CH575927A5

CH575927A5 - Halogenated 4,4-diphenylpiperidines - with cns stimulant activity

Info

Publication number: CH575927A5
Application number: CH1144672A
Authority: CH
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1972-08-02
Publication date: 1976-05-31
Also published as: JPS4826769A; AT324340B; AT321918B; CH585201A5; ES405442A1; JPS599552B2

Description


  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie von deren Säureadditionssalzen
EMI1.1     
 worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogenierte oder alkylierte Aralkylgruppe, wobei die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Arylcarbonylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet und worin ein Arylrest vorzugsweise den Phenylrest bedeutet, und die Reste R2 Wasserstoffatome oder gleiche Halogenatome in der jeweils energetisch bevorzugten Stellung insbesondere in p-Stellung, bedeuten;

   das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol oder ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV
EMI1.2     
 worin R1 die obigen Bedeutungen hat und R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.



   Bei der Umsetzung von Benzol bzw. Halogenbenzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln III oder IV verwendet man zweckmässigerweise überschüssiges Benzol   bznv.   



  Halogenbenzol als Lösungsmittel; man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa   OOC,    bei Verwendung von Halogenbenzol insbesondere etwa   50"C,    und dem Siedepunkt des entsprechenden Benzols. Als Friedel-Crafts-Katalysator verwendet man vorzugsweise wasserfreies Aluminiumchlorid.



   In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens legt man bei der Umsetzung von Benzol bzw. Halogenbenzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV das entsprechende Benzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vor, erwärmt gegebenenfalls das Gemisch auf die Umsetzungstemperatur und fügt den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Formel III oder IV, vorzugsweise gelöst im entsprechenden Benzol, langsam unter Rühren zu.



   Man kann aber auch eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV im entsprechenden Benzol vorlegen und zum Beispiel wasserfreies Aluminiumchlorid unter Rühren langsam eintragen, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt; durch ein weiteres Erwärmen auf etwa 60 bis   70"C    wird die Reaktion zu Ende geführt.



   Bemerkenswert ist, dass bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV nur etwa 1,5 Mol   AlCl3    pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IV benötigt werden.



   Bei der Umsetzung von Halogenbenzol mit Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen die Reste R2 in den den kinetischen bzw. thermodynamischen Bedingungen entsprechenden gÜnstigen Stellungen stehen. Im Temperaturbereich von etwa   60"C    bis zum Siedepunkt der Halogenbenzole erhält man im wesentlichen die in p-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II.



   Aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1 eine Benzylgruppe bedeutet, kann gewünschtenfalls durch Hydrierung die Benzylgruppe abgespalten werden, wobei Verbindungen der Formel II resultieren, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet. Bei dieser Hydrierung von Verbindungen der Formel II, worin R1 eine Benzylgruppe bedeutet, arbeitet man vorzugsweise bei einem Druck von etwa 5 bis 10 Atmosphären und einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa   100"C    in Gegenwart von üblichen Edelmetallkatalysatoren, zum Beispiel Palladium auf Bariumsulfat; als Lösungsmittel dienen vorzugsweise niedrige Alkohole oder niedrig-Alkohol/Wasser-Gemische.



   Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Verbindung R1-X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung ausser Wasserstoff hat und X eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe, wie ein Halogenatom, bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 die obige Bedeutung ausser Wasserstoff besitzt, überführt werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren läuft in überraschender Weise und mit guten bis sehr guten Ausbeuten ab.



   In keiner Weise war vorherzusehen, dass ein Molekül Piperidon der allgemeinen Formel III sogar mit zwei Molekülen Benzol reagiert.



   Besonders überraschend ist ferner, dass man bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, bei der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenbenzol ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel II, das heisst eine in beiden Benzolkernen halogenierte Verbindung, erhält.



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.



   Säureadditionssalze leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab: Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Malein-, Fumar-, Milch-,   Äpfel-,    Zitronen-, Malon-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Pamoa- und Oenanthsäure.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie deren Säureadditionssalze können als solche oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere mit zentral stimulierenden Wirkungen, verwendet werden.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.  



   Beispiel I    1 -Methyl-4,4-diphenyl-pipendin   
In 300 ml wasserfreies Benzol werden bei Raumtemperatur 155,5 g fein pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen; das Gemisch wird nach Erwärmen auf 600C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren langsam mit einer Lösung von 30 g   l-Methyl-piperidon-(4)    in 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt, wobei ein Temperaturanstieg auf   75"C    zu erkennen ist. Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei   60"C    wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen.



  Die wässrige Phase wird vom überschüssigen Benzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther ausgewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet sich die Base ab, die mit Äther extrahiert wird. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 78 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei   Kpo,08      mm   121 bis   12500    gereinigt werden.



