Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazinorl,2-a]-chinoline
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2,3,4,4a,5, 6-Hexahydro 1 H-pyrazino[ 1 ,2-a]chinolinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die in 3-Stellung einen in x-Stellung nur Wasserstoffund/oder Kohlenstoffatome tragenden organischen Rest R aufweisen und in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und der Benzolring substituiert sein kann, oder eines ihrer Salze.
Der organische Rest R ist insbesondere ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstofrest oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclisch-aliphatischer Rest.
Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste R, darunter auch die aliphatischen Teile der cycloaliphatisch-aliphatischen und araliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Propenylreste, wie z.B.
der Allyl- oder Propenylrest, oder Butenylreste, wie z.B.
ein Methallyl-, 3-Butenyl- oder Crotylrest, oder 2-Propinylreste, insbesondere der Propargylrest, oder der 2- oder 3-Butinylrest, zu nennen.
Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind vor allem niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste.
Cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind vor allem Cycloalkyl-alkyl- oder Cycloalkenylalkylreste, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methyl- oder -äthylreste oder Cyclopentenyl- oder Cyclohexenyl-methyl- oder -äthylreste.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste und die cycloaliphatischen Teile der cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein. Substituenten sind dabei vor allem niedere Alkylreste, z.B. die oben genannten, oder gegebenenfalls niederalkyl-substituierte Endoalkylenreste, wie z.B. 1.2-Äthylen-, 1,2-Propylen- oder 1,3 -Propylenreste.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste R sind z.B.
Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenyl-methyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste.
Aromatische Kohlenwasserstoffreste R sind Arylreste, insbesondere Phenylreste.
Die obigen Reste R können gegebenenfalls substituiert sein.
So können die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, darunter auch der aliphatische Teil der cycloaliphatischaliphatischen und araliphatischen Kohlenwasserstoffreste, insbesondere niedere Alkylreste gegebenenfalls durch freie Hydroxylgruppen substituiert sein, oder sie können veresterte Hydroxylgruppen tragen, wie vor allem mit starken anorganischen oder organischen Säuren veresterte Hydroxylgruppen, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppen, beispielsweise Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, oder mit aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, z.B. mit niederen Alkansäuren, Phenylniederalkansäuren oder Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie z.B. die Acetoxy-, Phenylacetoxy- oder Benzoyloxygruppen, oder mit Sulfonsäuren, z.B. Arylsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen, d.h.
eine Sulfonyloxygruppe, insbesondere eine Arylsulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder pBrombenzolsulfonyloxy- gruppe: oder sie können verätherte Hydroxylgruppen, vorzugsweise niedere aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise Niederalkylreste, Benzylreste oder Phenyläthylreste tragende Hydroxyl gruppen, wie z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy oder Benzyloxyreste aufweisen; oder Epoxy-, Oxo-, wie aldehydische oder vor allem ketonische Oxogruppen, Thio- oxogruppen oder Oxo- oder Thiooxogruppen zusammen mit geminal placierten Hydroxyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen oder Halogenatomen oder Nitrilgruppen besitzen.
Enthält der aliphatische Kohlenwasserstoffrest eine aldehydische oder ketonische Oxogruppe, so kann darin der Carbonylrest acetalisiert, ketalisiert, acylalisiert, thioacetalisiert oder thioketalisiert sein oder die Carbonylverbindung in Form eines Aryl-, Alkyl- oder Aralkylhydrazons, Semicarbazons oder Hydroxyimins vorliegen.
Oxogruppen zusammen mit geminal placierten obigen funktionell abgewandelten Hydroxylgruppen sind vor allem veresterte Carboxylgruppen oder amidierte Carboxylgruppen.
Als veresterte Carboxylgruppen sind z.B. mit aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, wie Niederalkanolen oder Phenylniederalkanolen, z.B. Benzylalkoholen oder Phenyläthanolen veresterte Carboxylgruppen, wobei der aromatische Teil auch, z.B. wie weiter unten für den Benzolring des Pyrazinochinolinkerns angegeben, substituiert sein kann, zu nennen.
Vor allem sind als veresterte Carboxylgruppen Carbalkoxygruppen, wie niedere Carbalkoxygruppen, z.B. die Carbomethoxy, Carbäthoxy- oder Carbobutoxygruppen zu nennen.
