Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie von deren Säureadditionssalzen
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worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogenierte oder alkylierte Aralkylgruppe, wobei die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Arylcarbonylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet und worin ein Arylrest vorzugsweise den Phenylrest bedeutet, und die Reste R2 Wasserstoffatome oder gleiche Halogenatome in der jeweils energetisch bevorzugten Stellung insbesondere in p-Stellung, bedeuten;
das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol oder ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV
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worin R1 die obigen Bedeutungen hat und R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
Bei der Umsetzung von Benzol bzw. Halogenbenzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IV verwendet man zweckmässigerweise überschüssiges Benzol bznv.
Halogenbenzol als Lösungsmittel; man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa OOC, bei Verwendung von Halogenbenzol insbesondere etwa 50"C, und dem Siedepunkt des entsprechenden Benzols. Als Friedel-Crafts-Katalysator verwendet man vorzugsweise wasserfreies Aluminiumchlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens legt man bei der Umsetzung von Benzol bzw. Halogenbenzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV das entsprechende Benzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vor, erwärmt gegebenenfalls das Gemisch auf die Umsetzungstemperatur und fügt den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Formel III oder IV, vorzugsweise gelöst im entsprechenden Benzol, langsam unter Rühren zu.
Man kann aber auch eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV im entsprechenden Benzol vorlegen und zum Beispiel wasserfreies Aluminiumchlorid unter Rühren langsam eintragen, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt; durch ein weiteres Erwärmen auf etwa 60 bis 70"C wird die Reaktion zu Ende geführt.
Bemerkenswert ist, dass bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nur etwa 1,5 Mol AlCl3 pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IV benötigt werden.
Bei der Umsetzung von Halogenbenzol mit Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen die Reste R2 in den den kinetischen bzw. thermodynamischen Bedingungen entsprechenden gÜnstigen Stellungen stehen. Im Temperaturbereich von etwa 60"C bis zum Siedepunkt der Halogenbenzole erhält man im wesentlichen die in p-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1 eine Benzylgruppe bedeutet, kann gewünschtenfalls durch Hydrierung die Benzylgruppe abgespalten werden, wobei Verbindungen der Formel II resultieren, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet. Bei dieser Hydrierung von Verbindungen der Formel II, worin R1 eine Benzylgruppe bedeutet, arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von etwa 5 bis 10 Atmosphären und einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 100"C in Gegenwart von üblichen Edelmetallkatalysatoren, zum Beispiel Palladium auf Bariumsulfat; als Lösungsmittel dienen vorzugsweise niedrige Alkohole oder niedrig-Alkohol/Wasser-Gemische.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung ausser Wasserstoff hat und X eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe, wie ein Halogenatom, bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 die obige Bedeutung ausser Wasserstoff besitzt, überführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren läuft in überraschender Weise und mit guten bis sehr guten Ausbeuten ab.
In keiner Weise war vorherzusehen, dass ein Molekül Piperidon der allgemeinen Formel III sogar mit zwei Molekülen Benzol reagiert.
Besonders überraschend ist ferner, dass man bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, bei der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenbenzol ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel II, das heisst eine in beiden Benzolkernen halogenierte Verbindung, erhält.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Säureadditionssalze leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab: Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Malein-, Fumar-, Milch-, Äpfel-, Zitronen-, Malon-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Pamoa- und Oenanthsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie deren Säureadditionssalze können als solche oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere mit zentral stimulierenden Wirkungen, verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beispiel I 1 -Methyl-4,4-diphenyl-pipendin
In 300 ml wasserfreies Benzol werden bei Raumtemperatur 155,5 g fein pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen; das Gemisch wird nach Erwärmen auf 600C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren langsam mit einer Lösung von 30 g l-Methyl-piperidon-(4) in 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt, wobei ein Temperaturanstieg auf 75"C zu erkennen ist. Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 60"C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen.
