PL88995B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia Hp-(^-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]-l,2-dwu- fenylo-2-choroetylenu o wzorze 1 i jego farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli. Zwiazek ten i jego sole dzialaja pobudzajaco na hormony plciowe.Wedlug znanych publikacji, mianowicie wedlug opisu patentowego Stanów Zjedn. Am. nr 2 914 563, opisu patentowego RFN nr 1 155 436 i J.Med. Chem. (1), 84 (19197), l-[pH(^-dwuetyloaminoetoksy)-£e- nylo]-l,2-dwufenylo-2-chloroetylen wytwarza sie w ten sposób, ze z chlorku benzylu i magnezu wy¬ twarza sie zwiazek Grignarda i poddaje go re¬ akcji z 4-(^-dwuetyloaminoetoksy)-benzofenonem, otrzymujac l-[p-(/ff-dwuetyloaminoetoksy)-fenyio]- -1,2-dwufenyloetanol, który nastepnie odwadnia sie w odpowiednich warunkach i chloruje.Proces chlorowania prowadzi sie albo bezpo-* srednio za pomoca chloru albo za pomoca N-chlo- roimidu kwasu bursztynowego. Przy stosowaniu pierwszego z tych sposobów zachodzi jednak rów¬ noczesnie chlorowanie w pierscieniu, totez jakosc otrzymywanego produktu ulega wahaniom. We¬ dlug publikacji w J.Med. Chem. 10 (1), 84 (1967) wy¬ dajnosc tej reakcji wynosi 41—93% wydajnosci te¬ oretycznej. Drugi sposób chlorowania natomiast jest niekorzystny ze wzgledu na dlugi czas trwa¬ nia reakcji, a wydajnosc procesu wedlug opisu patentowego RFN nr 1155 436 wynosi tylko 26% wydajnosci teoretycznej.Stosujac opisane wyzej znane reakcje otrzymu¬ je sie mieszanine izomerów, z których mozna wy¬ osobnic poszczególne izomery w sposób podany w brytyjskim opisie patentowym nr 1099 093 lub J.Med. Chem. 10 (1), 84 (1967).Nalezy przy tym nadmienic, ze wlasciwosci lecz¬ nicze izomeru cis i izomeru trans wydzielonych z mieszaniny tych izomerów róznia sie. [Nature 218 (5137), 181 (1968); Fedn Proc. Fedn. Am. Sócs.Exp. Biol. 26, 534 (1967); Endocrinology 84 (6), !0 1404 (1969)]. Badania przeprowadzone na niedoj¬ rzalych samicach szczura wykazaly, ze izomer trans ma silniejsze wlasciwosci estrogenowe niz izomer, cis, natomiast przy zaburzeniach owula- cyjnych kobiet, polaczonych z bezplodnoscia, dzia- lanie izomeru cis jest silniejsze (Reports on the Progress of Applied Chemistry, 1968, tom 53: Year Book of Endocrinology 1967—1968, str. 14;' J. Obstet. Cynaec. Brit. Commonwealth 1969, tom 76, 1100—1,110).Wedlug tych publikacji temperatura topnienia chlorowodorku izomeru trans l-[p(^-dwuetyloami- noetoksy)-fenylo]-l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu CH*OH wynosi 156,5—158,0°C, X — wynosi 230 mili- v maks mikronów (e : 20500), 291 milimikronów (s : 12700), podczas gdy temperatura chlorowodorku, izomeru CH«OH cis tego zwiazku wynosi 149,0—150,5°C,X maks 8899588995 3 wynosi 239 milimikronów (s: 22100), 298 milimi- kronów (e : 11600). Wnioski co do budowy obu tych izomerów wyciagnieto równiez z analizy widma w nadfiolecie analogicznych zwiazków [J. Med.Chem. 10 (1), 84 (1967].Wynalazek umozliwia wytwarzanie l-{p-(/c?-dwu- etyloaminoetoksy)-fenylo]-l,2-dwufenylo-2-chloro- etylenu o wzorze 1 w sposób znacznie prostszy od sposobów znanych, przy czym prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku mozna w zaleznosci od warunków reakcji wytwarzac mieszanine o po¬ zadanym stosunku izomerów cis i trans w sze¬ rokim przedziale 75:25—40:60%. Sposób wedlug wynalazku nie ma przy tym wad opisanych wy¬ zej znanych procesów, zwiazanych z reakcjami chlorowania.Stosujac sposób wedlug wynalazku, wytwarza sie w znany sposób halogenek p-(/?