DE1670470A1

DE1670470A1 - Neue Pyrazino[1,2-a]chinoline

Info

Publication number: DE1670470A1
Application number: DE19671670470
Authority: DE
Inventors: Rossi Dr Alberto; Sury Dr Ernst
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1966-10-05
Filing date: 1967-09-27
Publication date: 1971-02-11
Also published as: AT275526B; FR1549375A; NL6713505A; BE704692A; FR7110M; ES345737A1; AT274812B; GB1197326A; FR7111M

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6025/I-3Λ

Deutschland

Neue Pyrazino[1,2-a]chinoline

Die Erfindung betrifft 2,3,4,4a,5.,6-HexahydrolH-pyra-zinotl,2-a]chinoline mit dem Kern der Formel

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in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und die in 3-Stellung einen in α-Stellung nur Wasserstoff und/oder Kohlenstoffatome tragenden, durch eine Oxogruppe und gegebenenfalls noch welter substituierten aliphatischen, eyeloaliphatiseh-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserst off rest R aufweisen.

Unter Oxogruppen werden oben und nachfolgend aldehydische oder vor allem ketonische Oxogruppen verstanden.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste, bzw. aliphatische Teile der cycloaliphatisch-aliphatischen und araliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Alkylreste, wie Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, zu nennen.

Die eyeloallphatischen Teile der cycloaliphatischaliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste.

Cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind demnach vor allem Cycloalkyl-alkyl- oder Cyeloalkenyl-alkylreste, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexyläthylreste oder Cyolopentenyl- oder Cyelohexenyl-äthylreste.

Die aromatischen Teile der araliphatischen Reste sind vor allem Arylreste, wie Phenylreste« Als araliphati'sche

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Reste kommen daher vor allem Aralkylreste, wie Phenylniederalkylreste, wie z.B. Phenylethyl- oder -propylreste in Betracht.

Die genannten Reste können gegebenenfalls weitere Substituenten aufweisen.

So können beispielsweise die aromatischen Teile von araliphatischen Resten unsubstltuiert, mono- oder polysubstituiert sein. Als Substituenten sind dabei zu nennen: niedere Alkylreste, wie z.B. die genannten, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, niedere Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoaty- oder Methylendioxygruppen, oder Alkenyloxy-, wie Allyloxygruppen, oder auch Aminogruppen, Acylaminogruppen, Nitrogruppen oder freie oder acylierte Hydroxylgruppen. Als acylierte Hydroxylgruppen oder Acylaminogruppen kommen z.B. solche in Betracht, in denen sich der Acylrest von einer niederen Fettsäure, z.B. einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, einer Phenylniederalkansäure, wie z.B. einer Phenylessigsäure, z.B. der Phenylessigsäure selbst oder einer wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Phenylessigsäure, oder einer aromatischen Carbonsäure wie einer Benzoesäure, z.B. der Benzoesäure selbst oder einer Wie oben angegeben im aromatischen Rest substituierten Benzoesäure, oder einer verätherten Oxyameisensäure, wie ,der Benzyloxyameisensäure oder einer Niederalkpxyameisensäurev wie der tert.-Butyloxy- oder Aetho-.,,.. ^ -*■■" 00«887/2127 _BAD original

xyameisensäure ableitet.

Die cycloaliphatlschen Teile der cycloaliphatischaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein. Substituenten sind dabei vor allem niedere Alkylreste, z.B. die oben genannten, oder gegebenenfalls niederalkyl-substituierte Endoalkylenreste, wie z.B. 1,2-Aethylen-, 1,2-Propylen- oder 1,3-Propylenreste.

Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein.

So kann z.B. der Benzolring des Kernes unsubstituiert, mono- oder poly-substituiert sein, z.B. durch die oben bei den aromatischen Resten genannten Gruppeh.

