AT379385B

AT379385B - Verfahren zur herstellung neuer indenderivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT379385B
Application number: AT443483A
Authority: AT
Original assignee: Pharmuka Lab
Priority date: 1980-06-13
Filing date: 1983-12-19
Publication date: 1985-12-27
Also published as: ATA443483A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indenderivate, die als Medikamente, insbesondere als Medikamente für die Behandlung von depressiven Zuständen, als Analgetika und als Anti-Migräne-Mittel verwendet werden können. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können durch die nachstehende allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 vom   2, 3-Dihydro-lH-inden   oder Indan ab. 



   In der allgemeinen Formel   (I)   bedeutet X vorzugsweise Wasserstoff. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
   (CH.)---bolisiert.   



   Die Hydrierung wird bevorzugt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 20 und   80 C   und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 50 bar ausgeführt. Als Lösungsmittel können Alkohole, wie Methanol oder Äthanol oder Säuren, wie Essigsäure verwendet werden. Als Hydrierungskatalysator können Nickel, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Platin zur Anwendung kommen. Wenn der Substituent X Chlor bedeutet, ist es vorteilhaft, als Lösungsmittel Essigsäure und als Katalysator Platin zu verwenden und bei einem Wasserstoffdruck gleich dem atmosphärischen Druck zu arbeiten. 



   Die nach der Hydrierung erhaltenen Reaktionsgemische können nach klassischen, physikalischen (Eindampfen, Lösungsmittelextraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie usw. ) 

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 oder chemischen (Salzbildung und Wiedergewinnung der Base usw.) Verfahren behandelt werden, um die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   im Reinzustand darzustellen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Base können gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure behandelt. 



   Pharmakologische Eigenschaften
Antidepressive Wirkung :
Die Wirksamkeit von Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   wurde durch die Überprüfung der Hemmung der Rekaptur des Serotonins durch die Synaptosomen im Rattengehirn (Cortex) nach dem Verfahren von Kannengiesser et Coll. (Biochem. Pharmacol. 22,73, 1973) bestimmt. Die Ergebnisse werden als   50% igue   Hemmdosis   (1 50), dans   ist die Dosis an Produkt in Mikromol/Liter, welche die Rekaptur des Serotonins um 50% vermindert, ausgedrückt. 



   Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> aus <SEP> 150 <SEP> (gmol/l)
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  1 <SEP> 0,4
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 004 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> 
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sind somit wirksame Hemmer für die Rekaptur des Serotonins. 



   Toxikologische Eigenschaften
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden an männlichen Mäusen   CD,   (Charles River) nach oraler Verabreichung bestimmt. 



  Die   LD--Werte   wurden nach dreitägiger Beobachtung nach dem kumulativen Verfahren von   J. J.   



  Reed und H. Muench (Amer. J. Hyg. 27,493, 1938) berechnet. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   verhalten sich bei der Maus wie relativ wenig toxische Substanzen, wobei sich die   LD--Werte   der Verbindungen zwischen 200 und 1000 mg/kg bewegen. 



   Therapeutische Anwendung
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können in der Humanmedizin in Form von Tabletten, Kapseln, gelatinebeschichteten Pillen, Suppositorien, einnehmbaren oder injizierbaren Lösungen usw. für die Behandlung von pathologischen Zuständen, die durch eine Störung des Serotoninstoffwechselsystems, insbesondere als Antidepressiva, als Regulatoren für serotoninabhängige, vaskuläre Tonuszustände (insbesondere für die Behandlung von Migräne) und als Analgetika verwendet werden. 



   Die verabreichte Menge hängt vom gewünschten Effekt und von der Art der Verabreichung ab. Beispielsweise können je Tag 15 bis 250 mg aktive Substanz in Einzeldosen von 5 bis 50 mg verabreicht werden. 



   Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben. Die   N. M. R.-Spektren   beziehen sich auf die magnetische Kernresonanz von Protonen der Verbindungen als freie Basen und in Lösung in Deuterochloroform, wenn nichts anderes erwähnt ist. Die chemischen Verschiebungen 6 wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan als Standard bestimmt. 



   Beispiel 1 : 4-   [ (2, 3-Dihydro-l-lH-indenyl)-methyl]-piperidin   a) Herstellung von   4- [ (3-lH-Indenyl) -methyl] -pyridin   

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Bei   0 C   lässt man eine Lösung von 39, 6 g   2, 3-Dihydro-l-indenon   in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einer Lösung von 4-Methylpyridin-Lithium reagieren. Die Lithiumverbindung wurde durch Einwirken von 182 ml einer 2 n Butyllithiumlösung in Hexan auf 31 g 4-Methyl-pyridin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erhalten. Nach Beendigung der Reaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser und dampft dann das Tetrahydrofuran und das Hexan unter vermindertem Druck ab. der PH-Wert der verbleibenden wässerigen Suspension wird durch Zugabe konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt.

   Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, dann mit Äther und mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 25 g des Chlorhydrates von 4-   [ (3-lH-Indenyl)-methyl]-pyridin, das   bei   210 C   schmilzt.   b)   Herstellung von 4- [   (2, 3-Dihydro-l-lH-Indenyl)-methyl] -piperidin  
Bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck werden 35, 5 g des Chlorhydrates von 4- [ (3-1H- - Indenyl)-methyl]-pyridin in 400 ml Essigsäure in Gegenwart von 3, 5 g Platinoxyd Adams als Katalysator hydriert. Nach 8 h wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 100 ml Wasser auf und stellt den PH-Wert der wässerigen Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 11 ein. Das gebildete Öl wird mit Chloroform extrahiert.

   Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so 31 g des gesuchten Produktes in Form eines Öls. Dieses Produkt wird durch Zugabe einer Lösung von Methansulfonsäure in Aceton in das Methansulfonat umgewandelt. Nach dem Umkristallisieren des Salzes aus Acetonitril erhält man 27 g des Methansulfonates von 4-   [ (2, 3-Dihydro-l-lH-indenyl)-methyl]-piperidin,   das bei 134 C schmilzt. 



   Elementaranalyse für C H N,   CH SO H   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 7% <SEP> 8, <SEP> 04% <SEP> 4, <SEP> 50% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 5% <SEP> 8, <SEP> 10% <SEP> 4, <SEP> 30% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 2 :   4- [ (5-Methoxy-2, 3-dihydro-1-1H-indenyl) -methyl] -piperidin   a) Herstellung von   4- [ (6-Methoxy-3-lH-indenyl)-methyl]-pyridin  
Man arbeitet wie im Beispiel la angegeben und geht von   5-Methoxy-2, 3-dihydro-l-indenon   aus.

   b) Herstellung von   4- [ (5-Methoxy-2, 3-dihydro-1-lH-indenyl) -methyl ]-piperidin  
10, 6 g 4-   [ (6-Methoxy-3-lH-indenyl)-methyl]-pyridin werden   in 100 ml Essigsäure aufgelöst und in Gegenwart von 1 g Adams Platinoxyd bei Atmosphärendruck und einer Temperatur von   30 C   hydriert. Nach 5 h ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgelöst. Der PH-Wert der Lösung wird durch Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung auf 5 eingestellt. Der Niederschlag (Spuren des Aus-   gangsstoffes)   wird mit Äthylacetat extrahiert. Der PH-Wert der wässerigen Lösung wird dann durch Zugabe 10 n Natronlauge auf 10 eingestellt. Das sich dabei bildende Öl wird mit Äthylacetat extrahiert.

   Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (8, 6 g) wird in Aceton aufgelöst und mit 7 n Salzsäure in Äther (man setzt Salzsäure so lange zu, bis der PH-Wert gleich 3 ist) behandelt. Die so erhaltenen Kristalle werden getrocknet. Man erhält so 9, 1 g des Chlorhydrates von 4-   [ (5-Methoxy-2, 3-dihydro-1-1H-     - indenyl)-methyl]-piperidin, das   bei   226 C   schmilzt. 



   Beispiel 3 :   4- [ (6-ehlor-2, 3-dihydro-1-1H-indenyl) -methyl ]-piperidin   a) Herstellung von   4- [ (5-Chlor-3-lH-indenyl)-methyl]-pyridin  
Es wird nach der im Beispiel la angegebenen Arbeitsweise gearbeitet und von 6-Chlor-2, 3- - dihydro-1-indenon ausgegangen. b) Herstellung von   4- [ (6-Chlor-2, 3-dihydro-l-lH-indenyl)-methyl]-piperidin  
Man arbeitet wie im Beispiel 2b angegeben und geht von 10, 2 g 4-   [ (5-ehlor-3-lH-indenyl) -   -methyl methyl]-pyridin aus.

   Man erhält so 8, 6 g des Chlorhydrates von   4-[ (6-ehlor-2, 3-dihydro-1-lH-   
 EMI3.2 
 

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Man geht nach der im Beispiel la angegebenen Verfahrensweise vor und von 6-Methyl-2, 3- - dihydro-1-indenon aus. b) Herstellung von   4-[ (6-Methyl-2, 3-dihydro-1-1H-indenyl) -methyl] -piperidin  
Nach der im Beispiel 2b angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 6,8 g des Chlorhydrates von 4-   [ (5-Methyl-3-lH-indenyl)-methyl]-pyridin. Man   erhält so 4, 2 g des Chlorhydrates von 4-   [ (6-Methyl-2, 3-dihydro-1-lH-indenyl) -methyl ]-piperidin, das   bei   262 C   schmilzt. 



