DE1670474A1 - Neue Pyrazino[1,2-a]chinoline - Google Patents

Description

167047Λ

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6025/1-3/y

Deutschland

Neue Pyrazinofl,2-a]chinoline

Die Erfindung betrifft 2,!>_tk,ka,5,6-HexahydrolH-pyrazino[l,2-a]chinoline mit dem Kern der Formel

4a

31 1 N-

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in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstitulert oder alkylsubstituiert sind und idle in 3-Stellung einen in α-Stellung nur Wasserstoff- und/oder Kohlenstoffatome tragenden, im aliphatischen Teil eine freie, verKtherte oder aoylierte Hydroxylgruppe enthaltenden aliphatischen, oycloallphatlsoh-aliphatlsohen oder gegebenenfalls in aromatischen Teil noch weiter substituierten araliphatischen Xohlenwasserstoffrest R aufweisen.

Bin eine freie, νerÄtherte oder aoylierte Hydroxylgruppe enthaltender aliphatisoher Rest oder ein. eine freie, ver&therte oder aoylierte Hydroxylgruppe aufweisender aliphatisoher Teil eines araliphatischen oder oyeloaliphatisoh-aliphatisohen Restes 1st vor allem ein eine freie, νerätherte oder aoylierte Hydroxylgruppe aufweisender niederer Alley Ir β afc, wie ein entsprechender Aethyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest.

Der cycloaliphatische Teil eines oycloaliphatisohaliphatisohen Restes ist vor allem ein niederer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, wie z.B. ein Cyolopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyoloheptylrest, oder ein Cyolopentenyl- oder Cyolohexenylrest.

Cyoloaliphatisoh-allphatisohe Kohlenwasserstoff-

0 0 3 Jf ¥ 1143 0 BAD ORIGINAL

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reste sind demnach vor allem Cycloalkyl-alkyl- oder Cycloalkenyl -alkylreste, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexyl- äthylrest· oder Cjtelo£*ntenyl- oder Cyclohexenyl äthylreste. ■ ' ·

Als aromatische Teile der genannten araliphatischen Reste kommen vor allem Arylreste, wie Phenylreste in Betracht. Diese können unsubstituiert, mono- oder polysubstituiert sein. Als Substituenten sind dabei zu nennen: niedere Alkylreste, wie z«B, die genannten* Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom« oder Jodatome oder das Pseudohalogen Tr i fluorine thy 1, niedere Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Methylendioxygruppen, oder Alkenyloxy-, wie Allyloxygruppen, oder auch Aminogruppen, Aoylaminogruppen, Nitrogruppen oder freie oder acylierte Hydroxylgruppen. Als acyllerte Hydroxylgruppen oder Acy!aminogruppen kommen z.B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z.B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z.B. einer Phenylessigsäure, z.B. der Phenylessigsäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z.B. der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder et&tsr varätherten Oxyameisensäure, wie

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Benzyloxyameisensäure oder einer NiederallcoxyameisensKure, wie der tert.-Butyloxy- oder Aethoxyameisensäure ableitet. Die eingangs definierten araliphatischen Reste sind demnach vor allem Aralkylreste, wie Phenylniederalkylreste, z.B. Phenyläthyl- oder -propylreste, die im aliphatischen Teil eine freie, verätherte oder acylierte Hydroxylgruppen enthalten und im aromatischen Teil, z.B. wie oben angegeben« substituiert sein können.

Die cycloaliphatischen Teile der cycloaliphatischaliphatisohen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein. Substituenten sind dabei vor allem niedere Alkylreste, z.B. die oben genannten, oder gegebenenfalls niederalkyl-substituierte Endoalkylenreste, wie z.B. 1,2-Aethylen-, 1,2-Propylen- oder 1,3-Propylenreste.

Acylierte Hydroxylgruppen sind vor allem mit aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, z.B. mit niederen Alkansäuren, Phenylniederalkansäuren oder Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie z.B. Acetoxy-, Phenylacetoxy- oder Benzoyloxygruppen.