Die heterocyclischen Ringe des Pyrazinochinolin-Kernes sind unsubstituiert oder alkylsubstituiert. Als. Alkylgruppen kommen z.B. die genannten in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer adrenolytischen und sedativen Wirkung insbesondere eine antihypertensive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Ratten, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an wachen Hunden eine sedative und an Katzen eine adrenolytlsche Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder medikamentös als Antihypertonika oder Sedativa Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen ⁰^ 009887/2127

t - ν

Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel

worin Rj für einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, den Trifluormethylrest, die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom oder insbesondere das Wasserstoffatom steht, R₂ und R_ niedere Alkylreste oder insbesondere Wasserstoff bedeuten, m, η und ρ ganze Zahlen kleiner als 3 sind und R die eingangs beschriebene Bedeutung hat.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel

III

(R

worin R- für einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluoromethylrest oder ein Halogenatom oder insbesondere ein Wasserstoff atom steht, R-, R-., m, η und ρ die angegebenen Bedeu-

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tungen haben , R^ einen niederen Alkylrest oder einen Arylreist bedeutet, wobei der Arylrest vor allem ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, und "alk" einen niederen Alkylenrest, vor allem den Aethylen-(1,2)-rest darstellt

Speziell erwähnenswert sind Verbindungen der Formel

worin R,, Rp und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, "alk " ein das Carbonyl-C-atom durch zwei Kohlenstoff atome vom Stickstoff trennender niederer Alkylenrest, vor allem der Aethylen-l,2-rest ist, R_ einen niederen Alkylrest, vor allem den Methylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und m, η und ρ die in Formel TI angegebene Bedeutung haben.

Besonders aktiv sind Verbindungen der Formel

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worin R, und m die in Formel III angegebenen Bedeutungen haben, und R^ einen Methyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet.

Speziell zu erwähnen ist das 3-(3 —0xobutyl)-2,3r

4,4a,5_Jt6-hexehydro-lH-pyrazinotl,2-a]chinolin, das belspiels-

ehloridsj
weise in Form seines Hydro/an renal-hypertonlschen Ratten bei oraler Gabe in Dosen von 10 mg/kg/Tag eine ausgesprochene blutdrucksenkende Wirkung aufweist.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

Beispielsweise geht man so vor, dass man in 2,3,4,-4a,5,6-Hexahydro-lH-pyra&i»o£l_s2-a3chinoline, in denen die substituierbaren KohlenstoffatosBe tier heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstitulert sind und die in 3-Stellung unsubstituiert sind* den Rest R in 3-Stellung einführt, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Einführung des Restes -R kann z.B. mittels reaktionsfähiger Ester von Alkoholen der Formel R-OH geschehen. Reaktionsfähige Ester sind in erster Linie solche von starken anorganischen oder organischen Säuren, wie besonders von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. den Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren« von Sulfonsäuren, wie insbesondere Aryl sulfonsäuren, z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäuren, von Alkyl sulfonsäuren oder von der Schwefelsäure. Die Reaktion wird In üblicher Weise, zweckmSssig in Gegenwart eines basischen Kon-

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densationsmlttels, durchgeführt.

Der Rest R kann auch duroh Umsetzen mit einer reaktiven ungesättigten Verbindung, die eine aliphatische Mehrfachbindung und eine diese Mehrfachbindung aktivierende Gruppe enthält, eingeführt werden.

Eine eine Mehrfachbindung aktivierende Gruppe ist z.B. eine elektronenanziehender Rest, beispielsweise eine Oxogruppe,

Als ungesättigte reaktive Verbindungen kommen α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen, wie z.B. Methyl-vinylketon, in Betracht.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man ein 1,2,3*4-Tetrahydrochinolin, welches in !-Stellung einen gegebenenfalls C-alkylierten ß-X-Aethylrest und in 2-Stellung einen gegebenenfalls alkylierten X¹-Methylrest trägt, worin einer der Reste X und X¹ den Rest der Formel RNH-, und der andere einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, R die oben angegebene Bedeutung hat» und wobei die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teile des Tetrahydrochinolinringsystems unsubstltuiert oder alkyleubstitulert sind, intramolekular kondensiert.

Ein gegen eine Aminogruppe austauschbarer Rest ist z.B. eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie z.B. eine der oben genannten, insbesondere eine mit HaIo-

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genwasserstoffsäuren veresterte Hydroxylgruppe, oder auch eine Aminogruppe der Formel RNH-.

Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt in bekannter Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von sauren oder basischen Kondensationsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organischen Basen, wie tertiären Aminen oder anorganischen Basen, wie Alkallmetallearbonaten oder -hydroxyden, und gegebenenfalls von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, falls notwendig, im geschlossenen Gefass unter Druck und/oder unter einer Inertgas atmosphäre .

Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in einem 2,3»^*^&*5»6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]ehinolin, in dem die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstitulert oder alkylsubstituiert sind und das in 3-Stellung einen in den eingangs definierten Rest R überführbaren Rest R„ aufweist, R in R überführt.

Ein in R überführbarer Rest R ist beispielsweise ein entsprechender, eine funktionell abgewandelte Carbonylgruppe enthaltender und gegebenenfalls noch weiter substituierter aliphatischen . . cycloaliphatischaliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

Eine funktionell abgewandelte Carbonylgruppe ist

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vor allem eine durch Hydrolyse in eine Carbonylgruppe überführbare Gruppe. Solche Gruppen sind z.B. Thiocarbonylgruppen; ' acetalisierte, ketalisierte oder acylalisierte Carbonylgruppen, thioacetalisierte oder thioketalisieite Carbonylgruppen; Aryl-, Alkyl- oder Aralkylhydrazinomethylengruppen, Semioarbazinomethylengruppen, Hydroxyiminomethylengruppen oder Dlhalogenmethylengruppen, wie die Dichlor- od»r Dibrommethylengruppe, oder entsprechende Enoläther oder Enamine.

Die Hydrolyse der genannten Gruppen erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Säuren, Z₀B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chloroder Bromwasser stoff säure. Dihalogenmethylgruppen können auch in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie Alkal!hydroxyden oder «Onrbosiätaa hydrolysiert werden» Zur Hydrolyse der Thioca^bonylgruppen arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von entschwefelnden Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder -salzen,. z.B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen oder von Oxydationsmitteln, wie Selendioxyd, Wasserstoffsuperoxyd, Kaliumferricyanid oder Salpetersäure.

R kann aber auch ein entsprechender, eine Hydroxylgruppe tragender und gegebenenfalls noch weiter substituierter aliphatischen '....- cycloallphatischaliphatlscher oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest sein, der durch Oxydation in R umgewandelt werden kann.

Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise,, beispielsweise durch Behandeln mit Oxydationsmitteln, z.B. Chrom-(Vl)-

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Verbindungen, wie Chromsäure oder Chromtrioxyd/Pyridin, Hypo halogeniten, wie tert.Butylhypochlorit, Kupfer(II)-Salzen, z.B. Kupfersulfat, Wismuthoxyd, oder beispielsweise nach der Methode von Oppenauer, z.B. durch Behandeln mit Ketonen, wie Niederalkanonen, z.B. Aceton, Cycloalkanones wie Cyclohexanon oder Chinonen in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Metallsalzen, Insbesondere Aluminiumsalzen, von verzweig ten niederen Alkanolen, wie Aluminium- tert.-Butylat oder Alumlulumlsopropylat, oder Aluminiumphenolaten.

R kann ferner ein entsprechender, eine dreifache aliphatische Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung aufweisender, gegebenenfalls substituierter mXiphatischer,

cyeloallphatisch-aliphstisefoer oder araliphatisch©? Kohlenwasserstoffrest sein, der durch Addition von Wasser an die Dreifachbindung in R umgewandelt werden kann.

Die Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, wie Quecksilbersalzen, z.B. Quecksilbersulfat bzw. Quecksilber und Schwefelsäure,

R kann aber auch ein entsprechender durch metallorganische Reagenzien in R überführbarer Rest sein. Ein solcher Rest ist beispielsweise ein entsprechender durch einen

Rest R und gegebenenfalls noch weiter substituierter allz

phatischer, cycloaliphatisch-aliphati-

scher oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wobei R eine durch nietallorganisehe Reagenzien in eine organisch >·:,,■■;*:, ii_:v= 009887/2127 BAD

substituierte Carbonylgruppe umwandelbare freie, versalzte oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B. die Cyangruppe, Säureanhydridgruppe, Halogenearbonylgruppe, Carbalkoxygruppe oder Carbamidogruppe, bedeutet.

