by distillation in a water-jet vacuum. The residue is distilled at 0.1 mm Hg, the 2-phenyl-3-isopropyl-5- (p-allyloxyphenoxymethyl) oxazolidine of the formula .-. ".- ... -
CH =GH-CH -0—<( ^V-O-OH-CHCH = GH-CH -0- <( ^ VO-OH-CH
098 4 1/.19.7098 4 1 / .19.7
20U34620U346
in der bei I75-I85 siedenden Fraktion enthalten ist.is contained in the fraction boiling at 175-185.
20 g ρ-Allyloxy-phenol, I5 g 3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-chlorpropan und 20 g fein gemahlene Pottasche werden in 300 ml Aceton während 5 Stunden bei 50 gerührt. Den ungelösten Anteil filtriert man ab und dampft die Aceton -Lösung im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in Aether gelöst und mit 2-n. Natronlauge extrahiert. Die Aetherschicht trennt man ab und dampft zur Trockne ein. Es verbleibt das l-Isopropylamino^-hydroxy^-Cp-allyloxyphenoxy)-propan, das nach Sublimation bei 77-79 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123-124°.20 g ρ-allyloxyphenol, 15 g 3-isopropylamino-2-hydroxy-1-chloropropane and 20 g of finely ground potash are stirred at 50 in 300 ml of acetone for 5 hours. The undissolved portion is filtered off and the acetone solution is evaporated in a water-jet vacuum. The residue will dissolved in ether and with 2-n. Extracted sodium hydroxide solution. The ether layer is separated off and evaporated to dryness. What remains is the l-isopropylamino ^ -hydroxy ^ -Cp-allyloxyphenoxy) propane, which melts at 77-79 after sublimation. The hydrochloride melts at 123-124 °.
Eine Lösung von 15,0 g 1-Amino-2-hydroxy-3-(ρ-alIyloxy-phenoxy)-propan und 8,0 g Isopropylbromid in I5O ml Aethanol wird nach Zugabe von 5jÖ g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der ungelöste Anteil filtriert. Das Piltrat dampft man ein. Der Rückstand wird mit 100 ml 2~n. Salzsäure verweist und mit Author extrahiert. Die wnsHorigö Schicht siteJ.lt, man mitA solution of 15.0 g of 1-amino-2-hydroxy-3- (ρ-alIyloxy-phenoxy) -propane and 8.0 g of isopropyl bromide in I5O ml of ethanol is added after adding 5jÖ g of potash during Heated to the boil for 4 hours. The undissolved portion is then filtered. The piltrate is evaporated. The residue becomes with 100 ml 2 ~ n. Hydrochloric acid refers and with Author extracted. The wnsHorigö layer siteJ.lt, one with
BAD ORIGINAL 009841/1978BATH ORIGINAL 009841/1978
10-η. Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Aether. Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mehrmals aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan in Kristallen vom P. 77-79°. P. des Hydrochloride 123-124°.10-η. Caustic soda alkaline and extracted the excreted Base with ether. The after drying and evaporation of the The residue remaining in the solvent is recrystallized several times from hexane. 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane is obtained in this way in crystals of P. 77-79 °. P. des Hydrochloride 123-124 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan lässt sich auf folgendem Wege herstellen: - % The l-amino-2-hydroxy-3- (p-allyloxy-phenoxy) -propane used as starting material can be produced in the following way: - %
p-Benzyloxyphenol wird in Gegenwart von Pottasche in Aceton mit Epichlorhydrin umgesetzt. Das so erhaltene 3-(p-Benzyloxyphenoxy)-1,2-epoxy-propan lässt man mit Benzylamin reagieren und entfernt im erhaltenen 1-Benzylamino-2-hydroxy-3-(p-Benzyloxyphenoxy)-propan die beiden Benzyl- , gruppen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle. Das so erhaltene 1 -Amino-2-hydroxy~J>-(ρ-hydroxyphenoxy)-propan wird dann in Gegenwart von Natriumäthy'lat in ^ Aethanol mit Allylbromid kondensiert. ■ =*-p-Benzyloxyphenol is reacted with epichlorohydrin in the presence of potash in acetone. The 3- (p-benzyloxyphenoxy) -1,2-epoxy-propane thus obtained is allowed to react with benzylamine and the two benzyl groups are removed in the 1-benzylamino-2-hydroxy-3- (p-benzyloxyphenoxy) propane obtained by catalytic hydrogenation in the presence of palladium carbon. The 1-amino-2-hydroxy ~ J> - (ρ-hydroxyphenoxy) -propane thus obtained is then condensed in the presence of sodium ethy'late in ^ ethanol with allyl bromide. ■ = * -
