Verfahren zur Herstellung von neuen Benzazepinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3, 4,5-Tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepinen der Formel
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worin Ph f r einen gegebenenfalls substituierien ortho Phenylenrest steht, R, ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohtenwasserstoffrest, R : einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R3 und R4 f r Wasserstoffatome stehen oder einer der Reste R, und R, f r eine freie, verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe und der andere f r ein Wasserstoffatom oder für einen gegebenenfalls substi- tuierten Kohlenwasserstoffrest steht, und ihrer Salze.
Der geaebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest R, ist vor allem ein Alkylrest, z. B. ein niederer Alkylrest, die ein Methyl-, Athyl-, Propyl-oder Isopropyl- rest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stel lung verbundener Butyl-, Pentyl-oder Hexylrest, oder ein Aryl-oder Aralkylrest. wie ein Phenyl-oder Phenyl-nie deralkyl-, z. B. Benzyl-oder I-oder 2-Phenyl-äthylrest, cler im aromatischen Kern beispielsweise durch niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, niedere Alkoxygrup- pen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein kann. Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-, ¯thoxy-, Propoxy-oder Butoxy- gruppen.
Halogenatome sind vor allem Chlor-oder Brom- atome.
Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest R., ist vor allem ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-ali- phatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenen- falls substituierter araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie einer der oben genannten Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste, oder ein Cycloalkyl-oder Cycloalkyl-niederalkylrest, wie ein Cyclopentyl-oder Cycloheptylrest oder ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cy clopentyl-, Cyclohexylmethyl-, äthyl-,-propyl-oder-bu- tyl-rest oder ein Alkenylrest, wie ein Allyl-, Methallyloder 3-Methyl-2-butenylest.
Als gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- reste Ra bzw. R, kommen insbesondere die genannten in Betracht.
Verätherte Hydroxygruppen sind vor allem durch aliphatische oder araliphatische Reste substituierte Hy droxygruppen. Zu nennen sind z. B. niedere Alkoxygruppen, z. B. die genannten, niedere Alkenyloxygruppen, wie Allyloxy-, Phenylniederalkoxygruppen, wie Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, in denen die aromatischen Reste auch Substituenten. z. B. niedere Alkylgruppen. niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trif] uorme thylgruppen enthalten können.
Acylierte Hydroxygruppen sind insbesondere Carb amoyloxygruppen, z. B. Niederalkylcarbamoyloxygrup- pen, wie Methyl-, ¯thyl-, Propyl-oder Butylcarbamoyl- oxygruppen oder vor allem niedere Alkanoyloxygrup- pen, wie Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppen oder Benzoyloxygruppen.
Der ortho-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen. Hydroxylgruppen. Acyloxygruppen, Ha logenatome, insbesondere die oben genannten, und/oder Trifltloromethylgruppen in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften, insbesondere eine diuretische und saliuretische Wirkung, die sich beispielsweise im Tier- versuch, z. B. bei peroraler Gabe an Ratten, nachweisen lässt. Ferner besitzen sie z. B. im Tierversuch, beispielsweise an MÏusen eine ana) geüsche Wirkung und sind Morphin-antagonisten, wie sich am Versuchstier, z. B. an Kaninchen zeigt. Daneben besitzen sie auch eine blut drucksenkende Wirkung. Die genannten Verbindungen können als Diuretika, Analgetika oder Hypotensiva Ver- wendung finden.
Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer diuretischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel
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worin R, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenen- falls. z. B. wie angegeben, substituierten Phenyl-oder Phenyl-niederalkylrest, R¯ einen niederen Alkylrest oder einen Phenyl-niederalkylrest bedeutet, einer der Reste
Rs und R,, insbesondere R3, für ein Wasserstoffatom oder eine freie, veratherte oder acylierte Hydroxylgruppe und der andere für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierten Phenylrest steht und R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest darstellt, und insbesondere die Verbindungen der obigen Formel, worin R, einen niederen Alkylrest und Rj einen niederen Alkylrest bedeutet, einer der Reste R3 und R,, insbesondere Ra, für Wasserstoff oder eine freie, verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe und der andere für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest steht und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet.
Speziell wirksam sind das 1-¯thyl-3-(n-butyl)-5¯ -acetoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin, das 1-¯thyl-3-methyl-5z-methyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetra hydro-1@ 4-methano-lH-3-benzazepin sowie das l-Äthyl- -3-methyl-5α-phenyl-5¯-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,5-tetra- hydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin.