Als amidierte Carboxylgruppen sind z.B. freie oder substituierte Carbamylgruppen zu nennen. Als Substituenten der Carbamylgruppen kommen beispielsweise niedere Alkylreste, z.B. die genannten, oder AXkylen-, Oxoalkylen- oder Azaalkylen- oder Thiaalkylenrcste mit höchstens 7 Kettengliedern, wie Butylen-(1,4)-, Pentylen -(1,5)-, 3-Oxa-, 3-Thia- oder 3-Azapentylen-(1,5)-, 3-A1- kyl3-azapentylen-(l ,5)-, z.B. 3-Methyl-3-aza-pentylen -(1,5)- oder 3-Hydroxy-alkyl-3-azapentylen-( 1,5)-reste, z.B. 3-(a-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-reste. in Betracht.
Die aromatischen Kohlenwasserstoffreste, darunter auch die aromatischen Teile der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert sein. Als Substituenten sind dabei zu nennen: niedere Alkylreste, wie z.B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkoxygruppen, wie z.B.
Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxyoder Methylendioxygruppen, oder Alkenyloxv-, wie Allyloxygruppen, oder auch Aminogruppen, Acylaminogruppen, Nitrogruppen oder freie oder acylierte Hydroxylgruppen, Als acylierte Hydroxylgruppen oder Acylaminogruppen kommen z.B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z.B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z.B. einer Phenylessigsäure, z.B. der Phenylessigsäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z.B.
der Benzoesäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätherten Oxyameisensäure, wie der Benzyloxyameisensäure oder einer Niederalkoxyameisensäure, wie der tert.-Butyloxy oder Äthoxyameisensäure ableitet.
Als heterocyclische Teile des gegebenenfalls substituierten heterocyclisch-aliphatischen Rests R sind vor allem gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. Pyridylreste, wie 2-, 3oder 4-Pyridylreste, Pyrazolyl-, wie 3- oder 4-Pyrazolylreste, Pyrrolyl, wie 2-Pyrrolylreste, Imidazolyl-, wie 2 -Imidazolylreste, Furyl-, wie 2-Furylreste, Thienyl-, wie 2-Thienyl-, Thiazolyl-, wie 2-Thiazolylreste oder Oxazolyl-, wie 2-Oxazolylreste, zu nennen.
Die genannten heterocyclischen Teile können unsubstituiert, mono- oder gegebenenfalls auch poly-substituiert sein. Als Substituenten kommen z.B. die für die aromatischen Teile der araliphatischen Reste genannten in Betracht, insbesondere die niederen Alkylreste, die niederen Alkoxygruppen und die Halogenatome, oder auch Phenylreste, die, z.B. wie angegeben, substituiert sein können.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind demnach vorzugsweise Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B.
Phenylmethyl-, -äthyl-, vinyl- oder -propylreste und als heterocyclisch-aliphatische Reste kommen vor allem Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- oder Thiazolyl-methyl-, äthyl- oder -propylreste in Betracht.
Der Benzolring des Kernes kann unsubstituiert, monooder poly-substituiert sein, z.B. durch die oben bei den aromatischen Resten genannten Gruppen.
Die heterocyclischen Ringe des Kernes sind unsubstituiert oder alkylsubstituiert. Als Alkylgruppen kommen z.B. die genannten in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer adrenolytischen und sedativen Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Ratten, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an wachen Hunden eine sedative und an Katzen eine adrenolytische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder medikamentös als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R, einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylrest oder ein Halogenatom oder insbesondere das Wasserstoffatom, R und R5 niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoff, R4 einen niederen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, wobei der Arylrest vor allem ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, und alk einen niederen Alkylenrest, vor allem den Äthylen-(1,2)-rest darstellt, und m, n und p ganze Zahlen kleiner als 3 sind.
Speziell erwähnenswert sind Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R1, R2 und R3 die in Formel II angegebenen Bedeutungen haben, alk ein das Carbonyl-C-atom durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstof trennender niederer Alkylenrest, vor allem der Äthylen-1,2-rest ist, R einen niederen Alkylrest, vor allem den Methylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und m.
n und p die in Formel II angegebene Bedeutung haben.
