DE1593782A1 - New nitrile-substituted 1-phenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanes and processes for their preparation - Google Patents

New nitrile-substituted 1-phenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanes and processes for their preparation

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DE1593782A1 DE1967B0093025 DEB0093025A DE1593782A1 DE 1593782 A1 DE1593782 A1 DE 1593782A1 DE 1967B0093025 DE1967B0093025 DE 1967B0093025 DE B0093025 A DEB0093025 A DE B0093025A DE 1593782 A1 DE1593782 A1 DE 1593782A1
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Description

Case 1/286
Dr.Ve/BaCase 1/286
Dr.Ve/Ba

r Λ F- *ün?etein »·"· - Or. E. Assmann r. R. Koenig»berger - Dipt. Phy». R. Holibauerr Λ F - * ün ? etein "·" · - Or. E. Assmann r. R. Koenig »berger - Dipt. Phy». R. Holibauer

Dr. F. Zuntfttein /un.Dr. F. Zuntfttein / un. PatentanwältePatent attorneys

■ Manch·» 2. Iräwbouufraße 4/III■ Some · »2. Iräwbouufraße 4 / III

Neue vollständige AnmeldungsunterlagenNew complete registration documents

CH. Boehringer Sonn, Ingelheim am RheinCH. Boehringer Sonn, Ingelheim am Rhein

Neue nitrilsubstituierte l-Phenoxy-2-hydroxy-3-tert. butyl-New nitrile-substituted l-phenoxy-2-hydroxy-3-tert. butyl

aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellungaminopropanes and process for their preparation

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen FormelThe invention relates to new compounds of the general formula

,-OCH2-CHOH-Ch2-NH-C(CH3)3 I, -OCH 2 -CHOH-Ch 2 -NH-C (CH 3 ) 3 I.

in der R eine Nitrilo (-C=N)-gruppe oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet bzw. deren Salze, welche bei Warmblütern therapeutisch wertvoll sind,ι. sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.in which R is a nitrilo (-C = N) group or an alkynyloxy group with 3 to 6 carbon atoms or their salts, which are therapeutically valuable in warm-blooded animals, ι. and processes for their manufacture.

209817/1516 bad209817/1516 bath

Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden:The new connections can be made in the following ways:

a) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formela) Implementation of compounds of the general formula

// \> -OCH9-Z II // \> -OCH 9 -Z II

X=/X = /

in der R die obengenannte Bedeutung hat und Z die Gruppe -CH-CH2 oder -CHOH-CH2-HaI (Hai = Halogenatom) bedeutet,in which R has the abovementioned meaning and Z is the group -CH-CH 2 or -CHOH-CH 2 -HaI (Hai = halogen atom),

mit Ν,Ν'-Di-tert. butylharnstoff bei Temperaturen zwischen 150 bis 2200C .
Lösungamittel.with Ν, Ν'-di-tert. butylurea at temperatures between 150 to 220 0 C.
Solvents.

150 bis 2200C in der Schmelze oder in einem inerten hochsiedenden150 to 220 0 C in the melt or in an inert high-boiling point

b) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIb) Implementation of compounds of the general formula II

mit tert. Butylamin in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.with tert. Butylamine in the usual for such reactions Way.

c) Einführung des tert. Butylrestes in primäre Amine der allgemeinen Formelc) Introduction of the tert. Butyl radicals in primary amines of the general formula

-OCH2-CHOH-CH2-NH2 III-OCH 2 -CHOH-CH 2 -NH 2 III

in der R die obengenannte Bedeutung hat, durch Umsetzung mit elektrophilen tert. Butylverbindungen wie tert. Butylhalogenid, in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.in which R has the abovementioned meaning, tert by reaction with electrophilic. Butyl compounds such as tert. Butyl halide, in the usual manner for such reactions.

d) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formeld) Cleavage of an easily removable protective group from compounds the general formula

209817/1516209817/1516

-OCH2-OH-OH2-NH-CCCH3)3 IV-OCH 2 -OH-OH 2 -NH-CCCH 3 ) 3 IV

OG1st floor

in der R die obengenannte Bedeutung hat und G- eine reduktiv oder hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe (beispielsweise eine Acyl- oder Acetalgruppe) bedeutet, wobei Verbindungen der Formel I entstehen.in which R has the abovementioned meaning and G- is a reductive or a hydrolytically easily cleavable group (for example an acyl or acetal group), where compounds of Formula I arise.

e) Hydrolytische oder hydrogenoIytische Abspaltung einer üblichen Schutzgruppe aus einem Amin der Formele) Hydrolytic or hydrogenolytic cleavage of a customary protecting group from an amine of the formula

Sch -OCH2-CHOH-CH2-N - C(CH5 )^ VSch -OCH 2 -CHOH-CH 2 -N - C (CH 5 ) ^ V

in der R,die obengenannte Bedeutung hat und Sch eine übliche leicht abspaltbare Gruppe wie den Benzyl- oder Acetylrest bedeutet.in the R, which has the above meaning and Sch is a common one means easily split off group such as the benzyl or acetyl radical.

f) Hydrolyse eines Oxazolidinone der Formelf) hydrolysis of an oxazolidinone of the formula

-OCH2-CH CH2 VI-1--OCH 2 -CH CH 2 VI- 1 -

in der R die obengenannte Bedeutung hat, z.B. mit KOH.in which R has the meaning given above, e.g. with KOH.