Speziell hervorzuheben w-egen ihrer analgetischen Wir kung sind die Verbindungen der Formel
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worin R, einen niederen Alkylrest oder insbesondere einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, Rs einen niederen Alkylrest, einen Phenylniederalkylrest oder insbesondere einen niederen Alkenylrest oder einen Cycloalkylniederalkylrest bedeutet, R3 und R, für zwei Wasserstoffatome oder ein Wasrerstoffatom und eine freie, niederalkylierte, niederalkanoylierte oder niederalkylcarbamoylierte Hydroxylgruppe stehen und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluoromethylgruppe,
eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe bedeutet.
Speziell wirksam sind das 1-¯thyl-3-phenylÏthyl-2, 3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepin, das 1- -Athyl-3-phenyläthyl-8-methoxy-2, 3, 4,5-tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepin, das 1-Athyl-3-methyl-8-acet- oxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepin und vor allem das I-Phenyl-3-methyl-2, 3,4, $-tetrahydro-1, 4 -methano-IH-3-benzazepin.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Forme !
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worin Ph, R,, R, und R, die angegebenen Bedeutungen haben, und R'^ einen Ac) Irest bedeutet, diesen zum Rest R. reduziert.
Als Acylrest wird dabei der Rest einer Carbonsäure bezeichnet.
Die Reduktion kann in üblicher Weise durch Umsetzen mit einem Amid-Reduktionsmittel, beispielsweise durch Einwirkung eines Alkalimetalíaluminiumhydrids, wie Lithium-oder Natriumaluminiumhydrid, erfolgen.
Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Uberspannung wie Quesksilber-, Bleiamalgam-oder Blei- kathoden, erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer NiederalkancarbonsÏure, vie Essig-oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als. Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Sind im Molekül noch andere reduzierbare Gruppen vorhanden, so können diese gleichzeitig reduziert werden.
In den erhaltenen Verfahrensprodukten können vorhandene Gruppen nach bekannten Methoden abgewan- delt oder abgespalten werden oder es können neue Gruppen in bekannter Weise eingeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man freie Hydroxylgruppen acylieren oder veräthern. Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähi- gen Ester eines Alkohols, z. B. einem der genannten, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder durch Behandeln mit Trialkyloxoniumfluoboraten, wie Trime thyloxoniumfluoborat, erfolgen.
Die Acylierung von Hydroxylgruppen R :, bzw. R, oder von Hydroxylgruppen am ortho-Phenylenrest Ph kann beispielsweise durch Umsetzen mit der gewünschten Saure, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide oder Anhydride, z. B. reine oder ge- mischte Anhydride oder innere Anhydride, wie Ketene oder Isocyanate, erfolgen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verd nnungs-, Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas- atmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffe- nen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen bergef hrt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze eewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, SchwefelsÏuren, Phosphorsäuren, SalpetersÏure, Perchtorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malin-, Hydroxymalein- oder Brenztraumensaure :
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl oder p -Amino-salicylsÏure, EmbonsÏure, Methansulfon-, ¯thansulfon-, HydroxyÏthansulfon-, ¯thylensulfonsÏure ; Halo genbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführunas- formen des Verfahrens. nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchf hrt, oder bei denen man die Aus gangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfatts in Form ihrer Salze vorliegen.
Die neuen Verbindungen, die in 5-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, können als Race matsemische. reine Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. Tragt das Kohlenstoffatom in 5-Stellung zwei oleiche Substituenten, so können sie als reine Racemate oder optische Antipoden vorliegen. Dabei wird der jenige Substituent in 5-Stellung. der in syn-Stellung zur Methanol-Brücke steht, als x-standig und derjenioe in anti-Stellung zur Methano-Briicke ats -ständig bezeichnet.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Racemische Produkte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise wie foIgt in die optischen Antipoden zerlegen : Die racemischen Basen, ge- löst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Saure um und trennt die erhal- tenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslich keiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D-und L-Formen von Weinsäure, di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder ChinasÏure. Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.
Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem geeigneten optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
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können erhalten werden, wenn man ein 4-Oxo-1, 2,3,4 -tetrahydronaphthalin-I-carbonsäureamid der allgemeinen Formel
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worin Ph und R, die angeaebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, vor allem ein Bromatom, bedeutet, intramolekular kondensiert und in erhaltenen Verbindungen die Oxogruppe in 5-Stellung zur Hydroxylgruppe reduziert und.
wenn erwünscht, eine Hydroxyl ,-huppe in S-Stellung in ein Chloratom umwandelt und dieses, wenn erwünscht, reduktiv abspaltet oder auf die Oxogruppe in 5-Stellung ein Grignard-Reagens der Formen RMgBr, worin R.
einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einwirken lässt und den erhaltenen Komplex durch Hydrolyse zersetzt und in einer erhaltenen 2-Oxo-verbindung die Oxogruppe ZU 2 Wasserstoffatomen reduziert und die erhaltene Verbin dune in üblicher Weise in 3-Stellung acyliert
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von basischen Konden sationsmitteln, wie Alkalihydroxyden, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd, Alkaliakoholaten, wie Natrium-oder Kaliumäthylat oder-methylat, und in Anwesenheit von Lösungs-und/oder Verdünnungsmitteln, wie Wasser, oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z.