Die wässrige Phase wird vom überschüssigen Benzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther ausgewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet sich die Base ab, die mit Äther extrahiert wird. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 78 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kpo,08 mm 121 bis 12500 gereinigt werden.
Die Base wird einmal aus Petroläther 60/80 umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt liegt dann bei 69 bis 71"C.
Beispiel 2
I -Benzyl-4,4-diphenyl-piperidin
In 400 ml wasserfreiem Benzol werden bei Raumtemperatur 93 g fein pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen; das Gemisch wird nach Erwärmen auf 600C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren langsam mit einer Lösung von 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4) in 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt.
Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 600C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wässrige Phase wird vom überschüssigen Benzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt dann bis zur Trockne ein. Als Rückstand verbleiben 40 g der kristallinen Rohbase.
Nach Umkristallisation aus Äthanol und Behandeln mit Aktivkohle schmilzt die reine Verbindung bei 111 bis 113,5"C.
Beispiel 3 I -Methyl-4,4-diphenyl-piperidin
7,5 g 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden in 60 ml wasserfreiem Benzol auf 60"C erwärmt. Unter Rüh- ren gibt man 8,8 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid hinzu und hält die Temperatur 1 Stunde auf 60"C.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt auf eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung gegeben.
Man trennt die Neutralanteile ab und alkalisiert die wässerige Phase nach Überschichten mit Äther bei etwa 0 C mit Natronlauge. Durch mehrfaches Extrahieren mit Äther wird die Base abgetrennt. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingeengt. Man erhält 11,0 g Rohbase, die durch Destillation bei Ko 01 139 bis 14100 gereinigt wird. Nach Umkristallisation aus Petroläther 60/80 schmilzt die Base bei 68 bis 69,5"C.
Beispiel 4
4,4-Diphenyl-piperidin
50 g 1-Benzvl-4,4-diphenyl-piperidin werden in 1 Liter Äthanol und 50 ml Wasser unter Zusatz von 10 g Palladium/ Bariumsulfat (5%) während 7 Stunden bei 80"C und einem Anfangsdruck von 5 atü Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Man erhält 35 g Rohbase, die durch Destillation im Feinvakuum in Stickstoffatmosphäre bei Kp0,1 140 bis 142"C gereinigt wird. Die Reinbase schmilzt nach Umkristallisation aus Petroläther 60/80 bei 71 bis 730C.
Beispiel 5 1-Methyl-4,4-bisip-chlor-phenyl)-piperidin
Ein Gemisch aus 155,5 g fein pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid und 300 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird nach Erwärmen auf 1200C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 30 g l-Methylpiperidon-(4) in 100 ml Chlorbenzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden auf 1200C gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz.
Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wässrige Phase wird im Scheidetrichter vom überschüssigen Chlorbenzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert. Nach mehrfacher Extraktion trennt man die Base mit Äther ab. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 67 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp0,05 158 bis 162"C gereinigt werden.
Das kristalline Hydrochlorid wird erhalten durch Zusatz ätherischer Salzsäure zu der in Methyläthylketon gelösten Base. Nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon liegt der Schmelzpunkt des Hydrochlorids bei 231 bis 23200.
Das kristallisierte Malat wird erhalten durch Zugabe der berechneten Menge d,l-Äpfelsäure zu der in Isopropanol gelösten Base. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol und Methanol liegt der Schmelzpunkt des Malats bei 148 bis 1490C.