-dwuetyloami- noetoksy)-fenylomagnezowy o wzorze 2, w którym X oznacza chlorowiec [Ind.J.Chem. 2 (4), 162 (1964)] i poddaje go reakcji z benzoina w srodowisku bezwodnym, na przyklad w czterowodorofuranie.Otrzymany zwiazek kompleksowy o wzorze 3, w którym X oznacza chlorowiec, rozklada sie w zna¬ ny sposób, korzystnie przy uzyciu wodnego roz¬ tworu soli amonowej chlorowca, otrzymujac dl- -erytro-l,2-dwufenylo-l-[p-^(-dwuetyloaminoetok- sy)-fenylo]etylenoglikol-l,2 o wzorze 4 zwany w skróceniu zasada erytroglikolowa.Zasade te poddaje sie reakcji z halogenkiem nieorganicznego kwasu w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, ewentualnie w obec¬ nosci trzeciorzedowej zasady wiazacej, kwas, ko¬ rzystnie takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, przy czym regulujac warunki tej reakcji poprzez zmiany stosunku molowego ewentualnie dodawa¬ nej zasady trzeciorzedowej oraz doprowadzenie temperatury reakcji do wartosci 0—80°C i zmiany szybkosci ogrzewania mieszaniny otrzymuje sie produkt o zadanej zawartosci izomeru cis i trans.Otrzymany l-[p-{/?-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]- -l,2Vdwufenylo-2-chloroetylen wyosabnia sie zna¬ nymi sposobami i ewentualnie przeprowadza w jego farmakologicznie dopuszczalne sole z kwa¬ sami mineralnymi lub organicznymi.Stwierdzono, ze wzrost temperatury i/lub szyb¬ kosci ogrzewania sprzyja tworzeniu sie izomeru cis.Jako halogenek nieorganicznego kwasu stosuje sie korzystnie chlorek tionylu lub pieciochlorek fosforu, ewentualnie w mieszaninie z trójchlor¬ kiem fosforu.Zawartosc izomerów w produkcie reguluje sie dobierajac odpowiednio warunki reakcji. Produkt zawierajacy co najmniej 60% izomeru cis wy¬ twarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu w obec¬ nosci równomolowej ilosci trzeciorzedowej zasady.Gdy zasade trzeciorzedowa stosuje sie w ilosci wyzszej lub nizszej od równomolowej, stosunek izomeru cis maleje.Produkt zawierajacy co najmniej 50% izomeru trans wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z pieciochlorkiem fosforu, korzystnie w obecnosci trójchlorku fosfo- 40 45 ru, albo z chlorkiem tionylu, bez dodatku trzecio¬ rzedowej zasady wiazacej kwas.Produkty zawierajace izomery cis i trans w sto¬ sunku od 75:25 do 45:55 wytwarza sie z wyna¬ lazkiem w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu w obecno¬ sci nierównomolowej ilosci zasady, a sklad otrzy¬ manej mieszaniny reguluje sie zmieniajac ilosc dodawanej zasady w granicach do 2 równowaz¬ ników molowych.Poza tym stosunek izomerów w produkcie reak¬ cji mozna w pewnych granicach regulowac pro¬ wadzac reakcje w obecnosci trzeciorzedowej zasa¬ dy i zmieniajac szybkosc ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, jak to uwidoczniono w tablicy 1, w której podano wyniki prób prowadzonych przy temperaturze wprowadzania reagentów wynosza¬ cej 0°C.