Verfahren zur Herstellung von neuen Benzazepinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-l Smethano-lH-3- benzazepinen der Formel
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worin Ph für einen gegebenenfalls substituierten ortho Phenylenrest steht, R1 und R2 Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste be deuten und R g und R4 für Wasserstoffatome stehen oder einer der Reste RQ und R4 für eine freie, verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe und der andere für ein Wasserstoffatom oder für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffiest steht, und ihrer Salze.
Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest R1 ist vor allem ein Alkylrest, z. B. ein niederer Alkylrest, wie ein Methyl-, Sithyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest, oder ein Aryl- oder Aralkylrest, wie ein Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyl äthylrest, der im aromatischen Kern beispielsweise durch niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, niederen Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethyl gruppen, substituiert sein kann. Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen. Halogenatome sind vor allem Chloroder Bromatome.
Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- rest R2 ist vor allem ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatischaliphatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie einer der oben genannten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, oder ein Cycloalkyloder Cycloalkyl-niederalkylrest, wie ein Cyclopentyloder Cycloheptylrest, oder ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-methyl-, -äthyl-, -pro- pyl- oder -butyhest oder ein Alkenylrest, wie ein Allyl-, Methallyl- oder 3-Methyl-2-butenylrest.
Als gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste R3 bzw. R4 kommen insbesondere die genannten in Betracht.
Verätherte Hydroxygruppen sind vor allem durch aliphatische oder araliphatische Reste substituierte Hydroxygruppen. Zu nennen sind z. B. niedere Alkoxygruppen, z. B. die genannten, niederen Alkenyloxygruppen, wie Allyloxy-, Phenyl-niederalkoxygruppen, wie Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, in denen die aromatischen Reste auch Subtsituenten, z. B. niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen, enthalten können.
Acylierte Hydroxygruppen sind insbesondere Carbamoyloxygruppen, z. B. Niederalkylcarbamoyloxygruppen, wie Methyl-, 22ithyl-, Propyl oder Butylcarbamoyloxygruppen, oder vor allem niedere Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppen, oder Benzoyloxygruppen.
Der ortho-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen, Halogenatome, insbesondere die oben genannten, und/oder Trifluoromethylgruppen in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine diuretische und saliuretische Wirkung, die sich beispielsweise im Tierversuch, z. B. bei peroraler Gabe an Ratten, nachweisen lässt. Ferner besitzen sie z. B. im Tierversuch, beispielsweise an Mäusen, eine analgetische Wirkung und sind Morphin-antagonisten, wie sich am Versuchstier, z. B. an Kaninchen, zeigt. Daneben besitzen sie auch eine blutdrucksenkende Wirkung. Die genannten Verbindungen können als Diuretika, Analgetika oder Hypotensiva Verwendung finden. Ferner sind sie wert volle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer diuretischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel
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worin R1 einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls, z. R. wie angegeben, substituierten Phenyl- oder Phenyl-niedera2kylrest, Ro ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Phenyl-niederalkylrest bedeutet, einer der Reste R3 und R1, insbesondere R8, für ein Wasserstoffatom. oder eine freie, verätherte oder acylieitq Hydroxylgruppe und der andere für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierten Phenylrest steht und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest darstellt, und insbesondere die Verbindungen der obigen Formel, worin R1 einen niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, einer der Reste R3 und R4, insbesondere R5, für Wasserstoff oder eine freie, verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe und der andere für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest steht, und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom oder einen Tri fluormethylrest bedeutet.
Speziell wirksam sind das 1-Äthyl-3-(n-butyl)-5ss-acetoxy-2,3 ,4,5-tetrahydro 1, ,4inethano-lH-3-benzazepin, das 1-Äthyl-3-methyl-5a-methyl-5ss-hydroxy-2, 3, 4, 5- tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin sowie das 1 Äthyl-3-methyl-5a-phenyl-5ss-hydroxy-8-methoxy 2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 ,4methano-l H-3-benzazepin.
Speziell hervorzuheben wegen ihrer analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel
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worin R3 einen niederen Alkylrest oder insbesondere einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Phenylniederalkylrest oder insbesondere einen niederen Alkenylrest oder einen Cycloalkylniederalkylrest bedeutet, Rs und R4 für zwei Wasserstoffatome oder ein Wasserstoffatom und eine freie, niederalkylierte, niederalkanoylierte oder niederalkylcarbamoylierte Hydroxylgruppe stehen und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluoromethylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe bedeutet.
Speziell wirksam sind das 1 -Äthyl-3-phenyläthyl-2,3 ,4,5-tetrahydro
1 ,4-methano-1H-3-benzazepin, das 1 -Äthyl-3 -ph enyläthyl-8-methoxy-2,3 ,4,5 -tetra- hydro-l 1,4-methanol H-3 -benzazepin, das 1-Äthyl-3-methyl-8-acetoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro 1,4methano-1H-3-benzazepin und vor allem das 1 -Phenyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydr1 ,4methano 1H-3-benzazepin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin Ph, R1, R9, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen haben, die Carbonylgruppen zur Methylengruppe reduziert.
Die Reduktion kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Einwirkung eines Alkalimetallaluminiumhydrids, wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, erfolgen. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden, erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigoder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure. Sind im Molekül noch andere reduzierbare Gruppen vorhanden, so werden diese gleichzeitig reduziert.
In den erhaltenen Verfahrensprodukten können vorhandene Gruppen nach bekannten Methoden abgewandelt oder abgespalten werden, oder es können neue Gruppen in bekannter Weise eingeführt werden.
Verbindungen, in denen R2 ein Wasserstoffatom be deutet, können z. B. in üblicher Weise durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 substituiert werden, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel ReOiH, z. B. eines Alkanols, Cycloalkanols, Cycloalkyl-alkanols, Alkenols oder Aralkanols.
Reaktionsfähige Ester sind z. B. Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, mit Schwefelsäure oder mit Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brom-benzoloder p-Toluol-sulfonsäure.
Die Substitution durch einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 kann auch durch reduktive Alkylierung erfolgen, das heisst durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung, z. B. einer durch Reduktion den Alkohol der Formel R20H ergebenden Oxoverbindung, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion.
In erhaltenen Verbindungen kann man freie Hydroxylgruppen acylieren oder veräthern. Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z. B. einem der genannten, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder durch Behandeln mit Trialkyloxoniumfluoboraten, wie Trimethyloxoniumfluoborat, erfolgen.
Die Acylierung von Hydroxylgruppen R3 bzw. R4 oder von Hydroxylgruppen am ortho-Phenylenrest Ph kann beispielsweise durch Umsetzen mit der gewünschten Säure, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide oder Anhydride, z. B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene oder Isocyanate, erfolgen.
In erhaltenen Verbindungen, die in 3Stellung einen a-Aralkylrest, z. B. einen Benzylrest, tragen, kann man diesen in üblicher Weise durch Hydrogenolyse, das heisst durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, abspalten.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorgnischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,
Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe; Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure,
Embonsäure, Methansulfon-, Ähtansulfon-,
Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Reak tionsbedingungen gebildet werden.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel
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worin Z ein Halogenatom wie ein Chloratom bedeutet, der erfindungsgemässen Reduktion unterwerfen, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid. Dabei wird zuerst das Halogenatom abgespalten und anschliessend das intermediär entstehende, in 5-Stellung unsubstituierte Produkt reduziert.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel
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der Reduktion unterwerfen. Dabei wird zuerst die Oxogruppe in 5-Stellung zur Hydroxylgruppe reduziert und anschliessend die 5-Hydroxyverbindung reduziert.
Die neuen Verbindungen, die in 5-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, können als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. Trägt das Kohlenstoffatom in 5-Stellung zwei gleiche Siibstituenten, so können sie als reine Racemate oder optische Antipoden vorliegen.
Dabei wird derjenige Substituent in 5-Stellung, der in syn-Stellung zur Methano-Brücke steht, als a tändig und derjenige an anti-Stellung zur Methano-Brücke als ss-ständig bezeichnet.
Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Racemische Produkte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt, in die optischen Antipoden zerlegen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders, gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L- Formen von Weinsäure, di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.
Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das. erhaltene reine Racemat aus einem geeigneten optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
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können erhalten werden, wenn man ein 4-Oxo-1, 2, 3, 4- tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid der allgemeinen Formel
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worin Ph, R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, vor allem ein Bromatom, bedeutet, intramolekular kondensiert und in erhaltene Verbindungen, worin Ro für Wasserstoff steht, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 einführt undjoder die Oxogruppe in 5-Stellung zur Hydroxylgruppe reduziert und, wenn erwünscht, eine Hydroxylgruppe in 5-Stellung in ein Chloratom umwandelt und dieses, wenn erwünscht, reduktiv abspaltet oder auf die Oxogruppe in 5-Stellung ein Grignard Reagens der Formel ROMgBr,
worin Ro einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einwirken lässt und den erhaltenen Komplex durch Hydrolyse zersetzt.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Alkalihydroxyden, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, Alkalialkoholaten, wie Natriumoder Kaliumäthylat oder -methylat, und in Anwesenheit von Lösung und/oder Verdünnungsmitteln, wie Wasser, oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur.
Die Einführung eines Restes R2 erfolgt z. B. durch Umsetzen. mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R2OH. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, insbesondere von starken Basen, wie Alkalimetallalkoholaten, hydriden, -amiden und in Gegenwart von Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln, bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur.
Die Reduktion der Oxogruppe in 5-Stellung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Platin-, Nickel- oder Kupferkatalysators, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Kupferchromit.
Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagens ROMgBr wird in üblicher Weise in Gegenwart eines Ethers, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Bei der katalytischen Reduktion der 5-Oxogruppe entstehen vorwiegend die 5ssHydroxylverbindungen.
Reduziert man die 5-Oxogruppe mit komplexen Leichtmetallhydriden, erhält man ein Gemisch der Scj-Hy droxyverbindung und der Sp-Hydroxyverbindung. Reduziert man die Oxogruppe unter Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes mittels einer Grignardverbindung, so erhält man vorwiegend die 5/S-HydroxyverbinH dungen, die den Kohlenwasserstoffrest in Sa-Stellung enthalten.
Die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 5-Stellung in ein Chloratom erfolgt z. B. durch Behandeln mit einem Chlorid des Phosphors oder des Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid.
Die reduktive Abspaltung eines Chloratoms in 5-Stellung erfolgt z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit komplexen Leichtmetallhydriden.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutiu schen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die aktiven Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.
Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
21,7 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-5ss-hydroxy-2, ,4,5- tetrahydro- 1,4-methano- 1H-3-benzazepin werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und innert 30 Minuten unter Rühren zu einer unter Rückfluss siedenden Suspension von 8 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch noch weitere 10 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen lässt man nacheinander 8 ml Wasser, 8 ml 15 % ige wässrige Natronlauge und nochmals 24 ml Wasser zufliessen. Die unlöslichen anorganischen Bestandteile werden abgenutscht und mehrmals mit Chloroform gründlich ausgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 200 ml 2n Salzsäure aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Benzol extrahiert.
Die wässrig-salzsaure Phase wird mit wenig Aktivkohle geschüttelt, dann filtriert und mit 5n wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausfallende Base extrahiert man auf übliche Weise mit Methylenchlorid und erhält so das 1 -Äthyl-5fl-hydroxy-2,3 ,4,5-tetrahydro 1, 4-methano-lH-3-benazepin der Formel
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als gelbliches Ö1. Umkristallisation in Essigester liefert farblose Kristalle vom F. 121-1220.
Das Hydrochlorid der Base schmilzt nach Umlösen in Äthanol-Äther bei 179-180.
Behandelt man die Lösung der Base in Aceton mit einem kleinen Überschuss von Methansulfosäure, so kristallisiert nach einiger Zeit das 1-Äthyl-3-isopro- pyliden - 5p-hydroxy-2,3,4,5 -tetrahydro-l .4-meth ano-l H 3-benzazepinium-methansulfonat der Formel
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vom F. 240-243 (Zers.) aus. Eine Probe schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äthanol-Ächer bei 241-243 (Zers.).
Das obige Salz lässt sich durch saure Hydrolyse erwartungsgemäss leicht zum Ausgangsamin spalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-2- oxo-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
304 g (1,4 Mol) 1-Äthyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-1 -carbonsäureamid werden in eine Lösung von 350 g fester Natronlauge in 2800 ml Wasser suspendiert. Unter kräftigem Rühren tropft man bei einer Temperatur von -5 bis +100 langsam 290 g (= 91,7 ml; 1,8 Mol) Brom zu. Anschliessend rührt man 10 Stunden weiter, wobei man das Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur kommen lässt.
Die Suspension bleibt während der Dauer der Reaktion erhalten. Man nutscht ab, wäscht das Nutschengut mit viel Wasser, das heisst bis das Waschwasser nahezu neutral reagiert. Das abfiltrierte Material wird im Wasserstrahlvakuum bei 800 getrocknet und dann mit 450 ml siedendem Essigester 30 Minuten digeriert und bei 400 abfiltriert, Man erhält so das 1-Sithyl-2, 5-di- oxo -1,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin vom F. 205-2100. Nach Umkristallisation aus Essigester schmilzt das Produkt bei 211-2130.
21,5 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden in 100 ml Methanol aufgeschwemmt und unter Umschwenken mit einer Lösung von 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid in 20 ml Wasser versetzt. Unter heftigem Aufschäumen geht das 1-Äthyl-2,5- dioxo -2,3,4,5- tetrahydro-l 4 methano-lH-3-benzazepin in Lösung. Nach 5 Minuten verdünnt man mit 300 ml Wasser, wobei das 1-Äthyl- 2-oxo-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin auskristallisiert.
Nach Abkühlen auf 0 nutscht man das Produkt ab und erhält 15,3 g farblose Kristalle vom F. 225-2350. Das so erhaltene Produkt digeriert man 30 Minuten in 50 ml siedendem Methanol, kühlt in Eiswasser, filtriert ab und erhält 12,3 g praktisch reines 1-Äthyl-2-oxo-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 4-methano-lH-3-benzazepin vom F. 241-2440.
Dieses Produkt enthält auf Grund seines IRspektrums und Dünnschichtchromatogramms weniger als 5% des 5a-Isomeren.
Aus den Mutterlaugen der Reduktion erhält man durch Extraktion mit Chloroform und Umkristallisa- tion aus Äthanol 3,7 g von l-Äthyl-2-oxo-5a-hydroxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin vom F. 175-1810, das auf Grund seines IR-Spektrums und Dünnschichtchromatogramms noch mit ungefähr 10 bis
15 % der 5ss-Hydroxy-Verbindung verunreinigt ist.
Beispiel 2
Reduziert man 23,1 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-3methyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H3-benzazepin mit 10 g (0,25 Mol) Lithiumaluminium- hydrid in Tetrahydrofuran auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, so erhält man das 1-Athyl-3- methyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H3-benzazepin der Formel
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als farbloses Öl.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aceton-Isopropanol in farblosen, mässig hygroskopischen Blättchen vom F. 180-181 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-2 oxo-3-methyl-5- hydroxy- 2,3,4,5- tetrahydro-1 4- methanolH-3-benzazepin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 15 g (0,38 Mol) fein pulverisiertem Natriumamid in 500 mi Toluol gibt man 53,75 g (0,25 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin und erhitzt unter Rühren und Rückfluss, bis die Ammoniakentwicklung praktisch aufgehört hat (etwa 2-4 Stunden). Man kühlt den Kolbeninhalt auf 100 und lässt auf einmal 43 g (0,38 Mol) Methyljodid einfliessen. Man lässt bei Raumtemperatur 4 Stunden rühren und beendet die Reaktion durch 8stündiges Kochen unter Rückfluss.
Nach dem Abkühlen tropft man zunächst 20 ml Methanol und nach einiger Zeit 200 ml Wasser zu.
Die Toluolschicht wird im Scheidetrichter abgetrennt und nochmals mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird einmal mit Methylenchlorid ausgezogen und die Methylenchloridlösung mit Wasser neutral gewaschen. Die vereinigten organischen Auszüge trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Der ölige Rückstand ergibt beim Umkristal- lisieren aus Essigester-Petroläther leicht gelbliche Kristalle von 1-Äthyl-3-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-,4-methano-1H-3-benzazepin vom F. 126-1280.