In analoger Weise erhält man 1-n-Hexyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kp0,01 196 bis 204"C), 1 -Phenäthyl-4,4-bis- (p-chlor-phenyl) -piperidin, 1 -Methyl-4,4-bis(p-bromphenyl)-piperidin (Kp0,01 178 bis 19000), 1-Methyl-4,4-bis(piod-phenyl)-pipendin (Kpo o1 160 bis 180"C, nach Umkristallisieren aus Benzin Kristalle vom Schmelzpunkt 176 bis 178 C), 1 -n-Propyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl) -piperidin (Kpo,o1 155 bis 162 C), l-n-Butyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin (Kp0,01 210 bis <RTI
ID=2.46> 219 C), 1-Benzyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin (Kp0,1 163 bis 174"C), l-Methyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin (Kpo,o1 107 bis 109 C), (Hydrochlorid schmilzt nach mehrfachem Umkristallisieren aus Äthanol bei 206 bis 207 C), 1 -Äthyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin (KPo,os 140 bis 155 C), (Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 198 bis 200 C), 1 .tert.-Butyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-pipendin (Kp0,01 182 bis 19000),
l-(p-Chlor.benzyl)-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kpo 185 bis 202"C), 1 -(3'-Phenyl-propyl)-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin, 1 -Hydroxymethyl-4,4.bis.(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1 1-(2ê-Hydroxy-äthyl)-4,4-bis-(p-jod-phenyl)-piperidin, 1-(3'-Hydroxy-propyl)-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin,
1 -(2'-Phenoxy-äthyl)-4,4-bis- (p-chlor-phenyl)-piperidin, 1-tert.-Butyl-4,4-bis-(pjod-phenyl)-piperidin, l-Isopropyl-4s4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin (Kp0,01 144 bis 146 C)+ (Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 222 bis 2240C), 1 -Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kp,,, 165 bis 170"C), (Fumarat schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol bei 195 bis 197 C), 1 -Isopropyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kp0,01 170 bis 175 C), (Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 247 bis 256 C),
1 -Äthyl-4,4-bis.(p-brom-phenyl)-piperidin (Kp0,01 210 bis 2140C), (Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 219 bis 222"C), 1-Isopropyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin (Kp0,01 191 bis 204"C), (Fumarat zeigt nach Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 218 bis 219 C).
Beispiel 6 I -Benzyl-4,4bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin
Analog dem Verfahren des Beispiels 5 werden aus 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4), 93 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml Chlorbenzol 20 g Reinbase vom Kpo,1 182 bis 19800 erhalten. Das Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 2360C.
Beispiel 7 1-[3'-(p-Fluor-benzoyl)-prnpyfl -4,4-bis(p-chlor-phenyl)- -piperidin
6 g 4,4-Bis(p-chlor-phenyl)-piperidin werden mit 5,5 g 3-(p-Fluorbenzoyl-propyl)-jodid und 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 30 ml Methyläthylketon unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das abgeschiedene Salz abfiltriert, worauf das Filtrat vollständig eingedampft wird. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisiert, worauf die Base durch eine mehrfache Ätherextraktion abgetrennt wird. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Kaliumcarbonat werden diese zur Trockne eingeengt; der erhaltene Rückstand (8 g) wird unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
In analoger Weise erhält man 1-(2'-Benzoyl-äthyl)-4,4 -bis(p-fluor-phenyl)-piperidin und 1-(3'-Benzoyl-propyl)-4,4 -bis(p-fluor-phenyl).piperidin.
Beispiel 8 I -Methyl-4,4bis-(p-chlor-phenyl)- piperidin
In- einem 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, Thermometer und Rückflusskühler versehen ist, werden 7,0 g l-Methyl4-phenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin in 60 ml Chlorbenzol auf 60"C erwärmt. Bei dieser Temperatur gibt man innerhalb von 10 Minuten in kleineren Portionen 11,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid hinzu. Anschliessend lässt man noch 1 Stunde nachreagieren. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur gibt man die Reaktionslösung auf Eis/konz. Salzsäure. Sobald Zimmertemperatur erreicht ist, wird das überschüssige Chlorbenzol abgetrennt und die wässrige Phase noch mit Äther gewaschen. Unter Kühlung wird dann mit Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen.
Nach Trocknung über Kaliumcarbonat und Eindampfen der ätherischen Phase verbleiben 10 g Base, die bei Ko 01 137-1450C siedet.