g) Hydrolyse oder Pyrolyse eines Harnstoffderivate der Formelg) hydrolysis or pyrolysis of a urea derivative formula

2 0 9 8 1 7 / 1 5 1 6 bad2 0 9 8 1 7/1 5 1 6 ba d

-OCH0-CHOH-CH0-N C - KE.RK VII-OCH 0 -CHOH-CH 0 -NC - KE.R K VII

c. ί ι 4P c. ί ι 4P

in der R die obengenannte Bedeutung hat und R. sowie R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest (vorzugsweise niederes Alkyl), einen Aralkyl- oder Arylrest (vorzugsweise Phenyl) bedeuten, wobei die Hydroylse vorteilhaft mittels starker Basen oder Säuren bzw. die Pyrolyse vorzugsweise ohne Katalysator durchgeführt wird.in which R has the abovementioned meaning and R. and R 5 , which can be identical or different, denote hydrogen or an alkyl radical (preferably lower alkyl), an aralkyl or aryl radical (preferably phenyl), the hydrolysis advantageously using strong bases or Acids or the pyrolysis is preferably carried out without a catalyst.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die Nitrilgruppe bedeutet, Umwandlung einer Verbindung der Formelh) For the preparation of compounds of the general formula I in which R denotes the nitrile group, conversion of a compound the formula

-OCh2-CHOH-CH2-NHC(CH5)3 VIII-OCh 2 -CHOH-CH 2 -NHC (CH 5 ) 3 VIII

in Verbindungen der Formel I auf dem Wege der Sandmeyer-Reaktion (Diazotieren und Erhitzen mit Cu-(I)-CN).in compounds of the formula I by way of the Sandmeyer reaction (diazotization and heating with Cu (I) -CN).

Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a bis h sind z.T. bereits bekannt, z.T. können sie nach üblichen Verfahren gewonnen werden, wobei man dann meistens von Epoxiden oder Halogenhydrinen der Formel II oder von Verbindungen der FormelSome of the starting compounds for processes a to h are already known, and some can be prepared using customary processes are obtained, then mostly of epoxides or halohydrins of the formula II or of compounds of formula

-OKt IX-OKt IX

209817/1516209817/1516

in der R die obengenannte Bedeutung hat und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. Sie Epoxide der Formel II lassen sich aus den Verbindungen der Formel ΙΣ leicht durch Umsetzung mit Epichlorhydrin herstellen.in which R has the abovementioned meaning and Kt is hydrogen or a cation (for example an alkali metal ion), goes out. You epoxides of the formula II can be derived from the compounds of the formula ΙΣ easily prepared by reaction with epichlorohydrin.

Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird ferner auf folgende Literatur verwiesen:With regard to the production of the starting material, reference is also made to the following literature:

Journal of Pharm. med. ehem. Bd. 5/S. 69 - 76 (1952) Journal of Pharm. Pharmacol. Bd. 5/S. 359 - 369 (1953) Journal Pharm, Pharmacol. Bd. 9/S. 10 - 19 (1957) Britisches Patent 894 189Journal of Pharm. Med. former vol. 5 / p. 69-76 (1952) Journal of Pharm. Pharmacol. Vol. 5 / p. 359-369 (1953) Journal Pharm, Pharmacol. Vol. 9 / p. 10-19 (1957) British patent 894 189

Belgisches Patent 641 133Belgian patent 641 133

Chemical Abstracts Bd. 58/S. 3337e $1962) sowieChemical Abstracts Vol. 58 / S. 3337e $ 1962) as well

Houben-Weyl, 1. und 2. AuflageHouben-Weyl, 1st and 2nd edition

Die Verbindungen der allgemeinen !Formel I besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden» indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Raeemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.The compounds of the general formula I have an asymmetric carbon atom on the -CHOH group and come from this in the form of racemates as well as optically active antipodes. The optically active compounds can be obtained » by starting either from optically active starting compounds or the resulting Raeemate in the usual way, for example by means of dibenzoyltartaric acid or bromocamphorsulfonic acid, splits into their optical antipodes.

Die nach den Verfahren a bis h erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren fiind beispieleweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.The compounds of the general formula I obtained by processes a to h can, if desired, in the customary Way are converted into their physiologically acceptable acid addition salts. Suitable acids for salt formation fiind, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid Methanesulfonic acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, Lactic acid, tartaric acid and 8-chlorotheophylline.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische EigenschaftenThe compounds of the general formula I or their physiological Compatible acid addition salts have valuable therapeutic, especially ß-adrenolytic properties

209817/1516 bad original209817/1516 bad original

und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Men-.schen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindung sind therapeutisch interessant.and can therefore for example for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmias, in particular of tachycardias, in people can be used. The antihypertensive properties of the compound are also of therapeutic interest.

Als besonders wertvoll hat sich dabei das l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan herausgestellt.'Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen werden 1 - 300 mg (0,016 - 5 mg/kg), vorzugsweise 15 - 100 mg (0,25 - 1,66 mg/kg) für die orale Anwendung und 0,1 - 25 mg (0,002 - 0,4 mg/kg) für die parenterale Anwendung am Menschen vorgeschlagen.The l- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert has proven to be particularly valuable. butylaminopropane. As a single dose of the compounds according to the invention, 1 - 300 mg (0.016-5 mg / kg), preferably 15-100 mg (0.25-1.66 mg / kg) for oral use and 0.1-25 mg (0.002-0.4 mg / kg) suggested for parenteral use in humans.