Verätherte Hydroxylgruppen sind vorzugsweise niedere aliphatisch^ oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise Niederalkylreste, Benzylreste oder Phenyl· Äthylreßte tragende Hydroxylgruppen, wie z.B. Methoxy-,

T
Aethoxy-^ Propcxy- oder Benzyloxyreste.

Die neuen Verbindungen können noch weiter

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BAD ORIGINAL

substituiert sein.

So kann z.B. der Benzolring des Kernes unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein, z.B. durch die oben bei den aromatischen Resten genannten Gruppen.

Die heterocyclischen Ringe des Pyrazinochinolin-Kernes sind unsubstituiert oder alkylsubstituiert. Als Alkylgruppen kommen z.B. die genannten in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer adrenolytischen und sedativen Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Ratten, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an wachen Hunden eine sedative und an Katzen eine adrenolytische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder medikamentös als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel

II , N-R

^009887/2130 _BADOB.G.NAL

worin R₁' für einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, den Trifluormethylrest, die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom oder insbesondere das Wasserstoffatorn steht, R« und R, niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoff bedeuten, m, η und ρ ganze Zahlen kleiner als 3 sind und R die eingangs beschriebene Bedeutung hat. Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel

III ,

worin R.¹, Rp, R-, m, η und ρ die angegebenen Bedeutungen haben, R₇,¹ ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkanoylrest, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylniederalkyl-, Phenylniederalkanoyl- oder Benzoylrest, Rg' ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest und Rq¹ einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und "alk'^r einen niederen Alkylenrest, insbesondere den Methylen- oder vor allem den 1,2-Aethylenrest, bedeutet, insbesondere Verbindungen der Formel

ORIGfNAt. 009887/2130

^{V»

iv ,

worin R₁ für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe steht, R₂, FL, "alk", m, η und ρ die angegebenen Bedeutungen besitzen, Rg einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest, R-einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, vor allem aber Wasserstoff und R_Q einen niederen Alkylrest oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, vor allem Verbindungen der Formel

V ,

worin R. j, Rg, R,* m* η und ρ die angegebenen Bedeutungen haben, all^j ein das oxygenietrte Kohlenetoffatom durch zwei Kohlenstoffatoine vom Stickstoff trennender niederer

009887/2130 ¹^

BAD

Alkylenrest, vor allem der 1,2-Aethylenrest, ist, FL₀ einen niederen Alkylrest, vor allem den Methylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, und R„ und Rq die in Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, und speziell Verbindungen der Formel

»_v « χ OH

worin R. und m die in Formel IV angegebenen Bedeutungen haben und R₁₁ für einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht. Speziell wirksam in dieser Gruppe ist das 3-(3-Hydroxybutyl) -2,3,4,43,5,6-116X3*^^- lH-pyrazinofl,2-a]chinolin, welches beispielsweise in Form seines Hydrochloride an renal-hypertonischen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 10 mg/kg/Tag eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung aufweist.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

Beispielsweise geht man so vor, dass man in 2,3,4-4a,5»6-Hexahydro-lH-pyrazinofl,2-a1chinoline, in denen die substituierten Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und die in 3-Stellung unsubstituiert sind, den Rest R in 3-Stellung einführt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat.

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ORiGINAL

-Q-

Die Einführung des Restes -R kann z.B. mittels reaktionsfähiger Ester von Alkoholen der Formel R-OH geschehen. Reaktionsfähige Ester sind in erster Linie solche von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. den Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, von Sulfonsäuren, wie insbesondere Arylsulfonsäuren, z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, von Alkylsulfonsäuren oder von der Schwefelsäure. Die Reaktion wird in üblicher Weise, zweckmässig in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, durchgeführt .

Die Einführung des Restes -R kann auch durch reduktive Alkylierung, d.h. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und anschliessende oder gleichzeitige Reduktion, erfolgen. Die Reduktion kann z.B.

.katalytisch oder mit Ameisensäure geschehen.

