CH633793A5 - Verfahren zur herstellung von isochinolinen. - Google Patents

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CH633793A5
CH633793A5 CH724777A CH724777A CH633793A5 CH 633793 A5 CH633793 A5 CH 633793A5 CH 724777 A CH724777 A CH 724777A CH 724777 A CH724777 A CH 724777A CH 633793 A5 CH633793 A5 CH 633793A5
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acid
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isoquinolyl
piperidin
methyl
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CH724777A
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Rolf Dr Pohlke
Wighard Dr Strehlow
Helmut Dr Mueller-Calgan
Christoph Dr Seyfried
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Merck Patent Gmbh
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Isochinoline der Formel worin
R1 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R2 H oder zusammen mit R3 eine C-C-Bindung,
R3 OH oder zusammen mit R2 eine C-C-Bindung bedeuten,
sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, vor allem antidepressive Wirkungen. Im einzelnen wirken sie z.B. antikataleptisch [feststellbar z.B. an Ratten gegenüber Tetrabenazin in Anlehnung an die Methode von Giurgea et al., Medicina Experimentalis, Bd. 9 (1963), Seiten 249 - 262] und antiptotisch [feststellbar z.B. gegenüber Reserpin in Anlehnung an die Methodik von Domenjoz und Theobald, Arch. int. pharmacodyn., Bd. 120 (1959),
Seite 450 ff., mit der Bewertung nach Rubin et al., J. Phar-macol. Exp. Therap., Bd. 120 (1957), Seiten 125 - 136] und erhöhen und/oder verlängern die zentralen Auswirkungen einer Erregung und Temperatursteigerung, die D-Amphe-taminsulfat (z.B. 1,5 mg/kg s.c., 1 Stunde nach der Prüfsubstanz verabfolgt, die ebenfalls s.c. appliziert wird) und Aggregation (Zusammensetzung von 5 Ratten in einem Glas) auslösen [Methodik nach Müiler-Calgan et al. in Zippel, H.P. (Ed.): Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York - London, 1973, Seiten 87 - 125]. Die Substanzen haben einen Einfluss auf die biogenen Amine des ZNS. So führen sie z.B. in vitro zur Aufnahmehemmung von Noradrenalin, 5-Hydroxytryptamin und Dopamin [Methodik: Kannengiesser et al., Biochem. Pharmacol., Bd. 22 (1973), Seiten 73 - 84] in Synaptosomen und hemmen in vivo [Methodik: Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol., Bd. 5 (1969), Seiten 357 - 366; 367 - 373] die durch Tyramin induzierte Katecholamin-Freisetzung im Gehirn. Weiterhin treten bei den Substanzen Hemmungen der Phosphodiesterase (aus Rinderherz) und der Thrombozytenaggregation auf. Die Beeinflussung der Thrombozytenfunktion im Sinne einer Aggregationshemmung kann z.B. am Kaninchen im Born-Test in vitro und ex vitro nachgewiesen werden [Methodik in Anlehnung am Thrombos. Diathes. haemorrh., Bd. 26 (1971), Seiten 192-202],
Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditianssalze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
In besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemäs-sen Verfahrens werden Verbindungen der Formel I herge5
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stellt, worin R1 = H, Methyl oder Äthyl, R2 = H, und R3 = OH, oder R2 und R3 zusammen eine C-C-Bindung bedeuten.
Ein nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenes Carbinol der Formel I, worin Rz = H, R3 = OH bedeuten, kann mit einem dehydratisierenden Mittel behandelt werden und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 = H bedeutet, kann mit einem N-Alkylierungsmittel behandelt werden, und/oder eine Base der Formel I kann durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II entsprechen denen der Formel I, wobei jedoch eine oder beide der Reste R1 und R3 in funktionell abgewandelter, solvolytisch spaltbarer Form vorliegen. Die Bedeutung der Reste R6 und R7 ist nicht kritisch, da sie beim erfindungsgemässen Verfahren abgespalten werden. Als solvolytisch abspaltbare Reste kommen insbesondere Acylgruppen in Frage, vor allem solche mit 1-10 C-Atomen, wobei Acetyl- und Benzoylgruppen besonders bevorzugt sind. Die Gruppe R7 kann auch einen Metallrest, insbesondere Li, oder die Gruppe MgHal bedeuten (worin Hai, Cl, Br oder J bedeutet).
Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind ebenfalls neu. Sie können jedoch nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt; diese Arbeitsweise kann besonders bevorzugt sein.
