DE2139085B2

DE2139085B2 - Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2139085B2
Application number: DE19712139085
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 2055 Aumuehle Hackmack; Josef Dr. 1000 Berlin Klosa; Heinz Guenter Dr. 2000 Hamburg Menge
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1971-08-04
Publication date: 1978-05-03
Also published as: DE2139085C3; DE2139085A1

Description

worin R² die obige Bedeutung hat und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, verseift und decarboxyliert und daß man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

9. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie die üblichen Zusatzstoffe.

Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab:

Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,
Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-,
Malein-, Fumar-, Milch-, Äpfel-,
Zitronen-, Malon-, Wein-, Bernstein-,
Benzoe-, Pamoa- und Oenanthsäure.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, IH oder IV

(II)

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I

(Ml)

R²

(D

(IV)

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe und R² jeweils ein gleiches Halogenatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine grad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² die obengenannte Bedeutung hat, sowie deren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind:

l-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin,
l-Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin,
l-Isopropyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin,
1 -ÄthyI-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin und
l-Isopropyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin,
insbesondere in Form ihrer Säureadditionssalze.

worin R¹ die obengenannte Bedeutung hat, R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeuten, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

worin R¹ die obengenannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in den Phenylgruppen halogeniert

oder daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

R² R²

(VI)

worin R² die obengenannte Bedeutung hat, die Gruppe R¹ mit der obengenannten Bedeutung außer Wasserstoff in an sich bekannter Weise in 1-Stellung einführt oder daß man im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

(VIl)

worin R² die obengenannte Bedeutung hat, die Benzylgruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrierung abspaltet oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

worin R² die obengenannte Bedeutung hat und R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, verseift und decarboxyliert und daß man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

Bei der Umsetzung eines Halogenbenzols mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, III oder IV verwendet man zweckmäßigerweise überschüssiges Halogenbenzol als Lösungsmittel; man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 50° C und dem Siedepunkt des verwendeten Halogenbenzols. Als Friedel-Crafts-Katalysator verwendet man vorzugsweise wasserfreies Aluminiumchlorid.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens legt man bei der Umsetzung von einem Halogenbenzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, III oder IV das Halogenbenzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vor, erwärmt gegebenenfalls das Gemisch auf die Umsetzungstempe-

H) ratur und fügt den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II, III oder IV, gelöst in dem Halogenbenzol, langsam unter Rühren zu.

Bei der Umsetzung von Halogenbenzol mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III oder IV erhält man im Temperaturbereich von etwa 60° C bis zum Siedepunkt der Halogenbenzole im wesentlichen die in p-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Für die Einführung von R¹ mit der obengenannten Bedeutung außer Wasserstoff in eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel R¹ — X, worin X eine funktionell Gruppe, wie ein Halogenatom, bedeutet, oder eine ungesättigte Verbindung, die durch Anlagerung an das Stickstoffatom eine Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft in überraschender Weise ab. Setzt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel

jo II ein, bei der R⁴ eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeutet, so wird bei der Umsetzung überraschenderweise diese Gruppe abgespalten. Besonders überraschend ist ferner, daß man bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formeln II und IV, in denen R³ jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenbenzoi ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, das heißt eine in beiden Benzolkernen halogenierte Verbindung, erhält. In keiner Weise war vorherzusehen, daß ein Molekül Piperidon der allgemeinen Formel III sogar mit zwei Molekülen eines Halogenbenzols erfindungsgemäß reagiert.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgar.gsverbindungen der allgemeinen Formeln II, IH, IV und V sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R⁴ eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeutet, durch Umsetzung eines gegebenenfalls halogenierten Acetophenons mit Paraformaldehyd und einem entsprechenden Aminsalz hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kann man eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Chlorameisensäurealkylester, z. B. -äthylester, umsetzen. Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.

l-Methyl-4,4-diphenyl-piperidin ist in J. Am. Chem.