  Die Base wird einmal aus Petroläther 60/80 umkristallisiert.



  Der Schmelzpunkt liegt dann bei 69 bis   71"C.   



   Beispiel 2
I   -Benzyl-4,4-diphenyl-piperidin   
In 400 ml wasserfreiem Benzol werden bei Raumtemperatur 93 g fein pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen; das Gemisch wird nach Erwärmen auf 600C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren langsam mit einer Lösung von 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4) in 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt.



   Nach einer Nachreaktionszeit von 2 Stunden bei 600C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wässrige Phase wird vom überschüssigen Benzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert. Die abgeschiedene Base extrahiert man mit Äther, trocknet die ätherische Lösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat und engt dann bis zur Trockne ein. Als Rückstand verbleiben 40 g der kristallinen Rohbase.



   Nach Umkristallisation aus Äthanol und Behandeln mit Aktivkohle schmilzt die reine Verbindung bei 111 bis   113,5"C.   



   Beispiel 3    I -Methyl-4,4-diphenyl-piperidin   
7,5 g   1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin    werden in 60 ml wasserfreiem Benzol auf   60"C    erwärmt. Unter   Rüh-    ren gibt man 8,8 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid hinzu und hält die Temperatur 1 Stunde auf   60"C.   



   Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt auf eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung gegeben.



  Man trennt die Neutralanteile ab und alkalisiert die wässerige Phase nach   Überschichten    mit Äther bei etwa   0 C    mit Natronlauge. Durch mehrfaches Extrahieren mit Äther wird die Base abgetrennt. Die ätherische Phase wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingeengt. Man erhält 11,0 g Rohbase, die durch Destillation bei   Ko 01    139 bis   14100    gereinigt wird. Nach Umkristallisation aus Petroläther 60/80 schmilzt die Base bei 68 bis   69,5"C.   



   Beispiel 4
4,4-Diphenyl-piperidin
50 g   1-Benzvl-4,4-diphenyl-piperidin    werden in 1 Liter Äthanol und 50 ml Wasser unter Zusatz von 10 g Palladium/ Bariumsulfat (5%) während 7 Stunden bei   80"C    und einem Anfangsdruck von 5 atü Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.



  Man erhält 35 g Rohbase, die durch Destillation im Feinvakuum in Stickstoffatmosphäre bei   Kp0,1    140 bis   142"C    gereinigt wird. Die Reinbase schmilzt nach Umkristallisation aus Petroläther 60/80 bei 71 bis   730C.   



   Beispiel 5    1-Methyl-4,4-bisip-chlor-phenyl)-piperidin   
Ein Gemisch aus 155,5 g fein pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid und 300 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird nach Erwärmen auf   1200C    unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 30 g l-Methylpiperidon-(4) in 100 ml Chlorbenzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden auf   1200C    gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz.



  Salzsäure-Mischung eingetragen. Die wässrige Phase wird im Scheidetrichter vom überschüssigen Chlorbenzol und den Neutralanteilen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40%iger Natronlauge alkalisiert. Nach mehrfacher Extraktion trennt man die Base mit Äther ab. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 67 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp0,05 158 bis   162"C    gereinigt werden.



   Das kristalline Hydrochlorid wird erhalten durch Zusatz ätherischer Salzsäure zu der in Methyläthylketon gelösten Base. Nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon liegt der Schmelzpunkt des Hydrochlorids bei 231 bis   23200.   



   Das kristallisierte Malat wird erhalten durch Zugabe der berechneten Menge d,l-Äpfelsäure zu der in Isopropanol gelösten Base. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol und Methanol liegt der Schmelzpunkt des Malats bei 148 bis 1490C.



   In analoger Weise erhält man   1-n-Hexyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin      (Kp0,01    196 bis   204"C),    1 -Phenäthyl-4,4-bis- (p-chlor-phenyl) -piperidin,   1 -Methyl-4,4-bis(p-bromphenyl)-piperidin      (Kp0,01    178 bis   19000),      1-Methyl-4,4-bis(piod-phenyl)-pipendin      (Kpo      o1   160 bis   180"C,    nach Umkristallisieren aus Benzin Kristalle vom Schmelzpunkt 176 bis   178 C),    1 -n-Propyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl) -piperidin   (Kpo,o1    155 bis   162 C),      l-n-Butyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin      (Kp0,01    210 bis  <RTI  