Die Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung erfolgt in üblicher Weise. Als metallorganische Verbindungen der oben genannten Art kommen z.B. Verbindungen der Formel R -Mg-HaI in Betracht, worin R einen entsprechenden gege-

FO O

benenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, bedeutet, und Hai ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, ist. Bei Verwendung von Säurehalogeniden setzt man vorteilhafter mit Verbindungen der Formel (R )_Zn oder insbesondere (R )_Cd um. Ferner kann man als metallorganische Verbindung, speziell zur Umsetzung mit Nitrilen, Carbonsäuren bzw. Carboxylaten, eine Verbindung der Formel R Me verwenden, worin R die an-

o ο

gegebene Bedeutung hat, und Me ein geeignetes Metall der ) ersten Hauptgruppe des periodischen Systems ist, z.B. Natrium oder vor allem Lithium. Die Umsetzungen werden in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln, wie Aether, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten eingeführt, abgewandelt, oder abgespalten werden. Solche Umwandlungen sind beispielsweise die folgenden:

a) In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, Können diese verMthert oder mcyliert

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werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit aliphatischen bzw. aromatischen Carbonsäuren, wie niederen Alkansäuren oder Benzoesäuren, oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten davon, wie Halogeniden oder Anhydriden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

b) In erhaltenen Verbindungen, die eine acylierte Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe gespalten werden. Acylierte Hydroxylgruppen sind z.B. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z.B. hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.B.

mit Natronlauge. ·

c) In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leiehtmetallhalogenlden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid.

d) In Verbindungen, die freie Aminogruppen enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate,

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z.B. den genannten.

e) In erhaltenen Acylaminoverbindungen kann man die Acylreste in üblioher Weise abspalten, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden» Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen* die zur Bildung von therapeutisch verwendbarer? Sa3z ώ geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren fceien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, allcyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-,.Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-. Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthallnsulfonsäure oder Sulfanllsäure; Methionin« Tryptophan, Lysin oder Arginin.

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als optische Antipoden, Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoff~*üm enthalten, als Racematgemische vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation,

Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkrlstalllsationen aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Welse erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die

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Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluy!weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form eines Gemisches von eis- und trans-Isomeren vorliegen. Die Auftrennung des genannten Isomerengemisches kann in bekannter Weise erfolgen, z.B. auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Komponenten, wie z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

So kann man beispielsweise einen Ausgangsstoff in situ bilden indem man ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, welches in 1-Stellung einen gegebenenfalls C-alkylierten β-Y-Aethylrest und in 2-Stellung einen Y'-Methylrest enthält, worin Y und Y¹ gegen Aminogruppen austauschbare Reste, z.B. die

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genannten, darstellen und R die oben angegebene Bedeutung hat und in dem die Kohlenstoffatome des heterocyclischen Teils des Tetrahydrochinolinrings unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, mit einem Amin der Formel R-NH₂ kondensiert. Dabei werden intermediär sekundäre Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoline gebildet, welche dann erfindungsgemäss unter Ringschluss weiterreagieren.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Pro-

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pylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Cremen, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungs-

W Vermittler oder Salze zur Veränderung des osmotlschen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoder, gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

' Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 9,4 g 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazinoil,2-a3chlnolln in ICC ml absolutem Benzol wird mit 3*9 g Methyl-vinylketon versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann am Vakuum ein, nimmt den obigen Rückstand In 5 ^l Aethanol auf, versatzt mit athanolischei» Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion und fügt bis sur beginnenden Trübung Asther zu. Nach kurzer Zeit kristallisiert das 3-(3-C^C'fcutyi-}-2,3,4_>4a, 5,6-nexahydro-lH-pyrazine-T 1,2-*]cninoiin-hjdrochlorid der Formel

aus, welches aus Alkylol-Aether umkristallisiert bei l8l I82⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Das freie 3-(3-Oxobutyi)-2/3_f4^a_s5#6-hexahydrolH-pyrazino[l,2-a]chinolin kann auf übliche Weise aus dem Hydrochlorid erhalten werden und stellt ein dickflüssiges OeI dar.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3,4,4a,5*6-