bo Soc. 75, S. 1122-1125 (1953) beschrieben. Danach besitzt es keinerlei analgetische Wirksamkeit; andere pharmakologische Wirkungen sind nicht angegeben. In der DT-OS 19 36 452 werden gegebenenfalls in einem Kienylrest monoalkylierte 4,4-Diphenylpiperidine beschrieben, die eine zentrale stimulierende Wirkung aufweisen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze be-

sitzen dagegen wertvolle und unerwartete biologische Eigenschaften. So weisen sie eine untereinander sehr ähnliche, das Zentralnervensystem aktivierende Wirkung auf. Diese Wirkung ist bereits, z. B. bei oraler Applikation, in kleinen Dosierungen zu erzielen. Der > wesentliche therapeutische Effekt liegt in der Behebung einer pathologischen Antriebshemmung sowie in der Behandlung der Schüttellähmung und von Depressionen. Außerdem eignen sich die Verbindungen für eine allgemeine Aktivierung und für ein Aufhellen des ι ο Bewußtseins. Für diese Eigenschaften sprechen vor allem der hohe Antagonismus gegen die Symptomatik von Reserpin bzw. Tremorin.

Bisher wurden zur Therapie eines Teiles der genannten Krankheitserscheinungen Amphetamin und r> andere Phenyläthylamin-Derivate eingesetzt. Jedoch haben Verbindungen dieser oder ähnlicher Struktur die Eigenschaft, daß sie nur etwa 3 bis 4 Stunden wirksam sind und eine negative Nachphase zeigen. Bei weiterer Behandlung ist eine Dosissteigerung notwendig, wobei 2(i sich Anzeichen von Abhängigkeit oder sogar von Sucht entwickeln können. Dies trifft besonders für Amphetamin zu, so daß dessen therapeutischer Wert in Frage gestellt ist. Ferner verursachen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu Amphetamin überraschenderweise keine Blutdrucksteigerung, sondern sogar eine Blutdrucksenkung.

Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber den Phenyläthylaminen folgende wesentliche Vorteile: Sie sind weniger toxisch, so zeigen sie jo bei Gruppenhaltung keine Toxizitätserhöhung, wie sie für alle Phenyläthylamine typisch ist. Desgleichen zeigen sie keine Speichelsekretion und verursachen keine Stereotypien. Bei wiederholter Gabe muß bei den Phenyläthylaminverbindungen zur Erzielung des glei- j> chen Effekts die Dosis erhöht werden, während bei den erfindungsgemäßen Verbindungen solche Tachyphylaxieerscheinungen nicht auftreten. Gegenüber den Verbindungen der DT-OS 19 36 452 zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch einen lang anhaltenden Effekt, der sich z. B. im Antagonismus gegen die Tremorinwirkung äußert, aus.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen weicht l-Methy!-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin in seinem Wirkungsbild insofern ab, als es eine bestimmte Wirkung — den Antagonismus gegen Tremorin — erst bei etwas höheren Dosen aufweist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und/oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze enthalten.

Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Arzneimittel können beispielsweise in festem Zustand als Tabletten, Kapseln, Drag6es oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Als Tagesdosis kommen im allgemeinen 5 bis 100 mg, insbesondere 10 bis 40 mg, von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zur Anwendung.

Der pharmazeutische Träger kann auch die übliche b^r> Vcrdünnungs- oder Tablettierungszusätze enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturahgaben erfolgen in °C, Kp._o.oi bzw. Smp. bedeuten Siedepunkt (bei 0,01 Torr) bzw. Schmelzpunkt.

Beispiel 1
l-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

Ein Gemisch aus 67,5 g l-Methyl-4-hydroxy-4-(pchlor-phenyl)-piperidin und 430 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird nach Erwärmen auf 60° unter Rühren innerhalb von 25 Minuten mit 175,5 g feinpulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 55 bis 60° gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die Chlorbenzolphase wird mit Äther verdünnt und über einen Scheidetrichter abgetrennt. Die wäßrige Phase wird nach wiederholtem Waschen mit Äther mit 40%iger Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base mehrfach mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Als Rückstand verbleiben 90 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp.0,1 166 bis 168° gereinigt werden.