Sie galenische Verarbeitung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, !Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen wie beispielsweise herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomometica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.They galenic processing of the compounds of the general Formula I for the usual application forms such as solutions, emulsions, ! Tablets, coated tablets or depot forms can be made in a known manner using the galenic Auxiliary materials take place. The compounds according to the invention can also be used in combination with other pharmaceutical active ingredients such as for example cardiovascular sympathicomometics or coronary dilators.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:The following examples illustrate the invention without restricting it:

A. VerfahrensbeispieleA. Process examples

Beispiel 1example 1

l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan « HCl1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane «HCl

15 g (0,085 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 100 ml Äthanol gelöst, 18,6 g (0,255 Mol) tert. Butylamin zugegeben. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird zwei Stunden auf 60 bis 700C erwärmt, anschließend werden die flüchtigen Anteile im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünnter HCl digeriert, die unlöslichen Anteile werden abgesaugt. Das FiItrat wird sodann mit NaOH15 g (0.085 mol) of 1- (2-nitrilophenoxy) -2,3-epoxypropane are dissolved in 100 ml of ethanol, 18.6 g (0.255 mol) of tert. Butylamine added. After standing for one hour at room temperature, the mixture is heated to 60 to 70 ° C. for two hours, then the volatile components are distilled off in vacuo. The remaining residue is digested with dilute HCl, the insoluble components are filtered off with suction. The filtrate is then with NaOH

209817/1516 bad original209817/1516 bad original

alkalisch gestellt, die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der Ätherlösung über MgSO4 wird der Äther abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst. Durch Zugabe von ätherischer HCl wird das Hydrochlorid kristallin ausgefällt, das nach TJmkristallisation aus Äthanol unter Zusatz von Äther rein erhalten wird. Ausbeute: 9,8 g , Pp: 163 —165°Cmade alkaline, the precipitating base was taken up in ether. After drying the ethereal solution over MgSO 4 , the ether is distilled off and the remaining residue is dissolved in ethanol. By adding ethereal HCl, the hydrochloride is precipitated in crystalline form, which is obtained in pure form after crystallization from ethanol with the addition of ether. Yield: 9.8 g, mp: 163-165 ° C

Beispiel 2 . Example 2 .

l-(4.-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan « HCl1- (4.-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane «HCl

5»7 g (0,02 Mol) 3-tert.Butyl-5-(4-nitrilo-phenoxymethyl)-oxazolidinon-(2) werden in 50 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 10 g KOH in 15 ml Wasser wird zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird dann im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über MgSO^ getrocknet und das MgSO. abfiltriert. Nach Einengen der Ätherlösung wird die feste, rohe Base aus Eeslgester umkristallisiert. 7p: 100 - 1050C. Nach Lösen der kristallinen Base in Äthanol wird ätherische Salzsäure zugegeben. Das feste Hydrochlorid wird isoliert und nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Pp: 187 - 1890C Ausbeute: 1,9 g.5 »7 g (0.02 mol) of 3-tert-butyl-5- (4-nitrilo-phenoxymethyl) -oxazolidinone- (2) are dissolved in 50 ml of ethanol. After adding a solution of 10 g of KOH in 15 ml of water, the mixture is refluxed for two hours. The ethanol is then distilled off in vacuo and the remaining residue is extracted by shaking with ether. The ethereal phase is separated off, dried over MgSO ^ and the MgSO. filtered off. After concentrating the ethereal solution, the solid, crude base is recrystallized from Eeslgester. 7p: 100-105 0 C. After releasing the crystalline base in ethanol is added ethereal hydrochloric acid. The solid hydrochloride is isolated and recrystallized again from ethanol / ether. Pp: 187-189 0 C. Yield: 1.9 g.

Beispiel 3Example 3

l-(3-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan-oxalat1- (3-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane oxalate

9i6 g (0,05 Mol) l-O-NitrilophenoxyJ^-aminopropanol·^) werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 100 ml Tetrahydrofuren zugegeben und 4,2 g (0,05 Mol) pulverisiertes Natriumbicarbonat eingetragen. Sodann werden 6,9 g (0,05 Mol) tert. Butylbromid zugegeben und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung des Gemisches wird der anorganische Anteil abfiltriert, das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter Erwärmen in Essigester gelöst. Die unlöslichen anorganischen Anteile werden abgesaugt und das Piltrat mit Fetroläther versetzt. Die Base fällt dabei in fester Form aus. Sie wird isoliert und aus Essigester unter Zugabe von Petroläther umkristalliBiert. Pp: 108 - HO0C.9i6 g (0.05 mol) of 10-nitrilophenoxyJ ^ -aminopropanol are dissolved in 40 ml of dimethylformamide, 100 ml of tetrahydrofuran are added and 4.2 g (0.05 mol) of powdered sodium bicarbonate are added. Then 6.9 g (0.05 mol) of tert. Butyl bromide was added and the mixture was refluxed for 24 hours. After the mixture has cooled, the inorganic fraction is filtered off, the solvent mixture is distilled off in vacuo and the residue is dissolved in ethyl acetate with heating. The insoluble inorganic components are suctioned off and the piltrate is mixed with petroleum ether. The base precipitates out in solid form. It is isolated and recrystallized from ethyl acetate with the addition of petroleum ether. Pp: 108 - HO 0 C.

