Verfahren zur Herstellung von neuen Benzazepinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2, 3, 4,5-Tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepinen der Formel
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worin Ph f r einen gegebenenfalls substituierien ortho Phenylenrest steht, R, ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Kohtenwasserstoffrest, R : einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R3 und R4 f r Wasserstoffatome stehen oder einer der Reste R, und R, f r eine freie, verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe und der andere f r ein Wasserstoffatom oder für einen gegebenenfalls substi- tuierten Kohlenwasserstoffrest steht, und ihrer Salze.
Der geaebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest R, ist vor allem ein Alkylrest, z. B. ein niederer Alkylrest, die ein Methyl-, Athyl-, Propyl-oder Isopropyl- rest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stel lung verbundener Butyl-, Pentyl-oder Hexylrest, oder ein Aryl-oder Aralkylrest. wie ein Phenyl-oder Phenyl-nie deralkyl-, z. B. Benzyl-oder I-oder 2-Phenyl-äthylrest, cler im aromatischen Kern beispielsweise durch niedere Alkylgruppen, z. B. die genannten, niedere Alkoxygrup- pen, Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen substituiert sein kann. Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-, ¯thoxy-, Propoxy-oder Butoxy- gruppen.
Halogenatome sind vor allem Chlor-oder Brom- atome.
Der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest R., ist vor allem ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-ali- phatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenen- falls substituierter araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie einer der oben genannten Alkyl-, Aryl-oder Aralkylreste, oder ein Cycloalkyl-oder Cycloalkyl-niederalkylrest, wie ein Cyclopentyl-oder Cycloheptylrest oder ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cy clopentyl-, Cyclohexylmethyl-, äthyl-,-propyl-oder-bu- tyl-rest oder ein Alkenylrest, wie ein Allyl-, Methallyloder 3-Methyl-2-butenylest.
Als gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- reste Ra bzw. R, kommen insbesondere die genannten in Betracht.
Verätherte Hydroxygruppen sind vor allem durch aliphatische oder araliphatische Reste substituierte Hy droxygruppen. Zu nennen sind z. B. niedere Alkoxygruppen, z. B. die genannten, niedere Alkenyloxygruppen, wie Allyloxy-, Phenylniederalkoxygruppen, wie Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, in denen die aromatischen Reste auch Substituenten. z. B. niedere Alkylgruppen. niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trif] uorme thylgruppen enthalten können.
Acylierte Hydroxygruppen sind insbesondere Carb amoyloxygruppen, z. B. Niederalkylcarbamoyloxygrup- pen, wie Methyl-, ¯thyl-, Propyl-oder Butylcarbamoyl- oxygruppen oder vor allem niedere Alkanoyloxygrup- pen, wie Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppen oder Benzoyloxygruppen.
Der ortho-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen. Hydroxylgruppen. Acyloxygruppen, Ha logenatome, insbesondere die oben genannten, und/oder Trifltloromethylgruppen in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften, insbesondere eine diuretische und saliuretische Wirkung, die sich beispielsweise im Tier- versuch, z. B. bei peroraler Gabe an Ratten, nachweisen lässt. Ferner besitzen sie z. B. im Tierversuch, beispielsweise an MÏusen eine ana) geüsche Wirkung und sind Morphin-antagonisten, wie sich am Versuchstier, z. B. an Kaninchen zeigt. Daneben besitzen sie auch eine blut drucksenkende Wirkung. Die genannten Verbindungen können als Diuretika, Analgetika oder Hypotensiva Ver- wendung finden.
Ferner sind sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer diuretischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel
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worin R, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenen- falls. z. B. wie angegeben, substituierten Phenyl-oder Phenyl-niederalkylrest, R¯ einen niederen Alkylrest oder einen Phenyl-niederalkylrest bedeutet, einer der Reste
Rs und R,, insbesondere R3, für ein Wasserstoffatom oder eine freie, veratherte oder acylierte Hydroxylgruppe und der andere für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierten Phenylrest steht und R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest darstellt, und insbesondere die Verbindungen der obigen Formel, worin R, einen niederen Alkylrest und Rj einen niederen Alkylrest bedeutet, einer der Reste R3 und R,, insbesondere Ra, für Wasserstoff oder eine freie, verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe und der andere für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest steht und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet.
Speziell wirksam sind das 1-¯thyl-3-(n-butyl)-5¯ -acetoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin, das 1-¯thyl-3-methyl-5z-methyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetra hydro-1@ 4-methano-lH-3-benzazepin sowie das l-Äthyl- -3-methyl-5α-phenyl-5¯-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,5-tetra- hydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin.