Eine Lösung von 15,0 g 1-Amino-2-hydroxy-3-(ρ-allyloxy-phenoxy)-propan in 3Q ml Aethanol und 30 ml Ace ton wird während 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hier auf dampft man im V/aüserstrahlvakuum ein. Dor Rückstand . wird in If)O ml Methanol gelöot und unter Rühren .gibt manA solution of 15.0 g of 1-amino-2-hydroxy-3- (ρ-allyloxy-phenoxy) -propane in 3Q ml of ethanol and 30 ml of ace clay is refluxed for 5 hours. here one evaporates in a V / aüserstrahlvakuum. Dor residue. is dissolved in If) O ml of methanol and, with stirring
C) 0 8 9 £ 1 / 1 91 3 C) 0 8 9 £ 1/1 9 1 3 BADBATH
' . 20U346'. 20U346
zu der Lösung 5,0·g Natriumborhydrid. Nach 4 Stunden gibt man zu dem Reaktionsgemisch 300 ml Wasser und 100 ml 2-n. Salzsäure. Die wässerige Lösung wird mit Aether extrahiert und dann durch Zugabe von 10-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert zweimal mit Aether, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man . erhält ein OeI, das langsam kristallisiert: Durch Umkristallisation aus Petroläther wird das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan vom F. 77-79° erhalten. F. des Hydrochlorids 123-124°.to the solution 5.0 x g sodium borohydride. After 4 hours there add 300 ml of water and 100 ml of 2-n to the reaction mixture. Hydrochloric acid. The aqueous solution is extracted with ether and then by adding 10-n. Sodium hydroxide solution made alkaline. It is extracted twice with ether, the extract is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Man. receives an oil that slowly crystallizes: by recrystallization petroleum ether becomes l-isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane obtained from the F. 77-79 °. F. of the hydrochloride 123-124 °.
\ 10,0 g 3-IsoP*Opyl-5-(p-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidinon-(2) werden mit 50 ml 10-n Natronlauge während 15 Minuten unter gutem Rühren auf 120 erhitzt. Hierauf gibt man 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Aether. Die Aether-Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es verbleibt das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3~(p-allyloxy-phenoxy)-propan, das nach'Umkristallisation aus Hexan bei 77-79° schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 123-124°. \ 10.0 g of 3-IsoP * Opyl-5- (p-allyloxy-phenoxymethyl) -oxazolidinon- (2) are heated with 50 ml of 10 N sodium hydroxide solution for 15 minutes with good stirring to 120th 200 ml of water are then added and the mixture is extracted with ether. The ether layer is separated off, dried and evaporated in a water jet vacuum. What remains is the 1-isopropylamino-2-hydroxy-3 ~ (p-allyloxyphenoxy) propane, which melts at 77-79 ° after recrystallization from hexane. The hydrochloride melts at 123-124 °.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Isopropylfj-(ρ-aLlyloxy -phenoxymuUhyl) -oxasoLidinon-(2) kann z.B. (lur-'h t/ni·, !?,oa von f? ί ο uLly Lo^yphonoxymothyl) -oxazolidlnonThe 3-isopropyl f j- (ρ-aLlyloxy -phenoxymuUhyl) -oxasoLidinon- (2) used as starting material can, for example, (lur-'ht / ni ·,!?, Oa from f ? Ί ο uLly Lo ^ yphonoxymothyl) -oxazolidinone
(2)· in Gegenwart von Natriümhydrid mit Isoprqpylbromid in Toluol erhalten werden*. ^(2) · in the presence of sodium hydride with isopropyl bromide in Toluene can be obtained *. ^
..-,... Beispiel 11..-, ... Example 11
Tabletten, enthaltend 20 mg an aktiver Bubstanz, werden in folgender Zusammensetzung hergestellt: : Tablets containing 20 mg of active substance are made in the following composition :
l-Isopropylamino-^-hydroxy-J-Cp-allyl- - ; oxy-phenoxy)-propan-hydrochlopiä; 1-isopropylamino - ^ - hydroxy-J-Cp-allyl- -; oxy-phenoxy) -propane-hydrochlopia ;
MilchzuckerLactose
kolloidale Kieselsäure .colloidal silica.