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BAD ORIGINALBATH ORIGINAL

Das Kristallisat wird nach. Lösung in Äther mit einer ätherischen Oxalsäurelösung versetzt, wobei das Oxalat amorph ausfällt. Es wird isoliert, in wenig Äthanol gelöst und langsam Äther zugegeben. Bas Oxalat kristallisiert farblos aus und schmilzt nach Absaugen und Trocknen bei 154 - 1570C unter Zersetzung. Ausbeute : 2,7 g.The crystals are after. Solution in ether mixed with an ethereal oxalic acid solution, whereby the oxalate precipitates amorphous. It is isolated, dissolved in a little ethanol and ether slowly added. Bas oxalate crystallized from colorless and melts after suction filtration and drying at 154-157 0 C with decomposition. Yield: 2.7 g.

Beispiel 4Example 4

1-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropanoxalat1- (2-propargyloxyphenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane oxalate

7t15 g (0,035 Mol) l-(2-Propargyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan werden in 70 ml Äthanol gelöst, 11 g (0,15 Mol) tert. Butylamin zugegeben und zwei Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung wird das !lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit verdünnter HCl digeriert. Die wäßrige Phase wird mit Ither extrahiert, die saure, wäßrige Lösung anschließend mit NaOH alkalisch gestellt. Die ölig ausfallende Base wird in Äther aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über MgSO, getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand in abs. Äther gelöst und eine Lösung von 2 g Oxalsäure in 10 ml Aceton zugegeben. Das ausfallende Oxalat wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 4,7 g, Fp: 132 - 134°C7t15 g (0.035 mol) of 1- (2-propargyloxyphenoxy) -2,3-epoxypropane are dissolved in 70 ml of ethanol, 11 g (0.15 mol) of tert. Butylamine was added and the mixture was refluxed for two hours. After cooling, the solvent is distilled off in vacuo and the oily residue is digested with dilute HCl. The aqueous phase is extracted with Ither, and the acidic, aqueous solution is then made alkaline with NaOH. The oily base which precipitates is taken up in ether, the organic phase is washed with water and dried over MgSO 4. After the ether has been distilled off, the residue is dissolved in abs. Dissolved ether and added a solution of 2 g of oxalic acid in 10 ml of acetone. The precipitated oxalate is recrystallized from ethanol with the addition of ether.
Yield: 4.7 g, m.p .: 132-134 ° C

Beispiel 5Example 5

l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan . HCl1- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane. HCl

2,56 g (0,01 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden in 20 ml Tetralin mit 3,44 g (0,02 Mol) Ν,Ν'-Di-tert. butylharnstoff zwei Stunden auf 2000C erhitzt. Nach Abkühlen werden 20 ml Äther zugegeben und die organische Phase mit verdünnter HCl ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird diese mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen, die Ätherlösung2.56 g (0.01 mol) of l- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-bromopropane are dissolved in 20 ml of tetralin with 3.44 g (0.02 mol) of Ν, Ν'-di-tert. butylurea heated two hours 200 0 C. After cooling, 20 ml of ether are added and the organic phase is extracted by shaking with dilute HCl. After the aqueous phase has been separated off, it is made alkaline with NaOH. The precipitating basic components are taken up in ether, the ethereal solution

SAD ORIGINAL 209817/1B16 SAD ORIGINAL 209817 / 1B16

abgetrennt und über MgSO. getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, der verbleibende Rückstand (1,5 g) in wenig Äther gelöst und filtriert. Dem Piltrat wird ätherische HCl zugesetzt, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt und zweimal aus wenig Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 0, 4 g, ΐρ: 159 - 1630Cseparated and over MgSO. dried. The ether is distilled off, the remaining residue (1.5 g) is dissolved in a little ether and filtered. Ethereal HCl is added to the piltrate, whereby the hydrochloride precipitates. It is filtered off with suction and recrystallized twice from a little ethanol.
Yield: 0, 4 g, ΐρ: 159-163 0 C.

Beispiel 6Example 6

l-(2-Kitrilophenoxy)-2-hydroxy~5-tert. butylaminopropan · HOl1- (2-Kitrilophenoxy) -2-hydroxy ~ 5-tert. butylaminopropane · HOl

1,66 g (0,005 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-3-tert. butylaminopropanol-2-tetrahydropyranylätheroxalat werden in 5 ml verdünnter HCl 2 Stunden im kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird mit NaOH alkalisch gestellt und die ausfalllende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO. getrocknet, anschließend wird der Äther im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 6 aufgearbeitet, wobei sich das Hydrochlorid im Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm als identisch mit der in Beispiel 5 und 1 beschriebenen Verbindung erweist.1.66 g (0.005 mol) 1- (2-nitrilophenoxy) -3-tert. butylaminopropanol-2-tetrahydropyranyl ether oxalate are heated in 5 ml of dilute HCl for 2 hours in a boiling water bath. To The cooling is made alkaline with NaOH and the precipitating base is taken up in ether. The essential solution is over MgSO. dried, then the ether is evaporated in a vacuum. The residue is worked up as in Example 6, the hydrochloride having a melting point, mixed melting point and Rf value in the thin layer chromatogram as identical to that in Example 5 and 1 compound described proves.