Umlösen aus Essigester liefert farblose Kuben vom F. 130-1310.
22,9 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden in 250 ml Athanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd bei gewöhnlichem Druck und 300 katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hört die Hydrierung auf. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Aus Essigester-Petroläther erhält man das 1 -Äthyl-2-oxo-3-methyl-5ss-hydroxy- 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,4 - methano - lH-3-benzazepin in farblosen Kristallen vom F. 197-198 in praktisch quantitativer Ausbeute.
Beispiel 3
Reduziert man nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren 1 ,3-Diäthyl-2-oxo-5ss-hydroxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran, so isoliert man das 1,3-Diäthyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 methano-l H-3-benzazepin der Formel
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als hellgelbes Ö1 vom Kp. 103-109 (0,09 Torr).
Man löst die Base in Aceton und neutralisiert mit der berechneten Menge Methansulfosäure. Dabei kristallisiert das Methansulfonat in feinen farblosen Prismen vom F. 185-187 aus.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Diäthyl- 2-oxo-5ss-jhydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
30 g (0,14 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden zu einer Suspension von 8,3 g (0,213 Mol) Natriumamid in 350 ml absolutem Dioxan gegeben und zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man auf 100 ab und lässt 32,7 g (0,21 Mol) Äthyljodid einfliessen. Zunächst lässt man 5 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 10 Stunden bei Siedehitze rühren. Nach dem Abkühlen zersetzt man das überschüssige Natriumamid mit 50 ml Methanol und fügt nach kurzer Zeit 500 ml Wasser zu. Dann extrahiert man mit Chloroform und wäscht die Chloroformauszüge mit Wasser.
Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und das zurückbleibende dunkelgefärbte Ö1 im Hochvakuum destilliert.
Das 1,3-Diäthyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 methano-1H-3-benzazepin destilliert als farbloses Öl bei 145-160 /0,1 Torr.
Hydriert man auf analoge Weise wie in Beispiel 2 beschrieben 24,3 g (0,1 Mol) 1,3-Diäthyl-2,5-dioxo2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in Äthanol mit Platinoxyd als Katalysator, so erhält man das 1, 3-Diäthyl-2-oxo-5ss-hydroxy-2, 3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin nach der Umkristallisation aus Essigester-Aceton als farblose Kristalle vom F. 194-1960.
Beispiel 4
Die Reduktion von 1-Äthyl-2-oxo-3-(n-butyl)-5ss-hy- droxy-2,3,4,5-tetrajhydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zum 1-Äthyl-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 methano-1 H-3-benzazepin der Formel
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Die Base destilliert im Hochvakuum als hellgelbes Ö1 vom Kp. 122-1300 (0,09 Torr).
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aceton in farblosen Schuppen vom F. 219-2200.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Äthyl-2- oxo-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-,2,3,4,5-tetrahydro-1,4methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
217 g (1,0 Mol) 1-Äthyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-carbonsäureamid werden 15 Stunden mit 600 ml Eisessig und 600 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss gekocht Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Lösung gut mit Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft und aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so die 1-Äthyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure vom F. 100-1020.
21,8 g (0,1 Mol) dieser Säure werden in 40 ml absolutem Benzol suspendiert und portionenweise mit
21,0 g (0,1 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Nach dem die Reaktion abgeklungen ist, dampft man bei
600 im Wasserstrahlvakuum ein. Man löst den Rück stand nochmals in 60 ml Benzol und dampft wiederum ein und erhält 1-Äthyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro naphthalin-1-carbonsäurechlorid als hellgelbes Öl.
Man löst dieses Säurechlorid in 150 ml Methylen chlorid und tropft unter Eiskühlung eine Lösung von
7,5 g (0,103 Mol) n-Butylamin in 50 ml Methylen chlorid zu. Dann kocht man 1 Stunde unter Rück fluss. Nach dem Abkühlen schüttelt man die Methylen chloridlösung zweimal mit je 50 ml eiskalter 2n Salz säure und zweimal mit der gleichen Menge Wasser aus.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrock net und eingedampft. Man erhält so l-Äthyl-4-oxo-
1,2,3,4- tetrahydronaphthalin- 1 -carbonsäure-n-butylamid als hellgelbes Öl.
Dieses Amid wird in 60 ml Eisessig aufgelöst und bei 200 tropfenweise unter Rühren mit 16,0 g (0,1 Mol)
Brom versetzt. Das Brom wird augenblicklich ver braucht. Man dampft im Wasserstrahlvakuum bei höchstens 50 ein und erhält das 1-Äthyl-3-brom-4-oxo
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure-n-butylamid als hellgelbes Öl, das direkt für die Cyciisierung mit
Natriummethylat verwendet wird.
35,2 g (0,1 Mol) l-Äthyl 3-brom4-oxo-1, 2, 3, 4- tetrahydronaphthalin-l-carbonsäure-n-butylamid werden in 150 ml absolutem Methanol gelöst und bei 20t in eine Lösung von 9,2 g (0,4 Mol) Natrium in
150 ml absolutem Methanol einfliessen gelassen. An schliessend rührt man die Lösung 1 Stunde bei 200 weiter und erwärmt dann eine weitere Stunde auf 500.
Nach dem Abkühlen macht man die Lösung durch
Zugabe von verdünnter Salzsäure leicht sauer, fügt
200 mm wasser hinzu und extrahiert mit Chloroform.
Das nach dem Abdestillieren des Chloroforms zurück bleibende Öl (25,2 g) wird in 100 ml Methanol ge löst, mit 35 ml 2n wässriger Natronlauge versetzt und
2 Stunden bei 250 stehengelassen. Man fügt 200 ml
Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloro form. Die vereinigten Chloroform auszüge werden mit
100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g
Aluminiumoxyd (enthaltend 2% Wasser) chromatogra phiert. Die Benzoleluation liefert das 1-Äthyl-2, 5-dioxo-
3-(n-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 benzazepin als flaschengrünes Öl. Zur weiteren Reini gung wird die Verbindung im Hochvakuum destilliert.
Man erhält so ein gelbgrünes Öl vom Kp. 145-160 (0,06 Torr).
Durch katalytische Hydrierung von 1-Äthyl-3-(n butyl)-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 benzazepin mit Platinoxyd in Feinsprit nach der in Bei spiel 2 beschriebenen Methode erhält man in 90% iger
Ausbeute das 1-Äthyl-2-oxo-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy 2,3,4,5-tetrahydro - 1,4 - methanolH-3-benzazepin. Die
Verbindung kristallisiert aus Essigester-Petroläther in farblosen Schuppen vom F. 162-1630.
Beispiel 5
Bei der nach der im Beispiel 1 angegebenen Me thode durchgeführten Reduktion von 1 -Äthyl-2-oxo-3 - benzyl-5ss-hydroxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3- benzazepin mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydro furan erhält man das 1-Äthyl-3-benzyl-5ss-hydroxy 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der
EMI7.1
<tb> Formel <SEP> OH <SEP> H
<tb> <SEP> - <SEP> N-C <SEP> Hz
<tb> <SEP> C2Hs
<tb> <SEP> C2H5
<tb> als viskoses Öl, das direkt in das Hydrochlorid übergeführt werden kann. Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aceton in farblosen Kristallen vom F. 244-246 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Äthyl-2- oxo-3-benzyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
21,5 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden zu einer Suspension von 5,9 g (0,15 Mol) Natriumamid in 250 ml Dioxan gegeben und 2 Stunden unter Rückfluss kräftig gerührt. Man kühlt auf 100 ab und lässt 25,6 g (0,15 Mol) Benzylbromid zutropfen. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 8 Stunden bei Siedetemperatur. Dann wird wie in Beispiel 3 für die entsprechende 3-Äthylverbindung beschrieben aufgearbeitet.
Die Destillation des erhaltenen dickflüssigen Öls im Hochvakuum liefert das l-Äthyl-3- benzyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin als viskoses Öl vom Kp. 185-191 (0,08 Torr), das nach einiger Zeit kristallinisch erstarrt.
Eine Probe liefert beim Umkristallisieren aus Äther Petroläther farblose Kristalle vom F. 111-113 .
Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 führt die katalytische Hydrierung von 1-Äthyl-2,5-dioxo-3-benzyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin mit Platinoxyd in Äthanol zum 1-Äthyl-2-oxo-3-benzyl-5sshydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin, das aus Aceton-Äther in farblosen Kristallen vom F. 178-180 kristallisiert.
Beispiel 6
Eine Lösung von 24,5 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-3,5α- dimethyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano1H-3-benzazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird innert Stundenfrist zu einer kräftig agitierten siedenden Suspension von 8 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und anschliessend 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen lässt man hintereinander 8 ml Wasser, 8 ml 15% ige wässrige Natronlauge und 24 ml Wasser in den Reaktionskolben einlaufen. Dann nutscht man von den unlöslichen anorganischen Bestandteilen ab und wäscht sie mehrmals mit warmem Chloroform nach. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 200 ml 2n Salzsäure gelöst und zweimal mit 50 ml Benzol extrahiert.
Die wässrige salzsaure Phase wird mit 0,5 g Aktivkohle geschüttelt, filtriert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und die ausfallende Base mit Chloroform extrahiert. Man erhält beim Eindampfen das 1-Äthyl-3,5α-dimethyl-5ss-hydroxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI7.2
als gelbes viskoses Öl.
10 g der Base werden in 50 ml Aceton gelöst und mit Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert. Das Hydrochlorid (9,8 g) kristallisiert beim Verdünnen mit Essigester aus und schmilzt bei 230-2310.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-2- oxo-3,5α-dimethyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Grignardlösung, hergestellt durch Reaktion von 4 g (0,166 Mol) Magnesiumspänen mit 23,4 g (0,165 Mol) Methyljodid in 50 ml absolutem Äther, wird unter kräftigem Rühren zu einer mit Eiswasser gekühlten Lösung von 31,5 g (0,137 Mol) 1-Äthyl-2,5dioxo-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran und 200 ml absolutem Äther getropft. Anschliessend kocht man 30 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 130 ml 2n Salzsäure behandelt und mit 200 ml Chloroform versetzt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und nochmals mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformauszüge geben beim Eindampfen 33 g eines Öls, aus dem durch Digerieren mit Äther das l-Athyl-2-oxo 3,5α-dimethyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetranhydro-1,4- methano-1H-3-benzazepin vom F. 144-145 erhalten wird. Die Mutterlauge wird eingedampft, in wenig Benzol gelöst und an 200 g Aluminiumoxyd (enthaltend 2% Wasser) chromatographiert. Elution mit Benzol gibt 7,1 g Ausgangsprodukt zurück. Elution mit Chloroform ergibt weitere 6,7 g von 1-Äthyl-2-oxo3,5o- dimethyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetranhydro-1,4-methano1H-3-benzazepin.
Beispiel 7
60,2 g (0,196 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-3-methyl-5ss-hy droxy-5α-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3- benzazepin werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in eine siedende Suspension von 21 g (0,53 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Nach 10stündigem Kochen unter Rückfluss wird wie im Beispiel 6 aufgearbeitet. Das basische Rohprodukt wird aber nicht in Salzsäure aufgenommen, sondern in 100 ml Benzol Methylenchlorid (1 :1) gelöst und auf eine Aluminiumoxyd-Kolonne (enthaltend 2% Wasser) aufgezogen und mit demselben Lösungsmittelgemisch erschöpfend eluiert.
Nach dem Abdampfen des Eluierungsmittels verbleibt ein öl. Man gibt rasch 200 ml Petroläther zu und lässt auskristallisieren. Man erhält so das 1-Äthyl-3-me thyl-5ss-hydroxy-5α-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano- 1 H-3-benzazepin der Formel
EMI7.3
als farblose körnige Kristalle vom F. 118-119 .
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol-Äther bei 283-284 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-2 oxo-3-methyl-5ss-hydroxy-5α-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
3,9 g (0,16 Mol) mit Joddampf vorbehandelte Magnesiumspäne werden mit 50 ml absolutem Äther be deckt und durch Zugabe von 23 g (0,146 Mol) Brombenzol in die Grignardverbindung übergeführt. Die Grignardlösung wird tropfenweise unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Eiswasser zu einer Lösung von 30,5 g (0,133 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo-3-methyl-2,3 ,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1HC-3-benzazepin in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran und 210 mi absolutem Äther getropft. Anschliessend erhitzt man noch 30 Minuten zum Sieden.
Nach dem Abkühlen fügt man unter kräftigem Rühren 130 ml 2n Salzsäure zu. Das l-Äthyl- 2-oxo-3-methyl-5ss-hydroxy-5α-p9henyl-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin fällt dabei kristallin aus und kann direkt abgenutscht und mit Äther ausgewaschen werden. Zur Reinigung wird es in 80 ml Äthanol heiss digeriert und dann auf 0 abgekühlt.
Man erhält 38,0 g (93 S) farblose Kristalle vom F. 236 bis 2380. Eine Probe schmilzt nach Umlösen aus Methanol bei 238-240 . Aus dem ursprünglichen Filtrat können weitere 1,9 g des Produktes vom F. 234-238 gewonnen werden.
Beispiel 8
Reduziert man 1-Äthyl-2-oxo-3-methyl-5ss-hydroxy 5α-(p-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano- 1H-3-benzazepin nach dem in Beispiel 7 angegebenen Verfahren mit Lithiumaluminiumhydrid, so erhält man das 1-Äthyl-3-methyl-5ss-hydroxy-5α-(p-methoxyphenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI8.1
in Form farbloser Schuppen. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther bei 105-106 .
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Äther bei 238-240 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Äthyl-2oxo-3 methyl-5ss-hydroxy-5 a(pmethoxyphenyl)-2,3 ,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Lässt man 11,45 g (0,05 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo- 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin unter den genau gleichen Reaktionsbedingungen wie in Beispiel 7 mit einer aus 1,45 g (0,06 Mol) Magnesium und 10,9 g (0,07 Mol) p-Bromanisol hergestellten Grignardiösung reagieren, so erhält man das 1-Äthyl-2-oxo-3-methyl-5ss-hydroxy-5α-(p-methoxy- phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in farblosen Kristallen vom F. 209-211 .
Beispiel 9
Die Reduktion von 1,3-Diäthyl-2-oxo-5ss-hydroxy- 5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benz- azepin mit Lithiumaluminiumhydrid nach der im Beispiel 6 angeführten Methode liefert das 1,3-Diäthyl-5ss- hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3- benzazepin der Formel
EMI8.2
als farbloses Öl.
Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Äther bei 208-209 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Diäthyl- 2-oxo-5ss-hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Lässt man eine Lösung von Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus 2,1 g (0,087 Mol) Magnesium und 12,5 g (0,088 Mol) Methyljodid in 50 ml absolutem Äther, unter den in Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen mit 14,7 g (0,06 Mol) 1,3-Diäthyl-2,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in 50 mi absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem Äther reagieren, so erhält man 18,9 g eines kristallinen, bräunlich gefärbten Produktes. Man löst dieses in wenig Methylenchlorid und filtriert durch 260 g Aluminiumoxyd (enthaltend 2% Wasser).
Das Gesamteluat mit Methylenchlorid liefert das 1,3-Diäthyl-2-oxo 5ss-hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano- 1H-3-benzazepin. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man farblose Kristalle vom F. 175-176 .
Beispiel 10
Reduziert man 1-Äthyl-2-oxo-3-(n-butyl)-5ss-hy droxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3- benzazepin nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode, so fällt das 1-Äthyl-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-5α- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI8.3
als gelbes viskoses Öl an.
Das Hydrochlorid wird nach der Umkristallisation aus Aceton-Essigester in farblosen Kristallen vom F, 225-227 erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Äthyl-2 oxo -3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetra- hydro-l ,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Die Umsetzung von 1-Äthyl-2,5-dioxo-3-(n-butyl)2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin mit Methylmagnesiumjodid unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie in Beispiel 6 angewandt wurden, liefert das 1-Äthyl-2-oxo-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-5α-me- thyl - 2,3,4,5 - tetrahydro-l ,4-methano-lH-3-benzazepin.
Nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man farblose Kristalle vom F. 116-118 .
