DE2139085A1

DE2139085A1 - Halogenierte 4,4-diphenyl-piperidine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2139085A1
Application number: DE19712139085
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl Chem Dr Hackmack; Josef Dr Klosa; Heinz Guenter Dr Menge
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1971-08-04
Publication date: 1973-02-15
Also published as: DE2139085C3; DE2139085B2

Description

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Konstanz Halogenierte 4,4-Diphenyl-piperidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, wobei der Benzolring gegebenenfalls halogeniert ist und die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Phenoxyalkyl- oder gegebenenfalls im Benzolring halogenierte Benzoylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet und R2 die Reste R2 gleiche Halogenatome in der jeweils energetisch bevorzugten Stellung, insbesondere in p-Stellung, bedeuten0 Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sowie deren Säureadditionssalze, worin ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette oder eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte Benzoylalkyl gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet und die Reste R2 die obigen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Säureadditionssalze: 1-Methyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1-Äthyl-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1-Isopropyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1 -Äthyl-4, 4-bis (p-fluor-phenyl) -piperidin und 1-Isopropyl-4,4-bis(p-fluor-phenyl)-piperidin.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab: Salz-, 3romwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Malein-, Fumar-, Milch-, Äpfel-, Zitronen-, Malon-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Famoa- und Oenanthsäure.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie von deren Säureadditionssalzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogen benzol in Gegenwart eines Friedel-CraSts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinenFormeln II, III oder IV worin R1 die obigen Bedeutungen hat, R3 ein Wasserstoff-oder Halogenatom und R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeuten, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin R1 die obigen Bedeutungen hat, in an sich bekannter Weise in den Benzolkernen halogeniert, oder daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R2 die obigen Bedeutungen hat, die Gruppe R1 mit den obigen Bedeutungen außer Wasserstoff in an sich bekannter Weise in 1-Stellung einführt oder daß man im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder von einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin R2 die obigen Bedeutungen hat, die Benzylgruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrierung abspaltet oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin R2 die obigen Bedeutungen hat und R5 eine Alkylgruppe; vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohl enstoffat omen, bedeutet, verseift und decarboxyliert und daß man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Bei der Umsetzung eines Halogenbenzols mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, III oder IV verwendet man zweckmäßigerweise überschüssiges Halogenbenzol als Lösungsmittel; man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 50 0C und dem Siedepunkt des verwendeten Halogenbenzols. Als Priedel-Crafts-Katalysator verwendet man vorzugsweise wasserfreies Aluminiumchlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens legt man bei der Umsetzung von einem Halogenbenzol mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, III oder IV das Halogenbenzol und wasserfreies Aluminiumchlorid vor, erwärmt gegebenenfalls das Gemisch auf die Umsetzungstemperatur und fügt den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II, III oder IV, gelöst in dem Halogenbenzol, langsam unter Rühren zu.
Bei der Umsetzung von Halogenbenzol mit Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III oder IV erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die Reste R in den den kinetischen bzw. thermodynamischen Bedingungen entsprechenden gunstigen Stellungen stehen.
Im Temperaturbereich von etwa 60 0C bis zum Siedepunkt der Halogenbenzole erhält man im wesentlichen die in p-Stellung substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
Für die Einführung von R1 mit den obigen Bedeutungen außer Wasserstoff in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel R1-X, worin X eine funktionelle Gruppe, wie ein Halogenatom, bedeutet, oder eine ungesättigte Verbindung, die durch Anlagerung an das Stickstoffatom eine Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt.
Das erfindungsgemäße Verfahren läuft in überraschender Weise ab.