B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur.
Die Reduktion der Oxogruppe in 5-Stellung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit kom plexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Patin-, Nickel-oder Kupferkatalysators, wie Platinoxyd, Raney Nickel oder Kupferchromit.
Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagens RoMgBr wird in üblicher Weise in Gegenwart eines Athers, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Bei der katalytischen Reduktion der 5-Oxogruppe entstehen vorwiegend die 5g-Hyroxylverbindungen. Reduziert man die 5-Oxogruppe mit komplexen Leichtmetallhydriden, erhält man ein Gemisch der 5α-Hydroxyver- bindung und der 5¯-Hydroxyverbindung. Reduziert man die Oxoeruppe unter Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes mittels einer Grignardverbindung, so erhält man vorwiegend die 5¯-Hydroxyverbindungen. die den Kohlenwasserstoffrest in 5x-Stellung enthalten.
Die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 5-Stellung in ein Chloratom erfolgt z. B. durch Behandeln mit einem Chlorid des Phosphors oder des Schwefels, wie Thionyl- chlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid.
Die reduktive Abspaltung eines Chloratoms in 5 Stellung erfolgt z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit komplexen Leichtmetallhydriden.
Die Reduktion der Oxogruppe in 2-Stellung erfolgt mittel eines Amid-Reduktionsmittels, z. B. einem der oben genannten, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid.
Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide oder Anhydride, z. B. reine oder gemischte Anhydride oder innere Anhydride, wie Ketene, in Betracht.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön- nen nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem f r die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder fl ssigen TrÏgermaterial enthalten.
Die aktiven Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln f r Tierfutter verwendet werden.
In den fo ! genden Beispieten sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 Zu 13,8 g (0,055 Mol) 1-Phenyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5 -tetrahydro-1.4-methano-1H-3-benzazepin und 11,1 g (0,11 Mol) TriÏthylamin in 200 ml Methylenchlorid tropft man unter K hlung 13, 2 g (0,126 Mol) CyclopropancarbonsÏurechlorid, Man lÏsst 12 Stunden bei Raum- temperatur stehen und erwärmt anschliessend noch 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen schüttelt man mit wässerioem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser aus und trocknet die Methylenchloridl¯sung ber Natriumsulfat.
Beim Eindampfen bleibt ein bräunliches viskoses 61 zur ck, das direkt in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran ge) öst und in eine siedende Suspension von 6 g (0.15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetra- hydrofuran einoetropft wird. Man kocht 12 Stunden unter Riickfluss und arbeitet analog wie in Beispiel 2 be schrieben auf. Dabei erhält man das 1-Phenyl-3-(cyclo propylmethyl)-5.-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-me thano-1H-3-benzazepin der Formel
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als fahlgelbes öl,
Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Pheny !-5ss- . hydroxy-2, 3, 4,5-tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepm kann z.
B. wie folgt erhalten werden : 96, 5 (0, 5 Mol) Diphenylacetonitril und 60 g (0,6 Mol) Acrylsäureäthylester werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und dreimal mit je 2 ml einer 40% igen Lö- sung von Triäthyl-benzylammonium-hydroxyd in tert. -Butanol versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion erwärmt man 2 Stunden zum Sieden. Das Lö sungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 50 ml 2-n. Salzsäure und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird ber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert bei der fraktionierten Destillation im Hochvakuum den y, Y-Diphenyl-Y-cyanbuttersäure- äthylester vom Kp. 145-160 (0, 20 Torr.).
146, 5 g (0,5 Mol) Y. Y-Diphenyl-Y-cyanbuttersäure- äthylester löst man in 700 ml ! Methano ! und gibt portio nenweise 300 ml 2-n. wässerige Natronlauge so langsam zu, dass die Lösung immer klar bleibt. Dann erwärmt man kurze Zeit auf dem Wasserbad und lässt nach Zugabe von 800 ml Wasser 12 Stunden bei 25 stehen. Eine geringe Menge von Diphenylacetonitril kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5-n. Salzsäure angesäuert, wobei dieY.Y'Dipheny)-Y-cyanbuttersäure auskristallisiert.