Besonders aktiv sind Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin R1 und m die in Formel III angegebenen Bedeutungen haben, und Ro einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.
Speziell zu erwähnen ist das 3-(3'-Oxobutyl)-2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin, das beispielsweise in Form seiner Salze an renal-hypertonischen Katzen bei oraler Gabe in Dosen von 10 mg/kg/Tag eine ausgesprochene blutdrucksenkende Wirkung aufweist.
Ferner sind Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin R1, R2, Rs, alk)), m, n und p die in Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, R8 die in Formel II für R4 angegebenen Bedeutungen hat, R7 einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, vor allem aber Wasserstoff und R9 einen niederen Alkylrest oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, besonders Verbindungen der Formel
EMI3.4
worin Rt, Rt, R3, alk , m, n und p die in Formel III angegebenen, R10 die in Formel III für R5 angegebenen und R7 und R9 die in Formel V angegebenen Bedeutungen haben,
und speziell Verbindungen der Formel
EMI3.5
worin R1 und m die in Formel IV angegebenen Bedeutungen haben und R11 für einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht, besonders hervorzuheben.
Ebenfalls hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
EMI3.6
worin R1, R2, R3, m, n und p die in Formel V angegebenen Bedeutungen haben, alk einen Alkylenrest, und ph einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, vor allem Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin R1, R2, R3, m, n und p die in Formel VI angegebenen Bedeutungen und alk die in Formel VIII angegebene Bedeutung hat und insbesondere Verbindungen der Formel
EMI4.2
worin R1 und m die in Formel VI angegebenen Bedeutungen haben. Als speziell wirksam ist in dieser Gruppe das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- IH-pyrazino[1 ,2-a]- chinolin zu erwähnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 1,2,3,4 - Tetrahydro- chinolin, welches in 1-Stellung einen gegebenenfalls Calkylierten p-X-Äthylrest und in 2-Stellung einen gegebenenfalls alkylierten X'-Methylrest trägt, worin einer der Reste X und X' den Rest der Formel RNH-, und der andere eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, ringschliesst.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z.B. eine mit Halogenwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppe.
Der Ringschluss erfolgt in bekannter Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von saueren oder basischen Kondensationsmitteln, von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, falls notwendig, im geschlossenen Gefäss unter Druck und/ oder unter einer Inertgasatmosphäre.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder falls sie neu sind, lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgeändert, oder abgespalten, Mehrfachbildungen partiell oder vollständig gesättigt oder Ringe geöffnet werden. Solche Umwandlungen sind beispielsweise die folgenden: a) In erhaltenen Verbindungen die im Rest -R einen Äthinyl- bzw. Äthinylenrest enthalten, wird dieser zum Vinyl-, bzw. Vinylenrest reduziert. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch katalytische Reduktion, d.h. durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines teilweise inaktivierten Hydrierungskatalysators, wie z.B.
Palladium auf Bariumsulfat nach Bergmann, eines Palladiumkohle-Chinolin-Katalysators, Raney-Nickel oder eines Palladium-Calciumcarbonat-Blei- acetat-Katalysators (Lindlar-Katalysator), oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Zink und Salzsäure, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid.
b) In erhaltenen Verbindungen, worin der Rest -R eine durch metallorganische Reagenzien in eine organisch substituierte Carbonylgruppe umwandelbare freie, versalzte oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B. die Cyangruppe, Säureanhydridgruppe, Halogencarbonylgruppe, Carbalkoxygruppe oder Carbamidogruppe, enthält, wird diese durch Umsetzen mit einer metallorganischen Verbindungen in die entsprechend substituierte Carbonylgruppe übergeführt.
Die genannte Überführung erfolgt in üblicher Weise.
Als metallorganische Verbindungen der oben genannten Art kommen z.B. Verbindungen der Formel RO-MgHal in Betracht, worin Ro einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, ist. Bei Verwendung von Säurehalogeniden setzt man vorteilhafter mit Verbindungen der Formel (R0)n oder insbesondere (Ro)2Cd um. Ferner kann man als metallorganische Verbindung speziell zur Umsetzung mit Nitrilen, Carbonsäuren bzw. Carboxylaten, eine Verbindung der Formel ROMe verwenden, worin Ro die angegebene Bedeutung hat, und Me ein geeignetes Metall der ersten Hauptgruppe des periodischen Systems ist, z.B. Natrium oder von allem Lithium.