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Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]ohinolln kann folgendermaesen hergestellt werden:

40 g 2-(Benzoylaminomethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochlnolln und 12 g absolutes Pyrldln werden In 600 ml absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 18 g Chloracetylchlorld in 40 ml absolutem Dioxan unter Rühren versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, lässt während 12 Stunden stehen, filtriert ab und versetzt mit Wasser bis keine Kristalle mehr ausfallen. Die feste Substanz wird abgenutscht, getrocknet und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man das l-Chloracetyl-2-(benzoylamino· methyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in Form von farblosen Kristallen vom P. 156 - I58⁰ erhält.

57 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 900 ml absolutem Dioxan und I50 ml Dimethylformamid gelöst und mit 12 g 50 tigern Natriumhydrid in Paraffinoel versetzt. Man erwärmt 3 Tage bei 100°, filtriert nach Abkühlen vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und dampft am Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird vier Mal mit je 200 ml Petroläther ausgekocht und das Lösungemittel abdekantiert. Der vom Paraffinoel befreite ölige Rückstand wird in wenig Aethanol warm gelöst. Beim Abkühlen scheidet sich das l-Oxo-3-benzoyl-2,3,4_#4a,5»6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in Form von farblosen Kristallen vom F. 127 - 129° aus.

Eine Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 80° erwärmt und

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tropfenweise mit einer Lösung von 10 g l-Oxo-3-benzoyl-2,3,4,-4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in 50 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 100° gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 20 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Piltrat am Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand mit Aethylenchlorid auf und extrahiert mit 2n-Salzsäure. Die wässerige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Aethylenchlorid extrahiert. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Aethylenchloridschicht wird eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 3-Benzyl-2,3,4,4a,5*6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben OeIs vom Kp. 173 - 176° (0,05 mm Hg) erhalten wird.

Das Hydrochlorid sintert bei 203° und schmilzt bei 205 - 207° unter Zersetzung.

20 g 3-Benzyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino-[l,2-a]chinolin werden in 100 ml Aethanol und 50 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle (10 %) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid, Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben OeIs vom Kp. 126 - 133° (0,3 nun Hg) erhält, deseen Hydrochlorid bei 192-194° unter Zers. schmilzt.

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Beispiel 2

Eine Lösung von IO g 8-Methyl-2,3,4,4a,5»6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in I50 ml absolutem Benzol wird mit 5g Methyl-vinylketon versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man verdünnt dann mit 15O ml absolutem Aethanol, stellt mit äthanolischer 8 η Salzsäure _fc auf pH 4, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Aethanol-Aether. Man erhält so das 3-(3-Oxobutyl)· 8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolinhydrochlorid der Formel

Ν—CEL-CH -C-CH

HCl

in Form von farblosen Kristallen vom F. 157 - 159 (Zers.)·

Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Methyl-2,3,4, 4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin kann wie folgt erhalten werden1

Eine Lösung von 490 g l-Benzoyl^-cyan-o-methyl-1,2-dihydro-chinolin in 3 1 Essigester wird mit 30 g Raney-Nickel in einem 5 1-Autoklav bei 120 Atmosphären und 116° aushydriert. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Katalysator ab, dampft auf 1,5 1 ein, kühlt ab und nutscht die ausge-

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schiedenen Kristalle ab. Man erhält so das 2-(Benzoylaminomethyl )-6-methyl-li2,3,4-tetrahydro-chinolin vom F. I30 -

300 g dieser Verbindung und 95 g Pyridin werden in 3,5 1 absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter energischem Rühren mit einer Lösung von I38 g Chloracetylchlorid in 5OO ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt dann mit 3 1 Wasser und nutseht die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nachdem man die feste Substanz mit Wasser gewaschen hat, nimmt man sie in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 2 1 Aether aufgenommen, wobei Kristallisation eintritt. Man erhält so das l-Chloracetyl-2-(benzoylaminomethyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin in Form von praktisch farblosen Kristallen vom F. 127 - 129°.

