DE1695886A1

DE1695886A1 - 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE1695886A1
Application number: DE19671695886
Authority: DE
Inventors: Engel Wolfhard Dipl-Chem Dr; Machleidt Hans Dipl-Chem Dr; Seeger Ernst Dipl-Chem Dr; Teufel Helmut Dipl-Chem Dr
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1966-06-16
Filing date: 1967-03-10
Publication date: 1971-05-06
Also published as: BE711960A; NL6803285A; ES351413A1; SE336336B; FR335F; GB1174385A; US3583995A; CH503754A; FR95140E; AT278800B

Description

Case 5/361
Dr.Bu./Sl

DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS

1-(2-Pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline und Verfahren zur

Herstellung

/Zusatz zu Patent ......... (deutsche Patentanmeldung P 16 20 549.6J7

Im Hauptpatent DBP (deutsche Patentanmeldung

P 16 20 549.5) sind Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridyltetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel I¹

"beschrieben, in der der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit der 1-Stellung des Tetrahydroisochinolinrings verknüpft ist und in der-die Reste R^ bis Rc u.a. die folgenden Bedeutungen aufweisen:

R₁ und R2 die gleich oder verschieden sein können, sind Alkyl-

reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Reste R,, R. und R₁-,

die ebenfalls gleich oder verschieden sein können, sind V/asserstoffatome oder Methylgruppen.

Eb wurde mn gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I

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in der der Pyridinrest in 2-Stellung mit der 1-Stellung des Tetrahydroisochinolinringes verknüpft ist und in der die Reste R₁ bis Rc wie oben erwähnt definiert sind, ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen sind neu. ■

Die neuen Verbindunge lassen sich dadurch erhalten, daß man 2-Hydroxy~1,2,3,^tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel II .

II

ixi der die Reste R- bis R,- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierung'skatalysators oder mit Wasserstoff in statu nascendi oder mit komplexen Metallhydriden behandelt.

Als Hydrierungskatalysatoren kommen die hierfür üblichen Metallkatalysatoren, wie z.B. Raney-Nickel oder Kuperchromoxyd in Betracht. Man arbeitet dabei unter erhöhtem Druck, beispielsweise

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bei 50 bis 200 Atmosphären, vorzugsweise bei 100 bis 150·Atmosphären, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel^ wie einem niedrigen aliphatischen Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, und bei mäßig erhöhten Temperaturen.

Die Erzeugung von naszierendem Wasserstoff erfolgt nach üblichen Methoden unter Einwirkung von Säuren auf Metalle, z.B. mittels Salzsäure und Zinn.

Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wird in üblicher Weise durchgeführt; es werden dabei die jeweils geeigneten lösungsmittel verwendet, wie z.B. Äther, Tetrahydrofuran, niedere aliphatisch^ Alkohole wie Methanol, Äthanol und dergl.

Als komplexe Metallhydride kommen insbesondere Mthiumaluminiumhydrid oder Natritanbörhydrid in Betracht.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erfolgt nach dem im DBP ........ (deutsche Patentanmeldung P 16 95 887.5, Gase 5/558) beschriebenen Verfahren.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden mit anorganischen qder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Saureadditionssalze überführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure und Fumarsäure in Frage. -

Die Verbindungen der Formel I dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel, sie besitzen jedoch selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretisehe Wirksamkeit.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich in übliche pharmazeutische Anwendungsformen einarbeiten, z.B. in Tabletten, Dragees, Suppositorien oder in Lösungen für Ampullen. Die Einzeldosis

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beträgt bei Erwachsenen 50 bis 300 mg.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung.der Erfindung, : ■ -,

Beispiel 1 .

3,3-Dimethyl-1-( 2-pyridyl)-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin

6 > 3 g 3,3-Mmethyl-2-hydroxy-1-(2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden mit 20 g granuliertem Zinn, 62,5 ml konz. Salzsäure, 30 ml WassBr, 62,5 ml Äthanol und 1 Tropfen 5$iger Kupfersulfatlösung 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert das nicht umgesetzte Zinn ab, versetzt das Filtrat mit 40$iger Natronlauge "bis zur stark alkalischen Reaktion und schüttelt mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand mit wenig Petroläther behandelt, wobei Kristallisation eintritt. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther werden 4- g farblose Kristalle vom F. = 79⁰C erhalten. .

Beispiel 2 ■ · -

3,3-Dimethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-

chinolin

13,4 g 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(6-methyl-2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 3 "g Raney-Fickel in 100 ml Methanol werden bei einer Temperatur von 50⁰C und einem Wasserstoffdruck von 100 Atmosphären eine Stunde lang geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab, en_&"t ein und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Petroläther um, wobei 8 g farblose Kristalle vom F. = 8O⁰C erhalten werden.

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Claims

1635886 Pat e nt ans ρ r ü c he

1.) Neue 1-(2-Pyridyl)-1,2,3,^tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel I

in der R^ und R₂, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen und R^, R, und Rc, die ebenfalls gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

2.) Als neue Verbindung 3_>3-Dimethyl-1-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

3.) Als neue Verbindung 3,3-Dimethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolin und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze. . . -.,..,·--,-.

4.) Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-1_>2_f3,4-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel I, .

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Νθϋβ Unterlagen „_Λ

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worm
E₁ und S

₁ und S₂V die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen und R*, R. und Rc, die ebenfalls, gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzelehnet, daß 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel II,

in der die Reste R₁ bis ·Ες die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert werden und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewunschtenfalls, nach an sich üblichen Methoden, mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.

5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Wasserstoff bei erhöhtem Druck in Gegenwart

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eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird. .

6.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff nach an sich üblichen Verfahren erfolgt.

7.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit komplexen Metallhydriden in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

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