Speziell hervorzuheben w-egen ihrer analgetischen Wir kung sind die Verbindungen der Formel
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worin R, einen niederen Alkylrest oder insbesondere einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, Rs einen niederen Alkylrest, einen Phenylniederalkylrest oder insbesondere einen niederen Alkenylrest oder einen Cycloalkylniederalkylrest bedeutet, R3 und R, für zwei Wasserstoffatome oder ein Wasrerstoffatom und eine freie, niederalkylierte, niederalkanoylierte oder niederalkylcarbamoylierte Hydroxylgruppe stehen und R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluoromethylgruppe,
eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkanoyloxygruppe bedeutet.
Speziell wirksam sind das 1-¯thyl-3-phenylÏthyl-2, 3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepin, das 1- -Athyl-3-phenyläthyl-8-methoxy-2, 3, 4,5-tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepin, das 1-Athyl-3-methyl-8-acet- oxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepin und vor allem das I-Phenyl-3-methyl-2, 3,4, $-tetrahydro-1, 4 -methano-IH-3-benzazepin.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Forme !
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worin Ph, R,, R, und R, die angegebenen Bedeutungen haben, und R'^ einen Ac) Irest bedeutet, diesen zum Rest R. reduziert.
Als Acylrest wird dabei der Rest einer Carbonsäure bezeichnet.
Die Reduktion kann in üblicher Weise durch Umsetzen mit einem Amid-Reduktionsmittel, beispielsweise durch Einwirkung eines Alkalimetalíaluminiumhydrids, wie Lithium-oder Natriumaluminiumhydrid, erfolgen.
Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Uberspannung wie Quesksilber-, Bleiamalgam-oder Blei- kathoden, erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer NiederalkancarbonsÏure, vie Essig-oder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als. Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Sind im Molekül noch andere reduzierbare Gruppen vorhanden, so können diese gleichzeitig reduziert werden.
In den erhaltenen Verfahrensprodukten können vorhandene Gruppen nach bekannten Methoden abgewan- delt oder abgespalten werden oder es können neue Gruppen in bekannter Weise eingeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man freie Hydroxylgruppen acylieren oder veräthern. Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähi- gen Ester eines Alkohols, z. B. einem der genannten, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder durch Behandeln mit Trialkyloxoniumfluoboraten, wie Trime thyloxoniumfluoborat, erfolgen.
Die Acylierung von Hydroxylgruppen R :, bzw. R, oder von Hydroxylgruppen am ortho-Phenylenrest Ph kann beispielsweise durch Umsetzen mit der gewünschten Saure, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide oder Anhydride, z. B. reine oder ge- mischte Anhydride oder innere Anhydride, wie Ketene oder Isocyanate, erfolgen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verd nnungs-, Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas- atmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffe- nen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen bergef hrt werden.
Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze eewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, SchwefelsÏuren, Phosphorsäuren, SalpetersÏure, Perchtorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malin-, Hydroxymalein- oder Brenztraumensaure :
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl oder p -Amino-salicylsÏure, EmbonsÏure, Methansulfon-, ¯thansulfon-, HydroxyÏthansulfon-, ¯thylensulfonsÏure ; Halo genbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführunas- formen des Verfahrens. nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchf hrt, oder bei denen man die Aus gangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfatts in Form ihrer Salze vorliegen.
Die neuen Verbindungen, die in 5-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, können als Race matsemische. reine Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. Tragt das Kohlenstoffatom in 5-Stellung zwei oleiche Substituenten, so können sie als reine Racemate oder optische Antipoden vorliegen. Dabei wird der jenige Substituent in 5-Stellung. der in syn-Stellung zur Methanol-Brücke steht, als x-standig und derjenioe in anti-Stellung zur Methano-Briicke ats -ständig bezeichnet.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Racemische Produkte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise wie foIgt in die optischen Antipoden zerlegen : Die racemischen Basen, ge- löst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Saure um und trennt die erhal- tenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslich keiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D-und L-Formen von Weinsäure, di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder ChinasÏure. Optisch aktive Formen der oben genannten Verbindungen können auch mit Hilfe von biochemischen Methoden erhalten werden.
Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem geeigneten optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
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können erhalten werden, wenn man ein 4-Oxo-1, 2,3,4 -tetrahydronaphthalin-I-carbonsäureamid der allgemeinen Formel
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worin Ph und R, die angeaebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, vor allem ein Bromatom, bedeutet, intramolekular kondensiert und in erhaltenen Verbindungen die Oxogruppe in 5-Stellung zur Hydroxylgruppe reduziert und.
wenn erwünscht, eine Hydroxyl ,-huppe in S-Stellung in ein Chloratom umwandelt und dieses, wenn erwünscht, reduktiv abspaltet oder auf die Oxogruppe in 5-Stellung ein Grignard-Reagens der Formen RMgBr, worin R.
einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, einwirken lässt und den erhaltenen Komplex durch Hydrolyse zersetzt und in einer erhaltenen 2-Oxo-verbindung die Oxogruppe ZU 2 Wasserstoffatomen reduziert und die erhaltene Verbin dune in üblicher Weise in 3-Stellung acyliert
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von basischen Konden sationsmitteln, wie Alkalihydroxyden, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd, Alkaliakoholaten, wie Natrium-oder Kaliumäthylat oder-methylat, und in Anwesenheit von Lösungs-und/oder Verdünnungsmitteln, wie Wasser, oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z.
B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur.
Die Reduktion der Oxogruppe in 5-Stellung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit kom plexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. eines Patin-, Nickel-oder Kupferkatalysators, wie Platinoxyd, Raney Nickel oder Kupferchromit.
Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagens RoMgBr wird in üblicher Weise in Gegenwart eines Athers, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Bei der katalytischen Reduktion der 5-Oxogruppe entstehen vorwiegend die 5g-Hyroxylverbindungen. Reduziert man die 5-Oxogruppe mit komplexen Leichtmetallhydriden, erhält man ein Gemisch der 5α-Hydroxyver- bindung und der 5¯-Hydroxyverbindung. Reduziert man die Oxoeruppe unter Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes mittels einer Grignardverbindung, so erhält man vorwiegend die 5¯-Hydroxyverbindungen. die den Kohlenwasserstoffrest in 5x-Stellung enthalten.
Die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 5-Stellung in ein Chloratom erfolgt z. B. durch Behandeln mit einem Chlorid des Phosphors oder des Schwefels, wie Thionyl- chlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid.
Die reduktive Abspaltung eines Chloratoms in 5 Stellung erfolgt z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit komplexen Leichtmetallhydriden.
Die Reduktion der Oxogruppe in 2-Stellung erfolgt mittel eines Amid-Reduktionsmittels, z. B. einem der oben genannten, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid.
Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide oder Anhydride, z. B. reine oder gemischte Anhydride oder innere Anhydride, wie Ketene, in Betracht.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön- nen nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem f r die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder fl ssigen TrÏgermaterial enthalten.
Die aktiven Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln f r Tierfutter verwendet werden.
In den fo ! genden Beispieten sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 Zu 13,8 g (0,055 Mol) 1-Phenyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5 -tetrahydro-1.4-methano-1H-3-benzazepin und 11,1 g (0,11 Mol) TriÏthylamin in 200 ml Methylenchlorid tropft man unter K hlung 13, 2 g (0,126 Mol) CyclopropancarbonsÏurechlorid, Man lÏsst 12 Stunden bei Raum- temperatur stehen und erwärmt anschliessend noch 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen schüttelt man mit wässerioem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser aus und trocknet die Methylenchloridl¯sung ber Natriumsulfat.
Beim Eindampfen bleibt ein bräunliches viskoses 61 zur ck, das direkt in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran ge) öst und in eine siedende Suspension von 6 g (0.15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetra- hydrofuran einoetropft wird. Man kocht 12 Stunden unter Riickfluss und arbeitet analog wie in Beispiel 2 be schrieben auf. Dabei erhält man das 1-Phenyl-3-(cyclo propylmethyl)-5.-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-me thano-1H-3-benzazepin der Formel
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als fahlgelbes öl,
Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Pheny !-5ss- . hydroxy-2, 3, 4,5-tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepm kann z.
B. wie folgt erhalten werden : 96, 5 (0, 5 Mol) Diphenylacetonitril und 60 g (0,6 Mol) Acrylsäureäthylester werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und dreimal mit je 2 ml einer 40% igen Lö- sung von Triäthyl-benzylammonium-hydroxyd in tert. -Butanol versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion erwärmt man 2 Stunden zum Sieden. Das Lö sungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 50 ml 2-n. Salzsäure und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird ber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert bei der fraktionierten Destillation im Hochvakuum den y, Y-Diphenyl-Y-cyanbuttersäure- äthylester vom Kp. 145-160 (0, 20 Torr.).