Der als Ausgangsmaterial benutzte Tetrahydropyranyläther wird wie folgt hergestellt:The tetrahydropyranyl ether used as the starting material is manufactured as follows:

7,8 g (0,05 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan werden mit 16,8 g (0,2 Mol) Dihydropyran und einer Spatelspitze p-Toluolsulfosäure verrührt, wobei eine leicht exotherme Reaktion einsetzt. Nachdem diese bei etwa 350C abgeklungen ist, wird 30 Minuten auf 50 - 600C erwärmt. Dann wird in 100 ml Benzol gelöst und 15 ml tert. Butylamin zugegeben. Der Ansatz wird nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur 6 Stunden am Rückfluß gekocht, sodann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt.7.8 g (0.05 mol) of 1- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-bromopropane are stirred with 16.8 g (0.2 mol) of dihydropyran and a spatula tip of p-toluenesulphonic acid, a slightly exothermic Reaction sets in. After this has decayed at about 35 0 C, for 30 minutes at 50 - 60 0 C heated. Then it is dissolved in 100 ml of benzene and 15 ml of tert. Butylamine added. After standing for two days at room temperature, the batch is refluxed for 6 hours and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in ether and extracted with water.

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Die organische Phase wird über MgSO. getrocknet, der Äther abdestilliert und der Rückstand (11,9 g) in wenig Äther gelöst. Diese Lösung wird mit einer ätherischen Oxalsäurelösung vereinigt, wobei das Oxalat auskristallisiert. Es wird abgetrennt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das Oxalat schmilzt unter Zersetzung bei 102 - 1050C.The organic phase is over MgSO. dried, the ether was distilled off and the residue (11.9 g) dissolved in a little ether. This solution is combined with an essential oxalic acid solution, the oxalate crystallizing out. It is separated off and recrystallized from acetonitrile. The oxalate melts with decomposition at 102-105 0 C.

Beispiel 7Example 7

1-(2-Nltrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan * HCl1- (2-Nltrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane * HCl

2 g l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-(N-acetyl-N-tert.butylamino)-propan werden in 20 ml Äthanol mit 4 g KOH - in 6 ml HpO gelöst - versetzt und unter Rühren am Rückfluß zwei Stunden zum 'Sieden erhitzt. Der Alkohol wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter HCl angesäuert, zweimal ausgeäthert, die wäßrige Phase mit STaOH alkalisch gestellt und die ausfallende Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird über MgSO. getrocknet, der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 650 mg Rohbase, die in wenig Äthanol gelöst wird. Nach Zugabe von ätherischer HCl fallen farblose Kristalle aus, die nochmals aus Äthanol/Äther umkristallisiert werden. Fp: 160 - 1630C2 g of l- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3- (N-acetyl-N-tert.butylamino) propane are dissolved in 20 ml of ethanol with 4 g of KOH - dissolved in 6 ml of HpO - and stirred on Heated to boiling reflux for two hours. The alcohol is then distilled off in vacuo. The residue is acidified with dilute HCl and extracted twice with ether, the aqueous phase is made alkaline with STaOH and the base which precipitates is taken up in ether. The essential solution is over MgSO. dried, the ether distilled off. 650 mg of crude base remain as residue, which is dissolved in a little ethanol. After the addition of ethereal HCl, colorless crystals precipitate, which are recrystallized again from ethanol / ether. Mp 160-163 0 C

Beispiel 8Example 8

1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan » HCl1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane »HCl

3,5 g (0,011 Mol) N,Nf-Di-tert.butyl-N-[(2-hydroxy-3-onitrilophenoxy)-propyl!-harnstoff werden in 10 ml Tetralin unter Zugabe einer Spatelspitze LiCl zwei Stunden auf 200°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird sodann mit verdünnter HCl ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird nach Abtrennung mit NaOH alkalisch gestellt und die sich abscheidende Base in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgesaugt, über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (2,2 g) wird in wenig Äthanol gelöst, ätherische HCl zugegeben und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Nach nochmaligem Umfallen aus Äthanol unter Zugabe von Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 157 - 1610C.3.5 g (0.011 mol) of N, N f -di-tert-butyl-N - [(2-hydroxy-3-onitrilophenoxy) propyl! Urea are diluted to 200 for two hours in 10 ml of tetralin with the addition of a spatula tip of LiCl ° C heated. The cooled solution is then extracted by shaking with dilute HCl. After separation, the aqueous phase is made alkaline with NaOH and the base which separates out is taken up in ether. The ether solution is filtered off with suction, dried over MgSO and concentrated in vacuo. The residue (2.2 g) is dissolved in a little ethanol, ethereal HCl is added and the precipitated hydrochloride is filtered off with suction. After repeated reprecipitation from ethanol with the addition of ether the hydrochloride melts at 157-161 0 C.

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Beispiel 9Example 9

l-(4-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan . HCl1- (4-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane. HCl

2,38 g (O1Ol Mol) l-(4-Aminophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan (hergestellt durch Reduktion von l-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan alt katalytisch erregtem Wasserstoff) werden in einer Mischung aus 5 ml cone. HCl und 20 ml H«0 gelöst und langsam "bei 10°C unter Rühren 1>4 g (0,02 Mol) NaNO2, in 10 ml H«0 gelöst, zugetropft. Danach wird noch eine halbe Stunde bei 10 C gerührt.2.38 g (O 1 Ol mol) 1- (4-aminophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane (produced by reducing 1- (4-nitrophenoxy) -2-hydroxy-3-tert. butylaminopropane old catalytically excited hydrogen) are in a mixture of 5 ml of cone. HCl and 20 ml of H «0 dissolved and slowly added dropwise at 10 ° C. with stirring 1> 4 g (0.02 mol) of NaNO 2 , dissolved in 10 ml of H« 0. The mixture is then stirred at 10 ° C. for a further half an hour .