100 g dieser Verbindung werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren innert 2C Minuten tropfenweise zu einer Suspension von 20 g Natriumhydrid (50 #ig in Paraffine 1) in 500 ml Dimethylformamid gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die Reaktionßlösung durch Diatomeenerde ab, versetzt das Filtrat mit 200 ml Wasser und extrahiert zwei Mal mit je 1 1 Petroläther. Die Dioxan-Wasserschicht wird mit 1 1 Wasser verdünnt und 3 Mal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische

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Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aethanol gelöst und beim Versetzen mit 300 ml Aether tritt Kristallisation ein. Man erhält so das l-0xo-3-benzoyl-8-methyl-2,3,4_#4a,5i6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-aJchinolin in Form von schwach braunen Kristallen vom P. 134 - 135°.

Eine Suspension von 80 g Lithiumaliminiumhydrid in 1000 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 80° erwärmt und tropfenweise innerhalb 1 Y2 Stunden mit einer Lösung von 150 g l-Oxo^-benzoyl-e-methyl^^^^a^iö-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in 8OO ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 100 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit 100 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, 'dampft das Piltrat am Vakuum ein und destilliert am Hochvakuum. Man erhält so das 3-Benzyl-8-methyl-2,3i-4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben OeIs vom Kp. 140 - 145° (0,07 mm Hg). Das Hydrochlcrid schmilzt unter Zersetzung bei 126 - 128°.

95 g 3-Benzyl-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin, werden in 500 ml Aethanol gelöst, mit 250 ml Eisessig und 30 ml äthanolischer 8 η Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle (10 ■%")■* bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, ver-

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setzt den Rückstand mit Eiswasser und stellt mit 10 η Natronlauge alkalisch. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der Methylenchloridrückstand liefert bei der Destillation am Hochvakuum das 8-Methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben OeIs vom Kp. 95 - 100 (0,07 mm Hg).

Das Hydrochlorid schmilzt bei 186 - l88°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 7 g 8-Methoxy-2,3,4,4a,5j6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in 70 ml absolutem Benzol wird mit 2,92 g Methyl-vinylketon versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man versetzt dann mit 8 η äthanolischer Salzsäure bis zum pH 3-4. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Man erhält so das 3-(3-Oxobutyl)-8-jnethoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid der Formel

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167G470

Ν—CH

HCl

welches bei 198 - 200° unter Zersetzung schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Methoxy-2,3*^»4a,5*6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin kann wie folgt hergestellt werden:

100 g 2-(Benzoylamino-methyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin und 27,5 g absolutes Pyridin werden in 1000 ml absolutem Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur unter energischem Rühren mit einer Lösung von 41,25 g Chloracetylchlorld in I50 ml absolutem Dioxan versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter, lässt während 12 Stunden stehen, filtriert ab und versetzt mit soviel Wasser, bis die Lösung sich trübt. Beim Animpfen scheiden sich reichlieh Kristalle aus. Diese werden nach dem Abkühlen abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird auf 500 - 600 ml eingedampft, warm mit Petroläther versetzt bis hellbraune Kristalle auskristallisieren. Diese werden abgenutscht, getrocknet und man erhält so das l-Chloracetyl-^-Cbenzoylaminomethyl)-^- methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin in Form von schwach braunen Kristallen vom P. I33 - 135 ·