Beispiel 9 I -Methyl-4,4bis-(p-brom- phenyl)- piperidin
Aus 30 g 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, 102 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 mi Brombenzol werden analog dem Verfahren des Beispiels 8 36 g l-Methyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin vom Kp0,1 168 186"C erhalten.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie von deren Säureadditionssalzen
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worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogenierte oder alkylierte Aralkylgruppe, wobei die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Arylcarbonylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet, und die Reste R2 Wasserstoffatome oder gleiche Halogenatome in der jeweils energetisch bevorzugten Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
dass man Benzol oder ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV
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worin R1 die obige Bedeutung hat und R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
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The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula II and of their acid addition salts
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wherein R1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an optionally halogenated or alkylated aralkyl group, the alkylene chain has 1 to 3 carbon atoms, or a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or aryloxyalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene chain or an optionally halogenated, alkoxylated or alkylated arylcarbonylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene group and in which an aryl radical is preferably the phenyl radical, and the radicals R2 are hydrogen atoms or identical halogen atoms in the energetically preferred position, in particular in the p-position ;
The process is characterized in that benzene or a halobenzene in the presence of a Friedel-Crafts catalyst with a compound of the general formula III or IV
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in which R1 has the above meanings and R3 denotes a hydrogen or halogen atom, reacts and optionally converts a free compound obtained into an acid addition salt or a salt obtained into the free compound.
When reacting benzene or halobenzene with a compound of the general formulas III or IV, it is expedient to use excess benzene or.
Halobenzene as a solvent; the temperature is preferably between about OOC, and when using halobenzene, in particular about 50 ° C., and the boiling point of the corresponding benzene. Anhydrous aluminum chloride is preferably used as the Friedel-Crafts catalyst.
In a preferred embodiment of the process according to the invention, when benzene or halobenzene is reacted with a compound of the general formula III or IV, the corresponding benzene and anhydrous aluminum chloride are first introduced, the mixture is optionally heated to the reaction temperature and the respective reactant of the general formula III is added or IV, preferably dissolved in the corresponding benzene, slowly added with stirring.
However, a compound of the general formula III or IV can also be initially charged in the corresponding benzene and, for example, anhydrous aluminum chloride can be slowly introduced with stirring, the reaction mixture heating up; the reaction is brought to an end by further heating to about 60 to 70 ° C.
It is noteworthy that when converting a compound of the general formula IV only about 1.5 mol of AlCl3 are required per mole of the compound of the general formula IV used.
The reaction of halobenzene with compounds of the general formula III or IV gives compounds of the general formula II in which the radicals R2 are in the favorable positions corresponding to the kinetic or thermodynamic conditions. In the temperature range from about 60 ° C. to the boiling point of the halobenzenes, essentially the compounds of the general formula II substituted in the p-position are obtained.
If desired, the benzyl group can be split off from compounds of the general formula II in which R1 is a benzyl group by hydrogenation, resulting in compounds of the formula II in which R1 is a hydrogen atom. This hydrogenation of compounds of the formula II in which R1 is a benzyl group is preferably carried out at a pressure of about 5 to 10 atmospheres and a temperature between about room temperature and about 100 ° C. in the presence of conventional noble metal catalysts, for example palladium on barium sulfate; The solvents used are preferably lower alcohols or low alcohol / water mixtures.
Compounds of the general formula II, in which R1 is a hydrogen atom, can, if desired, by reaction with a compound R1-X, in which R1 is as defined above except hydrogen and X is a reactive functional group, such as a halogen atom, into a compound of the general Formula II, in which R1 has the above meaning apart from hydrogen, can be converted.
The process according to the invention takes place in a surprising manner and with good to very good yields.
It was by no means foreseeable that one molecule of piperidone of the general formula III would even react with two molecules of benzene.
It is also particularly surprising that when a compound of the general formula IV, in which R3 denotes a hydrogen atom, is reacted with a halobenzene, a compound of the general formula II, that is to say a compound halogenated in both benzene nuclei, is obtained.