Das kristalline Hydrochlorid wird erhalten durch Zusatz ätherischer Salzsäure zu der in Methyläthylketon gelösten Base. Smp. des Hydrochlorids 231 bis 232° (nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon).

Aus 1 -n-Hexyl-4-hydroxy-4-(p-chIor-phenyl)-piperidin und Chlorbenzol erhält man in analoger Weise l-n-Hexyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin vom Kp.o,oi 196 bis 204°.

Beispiel 2
l-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

Ein Gemisch aus i55,5 g feinpulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid und 300 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird nach Erwärmen auf 120° unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 30 g l-Methyl-piperidon-(4) in 100 ml Chlorbenzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden auf 120° gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wäßrige Phase wird im Scheidetrichter vom überschüssigen Chlorbenzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert. Nach mehrfacher Extraktion trennt man die Base mit Äther ab. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 67 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp.0,05 158 bis 162° gereinigt werden.

Das analog Beispiel 1 erhaltene Hydrochlorid ist kristallin.

In analoger Weise erhält man l-Methyl-4,4-bis-(pbromphenyl)-piperidin(Kp^)Oi 178 bis 190°), l-n-Propyl-4,4-bis-(p-fluorphenyl)-piperidin (Kp.o.oi 155 bis 162°) und l-n-Butyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin (Kp^oi 210bis219°).

Beispiel 3
l-Methyl-4,4-bis-(p-ch!or-phenyl)-piperidin

Ein Gemisch aus 10 g l-Methyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und 85 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird

innerhalb von 20 Minuten unter Rühren mit 31 g feinpulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur von Raumtemperatur auf maximal 50°. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch noch 90 Minuten auf 50 bis 60° gehalten, dann nach Abkühlung auf Raumtemperatur in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die Chlorbenzolphase trennt man über einen Scheidetrichter ab. Die wäßrige Phase wird mit Äther und Benzol gewaschen, dann mit 40%iger Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base durch mehrfache Extraktion mit Äther abgetrennt. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 14 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp.0,01121 bis 127° gereinigt werden.

Das kristallisierte Malat wird erhalten durch Zugabe der berechneten Menge d, 1-Äpfelsäure zu der in Isopropano! gelösten Base. Smp. des Malats 148 bis 149° (nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol und Methanol).

In analoger Weise erhält man l-Benzyl-4,4-bis-(pfluor-phenyl)-piperidin (Kp.o.i 163 bis 174°).

Beispiel 4
l-Methyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin

Aus 20 g l-Methyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin, 61 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 180 ml Fluorbenzol werden analog Beispiel 3 18 g l-Methyl-4,4-bis-(pfluor-phenyl)-piperidin vom Kp.o,oi 107 bis 109° erhalten.

Smp. des Hydrochloride 206 bis 207° (nach mehrfachem Umkristallisieren aus Äthanol).

Beispiel 5
l-Äthyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin

Ein Gemisch aus 25 g l-Äthyl-S-benzoyM-hydroxy^- phenyl-piperidin und 150 ml Fluorbenzol wird nach Erwärmen auf 75° unter Rühren innerhalb von 20 Minuten mit 47 g pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlond versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf maximal 82°. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 90 Minuten auf 75° gehalten. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 23 g Rohbase, die durch Destillation im Feiiivakuum bei K.p.0,03140 bis 155° gereinigt wird.

Smp. des Fumarats 198 bis 200° (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

In analoger Weise erhält man l-tert.-Butyl-4,4-bis-(pchlor-phenyl)-piperidin(Kp.o.oi 182 bis 190°).

Beispiel 6
l-Isopropyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin

Aus 32 g l-Isopropyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperiuin, 58,5 g wasserfreiem Äiuminiumchiorid und 150 ml Fluorbenzol werden analog dam Verfahren des Beispiels 1 16 g l-Isopropyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyI)-piperidin vom Κρ^,οι 144 bis 146° erhalten.

Smp. des Fumarats 222 bis 224° (nach Umkristallisation aus Äthanol).