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55 g dieser Verbindung werden in 110 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren tropfenweise innert 30 Minuten zu einer Suspension von 10,7 50 tigern Natriumhydrid (in Paraffinoel) in 420 ml Dimethylformamid gegeben. Sobald die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, filtriert man die Reaktionslösung durch Diatomeenerde ab, versetzt das FiI-trat mit 2 1 Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die über Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wird am Rotationsverdampfer im Vakuum bei 50° eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen, abgekühlt, wobei das l-

pyrazino[l,2-a]chlnolin vom F. 118 - 120° auskristallisiert. Eine Suspension von 21,6 g Lithiumaliminiumhydrid in 960 ml absolutem Dioxan wird unter Rühren auf 80° erwärmt und tropfenweise mit einer Lösung von 39»6 g l-Oxo-3-benzoyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in 120 ml absolutem Dioxan versetzt. Nachdem man weitere 6 Stunden bei 90 gerührt hat, kühlt man mit einem Eisbad ab und versetzt tropfenweise mit J>6 ml Wasser. Nach zweistündigem Rühren filtriert man ab, wäscht mit Dioxan nach, dampft das Filtrat am Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand in Aether auf und lässt kristallisieren. Nach dem Abfiltrieren erhält man das 3-Benzyl-8-methoxy-2,3i4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]ohinolin in Form von schwach braunen Kristallen vom P- 76 - 77°.

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60 g 3-Benzyl-8-methoxy-2,3i^i^a*5i6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin werden in 300 ml Aethanol gelöst, mit 136 ml Eisessig und 16,5 ml 8 η alkoholischer Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 3 g Palladium-Kohle (10 %) bis zum Verbrauch der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. Die Base wird mit Methylenchlorid exk trahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Methylenchloridrückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 8-Methoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin in Form eines schwach gelben OeIs vom Kp. 108 - 110° (0,1 mm Hg). Das Hydrochlorid schmilzt bei 235 - 237°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 5,60 g 2,3,4,4a,5*6-Hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin und 3,2 g Triäthylamin in 100 ml absolutem Aethanol wird mit 6 g ω-Bromacetophenon versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann am Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit eiskalter Sodalösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in warmem Aether

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gelöst, mit Tierkohle behandelt und warm abfiltriert. Beim Abkühlen tritt Kristallisation ein. Man erhält so das 3-Phenacyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-IH-pyrazino[1,2-a]chinolin der Formel

in Form von schwach braunen Kristallen vom F. 93 - 94 .

Das Hydrochlorid schmilzt bei 224 - 226° (Zers.)

Beispiel 5

Tabletten, enthaltend 50 mg 3-(3-0xobutyl)-2,3,4,4a,-5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung pro Tablette

3-(3-0xobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH pyrazino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid

Weizenstärke Milchzucker Kolloidale Kieselsäure Marantastärke Talk

Magnesiumstearat

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50 mg

40 mg 70 mg 10 mg 19 mg 10 mg

1 mg

200 mg

Herstellung

Das 3-(3-Oxobutyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]-chinolin-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastisehe Masse wird durch ein Sieb von oa. 3 "im Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst.

In analoger Weise kann man Tabletten herstellen, die die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Hydrochloride, insbesondere das 3-(3-Oxobutyl)-8-methoxy-2,3>4,4a,-5,6-hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinolin-hydrochlorid oder das 3-(3-0xobutyl)-8-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin-hydrochlorid, enthalten.

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Claims

Patentansprüche:

1. 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-lH-pyrazino[1,2-a]chinoline, in denen die substituierbaren Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind und die in 3-Stellung einen in α-Stellung nur Wasserstoff- und/oder Kohlenstoffatome tragenden, durch eine Oxogruppe und gegebenenfalls noch weiter substituierten aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphati- λ sehen Kohlenwasserstoffrest R aufweisen.

2. 3-(3-0xobutyl)-2,3,4,i»a,5,6-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-a]chinolin.

5. 3-(3-Oxobutyl)-8-methyl-2,3,¹l,ⁱ*a_J5,6-hexahydrclH-pyrazino[1,2-a]chinolin.

4. 3-(3-Oxobutyl)-8-tnethoxy-2,3,ⁱ<_J^a_>5,c-hexahydrc-IH-pyrazino[l,2-a3chinolin.

5. Die in einem der Ansprüche 1 bis 4 genannten Verbindungen in freier Form.

6. Die in einem der Ansprüche 1 bis k genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

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7t Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 1 bis 6 genannten Verbindungen.

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