CH523241A

CH523241A - Verfahren zur Herstellung neuer Ester

Info

Publication number: CH523241A
Application number: CH56070A
Authority: CH
Inventors: Ivo Dr Felner-Caboga; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-01-15
Filing date: 1970-01-15
Publication date: 1972-05-31
Also published as: SU404239A3; ZA708746B; CH523243A; CH523242A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet, und ihrer Salze.

Niedere Alkylreste sind Reste mit vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, iso-Propyl- und gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste. Niedere Alkenylreste, d.h. Alkenylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Cycloalkylreste sind vor allem Reste mit 3-8 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclooctylreste, vorzugsweise aber Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste. Cycloalkyl-alkylreste sind insbesondere Reste, die die oben genannten Cycloalkylund Alkylreste enthalten, und vor allem Cycloalkylmtthylreste. Cycloaliphatische Ringe in den Resten R können noch weiter substituiert sein, insbesondere durch niedere Alkylreste, wie die angegebenen.

Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert oder substituiert sein, vor allem durch niedere Alkoxygruppen, wie von den genannten niederen Alkylresten abgeleitete Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxygruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Hydroxygruppen. Die Substitution kann einfach, zweifach oder mehrfach sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Der 2-Pyrrolidinylrest ist vorzugsweise unsubstituiert, er kann aber auch substituiert sein, z.B. an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkyl- und 1 oder Alkoxygruppen, vor allem die genannten, und am Stickstoffatom durch niedere Alkyl- oder Alkenylgruppen. z.B.

die angegebenen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine zentralstimulierende Wirkung. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Ratten, bei oraler oder subcutaner Gabe von 30-50 mg/ kg Tetrabenazinantagonismus. Ferner bewirken sie eine Noradrenalin-Verstärkung, wie sich im Tierversuch, z.B.

durch Blutdruckmessungen an der Katze nach intravenöser Gabe von 3 mg/kg zeigen lässt. Die Noradrenalin-Verstärkung lässt sich z.B. auch am isolierten Vas deferens bei Konzentrationen von 0,3 /ml nachweisen.

Die neuen Verbindungen können daher als antidepressive. zentralstimulierende und psychotrope Mittel verwendet werden. Sie können aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller. insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.

Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel 1.

worin R einen niederen Alkylrest, z.B. sekundärer oder tertiärer Art, wie den Isopropyl-, t.Butyl- oder 2-Methyl -2-butylrest, oder den Äthyl- oder besonders den Methylrest bedeutet. A einen N-niederalkylierten. z.B. Nmethylierten oder vorzugsweise unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder insbesondere para-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, vor allem Methoxygruppe, ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest steht.

Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Ro eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für den tert.Butylrest, den Äthylrest oder vor allem den Methylrest steht. wie der a-(p-Methoxyphenyl)-a-(2-pyrrolidi- nyl)-essigsäure-tert.butylester der Formel
EMI2.1
oder besonders der,sc-Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäu- re-methylester der Formel
EMI2.2
der z.B. an Mäusen bei oraler Gabe von 10 mg/kg und bei subcutaner Gabe von 3 mg/kg eine deutliche zentralstimulierende Wirkung zeigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI2.3
worin A' einen dem Rest A entsprechenden, doppelt gebundenen Rest bedeutet und A, Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren davon. in dem die Doppelbindung im heterocyclischen Ring liegt, die Doppelbindung reduziert.

Die Reduktion kann in der üblichen Weise erfolgen, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kata lysators. z.B. eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, oder eines Oxyds davon, oder eines Nickelkatalysators. z.B. Raney- oder Rupe-Nickel.