    ID=2.46> 219 C),      1-Benzyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin      (Kp0,1    163 bis   174"C),      l-Methyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin      (Kpo,o1    107 bis   109 C),    (Hydrochlorid schmilzt nach mehrfachem Umkristallisieren aus Äthanol bei 206 bis   207 C),      1 -Äthyl-4,4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin      (KPo,os    140 bis   155 C),    (Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 198 bis   200 C),      1 .tert.-Butyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-pipendin      (Kp0,01    182 bis    19000), 

   l-(p-Chlor.benzyl)-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kpo    185 bis   202"C),       1 -(3'-Phenyl-propyl)-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin, 1 -Hydroxymethyl-4,4.bis.(p-chlor-phenyl)-piperidin,    1 1-(2ê-Hydroxy-äthyl)-4,4-bis-(p-jod-phenyl)-piperidin, 1-(3'-Hydroxy-propyl)-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin,

   1 -(2'-Phenoxy-äthyl)-4,4-bis- (p-chlor-phenyl)-piperidin,     1-tert.-Butyl-4,4-bis-(pjod-phenyl)-piperidin,       l-Isopropyl-4s4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin      (Kp0,01    144 bis    146 C)+    (Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 222 bis   2240C),       1 -Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin      (Kp,,,    165 bis    170"C),    (Fumarat schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol bei 195 bis   197 C),      1 -Isopropyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin      (Kp0,01    170 bis    175 C),    (Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 247 bis   256 C),     

     1 -Äthyl-4,4-bis.(p-brom-phenyl)-piperidin      (Kp0,01    210 bis   2140C),    (Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 219 bis   222"C),       1-Isopropyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin      (Kp0,01    191 bis   204"C),    (Fumarat zeigt nach Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 218 bis   219 C).   



   Beispiel 6    I -Benzyl-4,4bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin   
Analog dem Verfahren des Beispiels 5 werden aus 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4), 93 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500   ml    Chlorbenzol 20 g Reinbase vom   Kpo,1    182 bis   19800    erhalten. Das Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei   2360C.   



   Beispiel 7    1-[3'-(p-Fluor-benzoyl)-prnpyfl -4,4-bis(p-chlor-phenyl)-     -piperidin
6 g 4,4-Bis(p-chlor-phenyl)-piperidin werden mit 5,5 g 3-(p-Fluorbenzoyl-propyl)-jodid und 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 30 ml Methyläthylketon unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das abgeschiedene Salz abfiltriert, worauf das Filtrat vollständig eingedampft wird. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisiert, worauf die Base durch eine mehrfache Ätherextraktion abgetrennt wird. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Kaliumcarbonat werden diese zur Trockne eingeengt; der erhaltene Rückstand (8 g) wird unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.



   In analoger Weise erhält man 1-(2'-Benzoyl-äthyl)-4,4 -bis(p-fluor-phenyl)-piperidin und 1-(3'-Benzoyl-propyl)-4,4   -bis(p-fluor-phenyl).piperidin.   



   Beispiel 8    I -Methyl-4,4bis-(p-chlor-phenyl)- piperidin   
In- einem 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, Thermometer und Rückflusskühler versehen ist, werden 7,0 g   l-Methyl4-phenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin    in 60 ml Chlorbenzol auf   60"C    erwärmt. Bei dieser Temperatur gibt man innerhalb von 10 Minuten in kleineren Portionen 11,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid hinzu. Anschliessend lässt man noch 1 Stunde nachreagieren. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur gibt man die Reaktionslösung auf Eis/konz. Salzsäure. Sobald Zimmertemperatur erreicht ist, wird das überschüssige Chlorbenzol abgetrennt und die wässrige Phase noch mit Äther gewaschen. Unter Kühlung wird dann mit Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen.

  Nach Trocknung über Kaliumcarbonat und Eindampfen der ätherischen Phase verbleiben 10 g Base, die bei   Ko 01    137-1450C siedet.



   Beispiel 9    I -Methyl-4,4bis-(p-brom- phenyl)- piperidin   
Aus 30 g   1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin,    102 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500   mi    Brombenzol werden analog dem Verfahren des Beispiels 8 36 g   l-Methyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin    vom   Kp0,1    168   186"C    erhalten.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie von deren Säureadditionssalzen
EMI3.1     
 worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogenierte oder alkylierte Aralkylgruppe, wobei die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Arylcarbonylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet, und die Reste R2 Wasserstoffatome oder gleiche Halogenatome in der jeweils energetisch bevorzugten Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, 

   dass man Benzol oder ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV
EMI3.2     
 worin R1 die obige Bedeutung hat und R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 1-tert.-Butyl-4,4-bis-(pjod-phenyl)-piperidin, l-Isopropyl-4s4-bis-(p-fluor-phenyl)-piperidin (Kp0,01 144 bis 146 C)+ (Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 222 bis 2240C), 1 -Äthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kp,,, 165 bis 170"C), (Fumarat schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol bei 195 bis 197 C), 1 -Isopropyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kp0,01 170 bis 175 C), (Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 247 bis <RTI

ID=3.13> 256 C), 1 -Äthyl-4,4-bis.(p-brom-phenyl)-piperidin (Kp0,01 210 bis 2140C), (Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 219 bis 222"C), 1-Isopropyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin (Kp0,01 191 bis 204"C), (Fumarat zeigt nach Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 218 bis 219 C).