Beispiel 11
Die Reduktion von l-Äthyl-2-oxo-3-benzyl-Sss-hy- droxy- 5a- methyl-2,3 ,4,5-tetrahydro-l ,4-methano-l H-3- benzazepin mit Lithiumaluminiumhydrid nach der im Beispiel 6 beschriebenen Methode liefert das l-Äthyl- 3- benzyl-518-hydrolxy-5a-methyl-2,3,4,5 5-tetrahydro-l, 4- methanol H-3-benzazepin der Formel
EMI9.1
als hellgelbes viskoses Öl.
Das Hydrochlorid wird nach der Umkristallisation aus Aceton-Äther als farbloses Kristallpulver vom F. 231-233 erhalten
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Athyl-2- oxo-3-benzyl-5ss-hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Die Reaktion von Methylmagnesiumjodid mit 1-Äthyl-2,5-dioxo-3-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4methano-1H-3-benzazepin unter den in Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen führt zum l-Äthyl-2-oxo-3 benzyl-5ss-hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano-lH-3-benzazepin. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man farblose Kristalle vom F. 203 bis 2050.
Beispiel 12
Eine Lösung von 5,6 g (22,7 Mol) 1-Äthyl-2-oxo- 5ss-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methanolH-3-benzazepin in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 2,5 g (66,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach 10stündigem Kochen unter Rückfluss arbeitet man nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren auf. Man erhält das 1-Äthyl-5ss-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 methano-l H-3-benzazepin der Formel
EMI9.2
als farbloses Öl.
Das Hydrochlorid wird nach der Umkristallisation aus Aceton als farbloses Kristallpulver vom F. 147 bis 1480 erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Athyl-2- oxo-5ss-hydroxy-8-methoxy- -2,3,4,5 -tetrahydro-l 4- methano-lH-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
49,4 g (0,2 Mol) 1-Äthyl-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid löst man bei 400 in 200 ml Eisessig und lässt ziemlich rasch 10,5 ml (0,206 Mol) Brom unter Rühren in die Lösung einfliessen. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft den Eisessig im Wasserstrahlvakuum ab und löst den öligen Rückstand rasch in 100 ml Essigester.
Sobald die Kristallisation eingesetzt hat, verdünnt man langsam nach Massgabe der Kristallisationsgeschwindigkeit mit insgesamt 250 ml Äther. Nach dem Abkühlen in Eiswasser erhält man gelb bis bräunlich gefärbtes 1-Äthyl-3-brom-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-carbonsäureamid vom F. 155-158 (Zers.).
Nach der Umkristallisation aus Essigester schmilzt die Verbindung bei 1670.
15,0 g (0,65 Mol) Natrium werden in 500 ml Methanol gelöst. Bei 180 gibt man unter kräftigem Turbinieren portionenweise 99,3 g (0,304 Mol) 1-Äthyl- 3-brom-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin lcarbonsäureamid innerhalb von 15 Minuten zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf ungefähr 350, und das 1-Äthyl-3-brom-4-oxo-7-meth- oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid geht nach kurzer Zeit vollständig in Lösung. Man lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur ausreagieren und lässt dann langsam 800 ml Wasser in den Kolben fliessen.
Dabei kristallisiert das 1-Äthyl-2,5-dioxo-8-methoxy- 2,3,4 ,5-tetrahydro-l ,4-methano-1H-3 -benzazepin in grüngrauen Kuben vom F. 156-158 aus.
Zur Reinigung wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert und liefert fahlgrüne Kristalle vom F. 166-167 .
Reduziert man das 1-Äthyl-2,5-dioxo-8-methoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin mit Natriumborhydrid in 80 %igem Methanol, so erhält man das 1-Äthyl-2-oxo-5ss-hydroxy-8-methoxy-,2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin, F. 170-171 in 33 % iger und das 1-Äthyl-2-oxo-5α-hydroxy-8-methoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin, F. 199 bis 2020, in 60 % iger Ausbeute.
Beispiel 13
Eine Lösung von 14,8 g (0,056 Mol) l-Sithyl-2-oxo-
5-chlor-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H3-benzazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 7,5 g (0,19 Mol) Lithiumaluminium in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15stündigem Kochen unter Rückfluss wird nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode aufgearbeitet. Man erhält so l-Athyl- 8 - methoxy - 2,3,4,5-tetrahydro- 1,4-methano-l H3-benz- azepin der Formel
EMI9.3
als farbloses Öl vom Kp. 116-119 (0,05 Torr).
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol Äther in farblosen Nadeln vom F. 171-172 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Sithyl-2- oxo-5-chlor-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methanolH-3-benzazepin kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
13,5 g (0,055 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-5a-hydroxy-8- methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden in 50 ml Benzol gelöst und mit 13,0 g (0,11 Mol) Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf dampft man im Wasserstrahlvakuum scharf ein. Der Rückstand, 20,0 g bernsteinfarbenes Öl von stechendem Geruch (es handelt sich auf Grund des IR-Spektrums um das 5-Chlorsulfinat), wird in 200 ml Äther gelöst und unter Eiskühlung vorsichtig mit 5 ml Wasser versetzt. Dabei tritt heftige Schwefeldioxydentwicklung auf. Gleichzeitig kristallisiert ein Produkt aus.
Man lässt 2 Stunden bei 250 stehen, dampft Äther ab und nimmt den kristallinen Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristalli sation des Rückstandes aus Essigsäure-Äther erhält man 1-Äthyl-2-oxo-5-chlor-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 methanol H-3-benzazepin vom F. 155-1600.
Umkristallisation aus Chloroform-Petroläther liefert farblose Kristalle vom F. 170-171 .
Beispiel 14
Eine Lösung von 26,0 g (0,077 Mol) l-Athyl-2-oxo- 3-methyl-5ss-hydroxy-5α-phenyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetra- hydro-l ,4-methano-1H-3-benzazepin in 650 ml absolutem Tetrahydrofuran wird innert einer Stunde zu einer siedenden Suspension von 7,3 g (0,187 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Dann lässt man weitere 10 Stunden unter Rückfluss kochen. Man arbeitet nach der im Beispiel 6 angegebenen Methode auf. Man erhält so das 1-Äthyl- 3-methyl-5ss-hydroxy-5α-phenyl-8-methoxy0-2,3,4,5-tetra- hydro-1 ,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI10.1
als gelbes hochviskoses Öl.
Die Base wird in 100 ml Aceton aufgenommen und mit einer 2n Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid in farblosen Kristallen vom F. 229-230 aus.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Äthyl-2- oxo3 -methyl-5ss-hydroxy-5a-phenyl- 8 -methoxy2, 3,4,5- tetrahydfo-1,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
30 g (0,122 Mol) 1 -i¯Zthyl-2,5-dioxo-8-methoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1 ,4-methano-l H-3-benzazepin werden mit 7,15 g (0,183 Mol) fein gemahlenem Natriumamid in 500 ml absolutem Dioxan 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf 100 und lässt 26,1 g (0,184 Mol) Methyljodid einfliessen. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 10 Stunden zum Sieden.
Die Aufarbeitung, analog zu der in Beispiel 15 bei der Methylierung der l-Phenylverbin- dung beschriebenen Methode, liefert das 1-Äthyl-2,5-di- oxo-3-methyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano lH-3-benzazepin. Aus Isopropanol-Petroläther kristallisiert die Verbindung in grünlichen Kuben vom F. 132 bis 1340.
Eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid, hergestellt durch Umsetzung von 3,08 g (0,128 Mol) Magnesiumspänen mit 19,6 g (0,125 Mol) Brombenzol in 55 ml absolutem äther, wird unter Rühren und Eiskühlung zu einer Lösung von 27,0 g (0,104 Mol)
1-Äthyl-2,5-dioxo-3-methyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran und 185 ml absolutem Äther getropft. Anschliessend kocht man 1A Stunde unter Rückfluss und arbeitet wie im Beispiel 7 beschrieben auf. Man erhält so das 1-Äthyl-2-oxo-3-methyl-5ss-hy- droxy-5α-phenyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano-1H-3-benzazepin als farblose Kristalle vom F. 243-145 .