Man kühlt auf 5@ ab, filtriert und wäscht die SÏure gut mit Wasser aus. Nach eintägigem Trock- nen bei 80#/100 mm/Hg bleibt die SÏure als farbloses Kristallpulver vom F. 157-160#C zur ck. Eine Probe schmilzt nach dem Umtosen aus Essiaester-Petroiäther bei 160-161#.
132,5 g (0.5 Mol) γ, γ-Diphenyl-γ-cyanbuttersÏure werden unter Rühren portionenweise innert I Stunde in 450 ml 100%ige SchwefelsÏure eingetragen. Die SÏure geht) angsam in Lösung, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 45# steigt. Die klare fluorescierende Lösung lässt man 24 Stunden bei 25'stehen und rührt sie dann in 3 Liter Eiswasser ein. Dabei kristallisiert das I-Phenvl-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-carbon sÏureamid aus. Man k hlt auf +5#. nutscht ab und wäscht mit Wasser gut nach.
Der noch feuchte Fiiter- kuchen wird in 500 ml Chloroform aufceföst, vom Wasser abgetrennt und die Chloroforml¯sung ber Na triumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lö- sun ; smittels bleibt das 1-Phenyl-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahy dronaphthalin-l-carbonsäureamid vom F. 185-186 zu- riick. Eine Probe gibt beim ETmlösen aus Essigester farblose Kristalle vom F. 187#.
Man ist 87, 0 g (0.33 Mol) 1-Phenyl-4-oxo-1.2,3, 4 tetrahydronaphthalin-I-carbonsäureamid bei 50 in 350 ml Eisessig. Nach Zugabe von I ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig lässt man unter kräftigem Turbinieren 55,4 g (0, 346 Mol) Brom in die Lösung eintropfen. Die Reaktionstemperatur wird durch Wasserkühlung unter 60 gehalten. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essig ester-Ather-Petroläther um.
Man erhält das l-Phenyl-3- -brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-I-carbonsäureamid als farblose körnige Kristalle vom F. 178-181 .
17, 6 g (0,765 Mol) Natrium werden in 750 ml abs.
Methanol aufgelfist. Man kühlt die Lösung auf 15 ab und gibt unter Rühren 92,7 g (0, 27 Mol) I-Phe- nyl-3-brom-4-oxo-1, 2.3,4-tetrahydronaphthalin-I-carbonsäureamid innert 5 Minuten portionenweise zu. Die Bromverbindung geht in kurzer Zeit in Lösung, wobei die Temperatur auf 28-30 steigt. Man rührt noch eine Stunde weiter, wobei das Produkt kristallin auszufallen beginnt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Das kristalline Produkt nutscht man ab und wäscht es gut mit Wasser aus.
Die Trocknung bei 70 im Wasserstrahlvakuum hinterlässt das I-Phenyl-2, 5-dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano -IH-3-benzazepin als fahlgr ne Kristalle, F. 207-210#.
Nach der Umkristallisation aus Chloroform-Ather erhÏlt man farblose Kuben vom F. 209-211#,
26, 3 g (0,1 Mol) I-Phenyl-2, 5-dioxo-2,3, 4, 5-tetrahy dro-1, 4-methano-IH-3-benzazepin werden in 400 mi Athanol mit 1,5 g Platinoxyd bei 25 und Normaldruck katalytisch hydriert.
Innert 1 Stunde werden 2,24 Liter (0, 1 Mol) Wasserstoff aufgenommen, worauf die Hydrie rung stehenbleibt. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Dabei erhält man das I- -Phenyl-2-oxo-5-hyd roxy-2,3,4, 5-tetrahydro-1, 4-me hano-I H-3-benzazepin als grünliche Kristalle vom F. 205 .
Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt eine breite Bande bei ca. 3LI (assoziierte Hydroxylbande) und eine scharfe Bande bei 6,01 (Laktamgruppierung, Wasser stoffbrücke zwischen 53-Hydroxygruppe und Laktamstickstoff).
In eine unter Rückfluss siedende Suspension von 8 g (0, 2 Afol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man innert 30 Minuten eine Lö- sung von 30 g (0, 117 Mol) I-Phenyl-2-oxo-5ss-hydroxy- -2. 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1 H-3-benzazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann kocht man unter Ri ! hren weitere 8 Stunden unter Riickfluss. Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise auf und erhält ein farbloses kristallines Produkt. das beim Dige rieren mit 80 ml Essigester 1-Phenyl-5¯-hydroxy-2, 3,4,5 -tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin vom F. 192 193-liefert.