Ausgangsstoffe der Formel II (R2 = H, R5 = OAcyl, vorzugsweise OBenzoyl) können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von l-Cyan-2-acyl-l,2-dihydroisochi-nolinen («Reissert-Verbindungen» des Isochinolins, vorzugsweise l-Cyan-2-benzoyl-l,2-dihydroisochinolin) mit 1-R4--Piperidin-4-onen; dabei arbeitet man zweckmässig in Gegenwart einer Base, z.B. in wässeriger Natronlauge oder mit Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Dime-thylformamid. Ausgangsstoffe der Formel II (R2 = H, R5 = OLi) sind z.B. erhältlich durch Umsetzung von 1-Isochinolyl--lithium mit l-R4-Piperidin-4-onen unter Bedingungen, wie sie für derartige metallorganische Umsetzungen üblich sind, z.B. in einem Äther wie Diäthyläther. Ausgangsstoffe der Formel II (R4 = R6, R2 und R5 zusammen = C-C-Bindung) sind durch aufeinanderfolgende Solvolyse und Dehydrati-sierung aus Verbindungen der Formel II (R4 = R6, R2 = H, Rr' = OAcyl) erhältlich, zweckmässig unter den unten angegebenen Bedingungen.
Die Solvolyse einer Verbindung der Formel II (R6 und/ oder R7 = solvolytisch abspaltbarer Rest), vorzugsweise Hydrolyse, kann im sauren, neutralen oder alkalischen Medium erfolgen. Im einzelnen richten sich die Bedingungen nach der Natur des abzuspaltenden Restes R6 und/oder R7. Ist einer dieser Reste (insbesondere R7) eine Acylgruppe (insbesondere eine Acetyl- oder Benzoylgruppe), so hydroly-siert man zweckmässig mit Hilfe einer starken Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, in wässerigem,
wässerig-alkoholischem oder alkoholischem Medium. Als Lösungsmittel eignen sich neben Wasser vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol. Es können auch weitere inerte organische Lösungsmittel zugegen sein, z.B. ein Äther wie Dioxan. Die Solvolyse gelingt zweckmässig bei Temperaturen zwischen 0 und 150°; der Bereich zwischen 60 und 140°, insbesondere derjenige zwischen 78 und 120° ist bevorzugt.
Metallalkoholate der Formel II (R2 = H, R5 = OLi oder OMgHal) können bereits unter milderen Bedingungen gespalten werden, beispielsweise mit Wasser, einer wässerigen Ammoniumchloridlösung oder einer verdünnten Mineralsäure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 30°.
Gewünschtenfalls kann man ein erhaltenes Carbinol der Formel I (R2 = H, R3 = OH) mit einem dehydratisierenden Mittel behandeln, wobei die entsprechende ungesättigte Verbindung der Formel I (R2 und R3 zusammen = C-C-Bin-dung) gebildet wird. Als Dehydratisierungsmittel eignen sich zweckmässig starke Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder insbesondere Polyphosphorsäure, die Reaktionstemperaturen liegen zweckmässig zwischen etwa 100 und 160°. Der Zusatz eines inerten Lösungsmittels bei der De-hydratisierung ist möglich, aber nicht erforderlich.
Wenn man unter kräftigen Bedingungen arbeitet, kann man auch die Solvolyse und die Dehydratisierung im Eintopfverfahren ausführen, ohne die Carbinole der Formel I (R2 = H, R3 = OH) zu isolieren. So kann man beispielsweise durch Erhitzen einer Acylverbindung der Formel II (R2 = H, R5 = OAcyl, vorzugsweise OCOC6H5) mit Polyphosphorsäure auf höhere Temperaturen (etwa 160°C) direkt die entsprechende ungesättigte Verbindung der Formel I (R2 und R3 zusammen = C-C-Bindung) erhalten.
Weiterhin kann man gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I (R1 = H) am Piperidin-Stickstoff alkylieren, wobei man Verbindungen der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) erhält. Als N-Alkylierungsmittel eignen sich z.B. die entsprechenden Alkylhalogenide, z.B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, n-Propylchlorid, -bromid- oder -jodid usw., ferner die entsprechenden Sulfate wie Dime-thylsulfat und die entsprechenden Sulfonsäureester wie p-Toluolsulfonsäure-methylester. Eine Methylgruppe kann ferner beispielsweise durch Behandeln mit Ameisensäure und wässeriger Formaldehydlösung eingeführt werden, zweckmässig durch mehrstündiges Erhitzen auf Temperaturen zwischen 50 und 100°C. Allgemein wird die N-Alkylierung zweckmässig in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise zwischen 40 und 100°C vorgenommen, wobei auch ein Katalysator zugegen sein kann, vorzugsweise eine Base wie Kalium-tert.-butylat.