Setzt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel II ein, bei der R4 eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeutet9 so wird bei der Umsetzung im übrigen überraschendeYeise diese Gruppe abgespalten Besonders überraschend ist ferner9 daß man bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II und auch IV, bei der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenbenzol ebenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, das heißt eine in beiden Benzolkernen halogenierte Verbindung, erhalt In keiner Weise war vorherzusehen, daß ein MoleVEl piperidin der allgemeinen Formel III sogar mit zwei Molekülen eines Halogenbenzole erfindungsgemäß reagiert.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden0 Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel 119 in der R4 eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeutet, durch Umsetzung eines gegebenenfalls halogenierten Acetophenons mit Paraformaldehyd und einem entsprechenden Aminsalz hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kan man eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung der-allgemeinen Formel VII mit Chlorameisensäureäthylester umsetzen. Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, 1-Methyl-4,4-diphenyl-piperidin ist in J.Am.Chem.
Soc. 75, 1122-1125 (1953) beschrieben. Danach besitzt es keinerlei analgetsche Wirksaskeit; andere pharmakologische Wirkungen sind nicht angegeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze besitzen dagegen wertvolle und unerwartete biologische Eigenschaften. So weisen sie eine untereinander sehr ähnliche, das Zentralnervensystem aktivierende Wirkung auf. Diese Wirkung ist bereits, z.B. bei-oraler Applikation, in kleinen Dosierungen zu erzielen. Der wesentliche therapeutische Effekt liegt in der Behebung einer pathologischen Antriebshemmung und in der Behandlung von Depressionen. Außerdem eignen sich die Verbindungen für eine allgemeine Aktivierung und für ein Aufhellen des Bewußtseins. Für diese Eigenschaften sprechen vor allem der bei der Durchführung von entsprechenden Experimenten gefundene hohe Antagonismus gegen die Symptomatik von Reserpin.
Bisher wurden zur Therapie eines Teiles dieser genannten Krankheitserscheinungen Amphetamin und andere Phenyläthylamin-Derivate eingesetzt. Jedoch haben Verbindungen dieser oder ähnlicher Struktur die Eigenschaft, daß sie nur etwa 3 bis 4 Stunden wirksam sind und eine negative Nachphase zeigen. Bei weiterer Behandlung ist eine Dosissteigerung notwendig, wobei sich Anzeichen von Abhängigkeit oder sogar von Sucht entwickeln können. Dies trifft besonders für Amphetamin zu, so daß dessen therapeutischer Wert in Frage gestellt ist. Ferner verursachen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu Amphetamin überraschenderweise keine Blutdrucksteigerung, sondern sogar eine Blutdrucksenkung.
Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gegenüber den Phenyläthylaminen folgende wesentliche Vorteile: Sie sind weniger toxisch und zeigen bei Gruppenhaltung keine Toxizitätserhöhung, wie sie für alle Phenyläthylamine typisch ist. Desgleichen zeigen sie keine Speichelsekretion und verursachen keine Stereotypien. Bei wiederholter Gabe muß bei den Phenyläthylaminverbindungen zur Erzielung des gleichen Effekts die Dosis erhöht werden, während bei den erfindungsgemäßen Verbindungen solche Tachyphylaxieerscheinungen nicht auftreten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen weicht 1-Methyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin in seinem Wirkungsbild insofern ab, als es eine bestimmte sehr umschriebene Wirkung im Zentralnervensystem - den Antagonismus gegen Tremorin -nicht aufweist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel ublichen Bestandteilen.
Die Arzneimittel können beispielsweise in festem Zustand als Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Als Tagesdosis kommen im allgemeinen 5 bis 100 mg, insbesondere 10 bis 40 mg, von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zur Anwendung.
Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierungszusätze enthalten, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.
Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 20 mg 1-Methyl-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin-hydrochlorid Bestandteile: 1,500 kg 1-Methyl-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin-HC 6,000 kg Maisstärke 4,875 kg Milchzucker 0,225 kg amorphe Kieselsäure 0,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,375 kg Polyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 0,375 kg Talk 0,150 kg Magnesiumstearat 15,000 kg Der Wirkstoff, die Naisstärke, der Milchzucker, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4.1 vergälltem Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 400C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.
Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln à 20 mg Wirkstoff Bestandteile: 4,000 kg 1-Methyl-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin-HCl 15,990 kg mikrokristalline Cellulose 0,010 kg amorphe Kieselsäure 20,000 kg 1-Methyl-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin-HCl in feingepulverter Form, die mikrokristalline Cellulose und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 1-Methyl-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin Ein Gemisch aus 67,5 g 1-Methyl-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)-piperidin und -430 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird nach Erwärmen auf 600C unter-Rühren innerhalb von 25 Minuten mit 175,5 g fein pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 55 bis 600C gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz.