Das 1-Phenyl-5¯-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid schmilzt nach Um losen aus Äthanol-. Äther bei 225-228 unter Gasentwick- lung.
Beispiel
Zu einer L¯sung von 8,0 g (0, 034 Mol) I-Phenyl- -2 3@ 4. 5-tetrahydro-1.4-methano-IH-3-benzazepin u. 7 ml TriÏthylamin in 200 ml Methylenchlorid tropft man bei 20 eine Lösung von 3,91 g (0,0375 Mol) Cyclopropan curbonsäurechtorid in 25 ml Methylenchlorid. Man erhitzt v. ahrend 30 Minuten auf dem Wasserbad, kühlt dann ab und schüttelt die Lösung mit 50 ml 2-n. Salzsaure, dann zweimal mit je 50 ml Wasser aus. Nach dem Trocknen ber Natriumsulfat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gel¯st und direkt in eine siedende Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran eingerührt.
Man kocht 15 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man nacheinander mit 4 ml Wasser, 4 ml 15% iger Natronlauge und 12 ml Wasser. Die unlöslichen Anteile werden abgenutscht und mit Chloroform gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 50 ml 2-n.
Salzsäure versetzt. Man erhält so dass I-Phenyl-3- (cyclo- propylmethyl)-2, 3, 4,5-tetrahydro-1, 4-methano-IH-3-benzazepin der Formel
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als viskoses öl.
Man) lost die Base in Aceton und neutralisiert mit Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei wird das l-Phenyl- -3-(cyclopropylmethyl)-2, 3,4. 5-tetrahydro-1,4-methano -IH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 231-232# erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Phenyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepin kann wie folgt erhalten werden :
26,5 g (0,1 Mol) 1-Phenyl-2-oxo-5¯-hydroxy-2, 3,4,5 -tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin werden mit 30 ml Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äther aufgenom- men und in offenem Gefäss stehengelassen. Nach kurzer Zeit tritt lebhafte Entwicklung von Schwefeldioxid ein und die Lösung erwärmt sich von selbst zum Sieden.
Farblose Kristalle fallen aus. Man kühlt nach Abklingen der Schwefeldioxydentwicklung auf 0 ab und filtriert vom Produkt ab. Man erhält so 16. 3 iz Stereoisomeres 1 von I-Phenyl-2-oxo-5-chloro-2. 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-me- thano-IH-3-benzazepin vom F. 243-245J. Eine Probe gibt beim Umkristallisieren aus Chloroform-¯ther farblose Nadeln vom F. 244-245#.
Au der acetonischen Mutterlauge isoliert man beim Einengen und Verdünnen mit Äther 2,8 g Stereoisome- res If, F. 185-186#. Die IR.-Spektren der beiden Stereoisomeren sind deutlich voneinander verschieden.
F r die katalytische Enthalogenierung brauchen die Stereoisomeren nicht aufgetrennt zu werden. da beide zum gleichen Produkt f hren.
4, 9 g (0,0173 Mol) I-Phenyl-2-oxo--5-chlor-2, 3,4.5 -tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepin (Stereoisomeres I vom F. 244-245 ) werden in 200 ml Äthanol mit 1 g 10%iger Palladiumkohle bei 42 und Normaldruck katalytisch hydriert. In 19 Stunden werden 423 ml (0,0189 Mol) Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert heiss vom Katalysator ab. Die Palladiumkohle wird noch dreimal mit Chloroform kurz unter Rückfluss ausgekocht. Beim Eindampfen der vereinigten Filtrat erhält man das 1-Phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano -IH-3-benzazepin als farblose Kristalle vom F.'230-235".
Einmaliges Umlösen aus Isopropanol gibt farblose Prismen vom F. 235-236 .
In eine unter Rückfluss siedende Suspension von 4 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man innert einer Stunde eine Lösung von 8,7 g (0, 035 Mol) I-Phenyl-2-oxo-2, 3,4, 5 -tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin in 400 mi absolutem Tetrahydrofuran. Dann kocht man unter Rühren weitere 8 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man nacheinander mit 4 ml Wasser, 4 ml 15cl,- iger Natronlauge und 12 ml Wasser. Die unlöslichen Anteile werden abgenutscht und mit Chloroform gut gewa- schen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 50 ml 2-n. Salzsäure versetzt.
Dabei kristallisiert das I-Phenyl-2, 3-4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid direkt aus. Man nutscht ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei 50 im Wasserstrahlvakuum.