Zweckmässig arbeitet man bei gewöhnlichem oder mässig erhöhtem Druck. Die Reduktion kann aber auch mit Hilfe eines Leichtmetallhydrides. insbesondere eines komplexen Hydrides, z.B. eines komplexen Borhydrides, wie Natriumborhydrid erfolgen. Die Reduktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, z.B. Äthanol, durchgeführt.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise. z.B.

mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glyko+, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese u. andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen besitzen mindestens zwei asymmetrische Zentren und können daher je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Die Isomeren (Racemate) der neuen Verbindungen bilden so wie ihre optischen Antipoden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Erhaltene Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden diastereomeren Racemate aufgetrennt werden. beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die vorteilhafteste Methode zur Trennung der Racematgemische besteht aber darin, dass man die Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel III, worin X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, d.h.

zu den freien Säuren, hydrolysiert, die Racemate der freien Säuren nach üblichen Methoden, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in schwach sauren wässrigen Lösungen, trennt und die Säuren wieder verestert. Die Veresterung erfolgt zweckmässig wie oben angegeben, die Hydrolyse kann nach üblichen Methoden erfolgen, z.B. mit verdünnten Säuren, wie den oben genannten, oder vor allem mit starken Alkalien, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd.

Erhaltene reine Racemate der Endstoffe der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder insbesondere durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen der Ausgangsstoff der Formel II gegebenenfalls in Form eines reinen Racemats oder optischen Antipoden oder in Form eines Salzes vorliegt.

Erhaltene Endstoffe kann man im Rahmen der Definition von Formel I in andere Endstoffe umwandeln.

So kann man z.B. Reste R gegeneinander austauschen, d.h. einen Ester in einen anderen Ester überführen. Die Umesterung erfolgt in üblicher Weise. insbesondere wie oben angegeben.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, in denen der Rest A am Stickstoffatom nicht substituiert ist, das Stickstoffatom durch Alkyl- oder Alkenylreste substituieren. Die Substitution erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Alkylierungs- oder Alkenylierungsmitteln, wie reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole, d.h. Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogeniden, wie Chloriden oder Bromiden, oder Sulfonsäureestern, z.B. Alkan- oder Arylsulfonsäureestern, wie Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäureestern, oder Schwefelsäureestern, zweckmässig in Gegenwart von geeigneten, vorzugsweise basischen Kondensationsmitteln, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.

Die Einführung der Alkyl- oder Alkenylsubstituenten am Stickstoffatom kann auch reduktiv erfolgen, d.h.

durch Umsetzen mit einer entsprechenden Ketoverbindung unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Ameisensäure oder katalytisch erregtem Wasserstoff. Beispielsweise verwendet man einen der oben genannten Katalysatoren und als Ketoverbindung ein niederes Alkanon oder Alkanal, insbesondere Formaldehyd.

In erhaltenen Verbindungen, die am Rest Ph freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese alkyliert werden. Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B.

durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise einem der angegebenen Ester und in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem Diazoalkan.

Erhaltene Racemate können in die andere Racematform umgewandelt werden. Die Umwandlung beruht darauf, dass wegen der Anwesenheit eines enolisierbaren Wasserstoffatoms am ,a-Kohlenstoffatom der Verbindungen der Formeln I und III Racemisierung an diesem Kohlenstoffatom erreicht werden kann, d.h. die beiden Racematformen äquilibriert werden können.

Durch Trennung der Racematformen und mehrfache Wiederholung der Äquilibrierung mit dem nicht gewünschten Racemat kann man praktisch vollständige Umwandlung in die gewünschte Racematform erreichen.

Die Äquilibrierung erfolgt vorzugsweise unter der Einwirkung starker Alkalien, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starker organischer Basen, wie quartären Ammoniumbasen, z.B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd.

Unter diesen Bedingungen werden die Verbindungen der Formel I zu den freien Säuren hydrolysiert, die dann in der üblichen Weise wieder verestert werden müssen.

Das beschriebene Verfahren wird insbesondere zur Herstellung oder Anreicherung der physiologisch wirksameren threo-Form verwendet.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel A'=S mit einer Verbindung der Formel
Ph-CHBr-COOR kondensiert, wobei A', Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben. Bei dieser Reaktion wird zunächst ein entsprechender Thiolactimäther gebildet, der mit Phosphor(III)-Verbindungen, z.B. Triäthylphosphit oder Triphenylphosphin, zu einem Ausgangsprodukt der Formel II entschwefelt werden kann.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
48,7 g (0,224 Mol) 2-(a-Carbomethoxy-benzyliden) -pyrrolidin werden in 2 Liter Methanol gelöst und unter Zusatz von 50 ml 6n methanolischer Salzsäure (0,3 Mol) über 4 g Platinoxyd bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol/Essigester/Äther kristallisiert. Das Hydrochlorid des oc-Phe- nyl-a-(2-pyrrolidinyl)- essigsäuremethylesters der Formel
EMI3.1
kristallisiert als farbloses Pulver vom F. 126 - 1280C.