- Liczba moli trójety- loaminy 1,00 1,00 0,00 0,846 0,817 2,000 Tabli ca 1 Wydajnosc izomerów w procentach wagowych cis 72,0 60,0 44,0 55,0 48,2 trans 28,0 40,0 56,0 1 45,0 51,8 57,6 42,7 1 * Uwagi szybkie grzanie powolne grzanie 55 65 Sposób wedlug wynalazku ma w porównaniu ze znanymi sposobami te glówne zalety, ze obejmu¬ je mniej czynnosci, technika postepowania jest prostsza, chlorowcowanie prowadzi sie tak, iz nie ma niebezpieczenstwa powstawania reakcji ubocz¬ nych, na przyklad chlorowania w pierscieniu, a przy tym proces ten umozliwia otrzymywanie, w zaleznosci od zyczenia, produktu bardziej boga¬ tego w izomer cis lub w izomer trans.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac produkty zawierajace 25—60% izomeru trans i 75—40% izomeru cis.Przyklad I. 12,8 g wiórków magnezowych z dodatkiem 3—4 kropel jodku metylu ogrzewa sie do wrzenia w 40 ml bezwodnego czterowodorofu- ranu i w temperaturze wrzenia mieszaniny podda¬ je reakcji z roztworem 136,4 g pn(^-dwuetyloami- jioetoksy)-bromobenzenu w 160 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Po calkowitym rozpuszczeniu sie magnezu mieszanine chlodzi sie do tempera¬ tury 35—40°C i w ciagu okolo 1 godziny dodaje w tej temperaturze 42,4 g benzoiny.Podczas dodawania korzystnie jest co pewien czas wprowadzac gazowy azot. Po zakonczeniu do¬ dawania benzoiny mieszanine utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym wlewa do roztworu 160 g chlor¬ ku amonowego w 1500 ml wody i 300 ml benzyny o temperaturze wrzenia 65—90°C.Mieszanine pozostawia sie na okres 2—3 go¬ dzin mieszajac co pewien czas, po czym odsacza5 88995 6 sie, osad przemywa woda z dodatkiem chlorku amonowego, nastepnie czysta woda i na koniec 60 ml eteru, po czym suszy sie.Otrzymuje sie 61,1 g dl-erytro-l,2-dwufenylo-l- -[p-(^-dwuetyloamino-etoksy)-fenylo]-etylenogli- kolu-1,2 w postaci produktu o barwie bialej, top¬ niejacego w temperaturze 120—122°C. Wydajnosc w przeliczeniu na benzoine wynosi 75,6% wydaj¬ nosci teoretycznej. Produkt przekrystalizowany z 2,5-3-krotnej objetosci etanolu topnieje w tempe¬ raturze 127—129°C. Z lugu macierzystego otrzymu¬ je sie dodatkowo 4—5 g produktu, totez calkowita wydajnosc wynosi 80,5—83% wydajnosci teorety¬ cznej. \ g otrzymanej zasady erytroglikolowej dodaje sie do mieszaniny 80 ml bezwodnego benzenu, 3,6 ml trójetyloaminy i 10 ml przedestylowanego chlor¬ ku tionylu. Podczas dodawania mieszanine chlodzi sie i miesza. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi, dodaje 200 ml chloroformu i ostroznie 100 ml wody. Po rozdzieleniu faz roz¬ twór organiczny plucze sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozosta¬ losc miesza sie z eterem, otrzymana zawiesine roz¬ puszcza sie w 150 ml wody, zalewa 100 ml eteru i faze wodna alkalizuje za pomoca 15 ml 10% roztworu wodnego wodorotlenku sodowego.Po oddzieleniu fazy eterowej roztwór wodny ekstrahuje sie 50 ml eteru, wyciag eterowy laczy z poprzednimi roztworami eterowymi, plucze 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i oczy¬ szcza za pomoca wegla kostnego. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika otrzymuje sie 9,3 g surowego l-[p-(j0-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]-l,2-dwufe- nylo-2-chloroetylenu. Produkt ten rozpuszcza sie w 25 ml butanonu i roztwór miesza z roztworem g kwasu cytrynowego w 8 ml goracego metano¬ lu. Goraca mieszanine klaruje sie weglem kostnym, chlodzi do temperatury 0°C i pozostawia na noc, po czym odsacza sie krystaliczny produkt, miesza go z 10 ml ochlodzonego bezwodnego etanolu, od¬ sacza i suszy. Otrzymuje sie 9,4 g surowego pro¬ duktu, co stanowi 63,6% wydajnosci teoretycznej.Produkt ten topnieje w temperaturze 109— 112°C, a po przekrystalizowaniu z mieszaniny bu¬ tanonu z metanolem (3:1) temperatura topnienia czystego dwuwodorocytrynianu l-[p-(/?-dwuetylo- aminoetoksy-fenylo]-l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu wynosi 112—114°C.Analiza widma produktu w nadfiolecie wykazu¬ je, ze produkt zawiera 89% izomeru cis i 11% izomeru trans. Na podstawie oznaczen za pomoca chromatografii gazowej produkt zawiera 72% izo¬ meru cis i 28% izomeru trans.Przyklad II. 10 g dl-erytro-l,2-dwufenylo-l- -[p-(/?-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]-etylenogliko- lu-1,2 otrzymanego w sposób opisany w przykla¬ dzie I miesza sie chlodzac z 80 ml bezwodnego benzenu, 3 ml trójetyloaminy i 10 ml przedestylo¬ wanego chlorku tionylu, po czym reakcje prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie 8,9 g (60,2% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 111—112°C, zas po po¬ nownym przekrystalizowaniu uzyskuje sie 5,9 g (40% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 113—115°C. Analiza widma produktu w nadfiolecie wykazuje, ze zawiera on 65% izomeru cis i 39% izomeru trans.Na podstawie oznaczenia za pomoca chromato¬ grafii stwierdzono, ze produkt zawiera 55% izo¬ meru cis i 45% izomeru trans.Przyklad III. 10 g dl-erytro-l,2-dwufenylo- -l-[p-(/?-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]-etylenogli- io kolu-1,2 otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie I miesza sie chlodzac z 80 ml bezwodnego benzenu, 7 ml trójetyloaminy i 15 ml przedesty¬ lowanego chlorku tionylu. Prowadzac proces w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie 4,8 w g <32,6% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 110—114°C, a po ponowym przekrystalizowaniu otrzymuje sie 2,7 g produktu topniejacago w temperaturze 114—116°C. Analiza widma produktu w nadfiolecie wykazuje, ze za- wiera on 53% izomeru cis i 47% izomeru trans.Na podstawie oznaczenia za pomoca chromato¬ grafii gazowej stwierdzono, ze produkt zawiera 57,6% izomeru cis i 42,4% izomeru trans. v Przyklad IV. 15 g dl-erytro-l,2-dwufenylo- -l[p-i(^-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]^etylenogliko- lu-1,2 otrzymanego w sposób opisany w przykla¬ dzie I dodaje sie malymi porcjami w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny reakcyjnej (76—78°C) w w ciagu 1/2 godziny do mieszaniny 30 ml przede- stylowanego chlorku tionylu i 30 ml bezwodne¬ go benzenu. Mieszanine utrzymuje sie dalej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar chlorku tionylu i benzen i do pozostalosci dodaje 100 ml chloroformu. Otrzyma¬ na mieszanine wlewa sie do 200 ml wody, oddzie¬ la faze organiczna, plucze ja 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje.Otrzymany chlorowodorek (17,2 g) miesza sie z 40 60 ml butanonu i pozostawia do odstania na zi¬ mno w ciagu 3—4 godzin. Otrzymane krysztaly odsacza sie, miesza z 15 ml butanonu, odsacza i suszy, otrzymujac 7,0 g produktu ubocznego o temperaturze topnienia 186—188°C. Produkt ten 45 rozpuszcza sie w butanonie i przeksztalca w cy¬ trynian sposobem opisanym w przykladzie I. Wy¬ dajnosc produktu wynosi 5,4 g, przy czym produkt ten topnieje w temperaturze 108—110°C, a po przekrystalizowaniu ponowym temperatura topnie- ° nia wynosi 114—116°C. Na podstawie chromato¬ grafii gazowej stwierdzono, ze produkt zawiera 44% izomeru cis i 56% izomeru trans.Przyklad V. 4 g dl-erytro-l,2-dwufenylo- -l-[p^(/?