   Beispiel 5 :   4 [-2- (2, 3-Dihydro-l-lH-indenyl)-äthyl] -piperidin  
Bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur werden 20 g   4- [2- (3-lH-indenyl)-äthyl J-pyridln   in 200 ml Essigsäure in Gegenwart von 2 g Platinoxyd Adams als Katalysator hydriert. Nach 3 h wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgelöst und der PH-Wert der Lösung durch Zusatz von Natriumhydroxyd auf 10 eingestellt. Das dabei gebildete Öl wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 21 g des Produktes als Öl. Dieses Öl wird durch Umsetzen mit Fumarsäure in Äthanol in sein Fumarat umgewandelt.

   Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 13, 7 g des Fumarates von   4-[     2- (2, 3-Dihydro-1-lH-indenyl) -   
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N, <SEP> C <SEP> H <SEP> 0C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 57% <SEP> 7, <SEP> 83% <SEP> 4, <SEP> 06% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> %
<tb> 
 
Das 4-   [2- (3-1H-indenyl) -äthyl ]-pyridin kann,   wie in der US-PS Nr. 3, 300, 506 angegeben, hergestellt werden. 



   Beispiel 6 :   4-[ 2- (2, 3-Dihydro-2-1H-indenyl) -äthyl ]-piperidin     a)   Herstellung von   1-     (2, 3-Dihydro-2-lH-indenyl) -2- (4-pyridyl) -l-äthanon  
Zu einer Lösung von   1,   9   g Äthyl- (2, 3-dihydro-2-lH-indenyl) -carboxylat   in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die   auf-72 C   abgekühlt wurde, gab man unter Stickstoffatmosphäre Tropfen für Tropfen während 1 1/2 h eine Lösung von 4-Methylpyridinlithium, die durch Einwirken von 10 ml einer 2 n Butyllithiumlösung in Hexan auf 1, 95 ml 4-Methylpyridin in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Nach beendeter Zugabe versetzt man mit 5 ml Äthanol und lässt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen.

   Hierauf werden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit 50 ml 1 n Salzsäure versetzt. Die unlöslichen Anteile werden mit Äther extrahiert und der PH-Wert der wässerigen Phase durch Zusatz einer Natriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt. Das dabei entstehende Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische 
 EMI4.3 
 mit 1, 52 ml 85%-igem Hydrazinhydrat und 6, 5 ml Diäthylenglykol 10 min lang auf   129 C   erhitzt. 



  Man versetzt dann mit 1, 5 g Kaliumhydroxyd und erwärmt das Reaktionsgemisch 1 h lang auf   160 C.   Man lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 60 ml Wasser und extrahiert unlösliche Anteile mit Äther. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (1, 6 g) wird auf eine Slicasäule gegeben und mit Äthylacetat eluiert. 



  Man erhält so   1,   2 g 4-[2-(2,3-Dihydro-2-1H-indenyl)-äthyl]-pyridin, das bei   59 C   schmilzt. c) Herstellung von 4- [2-(2,3-Dihydro-2-1H-indenyl)-äthyl]-piperidin   1,   2 g 4-[2-(2,3-dihydro-2-1H-indenyl)-äthyl]-pyridin werden in 12 ml Essigsäure aufgelöst und bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 0, 12 g Platinoxyd Adams hydriert. 



  Nach 6 h ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. 



  Man versetzt das zurückbleibende Öl mit 50 ml Wasser und extrahiert die unlöslichen Anteile mit Äther. Der PH-Wert der wässerigen Lösung wird mit 10 n Natronlauge auf 9 eingestellt. Das gebildete Öl wird ebenfalls mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand   (1,   1 g) wird in Äthanol aufgelöst 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 und mit 6 n Salzsäure in Äther behandelt (man setzt so lange Salzsäure zu, bis der PH-Wert 2 ist). Die erhaltenen Kristalle werden getrocknet. Man erhält so 0, 95 g des Chlorhydrates von 4-   [2- (2, 3-Dihydro-2-1H-indenyl) -äthyl ]-piperidin, das   bei   198 C   schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der neuen Indenderivate der allgemeinen Formel EMI5.1 in der n 1, 2 oder 3 ist, in der der Substituent X in der 4,5, 6 oder 7-Stellung des Ringsystems EMI5.2 steht und Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und in der der Substituent EMI5.3 in der 2 oder 3-Stellung des Ringsystems EMI5.4 steht, sowie ihrer Additionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.5 worin X und n die oben bei Formel (I) genannten Bedeutungen haben, die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung symbolisiert und der Substituent EMI5.6 in der 2 oder 3-Stellung des Ringsystems <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 steht, oder eines ihrer Salze katalytisch hydriert,

und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel (I) in Säureadditionsalze überführt.