Nach dem Dünnschichtchromatogramm besteht das Produkt aus zwei Diastereomeren.

Zur Darstellung der freien Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittei befreit.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(a-Carbo- methoxy-benzyliden)-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden:
76,4 g (0,755 Mol) 2-Thiopyrrolidon und 173 g (0,755 Mol) -Brom-phenylessigsäure-methylester werden in 600ml Methylenchlorid gelöst und während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt darauf 600ml Äther hinzu, rührt kurze Zeit weiter, nutscht das ausgefallene Hydrobromid ab und wäscht es gut mit Äther aus. Das Hydrobromid wird in Methylenchlorid gelöst und mehrmals mit eiskalter Natriumbicarbonat-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält so das 2- (0s-Carbomethoxy-benzyl-mercapto)-4,5-dihy- dro-3H-pyrrol der Formel
EMI4.1
das ohne Reinigung sofort weiter verarbeitet wird. Dazu wird das Rohprodukt in 540 ml Trimethylphosphit und 110ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Kalium-tert.butylat während 16 Stunden unter Stickstoff bei 75 - 800C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden im Hochvakuum bei 800C entfernt. Der feste Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält das 2-( -Carbomethoxy- -benzyliden)-pyrrolidin der Formel
EMI4.2
durch Kristallisation aus Methanol in Form farbloser Plättchen vom F. 115 - 1160C.

Beispiel 2
136,9 g (0,624 Mol) a-Phenylma-(2-pyrrolidinyl)-essig- säure-methylester werden mit einer Lösung von 169 g Natriumhydroxyd in 338 ml Wasser unter Stickstoff während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene Natriumsalz wird abgetrennt und in 370 ml Wasser gelöst. Mit 540ml 2n Salzsäure bringt man die Lösung unter Rühren auf den pH-Wert 6 und kühlt anschliessend im Eisbad ab. Dabei fällt die threo - - Phenyl - - (2-pyrrolidinyl)-essigsäure aus. Das Produkt wird abgenutscht, nacheinander mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und ohne weitere Reinigung durch Erhitzen in 100 ml methanolischer Salzsäure während 2 Stunden zum Rückfluss verestert.

Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen über Diatomeenerde abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingeengt.

Durch Zugabe von Äther wird der threoma-Phenyl-a-(2- -pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel
EMI4.3
als Hydrochlorid vom F. 188 - 190 C ausgefällt.

Beispiel 3
31,0 g (0,121 Mol) oc-Phenyl-4c-(2-pyrrolidinyl)-essig- säuremethylester-hydrochlorid werden in 100ml Wasser gelöst und mit einem Überschuss gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt. Die freie Base wird mit Äther ausgeschüttelt, und die organische Phase einmal mit gesättigter Koch salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Gemisch der diastereomeren ,cc la-Phenyl-cl-(2-pyrrolidinyl)-essigsäu- remethylester wird in einem Gemisch von 60 ml Methanol und 60ml 2n-Kaliumhydroxyd-Lösung gelöst und bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum stark ein, bis alles Methanol entfernt ist und fügt dann Wasser hinzu, bis das Volumen 100ml beträgt.

Der pH-Wert wird unter Kühlen mit 5n Salzsäure auf 6 eingestellt und die ausgefallene threo,os-Phenyl-oG-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure v.

F. 236 - 2370C (Zersetzung) abgenutscht. Das wässrige Filtrat wird im Vakuum bei 900C scharf eingedampft, der weisse, feste Rückstand mit Äther gewaschen und in 200ml 0,7n methanolischer Salzsäure während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutzt die abgekühlte Lösung ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt das Rohprodukt in Wasser auf. Diese Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und die freie Base wird zweimal mit Äther extrahiert. Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den erythro- -Phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäuremethyl- ester der Formel
EMI4.4
als farbloses öl.