The starting compounds of the general formulas III and IV used for the process according to the invention are either known or can be prepared in a manner known per se.
Acid addition salts are derived, for example, from the following acids: hydrochloric, hydrogen bromide, sulfur, nitric, phosphorus, vinegar, propionic, maleic, fumaric, milk, apple, lemon, malonic, wine , Succinic, benzoic, pamoic and oenanthic acids.
The compounds of the general formula II and their acid addition salts can be used as such or as intermediates for the preparation of medicaments, in particular with centrally stimulating effects.
The following examples explain the invention in more detail.
Example I 1 -Methyl-4,4-diphenyl-pipendin
155.5 g of finely powdered anhydrous aluminum chloride are introduced into 300 ml of anhydrous benzene at room temperature; after heating to 60 ° C., a solution of 30 g of 1-methylpiperidone- (4) in 200 ml of anhydrous benzene is slowly added within 30 minutes while stirring, a temperature rise to 75 ° C. being seen. After a post-reaction time of 2 hours at 60 "C, the reaction mixture is cooled to room temperature and poured into an ice / conc. Hydrochloric acid mixture entered.
The aqueous phase is separated from the excess benzene and the neutral components, washed out with ether and made alkaline with 40% sodium hydroxide solution. The base separates out and is extracted with ether. After drying over anhydrous potassium carbonate, the ether is distilled off. 78 g of crude base remain as residue, which are purified by fine vacuum distillation at Kpo, 08 mm 121 to 12500.
The base is recrystallized once from petroleum ether 60/80.
The melting point is then 69 to 71 "C.
Example 2
I-benzyl-4,4-diphenyl-piperidine
93 g of finely powdered anhydrous aluminum chloride are introduced into 400 ml of anhydrous benzene at room temperature; after warming to 60 ° C., a solution of 30 g of 1-benzyl-piperidone- (4) in 100 ml of anhydrous benzene is slowly added within 30 minutes while stirring.
After a subsequent reaction time of 2 hours at 60 ° C., the reaction mixture is cooled to room temperature and poured into an ice / conc. Hydrochloric acid mixture entered. The aqueous phase is separated from the excess benzene and the neutral components, washed with ether and made alkaline with 40% sodium hydroxide solution. The deposited base is extracted with ether, the ethereal solution is dried over anhydrous potassium carbonate and then concentrated to dryness. 40 g of the crystalline crude base remain as residue.
After recrystallization from ethanol and treatment with activated charcoal, the pure compound melts at 111 to 113.5 "C.
Example 3 I -Methyl-4,4-diphenyl-piperidine
7.5 g of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine are heated to 60 ° C. in 60 ml of anhydrous benzene. 8.8 g of powdered anhydrous aluminum chloride are added with stirring and keeps the temperature at 60 "C for 1 hour.
After cooling to room temperature, the reaction product is poured onto ice / conc. Added hydrochloric acid mixture.
The neutral components are separated off and the aqueous phase is made alkaline after a layer of ether at about 0 ° C. with sodium hydroxide solution. The base is separated off by extracting it several times with ether. The ethereal phase is dried over anhydrous potassium carbonate and then concentrated. 11.0 g of crude base are obtained which are purified by distillation at Ko 01 139 to 14100. After recrystallization from petroleum ether 60/80, the base melts at 68 to 69.5 "C.
Example 4
4,4-diphenyl-piperidine
50 g of 1-benzyl-4,4-diphenyl-piperidine are hydrogenated in 1 liter of ethanol and 50 ml of water with the addition of 10 g of palladium / barium sulfate (5%) for 7 hours at 80 ° C. and an initial pressure of 5 atmospheres of hydrogen. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
35 g of crude base are obtained, which are purified by distillation in a fine vacuum in a nitrogen atmosphere at boiling point 0.1 140 to 142 ° C. The pure base melts after recrystallization from petroleum ether 60/80 at 71 to 730 ° C.