Beispiel 15
19,0 g (0,065 Mol) 1-Phenyl-2-oxo-3,ScjMimethyl- 5fl - hydroxy-2'3,4,5-tetrahydro-1 4-methano-lH-3-benz- azepin werden in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und innert 30 Minuten zu einer siedenden Suspension von 6,2 g (0,16 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend kocht man 15 Stunden unter Rückfluss und arbeitet dann nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode auf.
Man erhält so das 1-Phenyl-3,5a-dimethyl-5ss-hy- droxy-2, 3, 2,3,4,5-tetrahydro-1 ,4-rnethano-lH-3-benzazepin der Formel
EMI10.2
Nach der Umkristallisation aus Essigester erhält man farblose Kristalle vom F. 167-168 . Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol Äther bei 275-277 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Phenyl-2 oxo-3,5α-dimethyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
96,5 g (0,5 Mol) Diphenylacetonitril und 60 g (0,6 Mol) Acrylsäureäthylester werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und dreimal mit je 2 ml einer 40 % igen Lösung von Triäthyl - benzylammonium- hydroxyd in tert.-Butanol versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion erwärmt man 2 Stunden zum Sieden. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 50 ml 2n Salzsäure und dann zweimal mit Wasser extrahiert.
Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert bei der fraktionierten Destillation im Hochvakuum den γ,γ-Di- phenyl-y-cyanbuttersäureäthylester vom Kp. 145-160 (0,20 Torr).
146,5 g (0,5 Mol) γ,γ-Diphenyl-γ-cyanbuttersäure- äthylester löst man in 700 ml Methanol und gibt portionenweise 300 ml 2n wässrige Natronlauge so langsam zu, dass die Lösung immer klar bleibt. Dann erwärmt man kurze Zeit auf dem Wasserbad und lässt nach Zugabe von 800 ml Wasser 12 Stunden bei 250 stehen.
Eine geringe Menge von Diphenylacetonitril kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5n Salzsäure angesäuert, wobei die y,y-Diphenyl-cyanbutter- säure auskristallisiert. Man kühlt auf 5 ab, filtriert und wäscht die Säure gut mit Wasser aus. Nach eintägigem Trocknen bei 800/100 mm/Hg bleibt die Säure als farbloses Kristallpulver vom F. 157-160 zurück. Eine Probe schmilzt nach dem Umlösen aus Essigester Petroläther bei 160-161 .
132,5 g (0,5 Mol) γ,γ-Diphenyl-γ-cyanbuttersäure werden unter Rühren portionenweise innert 1 Stunde in 450 ml 100% ige Schwefelsäure eingetragen. Die Säure geht langsam in Lösung, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 450 steigt. Die klare fluorescierende Lösung lässt man 24 Stunden bei 250 stehen und rührt sie dann in 3 Liter Eiswasser ein. Dabei kristallisiert das 1-Phenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinl-carbonsäureamid aus. Man kühlt auf +50, nutscht ab und wäscht mit Wasser gut nach. Der noch feuchte Filterkuchen wird in 500 ml Chloroform aufgelöst, vom Wasser wird abgetrennt und die Chioroformlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das 1-Phenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetra- hydronaphthalin-l-carbonsäureamid vom F. 185-186 zurück.
Eine Probe gibt beim Umlösen aus Essigester farblose Kristalle vom F. 1870.
Man löst 87,0 g (0,3 Mol) 1-Phenyl-4-oxo-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin - 1 - carbonsäureamid bei 500 in 350 ml Eisessig. Nach Zugabe von 1 ml einer 30 % igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig lässt man unter kräftigem Turbinieren 55,4 g (0,346 Mol) Brom in die Lösung eintropfen. Die Reaktionstemperatur wird durch Wasserkühlung unter 600 gehalten. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Ather-Petroläther um. Man erhält das 1-Phenyl-3-brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1carbonsäureamid als farblose körnige Kristalle vom F. 178-1810.
17,6 g (0,765 Mol) Natrium werden in 750 ml abs.
Methanol aufgelöst. Man kühlt die Lösung auf 150 ab und gibt unter Rühren 92,7 g (0,27 Mol) l-Phenyl-3- brom-4-oxo-1 2,3 ,4-tetrahydronaphthalin- 1 -carbonsäure- amid innert 5 Minuten portionenweise zu. Die Bromverbindung geht in kurzer Zeit in Lösung, wobei die Temperatur auf 28-30 steigt. Man rührt noch eine Stunde weiter, wobei das Produkt kristallin auszufallen beginnt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Das kristalline Produkt nutscht man ab und wäscht es gut mit Wasser aus. Dies Trocknung bei 700 im Wasserstrahlvakuum hinterlässt das 1-Phenyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano1H-3-benzazepin als fahlgrüne Kristalle, F. 2072100.
Nach der Umkristallisation aus Chloroform-Äther erhält man farblose Kuben vom F. 209-2110.
40 g (0,152 Mol) l-Phenyl-2, 5-dioxo-2,3,4,5 -tetra- hydro-1 1,4-methanol H-3 -benzazepin werden in 900 ml absolutem Dioxan mit 8,9 g (0,228 Mol) fein pulverisiertem Natriumamid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt den Kolbeninhalt auf 100 ab und lässt 43,0 g (0,3 Mol) Methyljodid zutropfen. Man entfernt die Eiskühlung und lässt das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur rühren; darauf kocht man noch 12 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen lässt man 40 ml Methanol einfliessen, nutscht das Natriumjodid ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst und zweimal mit 50 ml Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der kristalline Rückstand liefert beim Umlösen aus Essigester-Petroläther das l-Phenyl-2,5-dioxo-3-methyl 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,4 - methano-1H-3-benzazepin als farblose grobe Kuben vom F. 138-140 .
Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid, hergestellt durch Reaktion von 2,1 g (0,088 Mol) Magnesiumspänen mit 12,3 g (0,087 Mol) Methyljodid in 30 ml absolutem Ather, wird unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Lösung von 20 g (0,072 Mol) l-Phenyl-2,5- dioxo-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem Äther gegeben. Anschliessend kocht man 30 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen lässt man 100 ml 2n Salzsäure einfliessen und extrahiert dreimal mit je 150 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert beim Digerieren mit Äther das l-Phenyl- 2-oxo-3,5α-dimethyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano-1H-3-benzazepin als farblose Kristalle vom F. 242-244 (Zers.).
Beispiel 16
Eine Lösung von 8,3 g (0,032 Mol) 1-Äthyl-2,5- dioxo-3-(n-butyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einer unter Rückfluss siedenden Suspension von 3,1 g (0,08 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Dann kocht man 20 Stunden weiter. Bei der Aufarbeitung nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode erhält man das 1-Äthyl3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano lH-3-benzazepin der Formel
EMI11.1
als hellgelbes Öl vom Kp. 1241280 (0,09 Torr).
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 219-220 und ist mit dem Hydrochlorid des gleichen Schmelzpunktes vom Beispiel 4 identisch.
In analoger Weise kann man das 1-Äthyl-3-iso- butyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin-hydrochlorid, F. 200-203 , erhalten.
Beispiel 17
21,5 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro- 1,4- methano - 1H - 3-benzazepin werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 8 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 10stündigem Kochen unter Rückfluss wird wie im Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so das l-Äthyl-3-methyl-2'3,4'5- tetrahydro-1, ,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI11.2
als farbloses Öl vom Kp. 75-82 (0,04 Torr).
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 142-1430.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-2- oxo-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
23,1 g (0,1 Mol) l-Äthyl-2-oxo-3 -methyl-5ss-hy- droxy -2,3,4,5-tetrahydro-1 ,4-methano- 1 H-3-benzazepin werden in 125 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird im Wasserstrahlvakuum scharf eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 100 ml Äther auf und schüttelt zweimal mit 30 ml Wasser aus. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und direkt durch eine Kolonne von 50 g Aluminiumoxyd (enthaltend 2 % Wasser) filtriert.
Elution mit Methylen chlorid liefert 1-Äthyl-2-oxo-3-methyl-5-chlor-2,3 ,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin als farbloses viskoses Öl, das direkt für die katalytische Entchlorierung verwendet wird.
27,7 g (0,11 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-3-methyl-5-chlor2,3,4,5-tetrahydro- 4-methano-1 H-3-benzazepin werden in 250 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g 10%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 32 Stunden ist 1 Mol Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung bleibt stehen. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Äther auf.