Eine Alkylierung gelingt auch durch Behandeln der sekundären Base I (R1 = H) mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator (z.B. Raney-Nickel) bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C und Drucken zwischen 1 und 200 bar; so erhält man mit Aceton die entsprechende Isopropylverbindung I (R1 = Isopropyl).
Eine Alkylierung ist auch mehrstufig möglich. Man kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I (R1 = H) zunächst in an sich bekannter Weise acylieren (z.B. durch Behandeln mit Acetanhydrid/Pyridin acetylieren) und das erhaltene N-Acylierungsprodukt (z.B. N-Acetylierungsprodukt) anschliessend zum gewünschten tertiären Amin reduzieren, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie LiAlH4 in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Te-trahydrofuran, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.
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Eine erhaltene Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung eignen sich Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, im einzelnen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder he-terocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäu-ren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalin-säure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpro-pionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsul-fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -di-sulfonsäuren.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcar-bonat in Freiheit gesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylen-glykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul-gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Psychopharmaka (z.B. Imipramin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 2 und 500 mg, insbesondere zwischen 10 und 50 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,05 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet «übliche Auf-s arbeitung»:
Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt io durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
Beispiel 1
Man kocht 346 g l-Methyl-4-benzoyloxy-4-(l-isochino-lyl)-piperidin (Hydrochlorid, F. 269°C, aus Isopropanol; 15 erhältlich durch portionsweises Versetzen einer Lösung von 260 g l-Cyan-2-benzoyl-l,2-dihydroisochinolin und 120 g l-Methylpiperidin-4-on in 950 ml Dimethylformamid mit 30 g NaH unter Rühren und Stehenlassen über Nacht) mit 1400 ml 25 %iger Salzsäure 40 Stunden lang, kühlt ab, ar-20 beitet wie üblich auf und erhält l-Methyl-4-(l-isochinolyl)--piperidin-4-ol, F. 265 - 266°C.
Beispiele 2 bis 9 Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Benzoyloxy-4-(l-iso-25 chinolyl)-piperidin, 1-Äthyl-, 1-n-Propyl-, 1-Isopropyl-, 1-n--Butyl-, 1-Isobutyl-, l-sek.-Butyl- oder l-tert.-Butyl-4-ben-zoyloxy-4-(l-isochinolyl)-piperidin:
2. 4-(l-Isochinolyl)-piperidin-4-ol, F. 138 - 140°C.
3. l-Äthyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4-ol, Dihydrochlorid, 30 F. 275 - 276°C.
4. l-n-Propyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4-ol,
5. l-Isopropyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4-ol,
F. 118- 119°C.
6. 1 -n-Butyl-4-( 1 -isochinoly l)-piperidin-4-ol. 35 7. l-Isobutyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4-ol.
8. l-sek.-Butyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4-ol.
9. l-tert.-Butyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4-ol.
Beispiel 10
40 Man kocht 346 g l-Methyl-4-benzoyloxy-4-(l-isochino-lyl)-piperidin mit 1500 ml 10%iger äthanolischer KOH-Lö-sung 24 Stunden lang, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält l-Methyl-4-(l-isochmolyl)-piperidin-4-ol, Dihydrochlorid, F. 265 - 266°C.
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Beispiel 11
Analog Beispiel 10 erhält man aus l-Acetyl-4-benzoyl-oxy-4-(l-isochinolyl)-piperidin (F. 186 - 189°C; erhältlich aus l-Cyan-2-benzoyl-l,2-dihydroisochinolin und 1-Acetylpiperi-50 din-4-on) das 4-(l-Isochinolyl)-piperidin-4-ol, F. 138 - 140°C.
Beispiel 12
Eine Lösung von 11,3 g l-Methylpiperidin-4-on in 120 ml Äther wird bei 0°C unter Rühren und Einleiten von 55 trockenem Stickstoff zugetropft zu einer Isochinolyl-l-li-thium-Lösung (frisch bereitet aus 20,8 g 1-Bromisochinolin und n-Butyllithium in 499 ml Äther). Man rührt noch 2 Stunden lang bei 0°C, tropft zur Zersetzung des gebildeten Li-thium-l-methyl-4-(l-isochinolyI)-piperidin-4-olats 50 ml 60 Wasser, dann 100 ml 5%ige Salzsäure hinzu, arbeitet wie üblich auf und erhält l-Methyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4--ol, Dihydrochlorid, F. 265 - 266°C.
Beispiel 13
65 Man erhitzt 34,6 g l-Methyl-4-benzoyloxy-4-(l-isochino-lyl)-piperidin mit 150 g frisch bereiteter Polyphosphorsäure 24 Stunden lang auf 160°C, kühlt ab, versetzt mit Wasser und arbeitet wie üblich mit Natronlauge und Chlorform auf.