Die Umsetzungen werden in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
c) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest -R eine funktionell abgewandelte Carbonylgruppe enthalten, wird diese z.B. durch Hydrolyse in eine Carbonylgruppe umgewandelt. Durch Hydrolyse in eine Carbonylgruppe überführbare Reste sind z.B. Thiocarbonylgruppen; acetalisierte, ketalisierte oder acylalisierte Carbonylgruppen, thioacetalisierte oder thioketalisierte Carbonylgruppen; Aryl-, Alkyl- oder Aralkylhydrazonomethylengruppen, Semicarbazonomethylengruppen, Hydroxyiminomethylengruppen oder Dihalogenmethylengruppen, wie die Dichlor- oder Dibrommethylengruppe.
Die Hydrolyse der genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Dihalogenmethylgruppen können auch in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie Alkalihydroxyden oder -carbonaten hydrolysiert werden. Zur Hydrolyse der Thiocarbonylgruppen arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxiden oder -salzen, z.B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen oder von Oxydationsmitteln, wie Selendioxid, Wasserstoffsuperoxid, Kaliumferricyanid oder Salpetersäure.
d) In Verbindungen, die im Rest -R eine Hydroxylgruppe enthalten, wird diese durch Oxydation in eine Oxogruppe übergeführt.
Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z.B.
Chrom-(VI)-Verbindungen, wie Chromsäure oder Chrom trioxid Ipyridin, Hypohalogeniten, wie tert.Butylhypochlorit, Kupfer(II)- Salzen, z.B. Kupfersulfat, Wismuthoxid, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z.B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Nieder alkanonen, z.B. Aceton, Cycloalkanonen, wie Cyclohexanon oder Chinonen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen, wie Aluminium- tert.-Butylat oder Aliuminiumisopropylat, oder Aluminiumphenolaten.
e) In Verbindungen, die im Rest -R eine Oxogruppe enthalten, wird diese durch Reduktion in eine Hydroxylgruppe übergeführt.
Die Reduktion der Oxogruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch erregten Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrie rungskataiysators, z.B. eines Platin-, Palladium-, Nickeloder Kupferkatalysators, wie Platinoxid, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungsund/oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meerwein-Ponndorf-Verley-Methode erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkanolats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.
f) In Verbindungen, die im Rest -R eine Carbonylgruppe enthalten, wird diese durch Reduktion in eine Methyl-, bzw. Methylengruppe übergeführt. Die Überführung kann direkt oder indirekt erfolgen.
Die direkte Überführung der Carbonylgruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. nach der Clemensen-Mithode, wie durch Behandeln mit amalgamiertem Zink und verdünnter oder konzentrierter Salzsäure. Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart von mit Salzsäure mischbaren Lösungsmitteln, wie Äthanol, Eisessig, Dioxan usw. Im Falle von säureempfindlichen Verbindungen arbeitet man vorteilhaft zweiphasig, d.h. in Anwesenheit eines mit Salzsäure nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol usw.
Eine andere Methode ist die nach Wolff-Kishner, d.h.
Erhitzen der betreffenden Verbindung mit Hydrazin in Anwesenheit eines Alkalimetallalkanolates auf 1002000C. Die Reaktion wird zweckmässig nach der Modifikation der Methode nach Stoffer ausgeführt, d.h. unter Verwendung von hochsiedenden Lösungsmitteln, die das Arbeiten bei gewöhnlichem Druck erlauben.
Ferner kann man eine Carbonylgruppe auch nach der sogenannten Thioacetalmethode reduzieren, d.h. Umsetzen mit einem Mercaptan zu einem Mercaptal und anschliessende hydrogenolytische Abspaltung der Thioalkylgruppen, beispielsweise durch Behandlung mit Raney-Nickel unter Wasserstoffatmosphäre. Vorteilhaft verwendet man als Mercaptan ein Alkyldithiol, z.B. Äthanoder Propandithiol.