Man schüttelt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser aus und trocknet die ätherische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen bleibt das l-Athyl-2-oxo-3-methyl-2,3 ,4,5 tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin als farbloses Ö1 zurück, das bald durchkristallisiert. Umlösen aus Äther-Petroläther ergibt farblose Schuppen vom F. 80 bis 810.
Beispiel 18
25 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-3-methyl-5-chlor- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und innert einer Stunde zu einer siedenden Suspension von 10 g (0,25 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man kocht 15 Stunden unter Rückfluss und arbeitet dann wie im Beispiel 6 auf, wobei man direkt das 1-Athyl-3-methyl- 2,3,4,5 - tetrabydro - 1,4 - methano-IH-3-benzazepin der Formel
EMI12.1
erhält.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aceton in farblosen Kristallen vom F. 142-143 und ist völlig identisch mit dem Hydrochlorid vom gleichen F., das im Beispiel 17 beschrieben ist.
Beispiel 19
Man tropft eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran innert 30 Minuten zu einer siedenden Suspension von 6 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran. Wenn man nach 10stündigem Kochen nach der in Beispiel 6 beschriebenen Methode aufarbeitet, so erhält man das 1-Äthyl-2,3,4,5-tetra- hydro-1 ,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI12.2
als farbloses Öl vom Kp. 890 (0,12 Torr).
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol Äther in farblosen Kristallen vom F. 191-1920.
Das gleiche Produkt erhält man, wenn man 1-Äthyl- 2-oxo-5-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin unter den im Beispiel 18 beschriebenen Reaktionsbedingungen direkt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Athyl-2- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
21,7 g (0,1 Mol) des Gemisches von l-Athyl-2-oxo- 5a - hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro 1 ,methano-lH-3-benz- azepin und l-Irthyl-2-oxo-5B-hydroxy-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin (vgl. Beispiel 1) werden zusammen mit 80 ml Benzol und 20 ml Thionylchlorid während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein und digeriert den Rückstand in Äther-Petroläther.
Man erhält so l-Äthyl- 2-oxo-5-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepine als farblose Kristalle vom F. 160-180 .
Es handelt sich um ein Gemisch der Sa-Chlorverbindung und der 58-Chiorverbindung.
11,75 g (0,05 Mol) des Gemisches der stereoisomeren 1-Äthyl-2-oxo-5-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4methano-1H-3-benzazepine werden in 200 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g 10% igem Palladiumkohle-Katalysator bei 400 und Normaldruck katalytisch hydriert. Bleibt die Hydrierung vorher stehen, so muss der vergiftete Katalysator durch neuen ersetzt werden.
Nach der Aufnahme von 1110 ml (99 % der theoretisch erforderlichen Menge) Wasserstoff nutscht man vom Katalysator ab und dampft im Wasserstrahlvakuum ein.
Es werden 10 g Ö1 erhalten, das beim Umkristallisieren das 1-Äthyl-2-oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro-l ,4-methano-1H- 3-benzazepin als farblose Kristalle vom F. 153-154 liefert.
Beispiel 20
In eine unter Rückfluss siedende Suspension von 4 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man innert einer Stunde eine Lösung von 8,7 g (0,035 Mol) 1-Phenyl-2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l ,4-methano-1H-3-benzazepin in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann kocht man unter Rühren weitere 8 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man nacheinander mit 4 ml Wasser, 4 ml 15 % iger Natronlauge und 12 ml Wasser. Die unlöslichen Anteile werden abgenutscht und mit Chloroform gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 50 ml 2n Salzsäure versetzt. Dabei kristallisiert das 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,4-methano lH-3-benzazepin-hydrochlorid der Formel
EMI12.3
direkt aus.
Man nutscht ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei 500 im Wasserstrahlvakuum.
Man erhält so farblose, körnige Kristalle vom F. 321 bis 3230 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Phenyl-2oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhalten werden:
26,3 g (0,1 Mol) I-Phenyl-3,5 -dioxo-2,3 ,4,5-tetra- hydro-1 ,4-methano-lH-3-beuzazepin werden in 400 ml Äthanol mit 1,5 g Platinoxyd bei 250 und Normaldruck katalytisch hydriert. Innert 1 Stunde werden 2, 24 Liter (0,1 Mol) Wasserstoff aufgenommen, worauf die Hydrierung stehenbleibt. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Dabei erhält man das 1-Phenyl-2-oxo-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro1 ,4-methano-1H-3-benzazepin als grünliche Kristalle vom F. 2050.
Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt eine breite Bande bei etwa 3 u (assoziierte Hydroxylbande) und eine scharfe Bande bei 6,01 (Laktamgruppierung, Wasserstoffbrücke zwischen 5ss-Hydroxygruppe und Laktamstickstoff).
26,5 g (0,1 Mol) l-Phenyl-2-oxo-SB- hydZoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden mit 30 ml Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 100 ml Ather aufgenommen und in offenem Gefäss stehengelassen. Nach kurzer Zeit tritt lebhafte Entwicklung von Schwefeldioxyd ein, und die Lösung erwärmt sich von selbst zum Sieden. Farblose Kristalle fallen aus. Man kühlt nach Abklingen der Schwefeldioxydentwicklung auf 0 ab und filtriert vom Produkt ab. Man erhält so 16,3 g Stereoisomeres I von 1-Phenyl-2-oxo-5-chloro-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin vom F. 243 bis 2450. Eine Probe gibt beim Umkristallisieren aus Chloroform-Äther farblose Nadeln vom F. 244-245 .
Aus der acetonischen Mutterlauge isoliert man beim Einengen und Verdünnen mit Äther 2,8 g Stereoisomeres II, F. 185-186 . Die IR-Spektren der beiden Steroisomeren sind deutlich voneinander verschieden.
Für die katalytische Enthalogenierung brauchen die Stereoisomeren nicht aufgetrennt zu werden, da beide zum gleichen Produkt führen.
4,9 g (0, 0173 Mol) 1-Phenyl-2-oxo-5-chlor-2,3 ,4,5tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin (Stereoisomeres I vom F. 2442450) werden in 200 ml Äthanol mit 1 g 10% iger Palladiumkohle bei 420 und Normaldruck katalytisch hydriert. In 19 Stunden werden 423 ml (0,0189 Mol) Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert heiss vom Katalysator ab. Die Palladiumkohle wird noch dreimal mit Chloroform kurz unter Rückfluss ausgekocht. Beim Eindampfen der vereinigten Filtrate erhält man das 1-Phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano lH-3-benzazepin als farblose Kristalle vom F. 230 bis 2350. Einmaliges Umlösen aus Isopropanol gibt farblose Prismen vom F. 235-236 .
Beispiel 21
In eine unter Rückfluss siedende Suspension von 8 g (0,2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid, in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man innert 301 Minuten eine Lösung von 30 g (0,117 Mol) l-Phenyl-2-oxo-5ss-hy droxy-2, 2,3 ,4,5-tetrahydro-1 4-methano-lH-3-benzazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann kocht man unter Rühren weitere 8 Stunden unter Rückfluss. Man arbeitet nach dem im Beispiel 30 beschriebenen Verfahren auf und erhält ein farbloses kristallines Produkt, das beim Digerieren mit 80 ml Essigester 1-Phenyl-5ss- hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI13.1
vom F. 192-193 liefert.
Das 1-Phenyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4methano-1H-3-benzazepin-bhydrochlorid schmilzt nach Umlösen aus Äthanol-Äther bei 225-228 unter Gasentwicklung.
Beispiel 22 8,0 g (0,0233 Mol) 1-Äthyl-3-benzyl-5ss-hydroxy- 5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benz- azepin-hydrochlorid werden in 250 ml Feinsprit gelöst und bei 270 und Normaldruck in Gegenwart von 1 g 10 % iger Palladiumkohle katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff (522 ml) bleibt die Hydrierung stehen. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel ein und kristallisiert aus.
Äthanol-Äther um. Man erhält so das 1-Äthyl-5ss-hy droxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3- benzazepin-hydrochlorid der Formel
EMI13.2
als farblose Kristalle vom F. 219-220 .