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Man erhält l-(i-Methyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin; Dihydrochlorid, F. 228 - 230°C; Maleat, F. 171 - 173°C.
Beispiel 14
Man erhitzt 24,2 g l-Methyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin--4-ol mit 115 g frisch bereiteter Polyphosphorsäure 24 Stunden lang auf 140°C, kühlt ab, versetzt mit Wasser und arbeitet mit Natronlauge und Chloroform auf. Das erhaltene l-(l-Methyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin gibt ein Dihydrochlorid vom F. 228 - 230°C.
Beispiele 15 bis 22 Analog Beispiel 14 erhält man aus den entsprechenden Carbinolen:
15. l-(3,4-Dehydro-4-piperidyI)-isochinolin, Dihydrochlorid, F. 260 - 270°C (Zersetzung).
16. l-(l-Äthyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin, Dihydrochlorid, F. 234 - 238°C (Zersetzung).
17. 1 -( 1 -n-Propyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin.
18. l-(l-Isopropyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin.
19. 1 -( 1 -n-Butyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin.
20. 1 -( 1 -Isobutyl-3,4-dehydro-4-piperidyi)-isochinolin.
21. 1 -( 1 -sek.-Butyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin.
22. l-(l-tert.-Butyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin.
Beispiel 23
Ein Gemisch von 228 g 4-(l-Isochinolyl)-piperidin-4-ol, 1200 ml Ameisensäure und 200 g 40%iger Formaldehydlösung wird 3 Stunden lang auf 60°C, dann 12 Stunden lang auf 10G°C erhitzt und anschliessend eingedampft. Nach üblicher Aufarbeitung mit Natronlauge und Chloroform erhält man 1 Methyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4-ol, Dihydrochlorid, F. 265 - 266°C.
Beispiel 24
Man rührt ein Gemisch von 2,28 g 4-(l-Isochinolyl)--piperidin-4-ol, 1 ml Pyridin, 1 ml Acetanhydrid und 20 ml Benzol 3 Stunden lang bei 25°C. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene rohe l-Acetyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-
-4-ol wird mit 0,7 g LiAlH4 in 40 ml THF 24 Stunden lang unter Stickstoff gekocht. Man arbeitet mit Natronlauge und Chloroform wie üblich auf und erhält l-Äthyl-4-(l -isochino-lyl)-piperidin-4-ol, Dihydrochlorid, F. 275 - 276°C.
Beispiel 25
Man hydriert ein Gemisch von 22,8 g 4-(l-Isochinolyl)--piperidin-4-ol, 20 g Raney-Nickel und 250 ml Aceton bei io 88°C und 100 - 125 bar 12 Stunden lang, kühlt ab, filtriert, dampft ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Chloroform/Methanol (9 : 1) wird l-Isopropyl-4-(l--isochinolyl)-piperidin-4-ol eluiert; F. 118 - 119°C.
Pharmazeutische Zubereitungen, die Isochinoline der 15 Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten, sind beispielsweise die folgenden:
Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg 4-(l-Isochinolyl)-piperidin-4-ol, 20 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten ge-presst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Dragees
25 Analog Beispiel A werden Tabletten gepresst, die jeweils 25 mg l-Methyl-4-(l-isochinolyl)-piperidin-4-ol-dihydro-chlorid enthalten und anschliessend in üblicher Weise mit einem Oberzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk,
Tragant und Farbstoff überzogen werden.
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Kapseln
5 kg l-(l-Methyl-3,4-dehydro-4-piperidyl)-isochinolin--dihydrochlorid werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 50 mg des Wirkstoffs 35 enthält.
Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.
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Claims (3)

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  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R2 und R3 zusammen eine C-C-Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Carbinol der Formel I, worin R2 = H, R3 = OH bedeuten, mit einem dehydratisierenden Mittel behandelt.
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinen der Formel worin
    R1 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
    R2 H oder zusammen mit R3 eine C-C-Bindung, R3 OH oder zusammen mit R2 eine C-C-Bindung bedeuten,
    sowie von ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochino-lin der Formel oder eine seiner Säureadditionssalze worin
    R4 R1 oder R6,
    R5 OR7 oder, falls R4 = R6, auch R3,
    R6 und R7 solvolytisch abspaltbare Reste bedeuten, mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und anschliessend gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz davon überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 = H bedeutet, mit einem N-Alkylierungsmittel behandelt.
CH724777A 1976-06-14 1977-06-13 Verfahren zur herstellung von isochinolinen. CH633793A5 (de)

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DE19762626629 DE2626629A1 (de) 1976-06-14 1976-06-14 Isochinoline und verfahren zu ihrer herstellung

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