Beispiel 7

l-Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

Analog Beispiel 1 werden aus 25 g l-Äthyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin, 47 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol 15 g l-Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin vom Kp.o.o3 165 bis 170° erhalten.

Smp. des Fumarats 195 bis 197° (nach Umkristallisieren aus Äthanol).
j

Beispiel 8

l-Isopropyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

Aus 32,5 g l-Isopropyl-S-benzoyM-hydroxy^-phe-

U) nyl-piperidin, 58,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol werden analog Beispiel 1 11g l-IsopropyI-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-

piperidin vom Kp.o.oi 170 bis 175° erhalten.

Smp. des Hydrochlorids 247 bis 256° (nach Umkristal- -) lisieren aus Isopropanol).

Beispiel 9
l-Äthyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin

Ein Gemisch aus 50 g 1 -Äthyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin und 300 ml wasserfreiem Brombenzol wird nach Erwärmen auf 80° unter Rühren innerhalb von 25 Minuten mit 94 g pulverisiertem wasserfreiem Äiuminiumchiorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf maximal 90°. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch noch 60 Minuten auf 80° gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt die Aufarbeitung analog Beispiel 1. Man erhält 46 g Rohbase, die durch fraktionierte Destillation im

κι Feinvakuum bei Kp.o.oi 210 bis 214° gereinigt wird.

Smp. des Fumarats 219 bis 222° (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

Beispiel 10
l-Isopropyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin

Analog Beispiel 9 werden aus 50 g l-Isopropyl-3-ben-

zoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin, 82,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 230 ml wasserfreiem Brombenzol 29 g l-Isopropyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin vom Kp.o,oi 191 bis 204° erhalten.

Smp. des Fumarats 218 bis 219" (nach Umkristallisation aus Isopropanol).

Beispiel 11

l-Benzyl-4,4-bis-(p-ch!or-pheny!)-piperidin

Analog Beispiel 2 werden aus 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4), 93 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml so Chlorbenzol 20 g Reinbase vom Kp._o,, 182 bis 198° erhalten.

Beispiel 12
4,4-Bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

20 g l-Carbäthoxy-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin werden in 60 ml 48^u/oiger Bromwasserstoffsäure vorgelegt und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man ca. 20 ml Bromwasserstoffsäure ab. Aus dem Rückstand scheidet sich ein Kristallbrei ab, der nach mehrstündigem Stehen abgesaugt wird. Das Kristallisat wird in wäßriger Suspension nach Zugabe von Äther mit 10%iger Natronlauge alkalisiert, wobei die gebildete Base in die ätherische Phase geht. Die Ätherphase wird über Ätznatron getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Feinvakuum bei Kp.o,os 163 bis 175° destilliert. Die Ausbeute beträgt 73% der Theorie.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Carbäthoxy-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin kann folgendermaßen hergestellt werden:

20 g l-Benzyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin werden mit 10 g Chlorameisensäureäthylester versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Anschließend destilliert man im Vakuum nichtumgesetzten Chlorameisensäureäthylester und das bei der Reaktion gebildete Benzylchlorid ab. Man erhält 14 g Rohprodukt, das durch Destillation bei Κρ.ο,οι 195 bis 218° gereinigt wird.

Beispiel 13
l-n-Butyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

2 g 4,4-Bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin werden mit 1,37 g n-Butyl-bromid und 1,38 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 15 ml Methyläthylketon unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das abgeschiedene Salz abfiltriert, worauf das Filtrat vollständig eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äther/Wasser aufgenommen, die Ätherphase abgetrennt und die wäßrige Phase einer mehrfachen Ätherextraktion unterworfen. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat werden diese zur Trockne eingeengt; der erhaltene Rückstand (2,3 g) ist ein gelbliches öl, das über eine Kieselgelsäule Chromatographien wird (Laufmittel: Chloroform/Methanol = 9:1).

