DE2224240B2

DE2224240B2 - Verfahren zur Herstellung von 1eckige Klammer auf p-(beta-DiäthylaminoäthoxyVphenyl eckige Klammer zu-1,2-diphenyl-2-chlorät hy len beziehungsweise dessen therapeutisch brauchbaren Salzen

Info

Publication number: DE2224240B2
Application number: DE19722224240
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date: 1971-05-18
Filing date: 1972-05-18
Publication date: 1974-09-12
Also published as: NL178417C; NL7206681A; JPS5515467B1; DK132319C; DK132319B; DD99355A5; AT331785B; NL178417B; PL88995B1; HU162398B; DE2224240A1; ATA432272A; CS167348B2; DE2224240C3

Description

Setzungen zur Förderungen eines höher Verhältnisses des cis-Isomeren zum trans-Isomeren im Produkt das dl-Erythro-l_>2-diphenyl-l-[p-(/?-diäthylaminoäthoxy)-phenylj-äihylenglykol-(l,2) zum Säurehalogenid zugegeben werden. Weiterhin kann das Verhältnis des cis-Isomeren zum trans-Isomeren durch das Einstellen der Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 80⁰C beziehungsweise die Erwärmungsgeschwindigkeit gesteuert, und zwar mit deren Erhöhen vergrößert werden.

Als weitere Möglichkeit kann das dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-tp-(/3-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) ohne Zugabe einer säurebindenden tertiären Base mit Thionylchlorid oder mit Phosphorpentachlorid, im letzteren Fall vorzugsweise in Gegenwart von Phosphortrichlorid, umgesetzt werden. So kann ein mindestens 40%, vorzugsweise mindestens 50%, des trans-Isomeren enthaltendes Produkt hergestellt werden.

Die Zusammenhänge werden durch die folgenden Versuchsangaben veranschaulicht (die Temperatur während der Zugabe ist durchwegs etwa 0⁰C):

Menge	Ausbeute	in%	Bemerkungen
des Tn- äthyl-
auüucs	eis	trans
(Mol)	72,0	28,0	Das dl-Erythro-l,2-di- -rtkAm/l 1 Γτλ (R-AlnUiA*
1,00			pnenyi-i-[p-yj-cuauiyi- aminoäthoxy) - phe
			nyl] - äthylenglykol-
			(1,2) wurde zugesetzt.
			Rasche Erwärmung
	55,0	45,0	Langsame Erwärmung
0,846	48,2	51,8	Langsame Erwärmung
0,817	57,6	42,4	Langsame Erwärmung
2,000

Die hervorragenden Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens im Gegensatz zu den bekannten Verfahren sind wie folgt:

a) Infolge der Anwendung von weniger Reaktionsstufen ist die Verfahrenstechnik einfacher.

b) Die Halogenierung kann leichter und sicherer durchgeführt werden.

c) Es kommen keine unerwünschten Nebenreaktionen (beispielsweise Ch.orierung im Kern) vor.

d) Falls gewünscht, führt das Verfahren zu einem an cis-Isomeren oder an trans-Isomeren reicheren Produkt, wobei besonders vorteilhaft Isomerengemisch mit der Zusammensetzung zwischen 25 bis 60% trans-Isomer beziehungsweise entsprechend 75 bis 40% cis-Isomer hergestellt werden können.

Das dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(/?-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) kann durch Umsetzen des Grignardkomplexes des p-(/3-DiäthyIaminoäthoxy)-brombenzoles in einem wasserfreien Medium, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit Benzoin und Zersetzen des erhaltenen Komplexes in an sich bekannter Weise, zweckmäßigerweise mit ammoniumchloridhaltigem Wasser, und Abtrennen des erhaltenen Produktes in an sich bekannter Weise erhalten worden sein. Der Grigriardkomplex des p-(jS-Diäthylaminoäthoxy)-brombenzoles kann in bekannter Weise (Ind. J. Chemi. 2 [4], 162 {1964]) hergestellt worden sein.