Salzsäure-Mischung eingetragen. Die Chlorbenzolphase wird mit Äther verdünnt und über einenScheidetrichter abgetrennt. Die wäßrige Phase wird nach wiederholtem Waschen mit Äther mit 40 C/oiger Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base mehrfach -mit Äther extrahierte Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt.
Als Rückstand verbleiben 90 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp, 166 bis 16800 gereinigt werden.
Das kristalline Hydrochlorid wird erhalten durch Zusatz ätherischer Salzsäure zu der in Methyläthylketon gelösten Base. Nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon liegt der Schmelzpunkt des Hydrochlorids bei 231 bis 23200.
Aus 1-n-Hexyl-4-hydroxy-4-(p-chlor-phenyl)-piperidin und Chlorbenzol erhält man in analoger Weise 1-n-Hexyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin vom Kp#0,01 196 bis 204°C.
Aus 1-(3'-Benzoyl-propyl)-4-hydroxy-4-(p-chlor-phenyl) piperidin und Chlorbenzol erhält man in analoger Weise 1-(3'-Benzoyl-propyl)-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin.
Beispiel 2 1-Methyl-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin Ein Gemisch aus 155,5 g fein pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid und 300 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird nach Erwärmen auf 120°C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 30 g 1-Methylpiperidon-(4) in 100 ml Chlorbenzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 Stunden auf 1200 C gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen.
Die wäßrige Phase wird im Scheidetrichter vom überschüssigen Chlorbenzol und den Neutralantellen abgetrennt, mit Äther gewaschen und mit 40 iger Natronlauge alkalisiert. Nach mehrfaches Extraktion trennt man die Base mit Äther ab. Die vereinigten therextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 67 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp#0,05 158 bis 1620C gereinigt werden.
Das analog Beispiel 1 erhaltene Hydrochlorid ist kristallin.
In analoger Weise erhält man 1-Phenäthyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1-Methyl-4,4-bis(p-bromphenyl)-piperidin (Kp0,01 178 bis 1900C), 1-Methyl-4,4-bis(p-jod-phenyl)-piperidin, 1-n-Propyl-4,4-bis (p-fluor-phenyl)-piperidin (Kpo 01 155 bis 1620C) und 1-n-Butyl-4, 4-bis(p-brom-phenyl)-piperidin (Kp0,01 210 bis 2190C).
Beispiel 3 1-Methyl-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin Ein Gemisch aus 10 g 1-Nethyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und 85 ml wasserfreiem Chlorbenzol wird innerhalb von 20 Minuten unter Rühren mit 31 g fein pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur von Raumtemperatur auf maximal 500C. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch noch 90 Minuten auf 50 bis 60 0C gehalten, dann nach Abkühlung auf Raumtemperatur in eine Eis/konz. Salzsäure-Mischung eingetragen. Die Chlorbenzolphase trennt man über einen Scheidetrichter ab. Die wäßrige Phase wird noch mit Äther und Benzol gewaschen, dann mit 40 %iger Natronlauge alkalisiert und die abgeschiedene Base durch mehrfache Extraktion mit Äther abgetrennt. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther wird abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 14 g Rohbase, die durch Feinvakuumdestillation bei Kp0,01 121 bis 127 0C gereinigt wird.
Das kristallisierte Malat wird erhalten durch Zugabe der berechneten Menge d,l-Äpfelsäure zu der in Isopropanol gelösten Base. Nach mehrmaliger Umkristallisation aus Äthanol und Methanol liegt der Schmelzpunkt des Malats bei 148 bis 149°C.
In analoger Weise erhält man 1-Benzyl-4,4-bis(p-fluor phenyl)-piperidin )Kp0,1 163 bis 174°C).
Beispiel 4 1-Methyl-4, 4-bis(p-fluor-phenyl)-piperidin Aus 20 g 1-Methyl-4-hydroxy-4-phenyl)-piperidin, 61 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 180 ml Fluorbenzol werden analog dem Verfahren des Beispiels 3 18 g 1-Methyl-4, 4-bis(p-fluor-phenyl)-piperidin vom Kp0,01 107 bis 1090 c erhalten.
Das Hydrochlorid schmilzt nach mehrfachem Umkristallisieren aus Äthanol bei 206 bis 207°C.
Beispiel 5 1-Äthyl-4, 4-bis(p-fluor-phenyl)-piperidin Ein Gemisch aus 25 g 1-Athyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4 phenyl-piperidin und 150 ml Fluorbenzol wird nach Erwärmen auf 75 0C unter Rühren innerhalb von 20 Minuten mit 47 g pulverisiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf maximal 820C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 90 Minuten auf 75°C gehalten. Nach Aufarbeitung analog dem Verfahren des Beispiels 1 erhalt man 23 g Rohbase, die durch Destillation im Feinvakuui bei Kp0,03 140 bis 155°C gereinigt wird.
Das Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 198 bis 200°C.
In analoger Weise erhält man l-tert.-Butyl-4,4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kp0,01 182 bis 19000), 1-(p-Chlor-benyl)-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin (Kp0,1 185 bis 202°C), 1-(3'-Phenyl-propyl)-4, 4-bis (p-brom-phenyl)-piperidin, 1-Hydroxymethyl-4, 4-bis-(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1-(2'-Hydroxy-äthyl)-4, 4-bis(p-jod-phenyl)-piperidin, 1-(3'-Hydroxypropyl)-4, 4-bis(p-chlor-phenyl) -piperidin, 1(2' -Phenoxy-äthyl)-4, 4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin und 1-tert.-Butyl-4, 4-bis(p-jod-phenyl)-piperidin.