Beispiel 14
4,4-Bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

Zu 3,0 g 4-Hydroxy-4-phenyl-piperidin und 50 ml Chlorbenzol gibt man unter Rühren bei 50° 100 g Aluminiumchlorid, rührt anschließend bei 90° 3 Stunden, gießt die Reaktionsmischung auf 200 ml Eiswasser, alkalisiert mit 6 η-Natronlauge und extrahiert zweimal mit Benzol. Nach dem Behandeln der organischen Phase mit Aktivkohle und Trocknen über Natriumsulfat wird der nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhaltene cüge Rückstand mit Äthanol/ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt [2,8 g, Smp. 257-259° (48%)]. Durch Behandeln der wäßrigen Lösung mit 6 n-Natronlauge, Extraktion mit Diäthyläther, Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels wird die freie Base hergestellt; Kp.o.os 164-170°.

Beispiel 15
4,4-Bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

Zu 12,9 g Aluminiumchlorid in 10 ml Chlorbenzol tropft man bei 50° unter Rühren 3,5 g 4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin in 10 m! Chlorbenzol, rührt 3 Stunden

'<> bei 90° und gießt auf 200 ml Eiswasser. Man alkalisiert mit 6 η-Natronlauge, sammelt die Chlorbenzolphase, extrahiert die wäßrige Phase nochmals mit Benzol und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat. Nach dem Einengen wird der ölige

r> Rückstand durch Behandeln mit äthanol-ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt, das aus Äthanol/ Äther umkristallisiert wird. Ausbeute 2,7 g vom Smp.

257-259° (36%).

Zur weiteren Charakterisierung wird das Hydrochlo-

2(i rid durch Behandeln der wäßrigen Lösung mit 6 η-Natronlauge in die freie Base überführt, die mit Äther extrahiert wird. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels bleibt die freie Base als zähes Öl, Kp._o,os 163—170° zurück.

Beispiel 16
4,4-Bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin

κι Käufliches Piperidon-4-hydrochlorid-hydrat wird durch Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum bei 85° entwässert.

Zu 5,0 g Piperidon-4-hydrochlorid und 60 ml Chlorbenzol gibt man unter Rühren bei 50° 21,6 g Aluminiumchlorid, rührt anschließend bei 90° 3 Stunden, gießt die Reaktionsmischung auf 300 ml Eiswasser, alkalisiert mit 6 η-Natronlauge und extrahiert zweimal mit Benzol. Nach dem Behandeln der organischen Phase mit Aktivkohle und Trocknen über Natriumsulfat wird

•to der nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand mit Äthanol/ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt [5,2 g, Smp. 257-259° (41%)], aus dem durch Behandeln der wäßrigen Lösung mit 6 η-Natronlauge, Extraktion mit Diäthyläther, Trocknen 5 der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels die freie Base hergestellt wird; Kp._o.o5165 — 170°.

Versuchsbericht

Verbindung	Akute	Vigi-	Lauf	Körper	Sali	Stereo	LM. Nr.
	Toxizität	lität	motorik	temperatur	vation	typie
	intravenös	erhöht	erhöht	erhöht
	Maus iv.	Maus	Maus	Maus	Maus	Maus
	DL₅₀ [mg/kg]	SC.	SC.	SC.	SC.	SC.
l-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-	17	++	(+)	0	(+)	0	1
phenyl)-piperidin
l-Methyl-4,4-bis-(p-fluor-	14	++	+	0	0	0	2
phenyl)-piperidin
l-Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-	18	+	(+)	0	0	0	3
phenyl)-piperidin
l-Äthyl-4,4-(p-fluor-	18	++	+	0	0	0	4
phenyl)-piperidin
l-IsopropyM^-bis-ip-chlor-	25	++	+	0	0	0	5
phenyO-piperidin