Schliesslich kann man eine Carbonylgruppe auch indirekt in eine Methyl- bzw. Methylengruppe umwandeln, indem man die Carbonylverbindung zum Alkohol reduziert, diesen in das Halogenid überführt und das Halogenid zum Kohlenwasserstoff reduziert; oder man kann den Alkohol in das Olefin überführen und die Doppelbindung katalytisch reduzieren.
g) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine freie Hydroxylgruppe enthalten, kann diese veräthert oder verestert werden. Die Veresterung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Verwendung von starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder von anonrganischen Polyhalogeniden oder Säurehalogeniden, z.B. des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, oder aliphatischen bzw. aromatischen Carbonsäuren, wie niederen Alkansäuren oder Benzoesäuren, oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halogeniden oder Anhydriden, oder von Sulfonsäuren, z.B. Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, oder von reaktionsfähig abgewandelten funktionellen Derivaten davon, z.B. den oben genannten.
Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder in Form eines seiner vorgebildeten Salze, wie Metallsalze, z.B. eines Alkalimetallsalzes, wie Natriumsalzes.
h) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine veresterte Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe gespalten werden. Veresterte Hydroxylgruppen sind z.B. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z.B. hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.B. mit Natronlauge.
i) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine doppelte oder dreifache aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung aufweisen, kann diese durch Addition von Wasser in die entsprechende Carbonylgruppe bzw. Carbinolgruppe umgewandelt werden. Die Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Quecksilbersalzen, z.B. Quecksilbersulfat bzw. Quecksilber und
Schwefelsäure.
k) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten, z.B.
in Nitrilen, Estern oder Amiden, kann diese in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden.
Die Überführung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse.
1) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine freie Carboxylgruppe aufweisen, kann diese in ihre funktionelle Derivate, wie z.B. eine Ester- oder Amidgruppe, umgewandelt werden.
Die genannten Umwandlungen erfolgen in üblicher Weise.
m) In erhaltenen Verbindungen können funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in andere Gruppen dieser Art umgewandelt werden. So kann man eine Cyangruppe in Ester- oder Amidgruppen überführen. Die Überführung erfolgt in bekannter Weise, z.B. durch Hydro- oder Alkoholyse in Anwesenheit von saueren oder basischen Katalysatoren, wie z.B. Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.
n) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine Epoxygruppe enthalten, lässt sich diese in die Hydroxyl gruppe überführen.
Die überführung geschieht in üblicher Weise, in dem man den Epoxidring unter saueren, basischen oder neutralen Bedingungen öffnet.
o) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine durch einen abspaltbaren Substituenten Z substituierte Äthenylengruppierung oder eine Äthylengruppierung enthalten, deren beide Kohlenstoffatome zusammen ein bis zwei abspaltbare Substituenten Z aufweisen und die an jedem Kohlenstoffatom mindestens soviele Wasserstoff atome besitzt, wie das benachbarte Kohlenstoffatom abspaltbare Reste trägt, kann diese durch Abspaltung von soviel Molekülen HZ, als abspaltbare Substituenten Z vorhanden sind, in die entsprechende Kohlenstoff-Kohlenstoffmehrfachbindung übergeführt werden.
Abspaltbare Reste sind insbesondere freie oder veresterte Hydroxylgruppen. Als veresterte Hydroxylgruppen kommen dabei vor allem reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen in Betracht, wie z.B. mit Arylsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie Tosyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen, oder mit Niederalkansäuren oder Benzoesäuren veresterte Hydroxylgruppen, wie Acetoxy- oder Benzoyloxygruppen oder mit Kohlensäuremonoester, Carbaminsäuren oder Xanthogensäure-S-monoester veresterte Hydroxylgruppen. Weitere abspaltbare Reste sind z.B. Trialkylammonium-, Trialkylphosphonium- oder Dialkylsulphoniumgruppen, oder N-, P- oder S-Ylidreste oder N- oder S-Oxidreste.
Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise. Die Abspaltung der freien Hydroxylgruppen erfolgt z.B. durch Behandlung mit starken Säuren, wie konzentrierter Schwefelsäure, konzentrierter Salzsäure, Oxalsäure oder anderen wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentoxid, Zinkchlorid oder Bortrioxid. Die Abspaltung von Niederalkanoyloxygruppen oder Benzoyloxygruppen oder von mit Kohlensäuremonoester, Carbaminsäuren oder Xanthogensäure-S-monoester veresterten Hydroxylgruppen kann z.B. pyrolytisch erfolgen. Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen werden vorzugsweise durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalihydroxiden oder -carbonaten abgespalten.
p) In erhaltenen Verbindungen, die im Rest R eine Oxogruppe enthalten, lässt sich diese durch einen Niederalkylidenrest ersetzten. Die Ersetzung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem Reagens des Gerüstes 1/ -P=C (sog. Wittig-Schöllkopf-Reagens) erfolgen.
Die Umsetzung mit dem Wittig-Schöllkopf'schen Reagens geschieht in der für diese Reaktion üblichen Weise, vorzugsweise bei Zimmertemperatur und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/ oder in einem geschlossenen Gefäss.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sullfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-; Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulf anilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegengenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als optische Antipoden, Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate (z.B. beim Vorhandensein von zwei Asymmetriezentren in die Racemate mit der < (erythro - und threo -Struktur) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisationen aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einem mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Reagenz und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form eines Gemisches von cis- und trans-Isomeren, beispielsweise cis- bzw. trans-Olefine, vorliegen. Die Auftrennung des genannten Isomerengemisches kann in bekannter Weise erfolgen, z.B. aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Komponenten, wie z.B.
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell-hervorgehobenen Endstoffen führen.
So kann man beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydrochinoline, welche in 1-Stellung einen gegebenenfalls C-alkylierten p-Y-Äthylrest und in 2-Stellung einen Y'-Methylrest enthalten, mit einem Amin der Formel
EMI6.1
kondensieren, worin Y, Y', Y0 und Y'O unter Kondensation abspaltbare Reste darstellen und R die oben angegebene Bedeutung hat.
Dabei werden intermediär sekundäre Aminoalkyl-1,2, 3,4-tetrahydrochinoline gebildet, welche dann erfindungsgemäss unter Ringschluss weiterreagieren.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
61 g rohes 1-(ss-Chloräthyl)-2-(benzylaminomethyl)- 1,2,3,4 - tetrahydro - chinolin - dihydrochlorid werden in 250 ml 90%igem Äthanol, das 31 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst und 3 Stunden am Rückflulss gekocht.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird mit Wasser versetzt und die Rohbase mit Methylenchlorid extrahiert.
Es bleibt ein dunkles öl zurück, das bei der Destillation im Hochvakuum das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- -lH-pyrazino[1 ,2-a]chinolin vom Kp. 190-2080 (0,1 mm Hg) liefert. Das Hydrochlorid sintert bei 2030 u. schmilzt bei 205-2070 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial verwendetee 1 .(p-Chlor.
-äthyl)-2 - (benzylaminomethyl)- 1,2,3,4- tetrahydro-chinolindihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
133 g 2-(Benzoylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin werden mit 33,5 g Äthylenoxyd zum 1-(ss-Hydroxy- äthyl)-2-(benzoylaminomethyl)-1,2,3,4- tetrahydro - chinolin umgesetzt.
Das so erhaltene 1-(ss-Hydroxyäthyl)-2-(benzoylami- nomethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin wird auf übliche Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zum l-(u-Hydroxy- äthyl) -2-(benzylaminomethyl). 1 ,2,3,4-tetrahydro - chinolin reduziert.
36 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-2-(benzylaminomethyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-chinolin werden auf übliche Weise mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt und darauf in 180 ml trockenem Chloroform gelöst. Unter Rühren werden 18,9 g Thionylchlorid langsam zugetropft, wobei die Temperatur auf 20-250C gehalten wird. Nach
14stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei man das rohe 1-(ss-Chloräthyl) -2-(benzylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-dihydrochlorid erhält. Dieses Produkt kann ohne weitere Reinigung zur oben beschriebenen Umsetzung verwendet werden.