I Die Einführung des Restes -R kann ebenfalls durch

Umsetzen mit einem entsprechenden Epoxyd geschehen. Die genannte Umsetzung erfolgt in üblicher Weise.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in 3-R-2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolinen, in denen mindestens •eines der durch Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom zur Bildung einer amidischen Oxogruppe befähigten Kohlenstoffatome eine amidische Oxogruppe trägt, und in denen nicht-oxy-

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genierte Kohlenstoffe der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, und worin R die oben ' angegebene Bedeutung hat, die amidische(n) Oxogruppefn! reduziert. Die Reduktion kann beispielsweise durch Einwirkung eines zur Amidreduktion geeigneten Hydridionen abgebenden Mittels, wie eines entsprechenden Dileichtmetallhydrides, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrides, wie Lithiumoder Natriumalumlniumhydrid, erfolgen, Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann auch zum Beispiel elektrolytisch, zweckmässig an Kathoden mit hoher Ueberspannung, wie Quecksilber-, Bleiamaigan oder Bleikathoden, erfolgen. Vorzugsweise steht die amidisehe Oxogruppe in <x-S teilung des Restes H.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man ein 1,2,3,^- Tetrahydrochinolin, welches in 1-Steilung einen gegebenenfalls C-alkylierten ß-X-Aethylrest und ir? 2-Stellung einen gegebenenfalls alkylierten X^f-Methylrest trägt, worin einer der Reste X und X' den Rest der Formel RNH-, und der andere einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, R die oben angegebene Bedeutung hat, und wobei die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils des Tetrahydrochinolinringsystems unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, intramolekular kondensiert.

Ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rest 009887/2130

BAO ORIGINAL

ist z.B. eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie z.B. eine der oben genannten, insbesondere eine mit Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppe, oder auch eine Aminogruppe der Formel RNH-.

Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt in bekannter Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von sauren oder basischen Kondensationsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organischen Basen, wie tertiären Aminen oder anorganischen Basen, wie Alkaliraetallcarbonaten oder -hydroxyden, und gegebenenfalls von Lösungs- oder Versünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, falls notwendig, im geschlossenen Qefäss unter Druck und/oder unter einer InertgasatmoSphäre.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht z.B. darin, dass man ein 1,2,3»**- Tetrahydrochinolin, das in 2-Stellung den Rest der Formel

-R. - N - R' - X^M
ο ι χ

trägt, worin R einen gegebenenfalls alkylierten Methylenrest, R^ einen gegebenenfalls alkylierten 1,2-Aethylenrest, X" einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet und R die angegebene Bedeutung hat, und in dem die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils des Tetrahydroohinolinrings uriiuii ^;tit-yiert oder alkylsubstituiert sind,

009887/2130 BAD OBlQINAL

intramolekular kondensiert.

Ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rest ist vor allem eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. eine der oben genannten.

Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt in bekannter Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von sauren oder basischen Kondensationsmitteln, wie starken

fc Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure oder organische Basen, wie tertiären Aminen oder anorganischen Basen, wie Alkalimetallcarbonaten oder -hydroxyden und gegebenenfalls von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhterTemperatur, falls notwendig, im geschlossenen Oefäss unter Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht z.B. darin, dass man . ein 2-Z-l,2,3*4-Tetrahydrochinolin, welches in 1-Stellung einen gegebenen-

) falls alkylierten Z¹-Methylrest aufweist, wobei einer der Reste Z und Z¹ einen gegebenenfalls C-alkylierten Pormylrest und der andere einen gegebenenfalls C-alkylierten R-NH-Methylrast, worin R die angegebene Bedeutung hat, bedeutet, und In dem die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils des Tetrahydrochinolinrings unsubstituiert oder alkylsubstituier t sind, intramolekular kondensiert und das erhaltene Kondensationeprodukt gleichzeitig oder anschliessend reduziert.