146, 5 g (0,5 Mol) Y. Y-Diphenyl-Y-cyanbuttersäure- äthylester löst man in 700 ml ! Methano ! und gibt portio nenweise 300 ml 2-n. wässerige Natronlauge so langsam zu, dass die Lösung immer klar bleibt. Dann erwärmt man kurze Zeit auf dem Wasserbad und lässt nach Zugabe von 800 ml Wasser 12 Stunden bei 25 stehen. Eine geringe Menge von Diphenylacetonitril kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5-n. Salzsäure angesäuert, wobei dieY.Y'Dipheny)-Y-cyanbuttersäure auskristallisiert.
Man kühlt auf 5@ ab, filtriert und wäscht die SÏure gut mit Wasser aus. Nach eintägigem Trock- nen bei 80#/100 mm/Hg bleibt die SÏure als farbloses Kristallpulver vom F. 157-160#C zur ck. Eine Probe schmilzt nach dem Umtosen aus Essiaester-Petroiäther bei 160-161#.
132,5 g (0.5 Mol) γ, γ-Diphenyl-γ-cyanbuttersÏure werden unter Rühren portionenweise innert I Stunde in 450 ml 100%ige SchwefelsÏure eingetragen. Die SÏure geht) angsam in Lösung, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 45# steigt. Die klare fluorescierende Lösung lässt man 24 Stunden bei 25'stehen und rührt sie dann in 3 Liter Eiswasser ein. Dabei kristallisiert das I-Phenvl-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-carbon sÏureamid aus. Man k hlt auf +5#. nutscht ab und wäscht mit Wasser gut nach.
Der noch feuchte Fiiter- kuchen wird in 500 ml Chloroform aufceföst, vom Wasser abgetrennt und die Chloroforml¯sung ber Na triumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lö- sun ; smittels bleibt das 1-Phenyl-4-oxo-1, 2,3,4-tetrahy dronaphthalin-l-carbonsäureamid vom F. 185-186 zu- riick. Eine Probe gibt beim ETmlösen aus Essigester farblose Kristalle vom F. 187#.
Man ist 87, 0 g (0.33 Mol) 1-Phenyl-4-oxo-1.2,3, 4 tetrahydronaphthalin-I-carbonsäureamid bei 50 in 350 ml Eisessig. Nach Zugabe von I ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig lässt man unter kräftigem Turbinieren 55,4 g (0, 346 Mol) Brom in die Lösung eintropfen. Die Reaktionstemperatur wird durch Wasserkühlung unter 60 gehalten. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essig ester-Ather-Petroläther um.
Man erhält das l-Phenyl-3- -brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-I-carbonsäureamid als farblose körnige Kristalle vom F. 178-181 .
17, 6 g (0,765 Mol) Natrium werden in 750 ml abs.
Methanol aufgelfist. Man kühlt die Lösung auf 15 ab und gibt unter Rühren 92,7 g (0, 27 Mol) I-Phe- nyl-3-brom-4-oxo-1, 2.3,4-tetrahydronaphthalin-I-carbonsäureamid innert 5 Minuten portionenweise zu. Die Bromverbindung geht in kurzer Zeit in Lösung, wobei die Temperatur auf 28-30 steigt. Man rührt noch eine Stunde weiter, wobei das Produkt kristallin auszufallen beginnt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Das kristalline Produkt nutscht man ab und wäscht es gut mit Wasser aus.
Die Trocknung bei 70 im Wasserstrahlvakuum hinterlässt das I-Phenyl-2, 5-dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano -IH-3-benzazepin als fahlgr ne Kristalle, F. 207-210#.
Nach der Umkristallisation aus Chloroform-Ather erhÏlt man farblose Kuben vom F. 209-211#,
26, 3 g (0,1 Mol) I-Phenyl-2, 5-dioxo-2,3, 4, 5-tetrahy dro-1, 4-methano-IH-3-benzazepin werden in 400 mi Athanol mit 1,5 g Platinoxyd bei 25 und Normaldruck katalytisch hydriert.
Innert 1 Stunde werden 2,24 Liter (0, 1 Mol) Wasserstoff aufgenommen, worauf die Hydrie rung stehenbleibt. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Dabei erhält man das I- -Phenyl-2-oxo-5-hyd roxy-2,3,4, 5-tetrahydro-1, 4-me hano-I H-3-benzazepin als grünliche Kristalle vom F. 205 .
Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt eine breite Bande bei ca. 3LI (assoziierte Hydroxylbande) und eine scharfe Bande bei 6,01 (Laktamgruppierung, Wasser stoffbrücke zwischen 53-Hydroxygruppe und Laktamstickstoff).
In eine unter Rückfluss siedende Suspension von 8 g (0, 2 Afol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man innert 30 Minuten eine Lö- sung von 30 g (0, 117 Mol) I-Phenyl-2-oxo-5ss-hydroxy- -2. 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1 H-3-benzazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann kocht man unter Ri ! hren weitere 8 Stunden unter Riickfluss. Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise auf und erhält ein farbloses kristallines Produkt. das beim Dige rieren mit 80 ml Essigester 1-Phenyl-5¯-hydroxy-2, 3,4,5 -tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin vom F. 192 193-liefert.
Das 1-Phenyl-5¯-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid schmilzt nach Um losen aus Äthanol-. Äther bei 225-228 unter Gasentwick- lung.
Beispiel
Zu einer L¯sung von 8,0 g (0, 034 Mol) I-Phenyl- -2 3@ 4. 5-tetrahydro-1.4-methano-IH-3-benzazepin u. 7 ml TriÏthylamin in 200 ml Methylenchlorid tropft man bei 20 eine Lösung von 3,91 g (0,0375 Mol) Cyclopropan curbonsäurechtorid in 25 ml Methylenchlorid. Man erhitzt v. ahrend 30 Minuten auf dem Wasserbad, kühlt dann ab und schüttelt die Lösung mit 50 ml 2-n. Salzsaure, dann zweimal mit je 50 ml Wasser aus. Nach dem Trocknen ber Natriumsulfat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gel¯st und direkt in eine siedende Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran eingerührt.
Man kocht 15 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man nacheinander mit 4 ml Wasser, 4 ml 15% iger Natronlauge und 12 ml Wasser. Die unlöslichen Anteile werden abgenutscht und mit Chloroform gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 50 ml 2-n.
Salzsäure versetzt. Man erhält so dass I-Phenyl-3- (cyclo- propylmethyl)-2, 3, 4,5-tetrahydro-1, 4-methano-IH-3-benzazepin der Formel
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als viskoses öl.
Man) lost die Base in Aceton und neutralisiert mit Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei wird das l-Phenyl- -3-(cyclopropylmethyl)-2, 3,4. 5-tetrahydro-1,4-methano -IH-3-benzazepin-hydrochlorid vom F. 231-232# erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete I-Phenyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepin kann wie folgt erhalten werden :
26,5 g (0,1 Mol) 1-Phenyl-2-oxo-5¯-hydroxy-2, 3,4,5 -tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin werden mit 30 ml Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 100 ml Äther aufgenom- men und in offenem Gefäss stehengelassen. Nach kurzer Zeit tritt lebhafte Entwicklung von Schwefeldioxid ein und die Lösung erwärmt sich von selbst zum Sieden.
Farblose Kristalle fallen aus. Man kühlt nach Abklingen der Schwefeldioxydentwicklung auf 0 ab und filtriert vom Produkt ab. Man erhält so 16. 3 iz Stereoisomeres 1 von I-Phenyl-2-oxo-5-chloro-2. 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-me- thano-IH-3-benzazepin vom F. 243-245J. Eine Probe gibt beim Umkristallisieren aus Chloroform-¯ther farblose Nadeln vom F. 244-245#.
Au der acetonischen Mutterlauge isoliert man beim Einengen und Verdünnen mit Äther 2,8 g Stereoisome- res If, F. 185-186#. Die IR.-Spektren der beiden Stereoisomeren sind deutlich voneinander verschieden.
F r die katalytische Enthalogenierung brauchen die Stereoisomeren nicht aufgetrennt zu werden. da beide zum gleichen Produkt f hren.
4, 9 g (0,0173 Mol) I-Phenyl-2-oxo--5-chlor-2, 3,4.5 -tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepin (Stereoisomeres I vom F. 244-245 ) werden in 200 ml Äthanol mit 1 g 10%iger Palladiumkohle bei 42 und Normaldruck katalytisch hydriert. In 19 Stunden werden 423 ml (0,0189 Mol) Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert heiss vom Katalysator ab. Die Palladiumkohle wird noch dreimal mit Chloroform kurz unter Rückfluss ausgekocht. Beim Eindampfen der vereinigten Filtrat erhält man das 1-Phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano -IH-3-benzazepin als farblose Kristalle vom F.'230-235".
Einmaliges Umlösen aus Isopropanol gibt farblose Prismen vom F. 235-236 .