Beispiel 6 1-Isopropyl-4, 4-bis(p-flor-phenyl)-piperidin Aus 32 g 1-Isopropyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin1 58,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 150 ml Pluorbenzol werden analog dem Verfahren des Beispiels 1 16 g 1-Isopropyl-4, 4-bis(p-fluor-phenyl) piperidin vom Kp0,01 144 bis 14600 erhalten.
Das Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 222 bis 2240C.
Beispiel 7 1-Äthyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin Analog dem Verfahren des Beispiels 1 werden aus 25 g 1-Äthyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin, 47 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol 15 g 1-Athyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin vom Kp0,3 165 bis 1700C erhalten.
Das Puniarat schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol bei 195 bis 197°C.
Beispiel 8 1-Isopropyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin Aus 32,5 g 1-Isopropyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenylpiperidin, 58,5 g wässerfreiem Aluminiumchlorid und 150 ml wasserfreiem Chlorbenzol werden analog dem Verfahren des Beispiels 1 11 g 1-Isopropyl-4,4-bis(pchlor-phenyl)-piperidin vom Kp0,01 170 bis 175°C erhalten.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 247 bis 256 0C.
Beispiel 9 1-Äthyl-4,4-bis(p-brom-phenyl)-piperidin Ein Gemisch aus 50 g 1-Äthyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin und 300 ml wasserfreiem Brombenzol wird nach Erwärmen auf 80°C unter Rühren innerhalb von 25 Ninuten mit 94 g pulvensiertem wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf maximal 9000. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch noch 60 Minuten auf 800C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erfolgt die Aufarbeitung analog dem Verfahren des Beispiels 1 und man erhält 46 g Rohbase, die durch fraktionierte Destillation im Feinvakuum bei Kp0,01 210 bis 21400.
gereinigt wird.
Das Fumarat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 219 bis 222°C.
Beispiel 10 1-Isopropyl-4,4-bis(p-brom-phenyl)-piperidin Analog dem Verfahren des Beispiels. 9-werden aus 50 g 1-Isopropyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin, 82,5 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 230 ml wasserfreiem Brombenzol 29 g 1-Isopropyl-4,4-bis(p-brom-phenyl)-piperidin vom Kp0,1 191 bis 20400 erhalten.
Das Fumarat zeigt nach Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 218 bis 219°C.
Beispiel 11 1-Benzyl-4,4-bis(p-brom-phenyl)-piperidin Analog dem Verfahren des Beispiels 2 werden aus 30 g 1-Benzyl-piperidon-(4), 93 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml Chlorbenzol 20 g Reinbase vom Kp0,1 182 bis 19800 erhalten.
Beispiel 12 4,4-Bis(D-chlor-phenyl)-piperidin 20 g 1-Carbäthoxy-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin werden in 60 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure vorgelegt und unter Rühren 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt.
Danach destilliert man ca. 20 ml Bromwasserstoffsäure ab. Aus dem Rückstand scheidet sich ein Kristallbrei ab, der nach mehrstündigem Stehen abgesaugt wird. Das Kristallisat wird in wäßriger Suspension nach Zugabe von Äther mit 10 zeiger Natronlauge alkalisiert, wobei die gebildete Base in die ätherische Phase geht. Die Ätherphase wird über Ätznatron getrocknet, das Lösungsmittel dann abdestilliert und der Rückstand im Peinvakuum bei Kp0,05 163 bis 17500 destilliert.
Die Ausbeute beträgt 73 Vo der Theorie.
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Garbäthoxy-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin kann folgendermaßen hergestellt werden: 20 g 1-Benzyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin werden mit 10 g Chlorameisensäureäthylester versetzt und 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht. Anschließend destilliert man im Vakuum nicht umgesetzten Chlorameisensäureäthylester und das bei der Reaktion gebildete Benzylchlorid ab. Man erhält 14 g Rohprodukt, das durch Destillation bei Kp0,01 195 bis 2180C gereinigt wird.
Beispiel 13 1-/'-(p-Fluor-benzoyl)-propyl7-4,4-bis(p-chlor-phenyl) piperidin 6 g 4,4-Bis(p-chlor-phenyl)-piperidin werden mit 5,5 g 3-(p-Fluorbenzoyl-propyl)-jodid und 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 70 ml Methyläthylketon unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das abgeschiedene Salz abfiltriert, worauf das Filtrat vollständig eingedampft wird. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisiert, worauf die Base durch eine mehrfache Ätherextraktion abgetrennt wird. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Kaliumcarbonat werden diese zur Trockene eingeengt; der erhaltene Rückstand (8 g) wird unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
In analoger Weise erhält man l-(2'-Benzoyl-äthyl)-4,4-bis(p-fluor-phenyl)-pir)eridin und 1-( 3'-Benzoyl-propyl)-4,4-bis(p-fluor-phenyl)-piperidin.