Diese Lösung wird innerhalb 15 Minuten unter Rühren in ein Gemisch aus 5 g Kupfersulfat, 5,6 g Kaliumcyanid und 30 ml Wasser, das auf 900C erhitzt ist, eingetropft. Danach wird noch 20 Minuten auf 80 - 900C erhitzt. Nach Abkühlung wird mit HCl angesäuert und von unlöslichen, verharzten Anteilen abgetrennt. Das wäßrige Piltrat wird mit NaOH alkalisch gestellt und zweimal mit CHCl, extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Der nach Abdestlllieren des Chloroforms verbleibende Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäuert und das ausfallende Hydrochloric! abgesaugt. Pp: 176 - 1790C.This solution is added dropwise to a mixture of 5 g of copper sulfate, 5.6 g of potassium cyanide and 30 ml of water which is heated to 90 ° C. over the course of 15 minutes while stirring. Then another 20 minutes heated to 80 - 90 0 C. After cooling, it is acidified with HCl and separated from insoluble, resinified components. The aqueous piltrate is made alkaline with NaOH and extracted twice with CHCl 2. The chloroform solution is washed with water and dried over MgSO. dried. The residue remaining after the chloroform has been distilled off is dissolved in a little ethanol, acidified with ethereal HCl and the hydrochloric! sucked off. Pp: 176-179 0 C.

Beispiel 10' Example 10 '

(-)-1-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan * HCl(-) - 1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane * HCl

24,8 g (0,1 Mol) l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml abs. Methanol gelöst und mit einer lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-ptolylweinsäure in 150 ml abs. Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 200C stehen gelasse. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.24.8 g (0.1 mol) of 1- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane (racemic) are dissolved in 100 ml of abs. Dissolved methanol and with a solution of 38.6 g (0.1 mol) (-) - di-ptolyltartaric acid in 150 ml of abs. Methanol combined. After standing for several hours at room temperature, the solution is filtered and three days at 20 0 C are gelasse. The di-p-toluyl tartrate, which slowly crystallizes out, is then filtered off with suction and recrystallized again in the same way.

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Es werden 18,2 g (-)-l-(2-Nitrilophenoxy)-2--hydroxy-3-tert. butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp: 135 - 1370C (Zersetzung) erhalten-There are 18.2 g of (-) - 1- (2-nitrilophenoxy) -2 - hydroxy-3-tert. butylaminopropan-di-p-toluyl tartrate, mp: 135-137 0 C (decomposition) erhalten-

[α]£° = -90,50C (in Methanol).[α] £ ° = -90.5 0 C (in methanol).

6 g dieses Tartrates werden in 100 ml Ither und 50 ml η NaOH geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO, getrocknet. Nach Eiltration wird ätherische HCl zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 Hydrochlorid vom Pp: 161 - 164°C gewonnen. [cc]*0 = +14,70C (in Methanol)6 g of this tartrate are shaken in 100 ml of Ither and 50 ml of NaOH. The organic phase is separated off and dried over MgSO 4. After filtration, ethereal HCl is added, whereupon crystallization occurs. 2.4 hydrochloride with a Pp: 161-164 ° C. are obtained. [cc] * 0 = +14.7 0 C (in methanol)

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-ptoluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOH die Base gewonnen werden. Sie läßt sich mit Hilfe von ätherischer HCl aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.From the mother liquor (methanolic) of the above-mentioned di-ptoluyl tartrate the right-rotating antipode can be obtained after evaporation of the methanol in vacuo and by treatment the base can be obtained with NaOH. You can with the help of ethereal HCl from ethereal solution as hydrochloride felling.

B. gormulierungsbeispieleB. formulation examples

1.) Depotdragees
Kern1.) Depot dragees
core

l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butyl-l- (2-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butyl-

aminopropan · HCl 40,0 mgaminopropane · HCl 40.0 mg

Carboxymethylcellulose (CMC) 300,0 mgCarboxymethyl cellulose (CMC) 300.0 mg

Stearinsäure 20,0 mgStearic acid 20.0 mg

Celluloseacetatphthalat 40,0 mg Cellulose acetate phthalate 40.0 mg

400,0 mg400.0 mg

Herstellung der DrageesProduction of the coated tablets

Der Wirkstoff wird mit der CMC und der Stearinsäure intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/ Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5#igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden, Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.The active ingredient is mixed intensively with the CMC and the stearic acid and the mixture is granulated in the usual way, with a solution of the CAP in 200 ml of a mixture of ethanol / ethyl acetate is used. The granules then become 380 mg cores pressed, which are coated in the usual way with a sugar-containing 5 # solution of polyvinylpyrrolidone in water, Each coated tablet contains 25 mg of active ingredient.

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2.) Injektionslösung2.) Solution for injection

Die IiÖsung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:The solution is made from the following components:

!-(2-Propargyloxyphenoxy)-2-hydro:xy-3-tert.butyl-! - (2-Propargyloxyphenoxy) -2-hydro: xy-3-tert-butyl-

aminopropan » HCl . 2,5 Teileaminopropane »HCl. 2.5 parts

Natriumsalz der SSTASSTA sodium salt

(Ithylendiamintetraessigsäure) 0,2 Teile(Ethylenediaminetetraacetic acid) 0.2 parts

dest. Wasser ad 100,0 Teileleast. Water ad 100.0 parts

Herstellung:Manufacturing:

Der Wirkstoff und das EDTA-SaIz werden in genügend Wasser
gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt.
Die Lösung wird frei von suspendierten Partikeln filtriert
und in 1 ccm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefülllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.The active ingredient and the EDTA salt are in enough water
dissolved and made up to the desired volume with water.
The solution is filtered free of suspended particles
and filled into 1 cc ampoules under aseptic conditions. Finally, the ampoules are sterilized and sealed. Each ampoule contains 25 mg of active ingredient.