009887/2130 _{ßAn η}._1ΛΙ4

SAO ORJQINAL

Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) und die Reduktion erfolgen in üblicher Weise. Die Formylgruppe kann auch in Form ihrer funktioneilen Oxoderivate vorliegen, wie z.B. der Acetale, Acylale oder Imine. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickt!katalysators. Das als Kondensationsprodukt erhaltene Tetrahydropyrazino[l,2-a]- i chinolin kann aber auch mittels eines Diltichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht z.B. darin, dass man in einem 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a)chinolin, in dem die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und das in 3-Stellung einen in den eingangs definierten Rest R überführbaren Rest R '

besitzt, R in R überführt.

Ein in R überführbarer Substituent R„ ist beispielsweise ein eine aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisender aliphatischer, cycloaliphatischaliphatischer oder gegebenenfalls im aromatischen Teil substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Die Ueberführung eines solchen Restes in R erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Anlagerung von Wasser, Alkoholen oder Carbonsäuren. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart

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von geeigneten Katalysatoren, z.B. starken Säuren, wie Mineralsäuren, vor allem Schwefelsäure. PUr die Anlagerung von Alkoholen eignet sich auch Aluminiumchlorid und für die Anlagerung von Carbonsäuren, die gegebenenfalls auch in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Anhydride oder Halogenide eingesetzt werden können, Zinkchlorid.

Ein weiterer in R überfUhrbarer Rest ist z.B. ein entsprechender im aliphatischen Teil eine Oxogruppe enthaltender aliphatischen cycloaliphatisch<-aliphatischer oder gegebenenfalls im aromatischen Teil substituierter araliphatlscher Kohlenwasserstoffrest. Die üeberführung dieses Restes in den Rest R kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. durch Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxylgruppe. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch erregten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kupferkatalysators, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickei oder Kupferchromit. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder in geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der

Meerwein-Ponndorf-Verley-Methode erfolgen. So kann man

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beispielsweise die Oxoverblndung in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Älkanolats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.

Die Ueberführung einer Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe kann aber auch durch Umsetzen mit einer metallorganischen Verbindung oder Formel R₀-Mg-HaI oder Jl₀Me erfolgen, wobei Ro einen entsprechenden, gegebenenfalls substituierter. Kohlenwasserstoffrest, z.B. einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cyeloaliphatisch-aliphatischen,, oder einen gegebenenfalls im aromatischen Teil substituierten aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, bedeutet, Hai für ein Kalogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, steht und Me ein geeignetes Metall der ersten Hauptgruppe des periodischen Systems ist, z.B. Natrium oder vor allem Lithium. Die Umsetzungen werden in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln, wie Aether, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Ein weiterer in R überführbarer Rest* 1st z.B. ein entsprechender eine mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe enthaltender aliphatischencyclcaliphatischaliphatischer oder gegebenenfalls im aromatischen Teil noch weiter substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoff rest. Die UeterfUbruBg, dieses Restes geschieht in an sich bekannter Uei,£€_f ''■■"%. ßurch Ueberführung der genannten veresterten Hydroxylgruppe in eine freie Hydroxylgruppe,

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BAD

2.B. durch Hydrolyse.

Mit starken anorganischen oder organischen Sulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen sind vor allem Hydroxylgruppen, die mit Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren verestert sind, beispielsweise Chlor-, Brom- oder Jodatome, oder mit Arylsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen, z.B. Arylsulfonyloxygruppen, wie Benzolp-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonyloxygruppen.

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z.B. Natronlauge.

In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden. Solche Umwandlungen sind beispielsweise die folgenden:

a) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine freie Hydroxylgruppe enthalten, kann diese veräthert oder acyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base. Erhaltene Verbindungen die an aromatischen Ringen Hydroxylgruppen erhalten kann man mit Alkylresten veräthern, z.B. wie oben beschrieben oder

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acylieren, z.B. wie oben beschrieben.

b) In erhaltenen Verbindungen, die eine acylierte Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe gespalten werden. Acylierte Hydroxylgruppen sind z.B. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z.B. hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.B. mit Natronlauge.

c) In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid.

d) In Verbindungen, die freie Aminogruppen enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate, z.B. den genannten.

e) In erhaltenen Acylaminoverbindungen kann man die Acylreste in üblicher Weise abspalten, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der

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ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich duch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoff säuren» Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatischen alieyeIisehe, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure ode.r Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.Bv die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, Indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form

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ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen kennen als

optische Antipoden, Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisationen ( aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von

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Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven

t.

Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen iSalze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Pormen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form eines Gemisches von eis- und trans-Isomeren vorliegen. Die Auftrennung des genannten Isomerengemisches kann in bekannter Weise erfolgen, z.B. auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Komponenten, wie z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrene als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung, 2.B. einer 3-R-Tetrahydropyrazino[l,2-a]--chinolinium-Verbindung, wie einer 3-R-4,4a,5,6-Tetrahydro-IH- oder 3-R-l,2,4a,5-Tetrahydro-6H-pyrazino[l,2-a]-chinolinium-Verbindung, auegeht und die fehlenden Ver-

(_i;>;._lt„,. 009887/2130

fahrensschritte, z.B. die Reduktion der CN-Doppelbindung, durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

So kann man beispielsweise einen Ausgangsstoff in situ bilden,indem man ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, welches in 1-Stellung einen gegebenenfalls C-alkylierten ß-Y-Aethylrest und in 2-Stellung einen Y'-Methylrest enthält, worin Y und Y¹ gegen Aminogruppen austauschbare Reste, z.B. die genannten, darstellen und R die oben angegebene Bedeutung hat und in dem die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils des Tetrahydrochinolinrings unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, mit einem Amin der Formel R-NHp kondensiert. Dabei werden intermediär sekundäre Aminoalkyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoline gebildet, welche dann erfindungsgemäss unter Ringschluss weiterreagieren.

Ferner kann man z.B. ein 1,2,3*4-Tetrahydrochinolin, das in 2-Stellung einen gegebenenfalls C-alkylierten R-NH-Methylrest trägt, wobei R die angegebenen Bedeutung hat, und in dem die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils de.s Tetrahydrochinolinrings unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, mit einer Verbindung der Formel ... . ··. . . . · ·

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worin Η' für einen gegebenenfalls alkyllerten 1,2-Aethylenrest steht und X und X₀ ¹ gegen Aminogruppen austauschbare Reste, vor allem Halogenatome sind oder auch zusammen eine Epoxygruppe bilden, umsetzen. Dabei reagiert die Verbindung der vorstehenden Formel zuerst mit einem der beiden Stick:- Stoffatome unter Bildung eines Zwischenproduktes, das dann erfindungsgemäss intramolekular kondensiert.

Ferner kann man ein 2,3,^,^a,5,6-Hexahydro-IH-pyrazino[l,2-a]chinolin, in dem mindestens eines der durch Nachbarschaft zu einem Stickstoffatom zur Bildung einer amidlschen Oxogruppe befähigten Kohlenstoffatome eine amidische Oxogruppe trägt und in dem nicht-oxygenierte Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und das in 3-Stellung einen im aliphatischen Teil eine Oxogruppe aufweisenden, aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder gegebenenfalls im aromatischen Teil weiter substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweist, mit einem zur Amld-Reduktion geeigneten Mittel umsetzen. Dabei wird zuerst die aldehydische oder ketonische Oxogruppe am Rest in 3-Stellung zur Hydroxylgruppe und dann das erhaltene Zwischenprodukt wie oben angegeben zum gewünschten Endprodukt reduziert. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

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Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen kennen z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie In freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Cremen, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Kenservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

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BAD

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 7 g 3-(3-Oxobutyl)-2,3_J4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazinoCl^-ajchinolln in 30 ml Methanol wird tropfenweise zu einer gerührten und auf 5° abgekühlten Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 20 ml Methanol gegeben. Man rührt darauf noch eine halbe Stunde, versetzt dann mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrüokstand wird in 2 η Salzsäure gelöst. Nach dem Alkalischstellen mit Ammoniak extrahiert man die Base nochmals mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird aus Aether-PetrolätFier umkristallisiert. Man erhält so das 3-(3-Hydroxy-butyl)-2,3,4,4a_J5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin der Formel