Beispiel 1

Es wurden 12,8 g Magnesiumspäne in 40 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 3 bis 4 Tropfen Methyljodid zum Sieden erhitzt und dann mit einer Lösung von 136,4 g p-(/3-Diäxiiiylaminoäthoxy)-brombenzol in 160 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran beim Siedepunkt lies tetrahydrofuranhaltigen Reaktionsgemisches umgesetzt. Nach dem Lösen der Späne wurde

ίο das Reaktionsgemisch auf 35 bis 40⁰C abgekühlt, und bei dieser Temperatur wurden innerhalb etwa 1 Stunde 42,4 g Benzoin dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Gegebeneafalls wurde bei der Zugabe ein Spülen mit Stickstoffgas durchgeführt. Nach der Zugabe des Benzoins wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann auf eine Lösung von 160 g Ammoniumchlorid in 1500 cm³ Wasser gegossen und mit 300 cm³ Benzin (Siedepunkt: 65 bis 9O⁰C) versetzt. Nach 2 bis 3 Stunden langem Stehenlassen unter zeitweiligem Rühren wurde das Gemisch filtriert, und das ausgeschiedene Produkt wurde mit ammoniumchloridhaltigem Wasser, reichlich mit Wasser und dann mit 60 cm³ Äther gewaschen und zuletzt getrocknet. Es entstanden 61,1 g weißes dl- Erythro-1,2-diphenyl-1- [-p(/?-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenglykol-(l,2) mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122¹C. Ausbeute (auf Benzoin bezogen): 75,6 % der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus dem 2,5- bis 3-fachen Volumen Äthanol:

127 bis 129°C. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge wurden weitere 4 bis 6 g Produkt erhalten. Gesamtausbeute: 80,5 bis 83,0% der Theorie.

10 g des erhaltenen dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(/9-diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - äthylenglykol - (1,2) - es wurden unter Kühlen und Rühren einem Gemisch von 80 cm⁸ absolutem Benzol, 3,6 cm³ Triäthylamin und 10 cm^a destilliertem Thionylchlorid zugesetzt, daraufhin wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt, und es wurden 100 cm³ Chloroform und vorsichtig 100 cm³ Wasser zugegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Trockenrückstand wurde in Äther suspendiert und dann in

150 cm³ Wasser gelöst. Es wurden 100 cm³ Äther auf die wäßrige Lösung geschichtet und es wurde mit 15 cm^a einer 10%igen Natronlauge alkalisch gemacht. Nach Abtrennen der ätherischen Phase wurde die wäßrige Phase mit 50 cm³ Äther erneut extrahiert, dann wurden die vereinigten ätherischen Auszüge mit 50 cm³ Wasser gewaschen, übet Magnesiumsulfat getrocknet und mit Knochenkohle geklärt. Nach Einengen der ätherischen Lösung wurden 9,3 g rohes l-[p-(ß-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1,2 - diphenyl - 2 - chlor äthylen erhalten. Diese Base wurde in 25 cm³ Butanon gelöst und mit einer warmen Lösung von 5 g Citronensäure in 8 cm³ Methanol versetzt. Die Lösung wurde heiß mit Knochenkohle geklärt, dann auf O⁰C abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, in 10 cm³ gekühltem absolutem Äthanol suspendiert, filtriert und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wog 9,,4 g; Schmelzpunkt: 109 bis 112° C. Ausbeute :63,6 % der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Butanon und Methanol im Verhältnis von 3 :1 erhöhte sich der Schmelzpunkt des Produktes auf 112 bis 114°C.

Das Produkt war l-[p-(/9-Diäthylamtnoäthoxy)-phenyl]-l,2~diphenyl-2-chloräthylendihydrogencitrat. Auf

Grund des Gaschroniatogramms enthielt es 72 % eis- destilliertem Thionylchlorid und 30 cm³absoh>tem Ben-Isomeres und 28 % trans-Isomeres. zol zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch

noch 6 Stunden unter Rückfluß am Sieden genaken.