Fortsetzung

Verbindung	Akute	Vigi- Laul-	Kiirpcr-	O.	5h	Sali	24 h	Stereo	Lfd. Nr.
	Toxizität	lilät motorik	temperilur	vation	typie
	intravenös	erhöht erhöhl	erhöht
	Maus iv.	Maus Maus	Maus	Maus	Maus
	DL₅₁, [mg/kg\|	SC. SC.	SC.	SC.	SC.
l-IsopropyI4,4-bis-(p-fluor-	21	+ + +	0	0	0	6
phenyl)-piperidin
1 -Isopropyl-4,4-bis-(p-brom-	22	+ (+)	0	0	0	7
phenyl)-pyridin
l-tert.-Butyl-4,4-bis-	>60	+ + +	0	0	0	8
(p-chlorphenyl)-piperidin
1 -n-Butyl-4,4-bis-(p-chlor-	40	+ + +	0	0	0	9
phenyl)-piperidin
1 -IsopropyM^-diphenyl-	20	+ (+)	0	0	0	10
piperidin
DT-OS 19 36 452
Amphetamin	40	+ + _{+ +}	^{+ +}	^{+ +}	^{+ +}	11
Fortssetzung
Reserpinantagonismus auf	Antikatalep-	Tremorinantagonismus				Lfd. Nr.
Ptosis/Antrieb	tische Wirkung
präventiv kurativ	Perphenazinanta-
	gonismus	ED₅₀ mg/kg
Maus se.	Maus se.	Maus se. Maus p.
	ED₅₀ [mg/kg]	1 h

10/15 >25/~4 10 - 25 35

10/5 -20/-5 5 5

30/4 >5O/3O 12 2,5

>30/30 >25/~20 2 2,5

>25/25 >5O/~3O 12 5,5

-20/-10 >25/~25 8

>25/>25 >25/>25 25 ~4

18/7 >25/>25 35 4

>50/>50 >50/>50 -17 >25

16/3 >50/13 7 1,5

5-10/0,5 5/1 5 10^(Su

Legende:

0 nicht von der Norm abweichend bzw. nicht vorhanden (+) schwacher Effekt

+ deutlicher Effekt

++ sehr starker Effekt

-30

11
6

5,5

2,7

_2O(SI)

-30

>40

10

>40

20
>30

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

> höher als bei applizierter Dosis ~ ca. ED₅O, Werte auf- oder abgerundet (ST) Dosierungsbegrenzung durch Stereotypie wegen Zeit- oder Substanzmangel nicht wciler getestet

Wie aus der Tabelle über die charakteristischen Wirkungen der Verbindungen hervorgeht, handelt es sich bei den 4,4-Bis-(p-halogenphenyl)-piperidinen um eine in der pharmakologischen Reaktion recht spezifische und einheitliche Substanzklasse.

Diese Verbindungen sind vorwiegend für die Therapie der Schüttellähmung (Morbus Parkinson) geeignet, worauf aus dem hohen Antagonismus gegenüber Tremorin geschlossen werden kann. Wesentlich für die Therapie dieser Erkrankung ist, nicht nur den für den Patienten lästigen Tremor zu beseitigen, sondern vor allem auch die zum Krankheitsbild gehörende starke Antriebsminderung aufzuheben. Diese beiden Therapieeffekte mit einem einzigen Präparat zu erzielen, war bisher nur mit Amphetamin möglich, das vor allem den Antrieb steigerte. Vom Amphetamin ist jedoch allgemein bekannt, daß diesem Stoff

W) gravierende Nebeneffekte, die einen länger dauernden therapeutischen Einsatz verbieten, anhaften: starke motorische Unruhe, vegetative Nebenerscheinungen, wie Salivation und Temperatursteigerung, manchmal selbst bei geringer Überdosierung Provokation eines

μ psychoseähnlichen Syndroms wie auch die Gefahr der Erzeugung einer Sucht, vor allem weil infolge der Abschwächung der Wirkung bei wiederholter Gabe (Tachyphylaxie)die Dosis erhöht werden muß.

Die erfindungsgemäßen 4,4-Bis-(p-halogenphenyl)-piperidine haben sämtlich zentral stimulierende und antriebssteigernde Eigenschaften. Diese bleiben jedoch gegenüber Amphetamin auf Jie zentralen Funktionen beschränkt und greifen nicht in das periphere vegetative Nervensystem ein; sie führen nicht zur motorischen Unruhe (beim Tier nicht zu Rastlosigkeit und Toxizitätserhöhung in Gruppenhaltung), nicht zu Salivation oder Temperatursteigerung, nicht zu psychotischen Erscheinungen (beim Tier nicht zu Stereotypien) und nicht zu einer starken Blutdrucksteigerung. Eine Tachyphylaxie ist nicht, eine Appetithemmung nur schwach vorhanden.