OH

I N-CH₂-CH₂-CH-CH

in Form von farblosen Kristallen vom F. 106 - 107°·

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- * - 167047Λ

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3-Oxobutyl)-2,3j4,4a,5, ö-hexahydro-lH-pyrazinotl^-alchinolin kann folgendermassen hergestellt werden:

40 g 2-(Benzoylaminomethyl)-l,2,3i4-tetrahydrochinolin und 12 g absolutes Pyridin werden in 600 ml absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 18 g Chloracetylchlorid in 40 ml absolutem Dioxan unter Rühren versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, lässt während 12 Stunden stehen, filtriert ab und versetzt mit Wasser bis keine Kristalle mehr ausfallen. Die feste Substanz wird abgenutscht, getrocknet und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man das l-Chloracetyl-2-(benzoylaminomethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom P. I56 - 158⁰ erhält.

57 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 900 ml absolutem Dioxan und 15O ml Dimethylformamid gelöst und mit 12 g 50#igem Natriurahydrid in Paraffinoel versetzt. Man erwärmt 3 Tage bei 100°, filtriert nach Abkühlen vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und dampft am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird vier Mal mit je 200 ml Petroläther ausgekocht und das Lösungsmittel abdekantiert. Der vom Paraffinoel befreite ölige Rückstand wird in wenig Aethanol warm gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das l-Oxo-3-benzoyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 127 - 129° aus.

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BAD ORIGrNAt

Eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 80° erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 10 g l-Oxo-3-benzoyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 100° gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 20 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft ä

das Filtrat am Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand mit Aethylenchlorid auf und extrahiert mit 2n-Salzsäure. Die wässerige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aethylenchlorid extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Aethylenchloridschicht wird eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben Oeles vom Kp. 173 - 176° (0,05 mm Hg) erhalten wird. i

Das Hydrochlorid sintert bei 203° und schmilzt bei 205 - 207° unter Zersetzung.

20 g 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino-[l,2-a]chinolin werden in 100 ml Aethanol und 50 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle (lOjf) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt mit konzentriertem

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Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 2,3j4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]-chinolin in Form eines schwach gelben OeIs vom Kp. 126 - 133° (0,3 mm Hg) erhält, dessen Hydrochloric bei 192-194° unter Zersetzung schmilzt.

Eine Lösung von 9,4 g 2,3>4,4a,5*6-HexahydrolH-pyrazino[l,2-a]chinolin in 100 ml absolutem Benzol wird mit 3*9 g Methyl-vinylketon versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann am Vakuum ein, nimmt den obigen Rückstand in 5 ml Aethanol auf, versetzt mit äthanolischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion und fügt bis zur beginnenden Trübung Aether zu. Nach kurzer Zeit kristallisiert das 3-(3-O^xobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahyttro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid aus, welches aus Alkohol-Aether umkristallisiert bei l8l - 182° unter Zersetzung schmilzt.

Das freie 3-(3-0xobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydrolH-pyrazinotl,2-a]chinolin kann auf übliche Weise aus dem Hydrochlorid erhalten werden und stellt ein dickflüssiges OeI dar.