Beispiel 2 -Q₃₃ überschüssige Thionylchlorid und Benzol wurden

Es wurden 10 g nach Beispiel 1 hergestelltes di-Ery- 5 unter Vakuum abdestilliert. Dem Destiliationsrückthro-l,2-diphenyl-l-|p-0?-diäthykininoäthoxy)-phestand wurden 100 cm³ Chloroform zugesetzt, und das

nyl]-äthylenglykol-(l,2) in Gegenwart von 80 cm³ ab- Gemisch wurde auf 200 cm³ Wasser gegossen. Die

solutem Benzol und 3 cm* Triethylamin mit 10 cm³ organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 cm^s destilliertem Thionylchlorid unter Kühlen und Rühren Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet

vermischt. Im übrigen erfolgte die Durchführung der io und eingeengt (17_r2 g). Das '•jhalte.ie Hydrochlorid

Umsetzung und das Aufarbeiten des Recktionsge- wurde in 60 cm³ Butanon gelöst beziehungsweise <=us-

mischer nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfah- pendiert und 3 bis 4 Stunden lang kalt stehengelassen.

rensweise. Ausbeute: 8,9 g (60,2% der Theorie); Die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, in

Schmelzpunkt: 111 bis 112°C. Umkristallisiertes Pro- 15 cm³ Butanon suspendiert beziehungsweise gewa-

dukt: 5,9 g (40% der Theorie); Schmelzpunkt: 113 bis 15 sehen und getrocknet. Nebenprodukt: 7,0 g; Schmelz-

115°C. Auf Grund des Gaschromatogramms enthielt punkt: 186 bis 188°C. Das in Butanon lösliche Produkt

es 55,0% cis-Isomeres und 45,0% trans-Isomeres. wurde nach Abdestillieren des Butanons in der im

Beispie! 1 beschriebenen Weise in das Citrat überführt.

Beispiel 3 Ausbeute: 5,4g: Schmelzpunkt: 108 bis 110⁰C;

Es wurden 10 g nach Beispiel 1 hergestelltes dl-Ery- 20 Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren: 114 bis

thro-l^-diphenyl-l-ip-^-diäthylaminoäthoxy^phe- 116°C. Auf Grund des Gaschromatogramms enthielt

nyl]-äthylenglykol-(l,2) in Gegenwart von 80 cm³ ab- das Produkt 44,0% cis-Isomeres und 56,0% trans-Iso-

solutem Benzol und 7_iai³ Triäthylamin mit 15 cm³ meres.

destilliertem Thionylchlorid unter Kühlen und Rühren _R . . . ,
vermischt. Im übrigen erfolgte die Durchführung der 25 Beispiels
Umsetzung und das Aufarbeiten des Reaktionsge- Es wurden 4 g nach Beispiel 1 hergestelltes dl-Erymisches nach der im Beispiel 1 beschriebenen Verfah- thro-l,2-diphenyl-l-[p-(/S-diäthylaminoäthoxy)-pherensweise. Ausbeute: 4,8 g (32,6% der Theorie); nyl]-äthylenglykol-(l,2) in Gegenwart von 40 cm³ Ben-Schmelzpunkt: 110 bis 114°C. Umkristallisiertes Pro- zol mit 2 cm³ Phosphortrichlorid versetzt, Va Stunde dukt: 2,7 g; Schmelzpunkt: 114 bis 116°C. Auf Grund 30 lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann abdes Gaschromatogramms enthielt es 57,6% cis-Iso- gekühlt und mit 6 g Phosphorpentachlorid versetzt, meres und 42,4% trans-Isomeres. Das Reaktionsgemisch wurde noch 6 Stunden unter _R . . . Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck Beispiel 4 eingedampft. Der Destillationsrückstand wurde nach

Es wurden 15 g nach Beispiel 1 hergestelltes dl-Ery- 35 Beispiel 1 weiterverarbeitet. Ausbeute: 2 g; Schmelz-

thro-l,2-diphenyl-l-tp-(j3-diäthylaminoäthoxy)-phe- punkt: 112 bis 114°C. Umkristaliisiertes Produkt:

nyl]-äthylenglykol-(l,2) in kleinen Anteilen in etwa 1,6 g; Schmelzpunkt: 116 bis 118°C. Auf Grund des

V₂ Stunde bei der Siedetemperatur des Reaktions- Gaschromatogramms enthielt das Produkt 42,0 % cis-

gemisches (76 bis 78⁰C) einem Gemisch von 30 cm³ Isomeres und 58,0% trans-Isomeres.