Beispiel 6 I -Benzyl-4,4bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin Analog dem Verfahren des Beispiels 5 werden aus 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4), 93 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml Chlorbenzol 20 g Reinbase vom Kpo,1 182 bis 19800 erhalten. Das Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 2360C.

Beispiel 7 1-[3'-(p-Fluor-benzoyl)-prnpyfl -4,4-bis(p-chlor-phenyl)- -piperidin 6 g 4,4-Bis(p-chlor-phenyl)-piperidin werden mit 5,5 g 3-(p-Fluorbenzoyl-propyl)-jodid und 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 30 ml Methyläthylketon unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das abgeschiedene Salz abfiltriert, worauf das Filtrat vollständig eingedampft wird. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisiert, worauf die Base durch eine mehrfache Ätherextraktion abgetrennt wird. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Kaliumcarbonat werden diese zur Trockne eingeengt; der erhaltene Rückstand (8 g) wird unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.

In analoger Weise erhält man 1-(2'-Benzoyl-äthyl)-4,4 -bis(p-fluor-phenyl)-piperidin und 1-(3'-Benzoyl-propyl)-4,4 -bis(p-fluor-phenyl).piperidin.

Beispiel 8 I -Methyl-4,4bis-(p-chlor-phenyl)- piperidin In- einem 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk, Thermometer und Rückflusskühler versehen ist, werden 7,0 g l-Methyl4-phenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin in 60 ml Chlorbenzol auf 60"C erwärmt. Bei dieser Temperatur gibt man innerhalb von 10 Minuten in kleineren Portionen 11,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid hinzu. Anschliessend lässt man noch 1 Stunde nachreagieren. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur gibt man die Reaktionslösung auf Eis/konz. Salzsäure. Sobald Zimmertemperatur erreicht ist, wird das überschüssige Chlorbenzol abgetrennt und die wässrige Phase noch mit Äther gewaschen. Unter Kühlung wird dann mit Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen.

Nach Trocknung über Kaliumcarbonat und Eindampfen der ätherischen Phase verbleiben 10 g Base, die bei Ko 01 137-1450C siedet.

Beispiel 9 I -Methyl-4,4bis-(p-brom- phenyl)- piperidin Aus 30 g 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, 102 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 mi Brombenzol werden analog dem Verfahren des Beispiels 8 36 g l-Methyl-4,4-bis-(p-brom-phenyl)-piperidin vom Kp0,1 168 186"C erhalten.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie von deren Säureadditionssalzen EMI3.1 worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls halogenierte oder alkylierte Aralkylgruppe, wobei die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Aryloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte, alkoxylierte oder alkylierte Arylcarbonylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe bedeutet, und die Reste R2 Wasserstoffatome oder gleiche Halogenatome in der jeweils energetisch bevorzugten Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man Benzol oder ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV EMI3.2 worin R1 die obige Bedeutung hat und R3 ein Wasserstoffoder Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

UNTERANSPR(tCHE

1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung von Benzol bzw. Halogenbenzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV überschüssiges Benzol bzw. Halogenbenzol als Lösungsmittel verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Benzols bzw. Halogenbenzols arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Friedel-Crafts-Katalysator wasserfreies Aluminiumchlorid verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol bzw. Halogenbenzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vorlegt, gegebenenfalls auf die Umsetzungstemperatur erwärmt und den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Formel III oder IV, vorzugsweise gelöst in Benzol oder Halogenbenzol, langsam unter Rühren zugibt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 eine Benzylgruppe bedeutet, in Verbindungen der Formel II, worinR1 ein Wasserstoff atom bedeutet, durch Hydrierung umwandelt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Hydrierung bei einem Druck von etwa 5 bis 10 Atmosphären und einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 1000C in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren arbeitet.

PATENTANSPRUCH II Verbindungen der in Patentanspruch I angegebenen allgemeinen Formel II, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in denen R1 die oben angegebene Bedeutung ausser Wasserstoff besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1 Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen R1 - X, worin R1 die oben angegebene Bedeutung ausser Wasserstoff hat und X eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe darstellt, behandelt werden.

UNTERANSPRUCH 7. Verwendung nach Patentanspruch III, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen R1 - X solche verwendet, in denen X ein Halogenatom bedeutet.