Dieses wird in Essigester gelöst, mit berechneter Menge in Essigester/Chlorwasserstoff-Lö- sung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Methanol/Äther umkristallisiert, F. 146- 1490C.

Beispiel 4
35,3 g (0,122 Mol) 2'lcs-(Carbo-t-butoxy)-p-methoxy- -benzyliden]-pyrrolidin werden in 300ml Dioxan gelöst und unter Zusatz von 122 ml in Salzsäure über 5 g Platinoxyd bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen (falls nötig einige Tropfen Salzsäure zugeben bis zum pH-Wert 3) und die wässrige Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird über Diatomeenerde abfiltriert, mit gesättigter Natrium carbonat-Lösung basisch gestellt und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält so den la-(p-Methoxyphenyl)-cc-(2-pyrrolidi- nyl)-essigsäure-tert.butylester der Formel
EMI5.1
als ö1, das zur Reinigung in das Hydrochlorid überführt wird. Dazu wird das in Essigester gelöste Rohprodukt rnit der berechneten Menge einer Lösung von Salzsäure in Essigester versetzt, das ausgefallene Salz abgenutscht und mit wenig Essigester und Aceton gewaschen. Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man das farblose Hydrochlorid vom F. 195 - 1960C (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[,oc-(Carbo- -t-butoxy) - p - methoxy-benzyliden]-pyrrolidin kann wie folgt erhalten werden:
10,1 g (0,1 Mol) 2-Thiopyrrolidon und 30,1 g (0,1 Mol) oc-Bromo-p-methoxyphenylessigsäure-tert.butylester werden in 100ml Methylenchlorid gelöst und während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Methylenchlorid auf 200 ml und fügt 24 ml eisgekühlter 5n Lösung von Kaliumcarbonat hinzu. Das Gemisch wird unter intensiver Eiskühlung während 5 Minuten stark geschüttelt. Die organische Lösung wird vorsichtig abdekantiert und der Kolbenrückstand mehrmals mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen. Die Lösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und mit Aktivkohle entfärbt, wobei nach dem Entfernen des Lösungsmittels das 2-[oc-(Carbo-t-butoxy)- -p-methoxybenzyl - mercapto]-4,5-dihydro-3H-pyrrol der Formel
EMI5.2
spontan kristallisiert. Das Produkt wird aus Pentan umkristallisiert und schmilzt bei 70 - 720C.

31,5 g (0,098 Mol) 24 -(Carbo-t-butoxy)-p-methoxy- benzyl-mercapto]-4.5-dihydro-3H-pyrrol werden in 50 ml Triäthylphosphit und 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Zusatz von katalytischen Mengen Kalium-tert.butylat während 4 Tagen bei 900C gerührt. Die flüchtigen Anteile werden im Hochvakuum bei 800C entfernt und der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat und Aktivkohle getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das 2-[cc-(Carbo-t-butoxy)-p-meth- oxybenzyliden]-pyrrolidin der Formel
EMI5.3
bleibt als weisse kristalline Masse zurück, die aus Hexan umkristallisiert farblose Kristalle vom F. 105- 107'C ergibt.

Beispiel 5
Man löst unter Kühlen 2,19g (10 m Mol) threo-z- -Phenyl-,cG-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester in 1,35 g 85%iger Ameisensäure, fügt 1,33 g 37e,Xciges Formalin hinzu und erhitzt das Gemisch während 4 Stunden bei 95 - 1000. Nach dem Abkühlen stellt man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge unter Kühlen basisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Auszüge werden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Chloroform-Methanol 90:10) gereinigt. wobei man den threo-x-Phenyl-x-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-es- sigsäure-methylester der Formel
EMI5.4
als farbloses, viskoses öl erhält. IR-Spektrum: 2950.

2760, 1719 cm-'.

In analoger Weise wie oben beschrieben kann auch der erythro - - Phenyl-x-(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essig- säure-methylester hergestellt werden.