009887/2130 . _{BA0 0R1Q)NAL}

Beispiel 2

Eine Lösung von 6 g 3-(3-Hydroxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]ehinolin und 3,25 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 2,35 g Acetylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit eisgekühlter Sodalösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird in wenig Aethanol gelöst und mit äthanolischer 8 η Salzsäure auf pH 4 gestellt. Man fügt Aether bis zur beginnenden Kristallisation hinzu und man erhält so das 3-(3-Acetoxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid der Formel

O-C-CH, * ^HC1

N -CH₂-CH₂-CH-

in Form von farblosen Kristallen vom F. 152 - 155° (Zers.)·

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Beispiel 3

Eine Lösung von 6 g 3-(3-Hydroxy-butyl)-2,3,4,^a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin und 3,25 g Triäthylan.Ln in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 3,2 g Butyrylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit eisgekühlter Sodalösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird in wenig Aethanol gelöst und mit äthanolischer 8 η Salzsäure auf pH 4 gestellt. Man fügt Aether bis zur beginnenden Kristallisation hinzu und man erhält so das 3~(3-Butyryloxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH~pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid der Formel

In Form von farblosen Kristallen vom F. 220° (Zers.).

ORIGINAL 009887/2130

Beispiel 4

Zu einer auf O bis 5° abgekühlten Lösung von 4 g Natriumborhydrid in l40 ml Methanol trägt man unter Rühren portionenweise 10 g 3-Phenacyl-2,3,4_#4a,5j6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin ein. Man rührt dann noch 2 Stunden bei 5° und 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Wasser versetzt und die ausgefallene feste Substanz aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-2,3»4,4a,5,6-hexahydrolH-pyrazino[l,2-aJehinolin der Formel

in Form von farblosen Kristallen vom F. 115 - 117 · Das Hydrochlorid schmilzt bei 212 - 215°.

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BAD ORIGINAL.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenacyl-2,3*^*^&*5*6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 5#6O g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino-[l,2-a]chinolin und 3,2 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Aethanol wird mit 6 g (d-Bromacetophenon versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit eiskalter Sodalösung und extrahiert mit Methylenohlorid. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in warmem Aether gelöst, mit Tierkohle behandelt und warm abfiltriert. Beim Abkühlen tritt Kristallisation ein. Man erhält so das 3-Phenacyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin in Form von schwach braunen Kristallen vom P. 93 - 9^°·

Das Hydrochlorid schmilzt bei 224 - 226° (Zers.).

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Beispiel 5

Zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von Methylmagneslumjodid in Aether (welche auf übliche Art aus 1*75 g Magnesiumspänen und 10 g MethylJodid in 200 ml absolutem Aether erhalten werden kann) gibt man eine Lösung von 6 g 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino-[l,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Aether tropfenweise hinzu. Man erwärmt noch 1 Stunde am Rückfluss und lässt dann 16 Stunden stehen. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis gegossen und mit 200 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man trennt die Aetherschicht ab, extrahiert die wässerige Phase nochmals mit frischem Aether und wäscht die ätherischen Phasen mit Wasser. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan-Aether aufgenommen. Beim Stehenlassen fällt das 3-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel

OH -CH₀-CH₀-C-CH,

in Form von farblosen Kristallen vom F. 78 - 79°·

Dae Hydrochlorid echrailzt bei 187 - 189^ (Zers.). 009887/2130

. 34 - 167CH74

Beispiel 6

Zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Aether (welche auf übliche Art aus 1,45 g Magnesiumspänen und 9,3 g Brombenzol in 200 ml absolutem Aether erhalten werden kann) gibt man eine Lösung von 4,3 g 3-(3-0xobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]-chinolin in"50 ml absolutem Aether tropfenweise hinzu. Man erwärmt dann noch 1 Stunde am Rückfluss und lässt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis gegossen und mit 200 ml gesättigter Ammonium-Chloridlösung versetzt. Die Aetherschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase nochmals mit 150 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte, die noch mit Wasser gewaschen werden, werden Über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Aethanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer δ η Salzsäure auf pH 4 gestellt. Beim vorsichtigen Versetzen mit Aether kristallisiert das 3-(3-Hydroxy-3-phenylbutyl)-2,3# 4,4a, 5,6-hexahydro-IH-pyrazino [1, 2-aJchinolin-hydro Chlorid der Formel

HCl

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vom F. 165 - 167° (Zers.).