Example 5 1-Methyl-4,4-bisip-chlorophenyl) piperidine
A mixture of 155.5 g of finely powdered anhydrous aluminum chloride and 300 ml of anhydrous chlorobenzene is added dropwise to a solution of 30 g of 1-methylpiperidone- (4) in 100 ml of chlorobenzene within 30 minutes after heating to 1200C with stirring. The reaction mixture is then kept at 120 ° C. for 2 hours, then cooled to room temperature and poured into ice / conc.
Hydrochloric acid mixture entered. The aqueous phase is separated from the excess chlorobenzene and the neutral components in a separating funnel, washed with ether and made alkaline with 40% sodium hydroxide solution. After multiple extractions, the base is separated off with ether. The combined ether extracts are dried over anhydrous potassium carbonate and the ether is distilled off. 67 g of crude base remain as residue, which are purified by fine vacuum distillation at boiling point 0.05 158 to 162 ° C.
The crystalline hydrochloride is obtained by adding ethereal hydrochloric acid to the base dissolved in methyl ethyl ketone. After recrystallization from methyl ethyl ketone, the melting point of the hydrochloride is 231-23,200.
The crystallized malate is obtained by adding the calculated amount of d, l-malic acid to the base dissolved in isopropanol. After repeated recrystallization from ethanol and methanol, the melting point of the malate is 148 to 1490C.
1-n-hexyl-4,4-bis- (p-chlorophenyl) piperidine (bp 0.01 196-204 "C), 1-phenethyl-4,4-bis (p- chlorophenyl) piperidine, 1-methyl-4,4-bis (p-bromophenyl) -piperidine (bp 0.01 178 to 19000), 1-methyl-4,4-bis (piodophenyl) pipendine (bp 0.178 to 19000) o1 160 to 180 "C, after recrystallization from gasoline crystals with a melting point of 176 to 178 C), 1 -n-propyl-4,4-bis- (p-fluorophenyl) -piperidine (Kpo, o1 155 to 162 C) , In-Butyl-4,4-bis- (p-bromophenyl) -piperidine (bp 0.01 210 to <RTI
ID = 2.46> 219 C), 1-Benzyl-4,4-bis- (p-fluorophenyl) -piperidine (bp 0.1 163 to 174 "C), 1-methyl-4,4-bis- (p -fluor-phenyl) -piperidine (Kpo, o1 107 to 109 C), (hydrochloride melts after repeated recrystallization from ethanol at 206 to 207 C), 1 -ethyl-4,4-bis- (p-fluorophenyl) - piperidine (KPo, os 140 to 155 C), (fumarate melts after recrystallization from isopropanol at 198 to 200 C), 1 .t-butyl-4,4-bis- (p-chlorophenyl) -pipendin (Kp0, 01 182 to 19000),
1- (p-chloro-benzyl) -4,4-bis- (p-chloro-phenyl) -piperidine (Kpo 185 to 202 "C), 1 - (3'-phenyl-propyl) -4,4-bis - (p-bromo-phenyl) -piperidine, 1-hydroxymethyl-4,4-bis. (p-chlorophenyl) -piperidine, 1 1- (2ê-hydroxy-ethyl) -4,4-bis- (p -iodophenyl) piperidine, 1- (3'-hydroxypropyl) -4,4-bis (p-chlorophenyl) piperidine,
1 - (2'-phenoxy-ethyl) -4,4-bis- (p-chlorophenyl) -piperidine, 1-tert.-butyl-4,4-bis- (piodophenyl) -piperidine, 1- Isopropyl-4s4-bis- (p-fluorophenyl) -piperidine (bp 0.01 144 to 146 C) + (fumarate melts after recrystallization from ethanol at 222 to 2240 C), 1-ethyl-4,4-bis- (p -chlorophenyl) -piperidine (bp ,,, 165 to 170 "C), (fumarate melts after repeated recrystallization from ethanol at 195 to 197 C), 1-isopropyl-4,4-bis- (p-chlorophenyl ) -piperidine (boiling point 0.01 170 to 175 C), (hydrochloride melts after recrystallization from isopropanol at 247 to 256 C),
1-Ethyl-4,4-bis (p-bromophenyl) -piperidine (bp 0.01 210 to 2140C), (fumarate melts after recrystallization from isopropanol at 219 to 222 ° C), 1-isopropyl-4,4 -bis- (p-bromophenyl) -piperidine (boiling point 0.01 191 to 204 "C), (fumarate has a melting point of 218 to 219 C after recrystallization from isopropanol).