-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]-etylenogli- 55 kolu-1,2 otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie I miesza sie z 40 ml benzenu i 2 ml trój¬ chlorku fosforu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1/2 godziny, po czym chlodzi, dodaje 6 g pieciochlorku fosforu i mie- 60 szanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin, a nastepnie odpa¬ rowuje do sucha.Pozostalosc poddaje sie destylacji w sposób opi¬ sany w przykladzie I, otrzymujac 2 g produktu 65 o temperaturze topnienia 112—114°C. Po przekry-7 88995 8 stalizowaniu otrzymuje sie 1,6 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 116—118°C. Na podstawie chromatografii gazowej stwierdzono, ze produkt zawiera 42,0% izomeru cis i 58% izomeru trans. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania l-[pj(/?-dwuetyloaminoeto- ksy)-fenylo]-l,2-dwufenylo-2-chloroetylenu o wzo¬ rze 1, ewentualnie w postaci jego farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze halo¬ genek p-(/?-dwuetyloaminoetoksy)-fenylomagnezo- wy o wzorze 2 poddaje sie reakcji z benzoina w srodowisku bezwodnym, a otrzymany komplek¬ sowy zwiazek o wzorze 3 poddaje sie rozklado¬ wi za pomoca wodnego roztworu chlorowcowej soli amonowej, po czym otrzymany dl-erytro-1,2- -dwufenylo-[p^(/?-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]- -etylonoglikol-1,2 o wzorze 4 poddaje sie w obo¬ jetnym srodowisku, korzystnie w obecnosci wia¬ zacej kwasy trzeciorzedowej zasady, na przyklad trójetyloaminy lub pirydyny, reakcji z halogen¬ kiem kwasu nieorganicznego, korzystnie z chlor- 15 20 kiem tionylu, pieciochlorkiem fosforu i/lub trój¬ chlorkiem fosforu, przy czym zawartosc izome¬ rów cis i trans w otrzymanym produkcie regu¬ luje isie za pomoca zmiany molowego stosunku do dawanej na poczatku reakcji, wiazacej kwasy trzeciorzedowej zasady, po czym oddziela sie l-[P-(/?-dwuetyloaminoetoksy)-fenylo]-l,2-dwufeny- lo-2-chloroetylen i ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pólprodukt o wzorze 4 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem tionylu w obecnosci równomolowej ilosci za¬ sady trzeciorzedowej przy czym otrzymuje sie pro¬ dukt w postaci mieszaniny zawierajacej co naj¬ mniej 60% izomeru cis.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pólprodukt o wzorze 4 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem tionylu w obecnosci trzeciorzedowej zasady w ilosci róznej od ilosci równomolowej, przy czym otrzymuje sie produkt w postaci mieszaniny zawie¬ rajacej izomery cis i trans w stosunku 75:25— --15 ; 55, 0-O^L ^Cl c=c / CH2 CH-N /ch2 - ca CHp"~ CH^ \ feór I L/CH2-CH' 2 MH-CR, nzbr2 CH ^ 0M9y c;h;;n-ch,-ch2o-o-ó- t-Q Mr3 0M9X H OxH? ¥ ~ 0_X)c = C -0 CH2 CHp-N / CH2 -CH3 XCH2-CH3 OH Hrir4 DN-3, zam. 162/77 Cena 10 zl PL