Das aus dem Hydrochlorid auf übliche Weise

erhaltene 3-(3-Hydroxy-3-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydrc· lH-pyrazino[l,2-a]chinolin kann aus Aether umkristallisiert werden und schmilzt bei II3 - 115°.

009887/2130 ^_n...

BAD ORIGINAL

Beispiel 7

Zu einer auf 5° abgekühlten Lösung von 8 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in 40 ml 95#igem Aethanol gibt man 2 ml Aethylenoxyd. Man lässt 1 Stunde bei 5° und ^/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt 1 Stunde auf 40°. Diese Operation wird nochmals mit 2 ml Aethylenoxyd wiederholt und am Schluss lässt man 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man dampft dann am Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft nochmals ein. Der Rückstand wird in Hexan-Aether aufgenommen, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so das 3-(2-Hydroxyäthyl)-2,3_#4,4a,5i6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin der Formel

in Form von farblosen Kristallen vom F. 8l - 82 . Das Hydrochlorid schmilzt bei I99 - 200° (Zers.).

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Beispiel 8

3,2 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-

lH-pyrazino[l,2-a]chinolin werden mit 2 g Triäthylamin in 70 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 4,2 g 3*4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid versetzt. Man lässt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dampft im Vakuum ein, versetzt mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird warm in Aether gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das 3-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-äthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino[l,2-a]chinolin der Formel

N-CH₂-CH₂-O-

vom P. 155 - 156°.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 178 - l80° (Zers.).

00 988 7 /Üf U

Beispiel 9

Eine Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 8O erwä.*;.= und tropfenweise mit einer Lösung vcn 13 g 3-(^a-Benzyloxyacetyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 100° gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 12 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach und dampft das Filtrat am Vakuum ein. Man erhält so das 3-(2-Benzyloxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino-[1,2-a]chinolin der Formel

in Form eines dickflüssigen OeIs, welches auf übliche Weise in das 3-(2-Benzyloxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydrolH-pyrazino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid vom F. 133 - 135° (Zers.) überführt werden kann.

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(^a-Benzyloxyacetyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l_J2-a]chinolin kann aus 7 g 2,3#^*^a#5»6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinclin und 8,5 g a-BenzyloxyacetylChlorid in 100 ml absolutem Dioxan in Gegenwart von 3*6 g Pyridin hergestellt werden. Es ist ein dickflüssiges OeI, welches ohne weitere Reinigung für die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid als Rohprodukt eingesetzt werden kann.

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Beispiel 10

Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(3-Hydroxybutyl);~ 2,3,4,4a,5,β-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]ohinolin-hydrc-Chlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung pro Tablette

3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid 50 mg

Weizenstärke . 40 mg

Milchzucker 70 mg

Kolloidale Kieselsäure 10 mg

Marantastärke 19 mg

Talk 10 mg

Magnesiumstearat 1 mg

200 mg

Herstellung

Das 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino[1,2-a] chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm

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Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Acetoxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid und das 3-(3-Butyryloxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino-[l,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.

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Claims (6)

167Π/.7 Patentansprüche:

1. 2,3, 4 14a, 5 j, 6-Hexahydro-lH-pyrazino {1,2-a ] chinoline, In denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und die in 3-Stellung einen in α-Stellung nur Wasserstoff- und/oder Kohlenstoffatome tragenden, im aliphatischen Teil eine freie, verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe enthaltenden aliphatischen, eycloaliphatisehaliphatischen oder gegebenenfalls im aromatischen Teil noch weiter substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisen.

2. 3- (3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino [ 1, 2-a] chinolin.

3. 3-(3-Acetoxybutyl)-2,3,4,43,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin.

4. 3-(3-Butyryloxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro~ ΙΉ-pyrazino[1,2-a]chinolin α

5. Die in einem der Ansprüche 1 bis 4 genannten Verbindungen in freier Form.

0C9887/2130 BADORlGiNAL

6. Die in einem der Ansprüche 1 bis 4 genannten Verbindungen in Forrr: ihrer Salze.

',". Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Verbindungen.

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BAD OBtGlNAJ-