Example 6 I-Benzyl-4,4bis (p-chlorophenyl) -piperidine
Analogously to the process of Example 5, 20 g of pure base from Kpo, 1182 to 19800 are obtained from 30 g of 1-benzyl-piperidone- (4), 93 g of anhydrous aluminum chloride and 500 ml of chlorobenzene. The fumarate melts after recrystallization from isopropanol at 2360C.
Example 7 1- [3 '- (p-Fluoro-benzoyl) -prnpyfl -4,4-bis (p-chloro-phenyl) - -piperidine
6 g of 4,4-bis (p-chlorophenyl) piperidine are refluxed with 5.5 g of 3- (p-fluorobenzoyl-propyl) iodide and 5 g of anhydrous sodium carbonate in 30 ml of methyl ethyl ketone while stirring for 8 hours. After the reaction mixture has cooled, the deposited salt is filtered off, whereupon the filtrate is completely evaporated. The residue is taken up in water and made alkaline with sodium hydroxide solution, whereupon the base is separated off by multiple ether extraction. After the combined ether extracts have been dried over potassium carbonate, they are concentrated to dryness; the residue obtained (8 g) is recrystallized with the addition of activated charcoal.
In an analogous manner, 1- (2'-benzoyl-ethyl) -4,4-bis (p-fluorophenyl) -piperidine and 1- (3'-benzoyl-propyl) -4,4 -bis (p- fluorophenyl) .piperidine.
Example 8 I -Methyl-4,4bis- (p-chloro-phenyl) -piperidine
In a 250 ml three-necked flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 7.0 g of 1-methyl4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in 60 ml of chlorobenzene are heated to 60 ° C 11.0 g of anhydrous aluminum chloride are added to this temperature in small portions over the course of 10 minutes. The reaction solution is then allowed to react for a further 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution is poured onto ice / concentrated hydrochloric acid Chlorobenzene is separated off and the aqueous phase is washed with ether, then alkalized with sodium hydroxide solution, while cooling, and the base which has separated off is taken up in ether.
After drying over potassium carbonate and evaporation of the ethereal phase, 10 g of base remain, which boil at Ko 01 137-1450C.
Example 9 I -Methyl-4,4bis- (p-bromophenyl) -piperidine
From 30 g of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, 102 g of anhydrous aluminum chloride and 500 ml of bromobenzene, analogously to the method of Example 8, 36 g of l-methyl-4,4-bis- (p-bromo-phenyl) -piperidine of bp 0.1 168 186 "C obtained.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of compounds of the general formula II and of their acid addition salts
EMI3.1
wherein R1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an optionally halogenated or alkylated aralkyl group, wherein the alkylene chain has 1 to 3 carbon atoms, or a hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or aryloxyalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene chain or is an optionally halogenated, alkoxylated or alkylated arylcarbonylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene group, and the radicals R2 are hydrogen atoms or the same halogen atoms in the energetically preferred position, characterized in that,
that benzene or a halobenzene in the presence of a Friedel-Crafts catalyst with a compound of the general formula III or IV
EMI3.2
in which R1 has the above meaning and R3 denotes a hydrogen or halogen atom, reacts and optionally converts a free compound obtained into an acid addition salt or a salt obtained into the free compound.
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