Man erhält so farblose, k¯rnige Kristalle vom F. 321- 323 (Zers.).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 21, 7 g (0,1 Mol) 1-¯thyl-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin in
15 ml Triäthylamin und 200 ml Methylenchlorid fügt man tropfenweise unter Rühren 14, 5 g (0, 1 Mol) Phenylace tylchlorid zu. Dabei kommt die Lösun= zum Sieden. Man lässt abkühlen und schüttelt dann mit 50 ml 1-n. SalzsÏure und zweimal mit je 50 ml Wasser aus. Die Methylenchloridl¯sung wird ber Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Es bleiben 32,7 g hellgelbes viskoses öl, das direkt in 200 ml absolutem Tetrahydrcfuran getost und zu einer siedenden Lösung von 6, 0 g (0, 15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft wird. Nach 12 Stun- den Kochen wird abgekühlt und wie in Beispiel 2 be schrieben aufgearbeitet. Man erhält ein hellgelbes Íl, das im Hochvakuum fraktioniert wird. Das l-Äthyl-3- -(¯-phenylÏthyl)-8-methoxy-2. 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-lH-3-benzazepin der Formel
EMI6.1
destilliert bei 175-183 /0, 04 Torr.
Das 1-¯thyl-3-(¯-phenylÏthyl)-8-methoxy-2, 3, 4. 5-te trahydro-l, 4-methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid kri stallisiert aus Aceton in farblosen Kuben vom F. 195 ) 96".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-¯thyl-8-methoxy-2.3.4.5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhaften werden :
49,4 g (0,2 Mol) 1-Äthyl-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4 -tetrahydronaphthalin-I-carbonsÏureamid l¯st man bei 40# in 200 ml Eisessig und lÏsst ziemlich rasch 10,5 ml (0,206 Mol) Brom unter Rühren in die Listing einfliessen. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft den Eisessig im Wasserstrahlvakuum ab und l¯st den 6lien Rückstand rasch in 100 ml Essigester. Sobald die Kristallisation eingesetzt hat, verdünnt man langsam r. ach Massgabe der Kristallisationsgeschwindiokeit mit insgesamt 250 ml ¯ther.
Nach dem. Abkiihlen in Eiswasser erhÏlt man gelb bis brÏunlich gefÏrbtes I-¯thyl -3-brom-4-oxo-7-methoxy-I, 2,3, 4-tetrahydro-1-carbon. säureamid vom F. 155-158 (Zers.). Nach der Umkristallisation aus Essigester schmilzt die Verbindung bei !67 .
15,0 g (0, 65 Mol) Natrium werden in 500 ml Methanol gel¯st. Bei 18 gibt man unter kräftigem Turbinieren portionenweise 99,3 g (0, 304 Mol) I-Äthyl-3-brom-4-oxo- -7-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid innerhalb von 15 Minuten zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf ungefähr 35 und das I-Äthyl-3-brom-4-oxo-7-methoxy-1, 2, 3,4-tetrahydro naphthalin-I-carbonsaureamid geht nach kurzer Zeit voll- ständig in Lösung. Man lässt I Stunde bei Raumtemperatur ausreagieren und lässt dann langsam 800 ml Wasser in den Kolben fliessen.
Dabei kristallisiert das 1- -¯thyl-2,5-dioxo-8-methoxy-2,3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in gr ngrauen Kuben vom F. 1561 58 aus.
Zur Reinigung wird das Produkt aus Essigester um- kristallisiert und liefert fahlgr ne Kristalle vom F. 166 167.
Reduziert man das 1-¯thyl-2, 5-dioxo-8-methoxy-2, 3.
4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin mit Na triumborhydrid in 80%igem Methanol, so erhalt man das 1-¯thyl-2-oxo-5¯-hydroxy-8-methoxy-2. 3,4,5-tetrahydro -1, 4-methano-1H-3-benzazepin. F. 170-171# in 33%iger und das 1-Athyl-2-oxo-5x-hydroxy-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin, F. 199-202#, in 60% ige r Ausbeute.
13, 5 g (0,055 Mol) 1-¯thyl-2-oxo-5z-hydroxy-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin werden in 50 ml Benzol gel¯st und mit 13, 0 (0, 11 Mol) Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückf) uss zum Sieden erhitzt. Hierauf dampft man im Wasserstrahlvakuum scharf ein. Der R ckstand, 20,0 g bernsteinfarbenes Íl von stechendem Geruch (es handelt sich aufgrund des IR.-Spektrums um das 5-Chlorsulfinat), wird in 200 ml Äther geliist und unter Eisk hlung vorsichtig mit 5 ml Wasser versetzt. Dabei tritt heftige Schwefeidioxydent- wieklung auf. Gleichzeitig kristallisiert ein Produkt aus.