3 ♦) Gelatine-Kapseln3 ♦) Gelatin capsules

(-)-!-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butyl-(-) -! - (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butyl-

aminopropan · HCl 25,0 mgaminopropane · HCl 25.0 mg

Maisstärke 175iO mg Corn starch 175iO mg

200,0 mg200.0 mg

Herstellung:Manufacturing:

Die Bestandteile des Kapselinhalts werden intensiv vermischt
und 200 mg-Portionen der Mischung werden in Gelatine-Kapseln
geeigneter Größe gefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des optisch aktiven Wirkstoffs.The components of the capsule contents are mixed intensively
and 200 mg servings of the mixture are placed in gelatin capsules
appropriate size filled. Each capsule contains 25 mg of the optically active ingredient.

4.) Depotdragees Kern4.) Depot dragees core

1-(4-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butyl-1- (4-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butyl-

aminopropan · HCl 25,0 mgaminopropane · HCl 25.0 mg

Carboxymethylcellulose (CMC) 295»0 mgCarboxymethyl cellulose (CMC) 295 »0 mg

Stearinsäure 20,0 mgStearic acid 20.0 mg

Celluloseacetatphthalat (CAP) 40.0 mg Cellulose acetate phthalate (CAP) 40.0 mg

mgmg

209817/1516209817/1516

" U " 1S93782" U " 1S93782

Herstellung:Manufacturing:

Der Wirkstoff, die CMC und die Stearinsäure werden intensiv gemischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine Lösung des CAP in 200 ml eines Gemisches aus Äthanol/ Äthylacetat verwendet. Das Granulat wird dann zu 380 mg-Kernen verpreßt, die in Üblicher Weise mit einer zuckerhaltigen 5#igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser überzogen werden. Jedes Dragee enthält 25 mg Wirkstoff.The active ingredient, the CMC and the stearic acid become intense mixed and the mixture granulated in the usual manner, wherein a solution of the CAP in 200 ml of a mixture of ethanol / Ethyl acetate used. The granulate is then compressed into 380 mg cores, which are mixed in the usual way with a sugary 5 # Solution of polyvinylpyrrolidone in water. Each coated tablet contains 25 mg of active ingredient.

5.) Tabletten5.) tablets

1-(3-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan-oxalat 35,0 mg1- (3-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane oxalate 35.0 mg

2,6-Bis-(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-

pyrimido [5»4-d]-pyrimidin 75 »0 mgpyrimido [5 »4-d] pyrimidine 75» 0 mg

Milchzucker 164,0 mgMilk sugar 164.0 mg

Maisstärke 194,0 mgCorn starch 194.0 mg

kolloidale Kieselsäure 14,0 mgcolloidal silica 14.0 mg

Polyvinylpyrrolidon 6,0 mgPolyvinylpyrrolidone 6.0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mgMagnesium stearate 2.0 mg

lösliche Stärke 10,0 mg soluble starch 10.0 mg

500,0 mg500.0 mg

Herstellung:Manufacturing:

Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der kolloidalen Kieselsäure und dem Polyvinylpyrrolidon nach intensiver Durchmischung in üblicher Weise granuliert, wobei man eine wäßrige Lösung der löslichen Stärke verwendet. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu 1000 Tabletten von je 500 mg Gewicht gepreßt, die je 35 mg des
ersten und 75 mg des zweiten Wirkstoffs enthalten.The active ingredient is granulated together with the lactose, the corn starch, the colloidal silicic acid and the polyvinylpyrrolidone after thorough mixing in the usual way, using an aqueous solution of the soluble starch. The granules are mixed with the magnesium stearate and pressed into 1000 tablets of 500 mg each weight, each 35 mg of des
first and 75 mg of the second active ingredient.

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Claims (12)