In den aufgezählten Unterschieden liegt unseres Erachtens ein ganz besonderer Vorteil im Hinblick auf die dem bisherigen Stand der Technik anhaftenden gravierenden Nebenwirkungen. Auf dem Gebiet der Hauptwirkungen, dem Antagonismus gegen Tremorin (dem tierexperimentellen Modell für den Parkinson-Tremor) und der Steigerung des verminderten Antriebs (Reserpinantagonismus) haben ein großer Teil der 4,4-Diarylpiperidine eindeutig stärkere Effekte als Amphetamin.

Für einige Verbindungen liegen einige Effekte in der Größenordnung des Mittels des Standes der Technik. Unter Berücksichtigung der anderen dem Amphetamin überlegenen Wirkungen erscheinen die erfindungsgemäßen Verbindungen jedenfalls für eine Therapie wesentlich geeigneter als Ampheiarnin, da wegen der fehlenden Nebenwirkungen eine gleiche Dosierung oder gegebenenfalls erforderliche Erhöhung der Dosierung durchaus in Kauf genommen werden kann.

Die Bildung eines therapeutischen Quotienten er scheint in Hinsicht auf die vielen zu berücksichtigende) Effekte jedoch nicht angebracht, da ein solcher nu jeweils auf die Einzelwirkung bezogen werden könnt« > und damit wenig aussagekräftig wäre. Erst die Summi macht das Ganze, d. h. bringt den technischei Fortschritt.

Gegenüber den Verbindungen der DT-OS 19 36 45; zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindunger

in durch eine lang andauernde Wirkung aus, wie aus den Antagonismus gegen die Tremorinwirkung hervorgeht Während bei der Verbindung der DT-OS 19 36 452 dei EDso-Wert für den Tremorinantagonismus bei lstündi ger, 5stündiger oder 24stündiger Vorbehandlung erheb

Ii lieh differiert, das Verhältnis beträgt 1:3:14,8, unter scheiden sich die ED50-Werte nach 1,5 oder 24 Stunder Vorbehandlung für die erfindungsgemäßen Verbindun gen nur gering. Für die Verbindungen 1-Methyi-4,4-bis (p-chlorphenyl)-piperidin, 1 -Äthyl-4,4-bis-(p-chlorphe

2» nvJ)-piperidin, 1 -Isopropyl-4,4-bis-(p-chlorphenyl)

piperidin bzw. l-tert.-Butyl-4,4-bis-(p-chlorphenyl) piperidin beträgt das Verhältnis beispielsweise 1 : 1 : ~ 1,3, 1 : 1,7 :3,3; 1 : 1,1 :3,6 bzw. 1 : 1,2 : 1,6. Dif erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten ihre Wir > kung also über einen wesentlich längeren Zeitraum.

Zusätzlich ist zu bemerken, daß sich unter der 4,4-Bis-(p-halogenphenyl)-piperidinen die 4,4-Bis-(p fluorphenyl)-piperidine durch eine ausgeprägte antika taleptische Wirkung (Perphenazinantagonismus) aus

in zeichnen.

809 518/15

Claims

Patentansprüche:

1. Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine der allgemeinen Formel I

R²

(I)

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, sowie deren Säureadditionssalze.

3. l-Methyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

4. l-Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

5. 1 -Isopropyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

6. 1 -Äthyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

7. 1 -Isopropyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, III oder IV

(H)

(III)

(IV)

worin R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeuten, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

worin R¹ die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in den Phenylresten halogeniert, oder daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

R² R²

(VI)

worin R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, die Gruppe R¹, worin R¹ die obige Bedeutung außer Wasserstoff hat, in an sich bekannter Weise in 1 -Stellung einführt oder

daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder von einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R²

(VII)

worin R² die obigen Bedeutungen hat, die Benzyl-

gruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrierung abspaltet oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R-

(VIIl)

CO-O —R⁵