Man) lässt 2 Stunden bei 25'stehen, dampft den Äther ab und nimmt den kristallinen R ckstand in Chicrofom auf. Die Chloroform-L¯sung wird zweimal mit Wasser ausgesch ttelt, ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des R ckstandes aus Essigester-¯ther erhÏlt man 1-¯thyl-2-oxo -5-chlor-8-methoxy-2,3.4.5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 -benzazepin vom F. 155-160^ L'mkristallisation aus Chloroform-PetrolÏther liefert farblose Kristalle vom F. 170-171#
Eine L¯sung von 14.
8 g (0.056 Mol) 1-¯thyl-2-oxo5-chlor-8-methoxy-2,3.4.5-tetrahydro-1,4-methanol-III-3benzazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 7,5 g (0. 19 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15st ndigem Kochen unter R ckfluss wird analog zu der in Beispiel 2 be schriebenen Methode aufgearbeitet. Man erhält so 1 -¯thyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin als farbloses Öl vom Kp. 116-119 (0,05 Torr.).
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol ¯ther in farblosen Nadeln vom F. 171-172 .
Beispiel 4
In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben kann man die folgenden Verbindungen er- hatten : a) 1-Äthyl-3-methyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-IH-3-benzazepin (farbloses Öi) : b) 1,3-Diäthyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-IH-3-benzazepin (gelbliches Ol Kp. 103-109 /0, 09 Torr.), Methansulfonat F. 185-187# ; c) 1-Äthyl-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepin Kp. 122-130 /0, 09 Torr., Hydrochlorid F. 219-220 ; d) 1-¯thyl-3-benzyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4 -methano-lH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 244-246 (aus Aceton) ;
e) 1-¯thyl-3, 5z-dimethyl-5¯-hydroxy-2,3,4, 5-tetrahydro -1, 4-methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 230-231 ; f) I-Athyl-3-methyl-5-hydroxy-5X-phenyl-2, 3,4,5-tetra hydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin F. 118-119#, Hydrochlorid F. 283-2843 (Zers.) ; g) 1,3-Diäthyl-5ss-hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- -1, 4-methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 208-209# (aus Aceton,;'Ather) ;
h) 1-¯thyl-3-(n-butyl)-5¯-hydroxy-5z-methyl-2, 3,4.5-tetra hydro-1 4-methano-] H-3-benzazepin-hydrochlorid F. 225 227 (aus Aceton/Essigester) ; i) 1-¯thyl-3-benzyl-5¯-hydroxy-5α-methyl-2. 3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid F. 231233 (aus Aceton/Äther) ; j) 1-Äther-5ss-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 147-148 (aus Aceton) ; k) 1-¯thyl-3-methyl-5¯-hydroxy-5α-phenyl-8-methoxy-2.
3. 4,5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 229-230#; 1) I-Phenyl-3, 57.-dimethyl-5ss-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro- -1, 4-methano-IH-3-benzazepin F. 167-168 (aus Essigester).
Hydrochlorid F. 275# (Zers.) (aus Methanol/ Äther) ; m) 1-Äthyl-3-isobutyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 200-203 ; n) I-Athyl-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1. 4-methano-I H- -3-benzazepin Kp. 75-82 /0, 04 Torr., Hydrochlorid T 42-) 43" (aus Aceton) ; o) I-Äthyl-3-methyl-8-methoxy-2, 3. 4 5-tetrahydro-1. 4 -methano-1H-3-benzazepin Kp. 108-110#/0,15 Torr. : p) 1-Phenyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 -benzazepin Ksi). 143-150#/0. 05 Torr..
Hydrochlorid F. 227-228#. q) 1-Phenyl-3-allyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4 -methano-1 H-3-benzazepine ; r) I-Phenyl-3-methyl-2, 3. 4. 5-tetrahydro-1. 4-methano-lH- -3-benzazepin Kp. 124-126#/0.08 Torr., Methansulfonat F. 203" : s) 1-Äthyl-3-(ss-phenyläthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-IH-3-benzazepin Kp. 175-183#/0.04 Torr., Hydrochlorid F. 205-206# t) 1-¯thyl-3-methyl-8-hydroxy-2, 3.4, 5-tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepin F. 214-216# (aus ¯thanol), Hydrochlorid F. 230-235 ; u) 1-Äthyl-3-(ss-phenyläthyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-IH-3-benzazepin F. 169-171# (aus Essig- ester ! ;
Ather) ; v) 1-¯thyl-3-methyl-8-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4 -methano-lH-benzazepin-hydrochlorid F. 225-226 ; und w) 1-Äthyl-3-methyl-5ss-hydroxy-5α-(p-methoxyphenyl)- -2, 3. 4. 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin F. 105- 106 (aus Benzol/Petrolather), Hydrochlorid F. 238-240 (Zers.).