Beispiel 2
27 g rohes 2-[N-(ss-Chloräthyl)-benzylaminomethyl] -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-dihydrochlorid werden in
100 ml Butanol gelöst, mit einer Lösung von 14 g Na triumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei 1400 gekocht. Das Butanol wird verdampft, das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der nach dem Verdampfen des Methylenchlorids erhaltene Rückstand ergibt bei der Destillation am Hochvakuum das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6 -hexahydro-1H- pyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp. 1901950 (0,09 Torr.). Das Produkt ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[N-(-Chlor- äthyl)-benzylaminomethyl] 1,2,3,4-tetrahydrochinolin - dihydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:
50 g 2-(Benzylaminomethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 10,5 g Äthylenoxyd werden in 200 ml Äthanol zum 2.[N.Q3.hydrnxyäthyl).benzylaminomethyU. 1,2,3,4 -tetrahydrochinolin umgesetzt.
9,6 g dieser Verbindung werden mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt, in 120 ml trockenem Chloroform gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 5,1 g Thionylchlorid versetzt. Nach 14stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit, wobei man das rohe 2-[N-(Chlor- äthyl)-benzylaminomethyl]- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin - dihydrochlorid erhält. Dieses Produkt kann ohne weitere Reinigung zur oben beschriebenen Umsetzung verwendet werden.
Beispiel 3
In analoger Weise kann man folgende Verbindungen herstellen: 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2 a]chinolin,
Hydrochlorid F. 181.1820, 3-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[1,2-a]- chinolin,
Hydrochlorid F. 226-2280, 3-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro. 1 H- -pyrazino[1 ,2-a]chinolin,
F. 112-1140, 3-(3-Oxobutyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
Hydrochlorid F. 157-1590 (Zers.), 3-(3-Oxobutyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1 ,2-a]chinolin,
Hydrochlorid F. 198-2000, 3-Phenacyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin,
F. 93-940, 3 -(3-Hydroxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1,2-a]chinolin,
F.
106-1070, 3-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl).2,3,4,4a,5,6.hexahydro. 1H- -pyrazino[ 1 ,2-a]chinolin,
F. 115-1170, 3-(3-Hydroxy-3-methyl-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro -1H-pyrazino[1,2-a]chinolin,
F.78-79 , 3-(3-Hydroxy-3-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
Hydrochlorid F. 165-1670 (Zers.), 3-(2-Hydroxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin,
F. 81-820, 3 -(2-Benzyloxyäthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino [1,2-a]chinolin,
Hydrochlorid F. 133-1350 (Zers.), Dextro-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino- [1,2-a]chinolin,
Kp. 1800 (0,1 mm Hg), Hydrochlorid F. 198-2000, [X]D20 = + 90 + 10 (C = 1,159, Äthanol), Laevo-3-benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1H-pyrazino- [1,2-a]chinolin,
Kp. 1850 (0,2 mm Hg), Hydrochlorid F.
198-2000, [α]D20 = - 10 # 1 (C = 1,052, Äthanol), 3-(p-Methoxybenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom F. 65-68 ,
F. des Hydrochlorids 238-240 (Zers.), 3-(p-Chlorbenzyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin, vom F. 86-88 ,
F. des Hydrochlorids 256-258 (Zers.), 3-(p-Tolylmethyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin vom Kp.o ol 135-140 ,
F. des Hydrochlorids 245-250 (Zers.), 3-Benzyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin vom Kp.0,07 140-145 ,
F.
des Hydrochlorids 126-128 (Zers.), 3-Benzyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin, vom F. 76-77 , 3-(ss-Phenyläthyl)-2,,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin vom Kp.0.5 190-200 , 3-(γ-Phenylpropyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin vom Kp.0.5 200-205 , 3-Furfruyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin vom Kp.0.3 160-170 ,
F. des Hydrochlorids 167-168 (Zers.), 3-(2-Thenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]- chinolin vom F. 57-59 ,
F. des Hydrochlorids 208-210 (Zers.), 3-Athyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]- chinolin vom Kp.0,5 108-109 ,
F.
des Hydrochlorids 214-215 (Zers.), 3-Butyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino[1,2-a]- chinolin vom Kp.0,5 120 ,
F. des Hydrochlorids 167-168 (Zers.), 3-Furfuryl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin vom Kp.0,2 160-165 ,
F. des Hydrochlorids 157-159 (Zers.), 3-Benzyl-8-chlor-2,3,4.4a,5,6-hexahydro- lH-pyrazino- [1,2-a]chinolin vom Kp.0,05 196-210 ,
F. des Monohydrochlorids 169-170 , 3-Benzyl-8-fluor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin vom Kp.ss os 211-212 ,
F.