Claims

1110). Das trans-l-[p-0?-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-

Patentanspruch: l^-dipheflyl^-cMoräthylenhydrochlorid hat einen

Schmelzpunkt von 156,6 bis 158,0⁰C und

Verfahren zur Herstellung von l-[p-(ß-Diäthyl- _{fCH QH} __ „₀ , _{20 500) 2}91 ma (= 12 700)],

aminoäthoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-2-chloräthylen ₅ [LH₃OH - 2JU mjn ^u ^j₁ ι* ι Jj, beziehungsweise dessen therapeutisch brauchbaren

Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß während das cis-l-[p-(/3-Diäthylaminoätboxy)-pheny5]-

man dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[j>-(/?-diäthylamino- 1,2 - diphenyl - 2 - chloräthylenhydrochlorid einen

äthoxy)-phenyl]-äthylengiykol-(l,2) in einem iner- Schmelzpunkt von 149,0 bis 150,5⁰C und

ten Medium mit einem anorganischen Säurehalo- io _m 007 _m ι n f^w

genid, gegebenenfalls in Gegenwart einer säurebin- CH₃OH = 239 πιμ (= 22 100); 297 ηιμ (- 11 600): denden Base, umsetzt, wobei man den Gehalt des

entstandenen Produktes an eis- und trans-Isomeren aufweist.

durch die Gegenwart oder Abwesenheit einer säure- Auf Grund einer Analyse der U. V.-Spektren analo-

bindenden Base und deren molaren Mengenanteil, 15 ger Stilbenverbindungen wurden auch Folgerungen

das Einsteilen der Reaktionstemperaturen zwischen über die Struktur der beiden Isomere gezogen (J. Med.

0 bis 80°iC, beziehungsweise die Reihenfolge der Chem. 10 [1], 84 [1967]).

Zugabe der Reaktionsteilnehmer, steuert, und dann Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her-

das l-[p-(j9-DiäthyIaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-di- stellung von l-[p-0?-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,2-

phenyl-2-chloräthylen abtrennt, welches man gege- 20 diphenyl-2-chloräthylen beziehungsweise dessen thera-

benenfalls mit einer Mineralsäure oder organischen peutisch brauchbaren Salzen, welche!, dadurch gekenn-

Säure in ein therapeutisch brauchbares Salz über- zeichnet ist, daß dl-Erythro-l,2-diphenyl-l-[p-(/?-di-

führt. äthylaminoäthoxy) - phenyl] - äthylenglykol - (1,2) in

einem inerten Medium mit einem anorganischen

35 Säurehalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart einer

säurebindenden Base, umgesetzt wird, wobei der Gehalt des entstandenen Produktes an eis- und transisomeren durch die Gegenwart oder Abwesenheit einer

Nach einem zur Synthese dieser Verbindung ver- säurebindenden Base und deren molaren Mengenan-

öffentlichten Verfahren (USA.-Patentschrift 2 914 563; 30 teil, das Einstellen der Reaktionstemperaturen zwi-

deutsche Patentschrift 1155 436; J. Med. Chem. 10 sehen 0 bis 8O⁰C beziehungsweise die Reihenfolge der

ti] 84 [1967]) wird aus Benzylchlorid mittels Magne- Zugabe der Reaktionsteilnehmer, gesteuert wird, und

sium eine Grignardverbindung hergestellt, die durch dann das l-[p-(/?-Diäthy!aminoäthoxy)-phenyl]-l,2-di-

Umsetzen mit 4-(£-Diäthylaminoäthoxy)-benzophenon phenyl-2-chloräthylen abgetrennt wird, welches gege-

in Hp-^-DiäthylaminoäthoxyVphenylH^-diphenyl- 35 benenfalls m^;t einer Mineralsäure oder organischen

äthanol überführt wird. Nach der unter geeigneten Be- Säure in ein therapeutisch brauchbares Salz überführt

dingungen durchgeführten Dehydratisierung dieser wird.