Beispiel 23 11, 9 g (0,055 Mol) 1-Äthyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden in 10 ml 98 % iger Ameisensäure gelöst und nach Zugabe von 4,5 ml (0,06 Mol) 40volumprozentigem wässrigem Formalin 4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 50 mi 2n Salzsäure auf, filtriert durch Aktivkohle und macht das Filtrat mit 5n Natronlauge alkalisch. Extraktion mit Chloroform und anschliessende Destillation des Chloroformrückstandes liefert das 1-Äthyl-3-methyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI13.3
als farbloses Ö1 vom Kp. 1081100 (0,15 Torr).
Beispiel 24
Eine Lösung von 11,75 g (0,05 Mol) l-Phenyl 2,3,4,5 - tetrahydro - methano- 1H-3-benzazepiin in 100 ml 98,5prozentiger Ameisensäure wird mit 4,8 ml 40prozentigem Formalin (0,06 Mol) 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 100 ml 1n Natronlauge und zweimal 50 ml Wasser ausgeschüttelt.
Man trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Das verbleibende braungefärbte Öl wird im Hochvakuum destilliert.
Das 1-Phenyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano lH-3-benzazepin der Formel
EMI13.4
siedet bei 1241260/0,08 Torr.
Das 1 - Phenyl -3 - methyl -2,3,4,5- -tetrahydro-1,4- methano-1H-3-benzazepin-methansulfonat, das durch Neutralisieren der Base in acetonischer Lösung mit der berechneten Menge Methansulfosäure erhalten wird, kristallisiert in groben Prismen vom F. 2030.
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 8,0 g (31,5 mMol 1-Phenyl-5ss- hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in 200 ml Isopropanol gibt man 12 g feingemahlene Pottasche und kühlt auf 0 bis 50 ab. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropft man 4,0 g (66 mMol) Allylbromid zu und lässt über Nacht bei 200 weiterrühren. Man nutscht von den anorganischen Salzen ab, dampft im Wasserstrahlvakuum ein und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Nach zweimaligem Ausschütteln dieser Lösung mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid abdestilliert.
Das verbleibende Öl ist rohes 1-Phenyl-3-allyl-5ss- hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI14.1
Beispiel 26
Eine Lösung von 9,5 g (0,04Mol) 1-Phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in 200 mi Isopropanol wird mit Pottasche und dann unter Rühren und Eiskühlung mit 5,4 g (0,44 Mol) Allylbromid versetzt. Man lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren und kocht anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss.
Nach dem Abkühlen trennt man durch Filtration vom Anorganischen ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und gut mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft und das zurückbleibende Öl im Hochvakuum destilliert. Das l-Phenyl-3allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI14.2
ist ein farbloses Ö1 vom Kp. 143-150 , 0,05 Torr.
Das 1-Phenyl-3-allyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1 ,4-methano- lH-3-benzazepin-hydrochlorid bildet aus Äthanol-Äther farblose Kristalle vom F. 227-228 .
Beispiel 27
18,7 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano-1H-3-benzazepin werden in 200 ml Isopropanol mit 50 g feingemahlener Pottasche und 18,5 g (0,1 Mol) ss-Phenyläthylbromid 15 Stunden unter kräfti- gem Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureanhydrid kurz erwärmt und dann wieder eingedampft.
Man löst den Rückstand in 300 ml in Salzsäure und extrahiert zweimal mit 50 ml Toluol. Die saure wässrige Phase wird mit wenig Aktivkohle behandelt und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Extraktion mit Chloroform liefert das 1-Äthyl-3-(ss-phenyl- äthyl)-2, 3, ,4,5-tetrahydro-1 4-methano-lH-3-benzazepin der Formel
EMI14.3
als farbloses Öl, Kp. 175-183 /0,04 Torr.
Das 1-Äthyl-3-(ss-phenyläthyl)-2,3,4,5-tetrahydro1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid kristallisiert aus Methanol-Äther in farblosen Kristallen vom F. 205 bis 2060.
Beispiel 28
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 25-27 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 1-Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-5ss-hydroxy
2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin (fahlgelbes Öl); b) 1-Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-2,3,4,5-tetra hydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin (viskoses Öl), Hydrochlorid, F. 231-232 ; c) l-Athyl-3-(ss-phenyläthyl)-8-methoxy-2, 3, 4, 5- tetrahydro-l ,4-methano-1H-3 -benzazepin,
Kp. 175-183 /0,04 Torr, Hydrochlorid F. 195 bis 1960.
Beispiel 29
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man das 1-Äthyl - 3- methyl-8-hydroxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin, F. 214-215 , Hydrochlorid: F. 230-235 , und das 1-Äthyl-3-(ssphenyläthyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano lH-3-benzazepin, F. 169-171 , erhalten.
Beispiel 30
6,5 g (0,022 Mol) 1-Äthyl-5-(n-butyl)-5ss-hydroxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid werden mit 40 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml wasserfreiem Pyridin 1 Stunde auf dem Wasserbade erwärmt. Man erhält rasch eine klare Lösung. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und schüttelt nacheinander mit Natriumbicarbonat und Wasser aus. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und gibt beim Eindampfen 1-Äthyl-3-(n-butyl)-5ss-acetoxy- 2,3,4,5 - tetrahydro- 1,4- methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI14.4
als gelbes Ö1.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Essigester-Äther in farblosen Kuben vom F. 168-169 .
In analoger Weise kann man aus 1,3-Diäthyl-5ss- hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid und Propionsäurechlorid das 1,3 - Diäthyl-5ss-propionyloxy-2,3 4, 5-tetrahydro- 1 ,4-methano lH-3-benzazepin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 31
10,4 g des gemäss Beispiel 25 erhaltenen rohen
1-Phenyl-3-allyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4methano-1H-3-benzazepins werden in 100ml Methylenchlorid mit 5 ml wasserfreiem Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid 12 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand wieder in Methylenchlorid und schüttelt die Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser aus. Man erhält so das 1-Phenyl-3-allyl-5ss-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI15.1
als gelbliches Öl.
Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 10,5 g der rohen Base in 100 ml Aceton und neutralisiert mit Chlorwasserstoff in Essigester bis zur schwach sauren Reaktion. Das l-Phenyl-3-allyl-Sss-acetoxy-2, 3, 4, 5-tetra- hydro-1 ,methano-1 H-3-benzazepin-hydrochlorid kristallisiert in farblosen Nadeln, F. 180.1810, aus.
Beispiel 32 18,0 g des gemäss Beispiel 28 erhaltenen rohen 1-Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-5ss-hydroxy-2,3,4,5tetrahydro-1,4-methano-1H-3-bemnzazepins werden in 10 ml Pyridin und 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 40 ml Essigsäureanhydrid 15 Stunden auf dem Wasserbade erwärmt. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum scharf ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Lösung erhält man das 1-Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-5ss-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI15.2
als viskoses Öl.
Man löst die Base in wenig Äthanol, neutralisiert mit Chlorwasserstoff in Essigester und verdünnt mit Äther. Das 1-Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-5ss-acetoxy2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid kristallisiert in farblosen Nadeln vom F. 171 bis 1730.
Beispiel 33
21,7 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-5ss-hydroxy2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden in 100 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 14,2 g (0,2 Mol) Äthylisocyanat unter Feuchtigkeitsausschlussl 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem scharfen Eindampfen im Wasserstrahlvakuum bleibt das 1-Äthyl3-methyl-5ss-(äthylcarbamoyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4methano-1H-3-benzazepin der formel
EMI15.3
als viskoses farbloses Öl zurück.
Man löst die Base in Aceton und stellt durch Neutralisation mit Chlorwasser- stoff in Essigester das Hydrochlorid her: farblose Kristalle vom F. 187-190
Beispiel 34
2,17 g (0,01 Mol) 1-Äthyl-3-methyl-8-hydroxy2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden mit 2 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, löst den Rückstand in Chloroform und schüttelt zunächst mit wässriger Ammoniaklösung und dann mit Wasser aus. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückgebliebene Ö1 in Aceton mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert.
Das l-Athyl-3-methyl-8-acetoxy-2, 3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid der Formel
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kristallisiert in beigefarbenen Kristallen vom F. 225 bis 2260.