PatentansprücheClaims 1.) Verfahren zur Herstellung von neuen nitrilsubstituierten l-Phenoxy-Z-hydroxy^-tert. butylaminopropanen der allgemeinen Formel1.) Process for the production of new nitrile-substituted ones l-phenoxy-Z-hydroxy ^ -tert. butylaminopropanes of the general formula ^OCh2-CHOH-CH2-NH-C(CH3)^ OCh 2 -CHOH-CH 2 -NH-C (CH 3 ) in der R eine Nitril- (-C=N)-gruppe oder eine Alkinyloxygruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen "bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß manin which R is a nitrile (-C = N) group or an alkynyloxy group with 3-6 carbon atoms "means, as well as their salts, characterized in that one a) Verbindungen der allgemeinen Formela) Compounds of the general formula V Vs, -OCH2-Z II V Vs, -OCH 2 -Z II in der R die obengenannte Bedeutung hat und Z die Gruppe -CH-CH2 oder -CHOH-CH2-HaI (Hai = Halogenatom) bedeutet,in which R has the abovementioned meaning and Z is the group -CH-CH 2 or -CHOH-CH 2 -HaI (Hai = halogen atom), mit Ν,Ν'-Di-tert.butylharnstoff umsetzt, oder daß manwith Ν, Ν'-di-tert-butylurea, or that one b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit tert. Butylamin umsetzt, oder daß manb) a compound of the general formula II with tert. Butylamine converts, or that one c) in ein primäres Amin der allgemeinen Formelc) into a primary amine of the general formula -OCH2-CHOH-CH0-NH0 III-OCH 2 -CHOH-CH 0 -NH 0 III C. C.C. C. 209817/1Κ1Γ.209817 / 1Κ1Γ. in der R die obengenannte Bedeutung hat, den tert. Butylrest einführt, oder daß manin which R has the meaning given above, the tert. Butyl radical introduces, or that one d) in Verbindungen der allgemeinen !Formeld) in compounds of the general formula -OCH2-CH-CH2-NH-C(CH5)3 IV-OCH 2 -CH-CH 2 -NH-C (CH 5 ) 3 IV in der R die obengenannte Bedeutung hat und G- eine reduktiv oder hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, die Gruppe G durch Wasserstoff ersetzt, oder daß manin which R has the abovementioned meaning and G- is a reductive or is a hydrolytically removable group, the group G is replaced by hydrogen, or that one e) in Verbindungen der allgemeinen Formele) in compounds of the general formula Sch
I
.-0CH2-CHOH-CH2-N - C(CH3C3 VNS
I.
.-OCH 2 -CHOH-CH 2 -N - C (CH 3 C 3 V in der R die obengenannte Bedeutung hat, die Gruppe Sch durch Wasserstoff ersetzt, oder daß manin which R has the abovementioned meaning, the group Sch is replaced by hydrogen, or that one f) ein Oxazolidinon der Formelf) an oxazolidinone of the formula VIVI in der R die obengenannte Bedeutung hat, hydrolysiert, oder daß manin which R has the abovementioned meaning, hydrolyzed, or that one 209B17MS16209B17MS16 g) einen Harnstoff der Formelg) a urea of the formula O -OCH0-CHOH-CHo-N B-HR.R1- VIIO -OCH 0 -CHOH-CHo-N B-HR.R 1 - VII in der R die obengenannte Bedeutung hat und R. sowie R1-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest (vorzugsweise niederes Alkyl), einen Aralkyl- oder Arylrest (vorzugsweise Phenyl) "bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert, oder daß manin which R has the abovementioned meaning and R. and R 1 -, which can be identical or different, denote hydrogen or an alkyl radical (preferably lower alkyl), an aralkyl or aryl radical (preferably phenyl) ", hydrolyzed or pyrolyzed, or that man h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die CN-Gruppe bedeutet, eine Verbindung der Formelh) for the preparation of compounds of the general formula I in which R denotes the CN group, a compound of the formula -OCH2-CHOH-CH2-Nh-C(CH3), VIII-OCH 2 -CHOH-CH 2 -Nh-C (CH 3 ), VIII durch Diazotieren und Erhitzen mit Cu-(I)-CN in Verbindungen der Formel I umwandelt und die so erhaltenen Verbindungen gewünscht enfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.converted into compounds of the formula I by diazotization and heating with Cu (I) -CN and the compounds thus obtained are desired otherwise in the usual way in their physiologically compatible Acid addition salts transferred. 2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.2.) Compounds of the general formula I and their physiologically acceptable acid addition salts. 3.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.3.) Pharmaceutical preparations containing compounds of the general formula I or their physiological as active ingredients compatible acid addition salts in combination with customary auxiliaries and / or carriers. 209817/1516209817/1516 4.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfe- und/oder Trägerstoffen.4.) Pharmaceutical preparations containing substances of the general formula I or their physiologically acceptable ones Acid addition salts in combination with other pharmaceutical active ingredients and customary auxiliaries and / or carriers. 5.) Methode zur Behandlung-und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und der Tachycardie mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.5.) Method for the treatment and prophylaxis of diseases of the coronary vessels and tachycardia by means of substances of the general formula I or their physiologically compatible Acid addition salts. 6.) Methode zur Behandlung von Hypertonie mittels Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.6.) Method for the treatment of hypertension using substances of the general formula I or their physiologically compatible Acid addition salts. 7.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der allgemeinen Formel I mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen mischt und in übliche Anwendungsformen bringt.7.) Process for the production of pharmaceutical preparations according to claim 4 »characterized in that substances of the general formula I with customary auxiliaries and / or carriers mixes and brings in the usual application forms. 8.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der allgemeinen Formel I zusammen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen vermischt und in übliche Anwendungsformen bringt,8.) Process for the production of pharmaceutical preparations, characterized in that substances of the general Formula I together with other active pharmaceutical ingredients as well as usual auxiliaries and / or carriers mixed and in brings usual forms of application, 9.) l-(2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.9.) 1- (2-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane and its physiologically acceptable acid addition salts. 1-(4-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.1- (4-nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane and its physiologically acceptable acid addition salts. 11.) l-(3-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.butylaminopropan und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.11.) 1- (3-Nitrilophenoxy) -2-hydroxy-3-tert-butylaminopropane and its physiologically acceptable acid addition salts. 12.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch fraktionierte Kristallisation geeigneter diastereomerer Säureadditionssalze in ihre optischen Antipoden spaltet.12.) Process for the preparation of optically active compounds of general formula I, characterized in that the racemic compounds of general formula I by fractionated Crystallization of suitable diastereomeric acid addition salts splits into their optical antipodes. 209817/1516209817/1516
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