Beispiel 6
1,535 g (5 m Mol) 2-(x-Carbomethoxy-p-methoxyben- zyliden)-3S.4S-dimethoxy-pyrrolidin werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 6 ml 1,25n methanolischer Salzsäure (7,5 m Mol) über 0,4 g Platinoxyd bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung verworfen. Die wässrige Phase wird mit 2n Natronlauge basisch gestellt und das ausgeschiedene Produkt dreimal mit Äther extrahiert. Die organischen Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält den oc-p-Methoxyphenyl--(3S.4S-dimethoxy- -2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester der Formel
EMI6.1
als farbloses, viskoses öl, das nach Dünnschichtchromatogramm (SiO2; CHCI3/MeOH 19 :1) aus vier Diastereomeren besteht, IR-Spektrum: 1725 (Ester-Carbonyl), 1610, 1100, 1080, 1030com¯'.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(a-Carbo met;oxy-p-methoxybenzyliden) -3S,4S-dimethoxy-pyrrolidin kann wie folgt hergestellt werden:
16,8 g (0,04 Mol) 3R,4S-Dimethoxy-2-thio-pyrrolidion und 28,4 g (0,109 Mol) a-Brom-p-methoxyphenylessig- säure-methylester werden in 200ml Chloroform gelöst und während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Man kühlt die Lösung im Eisbad ab und schüttelt sie mit 30 ml 5 m Kaliumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und dreimal mit Aktivkohle behandelt. Man erhält so das 3 R. 4S- Dimethoxy-2-(-carbomethoxy-p-methoxybenzyl- -mercapto)-4,5-dihydro-3H-pyrrol der Formel
EMI6.2
das sofort weiter verarbeitet wird. Dazu wird das Rohprodukt in 200ml Trimethylphosphit gelöst und während 16 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht.

Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden im Hochvakuum bei 800C entfernt. Der Rückstand, der beim Stehen kristallisiert. wird aus Äther/Hexan zweimal umkristallisiert. Man erhält das 3S,4S-Dimethoxy-2-(a- Carbomethoxy-p-methoxybenzyliden)-pyrrolidin der Formel
EMI6.3
als farblose Kristalle vom F. 67 - 680C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI6.4 worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI6.5 worin A' einen dem Rest A entsprechenden, doppelt gebundenen Rest bedeutet und A, Ph und R die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Tautomeren davon, in dem die Doppelbindung im heterocyclischen Ring liegt, oder in einem Salz davon die Doppelbindung reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindungen der Formel II mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchführt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von Platinoxyd hydriert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindungen der Formel II mit Hilfe eines Leichtmetallhydrids durchführt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriumborhydrid reduziert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen der Rest A am Stickstoffatom nicht substituiert ist, das Stickstoffatom durch Alkyl- oder Alkenylreste substituiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate aufspaltet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die andere Racematform umwandelt.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Racematformen von Verbindungen der Formel I, mittels starker Alkalien äquilibriert und ein gegebenenfalls in Form der freien Säure oder eines Salzes davon erhaltenes reines Racemat in einem Ester der Formel I umwandelt.

9. Verfahren nach einem der Unteransprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die threo-Form isoliert.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet. dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in ihre freien Basen umwandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate von Verbindungen der Formeln I oder II in die optischen Antipoden aufspaltet.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, A einen N-niederalkylierten oder unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder para-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder einen unsubstituierten Phenylrest steht.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, 6-8, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.1 oder Salze davon herstellt, worin Ro eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für den tert.Butylrest, den Äthylrest oder den Methylrest steht.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6-11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen la-(p-Methoxyphenyl)-a-(2-pyrrolidinyl)- -essigsäure-tert.butylester der Formel EMI7.2 oder ein Salz davon herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4 und 6-11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen a-phenyl-a-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure methylester der Formel EMI7.3 oder ein Salz davon herstellt.

17. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man den threo-a-Phenyl-a-pyrrolidinyl)-essigsäuremethylester oder ein Salz davon herstellt.

18. Verfahren nach Unteranspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man den erythro-a-Phenyl- -(2-pyr rolidinyl)-essigsäuremethylester oder ein Salz davon herstellt.