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, wobei der Benzolring gegebenenfalls halogeniert ist und die Alkylenkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder eine- Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Phenoxyalkyl-oder gegebenenfalls im Benzolring halogenierte Benzoylalkylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet und die Reste R² gleiche Halogenatome in der jeweils energetisch bevorzugten Stellung, insbesondere in p-Stellung, bedeuten.

2. Verbindungen der in Aspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine PhenylalkylgruDpe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette odr eine gegebenenfalls im Benzolring halogenierte Benzoylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette bedeutet und die Reste R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutunzçn haben.

3. 1-Methyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1-Äthyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1-Isopropyl-4,4-bis(p-chlor-phenyl)-piperidin, 1-Äthyl-4,4-bis(p-fluor-phenyl)-piperidin und 1-Isopropyl-4,4-bis(p-fluor-phenyl)-piperidin sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenbenzol in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln II, III oder IV worin R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R4 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls halogenierte Benzoylgruppe bedeuten, umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V worin R1 die obigen Bedeutungen hat, in an sich bekannter Weise in den Benzolkernen halogeniert, oder daß man in eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R² die in Ansdpruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, die Gruppe R1 mit den obigen Bedeutungen außer Wasserstoff in an sich bekannter Weise in 1-Stellung einführt oder daß man im Palle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, entweder von einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin R² die obigen Bedeutungen hat, die Benzylgrang in an sich bekannter Weise durch Hydrierung abspalte oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin R2 die obigen Bedeutungen hat und R eine Alkylgruppe: vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, verseift und decarboxyliert und daß man gegebenenfalls die Verbindungen der allge meinen Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung seines Halogenbenzols mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln rr, Itt oder IV überschüssiges Halogenbenzol als Lösungsmittel verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und dem Siedepunkt des verwendeten Halogenbenzols arbeitet.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Friedel-Crafts-Katalysator wasserfreies Aluminiumchlorid verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Halogenbenzol und wasserfr-eies Aluminiumchlorid vorlegt, gegebenenfalls das Gemisch auf die Umsetzungstemperatur erwärmt und den jeweiligen Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II, III oder IV, gelöst in dem Halogenbenzol, langsam unter Rühren zugibt.

9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Einführung von R1 mlit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff in eine Verbindungder allgemeinen Formel VI * eine Verbindung der allgemeinen Formel R1-X, worin X eine funktionelle Gruppe, wie ein Halogenatom, bedeutet, oder eine ungesättigte Verbindung, die durch Anlagerung an das Stickstoffatom eine Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt, verwendet.

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.

11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Ktlpseln, Dreagees, Suppositoren, Lösungen oder Suspensionen vorliegen.