Verbindung und Halogenierung des in dieser Weise Als säurebindende Base wird vorzugsweise eine tererhaltenen Triaryläthylenes erhält man das gewünschte tiäre Base, insbesondere Triäthylamin oder Pyridin, verProdukt. Die Halogenierung erfolgt entweder durch 40 wendet.

unmittelbare Chlorierung oder Chlorierung mit Als anorganisches Säurehalogenid wird zweckmäßi-N-Chlorsuccinimid. Die unmittelbare Chlorierung ist gerweise Thionylchlorid verwendet, oder es wird die infolge der Möglichkeit des Chlorierens im Kern mit Umsetzung mit Phosphorpentachlorid als anorganieiner bedeutenden Schwankung der Ausbeute und da- schem Säurehalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart her auch mit einer Unsicherheit hinsichtlich der Quali- 45 von Phosphortrichlorid, durchgeführt,
tat verbunden (Ausbeute: 41 bis 93%; J. Med. Chem. Die erfindungsgemäße Steuerung der Zusammen-10 [1] 84 [1967]), während die Chlorierung mittels N- Setzung des Produktes kann wie folgt erfolgen.
Chlorsuccinimid infolge der langen Reaktionsdauer Es kann als eine Möglichkeit das dl-Erythro-l,2-di- und der verhältnismäßig niedrigen Ausbeute ungünstig phenyl-1 -[p-(/9-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylenist (Ausbeute: 26%; deutsche Patentschrift 1155 436). 50 glykol-(l,2) in Gegenwart einer äquimolaren Menge Die oben geschilderte Reaktionsfolge führt zu einem einer tertiären Base mit Thionylchlorid umgesetzt wer-Gemisch von eis- und trans-Isomeren, aus welchem die den. So kann ein mindestens 60 %, gegebenenfalls über einzelnen Isomere abgetrennt werden können (britische 80%, des cis-Isomeres enthaltendes Produkt her-Patentschrift 1099 093; J. Med. Chem. 10 [1], 84 gestellt werden.

[1967]). Es ist noch zu erwähnen, daß das therapeu- 55 Als andere Möglichkeit kann das dl-Erythro-l,2-di-

tische Verhalten der aus dem bei der Synthese gebilde- phenyl-l-[p-(/9-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-äthylen-

ten Gemisch der eis- und trans-Isomeren abgetrennten glykol-(l,2) in Gegenwart einer von der äquimolaren

eis- und trans-Isomere neuerdings untersucht wurde Menge abweichenden Menge einer tertiären Base mit

(Nature 218 [5137] 181 [1968]; Fedn. Proc. Fedn. Am. Thionylchlorid umgesetzt werden, wobei eine von der

Socs. Epx. Biol., 26, 534 [1967]; Endocrinology 84 [6], 60 äquimolaren Menge um so mehr abweichende Menge

1404 [1969]). Das trans-Isomere hat auf unentwickelte der tertiären Base verwendet wird, ein je niedrigeres

weibliche Ratten eine stärke östrogene Wirkung als das Verhältnis des cis-Isomeren zum trans-Isomeren im

cis-Isomere, während das cis-Isomere bei der Behänd- Produkt zu erzielen ist. So kann ein die eis- und

lung von Ovulationsstörungen, so auch von Sterilität, trans-Isomeren im prozentualen Verhältnis von 90:10

wirkungsvoller ist (Reprints from Reports on the Pro- 65 bis 40: 60, vorzugsweise von 75 : 25 bis 45 : 55, enthal-

gress of Applied Chemistry, 1968, Vol. 53; Year Book tendes Produkt hergestellt werden. Außerdem kann

of Endocrinology 1967und 1968, S. 14; J. Obstet. Gynaec. auch in diesem Fall wie bei anderen in Gegenwart einer

Brit. Commonwealth, 1969, Vol. 76, S. 1100 bis tertiären Base durchgeführten erfindungsgemäßen Um-