des Monohydrochlorids 211-212 , 3,8-Dimethyl-2.3,4.4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]- chinolin,
F. 90-92 , 3-Äthyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin,
F. 55-56 , 3-Isopropyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin,
Sdp. 153-158 /1mm Hg, 3-(3-Methylbutyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
F. des Maleats 168-170 , 3-Cyclohexyl-8-methy1-2,3.4,4a,5,6-hexah -pyrazino[1,2-1]chinolin,
F. des Maleats 170-172 , 3-n-Propyl-8-methyl-9-chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
F.
des Maleats 147-148 , 3-Cyclohexyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
F. des Maleats 210-213 3,8-Dimethyl-7-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino [1,2-a]chinolin,
F. des Maleats 178-181 , 3-Äthyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
F. des Maleats 169-171 , 3-Isopropyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5, -pyrazino[1,2-a]chinolin,
F. des Maleats 147-149 , 3-n-Propyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
F. des Maleats 165-167 , 3-n-Butyl-8-methyl-9-nitro-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
F.
des Maleats 180-181 , 3-[(2-Phenyl-4-thiazolyl)-methyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro -lH-pyrazino[1,2-a]chinolin,
F. 96-98 , 3-[2-(2-Pyridyl)-äthyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin,
Sdp. 190-200 /0,I mm Hg, Dextro-3-(3-oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid,
F. (Zers.) 181-182 , [α]D20 = + 7 + 1 (C = 1,139, Äthanol), Laevo-3 -(3 -oxobutyl) -2,3,4,4a,5,6-hexahydro- lH-pyra- zino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid,
F. 181-182 , [α
;]D20 = - 9 # 1 (C = 1,094, Äthanol).
Beispiel 4
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6- hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung pro Tablette 3- Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH- -pyrazino[1,2-aXchinolin-hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19 mg Talk 10 mg Magnesiumstearat I mg
200 mg Herstelllxng
Das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino -[1,2]chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.
Die restliche Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, Ws eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca.-3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesium-stearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.
In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a, 5,6.hexahydro. 1 H-pyrazino[ 1 ,2.a]chinolin- hydrochlorid, das 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-(Furfuryl)-2,3,4, 4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-(2-Thenyl)-2,3,4,4a,5.6-hexahydro- 1H-pyrazino [1,2-a]chinolin-hydrochlorid oder das 3-(2-Carbäthoxy äthyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro - 1 H - pyrazino[ 1 ,2-aj-chino- linhydrochlorid, enthalten.
In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-Butyl-2,3,4,4a,5,6-he- xahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3 Äthyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, das 3-(Furfuryl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro 1H-pyrazino[l,2-a]-chinolin-hydrochlorid oder das 3-(2 Thenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[1,2-a]chino- lin-hydrochlorid, enthalten.
Beispiel 5
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,- -5,6- hexahydro- 1 H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zltsammensetzung pro Tablette 3-(3-Oxobutyl).2,3,4,4a,5,6-hexahydro. 1 H -pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mg Milchzucher 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19 mg Talk 10 mg Magnesiumstearat 1 mg
200 mg Herstellmlg
Das 3-(3-Ocobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[l,2-a]-chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.
Die restliche Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.
In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Oxobutyl)-8-me thoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- 1 H-pyrazino[ 1 ,2-ajchinolin- hydrochlorid oder das 3-(3-Oxobutyl)-8-methyl-2,3,4,4a,
5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.
Beispiel 6
Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(3-Hydroxybutyl)2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusamiensetzung pro Tablette 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H -pyrazino[l ,2-a]chinolin-hydrochlorid 50 mg Weizenstärke 40 mg Milchzucker 70 mg Kolloidale Kieselsäure 10 mg Marantastärke 19 mg Talk 10 mg Magnesiumstearat 1 mg
200 mg Herstellung
Das 3-(3-Hydroxybutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H pyrazino[l,2-a]-chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.
Die restliche Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Maranta stärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.
In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Acetoxybutyl)-2,3,4,
4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid und das 3-(3-Butyryloxy-butyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro
1 H-pyrazino-[ 1 ,2-a]chinolin.hydrochlorid, enthalten.