Beispiel S
6,5 g (0,022 Mol) 1-Äthyl-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-2,3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH- 3-benzazepin-hydrochlorid werden mit 40 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml wasserfreiem Pyridin 1 Stunde auf dem Wasserbade erwärmt. Man erhält rasch eine klare Lösung. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand im Chloroform auf und schüttelt nacheinander mit Natriumbicarbonat und Wasser aus. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und gibt beim Eindampfen 1-¯thyl-3-(n-butyl)-5¯-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI7.1
als gelbes 61.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Essigester-Äther in farblosen Kuben vom F. 168-169 .
In analoger Weise kann man aus 1, 3-Diäthyl-Sp-hy- droxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin -hydrochlorid und Propionsäurechlorid das 1, 3-DiÏthyl -5¯-propionyloxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 -benzazepin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 6
10, 4 g des gemäss Beispiel 4q erhaltenen rohen 1 -Phenyl-3-allyl-5-hyd roxy-2, 3, 4, 5-tetrahyd ro-I, 4-metha- no-lH-3-benzazepin werden in 100 ml Methylenchlorid mit 5 ml wasserfreiem Pyridin und 20 ml Essigsäurean- hydrid 12 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, liist den Rückstand wieder in Methylench] orid und schüttelt die Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser aus Man erhält so das 1-Phenyl-3-allyl -5¯-acetoxy-2.3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzaze pin der Formel
EMI7.2
als gelbliches Íl.
Zur Herstelluno des Hydrochlorids l¯st man 10,5 g der rohen Base in 100 ml Aceton und neutralisiert mit Chlorwasserstoff in Essinester bis zur schwach sauren Reaktion. Das 1-Phenyl-3-allyl-5¯-acetoxy-2, 3,4.5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid kristal lisiert in farblosen Nadeln. F. 180-181J, aus.
Beispiel 7
18, 0 g des gemäss Beispiel I erhaltenen rohen 1-Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-5¯-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro -1, 4-methano-lH-3-benzazepin werden in 10 ml Pyridin und 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 40 ml Essigsäureanhydrid 15 Stunden auf dem Wasserbade erwärmt. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum scharf ein.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und nacheinander mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und dann ber Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Lösung erhält man das 1- -Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-5¯-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahy dro-1, 4-methano-lH-3-benzazepm der Formel
EMI8.1
als viskoses 01.
Man löst die Base in wenig ¯thanol, neutralisiert mit Chlorwasserstoff in Essigester und verdünnt mit Ather. Das I-Phenyl-3- (cyclopropylmethyl)-5¯-acetoxy-2, 3,4,5 -tetrahyd ro-I, 4-methano-I H-3-benzazepin-hyd rochlorid kristallisiert in farblosen Nadeln vom F. 171-173#.
Beispiel 8
21, 7 g (0.1 Mol) 1-¯thyl-3-methyl-5¯-hydroxy-2,3, 4,5 -tetrahydro-I, 4-methano-IH-3-benzazepin werden in
100 ml Benzol gel¯st und nach Zugabe von 14,2 g (0, 2 Mol) Äthylisocyanat unter Feuchtigkeitsausschluss 15 Stunden unter Rückftuss gekocht. Nach dem scharfen Eindampfen im Wasserstrahlvakuum bleibt das l-Äthyl- -3-methyl-5¯-(Ïthylcarbamoyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4 -methano-lH-3-benzazepin der Formel
EMI8.2
als viskoses farbloses Íl zur ck. Man l¯st die Base in Aceton und stellt durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in Essiester das Hydrochlorid her : Farblose Kri stalle vom F. 187-190 .
Beispiel 9
2, 17 e (0, 01 Mol) 1-Athyl-3-methyl-8-hydroxy-2, 3,4,5 -tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin werden mit 2 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein. l¯st den Rückstand in Chloroform und schüttelt zunächst mit wässeriger Ammoniak fösung und dann mit Wasser aus. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückgebliebene 61 in Aceton mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert.
Das 1 -Athtyl-3-methyl-8-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-lH-3-benzazepin-hydrochlorid der Formel
EMI8.3
kristallisiert in beigefarbenen Kristallen vom F. 225 226#.