Talk MagnesiumstearatTalc magnesium stearate
mgmg
Zur Herstellung von Kapseln verwendet man folgende Mischung: . ' The following mixture is used to produce capsules:. '
l-lsopropylamino-2-hydroxy-3-(p-*aliyl- νl-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (p- * aliyl- ν
oxy-phenoxy)-propan-hydroehlorid . 2500goxy-phenoxy) -propane hydrochloride. 2500g
Talk 80 gTalc 80 g
kolloidale Kieselsäure 20 gcolloidal silica 20 g
Der Wirkstoff wird mit Talk und kolloidaler Kieselsäure innig gemischt, die Mischung durch ein Sieb (0,5 mm) passiertThe active ingredient is made with talc and colloidal silica intimately mixed, the mixture passed through a sieve (0.5 mm)
0 0 9841 /197 8 BADORiQSKAL0 0 9841/197 8 BADORiQSKAL
20H34620H346
und in Portionen von 21 mg in Hartgelatinekapseln geeigneter Grosse abgefüllt.and filled in portions of 21 mg in hard gelatine capsules of suitable size.
1 g l-(N-Acetyl-isopropylamino)-2-acetoxy~3-(pallyloxy -phenoxy) -propan wird in 7 ml absolutem Aethanol und 3j5 ml 3-n. Natronlauge während 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt. Den Eindampfrückstand versetzt man mit V/asser und schüttelt mit Aether aus. Nach Eindampfen der getrockneten Aetherlösung erhält man als Rückstand das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan vom F. 77-79 ·1 g l- (N-acetyl-isopropylamino) -2-acetoxy ~ 3- (pallyloxy -phenoxy) -propane is dissolved in 7 ml of absolute ethanol and 3j5 ml of 3-n. Sodium hydroxide solution at reflux for 7 hours cooked. The reaction solution is concentrated in vacuo. The residue from evaporation is mixed with water and shaken with Aether off. After evaporation of the dried ethereal solution the residue obtained is 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane from F. 77-79
lOjO g 1-(N-Acetyl-isopropylamino)-2-hydroxy~3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan werden in 100 ml Aethanol gelöst. Nach Zugabe von 25 ml 5-n. Salzsäure kocht man 3 Stunden unter Rückfluss und dampft anschliessend im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Es kristallisiert das 1-(isopropylamino)-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan aus, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 77-79 schmilzt.lOjO g 1- (N-acetyl-isopropylamino) -2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane are dissolved in 100 ml of ethanol. After adding 25 ml of 5-n. Hydrochloric acid is boiled for 3 hours under reflux and then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in water and by adding 2-n. Sodium hydroxide solution made alkaline. It crystallizes that 1- (isopropylamino) -2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane which, after recrystallization from hexane, melts at 77-79.
00 9 8 A 1 / 197800 9 8 A1 / 1978
BAD ORiGiNALBAD ORiGiNAL
- .20Ί4346- .20Ί4346
Beispiel 15 .Example 15.
12,0 g l-(lsopropylamino)-2-(benzoyloxy)-3-(pallyloxy-phenoxy)-propan werden in 100 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 30 ml 2-n. Natronlauge während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther um. Man erhält so das 1-(isopropylamino)-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan vom Smp. 77 - 79 ·12.0 g of 1- (isopropylamino) -2- (benzoyloxy) -3- (pallyloxyphenoxy) propane are dissolved in 100 ml of ethanol and after adding 30 ml of 2-n. Sodium hydroxide for 1 hour refluxed. This is then evaporated in a vacuum and the residue crystallized from petroleum ether. 1- (isopropylamino) -2-hydroxy-3- (p-allyloxyphenoxy) propane is obtained in this way from m.p. 77 - 79
009841/1978'009841/1978 '
Claims (1)
CH2-CH-CR2-NH2 , (IY)OH
CH 2 -CH-CR 2 -NH 2 , (IY)
oder Racemate herstellt.33., The method according to any one of claims 2 to 3 # 5 to 8, 16 to 19, und.22 to 32j, characterized in that the new compounds are in the form of their racemic mixtures
or produces racemates.
R^Ik-O-Ph-O-CH2-CH-CH2-NH-R1 , (i)OH
R ^ Ik-O-Ph-O-CH 2 -CH-CH 2 -NH-R 1 , (i)
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel R-alk-O-Ph-OH
or a salt thereof with a compound of the formula
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Cited By (2)
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