In eine unter Rückfluss siedende Suspension von 4 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man innert einer Stunde eine Lösung von 8,7 g (0, 035 Mol) I-Phenyl-2-oxo-2, 3,4, 5 -tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin in 400 mi absolutem Tetrahydrofuran. Dann kocht man unter Rühren weitere 8 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen versetzt man nacheinander mit 4 ml Wasser, 4 ml 15cl,- iger Natronlauge und 12 ml Wasser. Die unlöslichen Anteile werden abgenutscht und mit Chloroform gut gewa- schen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 50 ml 2-n. Salzsäure versetzt.
Dabei kristallisiert das I-Phenyl-2, 3-4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid direkt aus. Man nutscht ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei 50 im Wasserstrahlvakuum.
Man erhält so farblose, k¯rnige Kristalle vom F. 321- 323 (Zers.).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 21, 7 g (0,1 Mol) 1-¯thyl-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin in
15 ml Triäthylamin und 200 ml Methylenchlorid fügt man tropfenweise unter Rühren 14, 5 g (0, 1 Mol) Phenylace tylchlorid zu. Dabei kommt die Lösun= zum Sieden. Man lässt abkühlen und schüttelt dann mit 50 ml 1-n. SalzsÏure und zweimal mit je 50 ml Wasser aus. Die Methylenchloridl¯sung wird ber Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft.
Es bleiben 32,7 g hellgelbes viskoses öl, das direkt in 200 ml absolutem Tetrahydrcfuran getost und zu einer siedenden Lösung von 6, 0 g (0, 15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft wird. Nach 12 Stun- den Kochen wird abgekühlt und wie in Beispiel 2 be schrieben aufgearbeitet. Man erhält ein hellgelbes Íl, das im Hochvakuum fraktioniert wird. Das l-Äthyl-3- -(¯-phenylÏthyl)-8-methoxy-2. 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-lH-3-benzazepin der Formel
EMI6.1
destilliert bei 175-183 /0, 04 Torr.
Das 1-¯thyl-3-(¯-phenylÏthyl)-8-methoxy-2, 3, 4. 5-te trahydro-l, 4-methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid kri stallisiert aus Aceton in farblosen Kuben vom F. 195 ) 96".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-¯thyl-8-methoxy-2.3.4.5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin kann z. B. wie folgt erhaften werden :
49,4 g (0,2 Mol) 1-Äthyl-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4 -tetrahydronaphthalin-I-carbonsÏureamid l¯st man bei 40# in 200 ml Eisessig und lÏsst ziemlich rasch 10,5 ml (0,206 Mol) Brom unter Rühren in die Listing einfliessen. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft den Eisessig im Wasserstrahlvakuum ab und l¯st den 6lien Rückstand rasch in 100 ml Essigester. Sobald die Kristallisation eingesetzt hat, verdünnt man langsam r. ach Massgabe der Kristallisationsgeschwindiokeit mit insgesamt 250 ml ¯ther.
Nach dem. Abkiihlen in Eiswasser erhÏlt man gelb bis brÏunlich gefÏrbtes I-¯thyl -3-brom-4-oxo-7-methoxy-I, 2,3, 4-tetrahydro-1-carbon. säureamid vom F. 155-158 (Zers.). Nach der Umkristallisation aus Essigester schmilzt die Verbindung bei !67 .
15,0 g (0, 65 Mol) Natrium werden in 500 ml Methanol gel¯st. Bei 18 gibt man unter kräftigem Turbinieren portionenweise 99,3 g (0, 304 Mol) I-Äthyl-3-brom-4-oxo- -7-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid innerhalb von 15 Minuten zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf ungefähr 35 und das I-Äthyl-3-brom-4-oxo-7-methoxy-1, 2, 3,4-tetrahydro naphthalin-I-carbonsaureamid geht nach kurzer Zeit voll- ständig in Lösung. Man lässt I Stunde bei Raumtemperatur ausreagieren und lässt dann langsam 800 ml Wasser in den Kolben fliessen.
Dabei kristallisiert das 1- -¯thyl-2,5-dioxo-8-methoxy-2,3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in gr ngrauen Kuben vom F. 1561 58 aus.
Zur Reinigung wird das Produkt aus Essigester um- kristallisiert und liefert fahlgr ne Kristalle vom F. 166 167.
Reduziert man das 1-¯thyl-2, 5-dioxo-8-methoxy-2, 3.
4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin mit Na triumborhydrid in 80%igem Methanol, so erhalt man das 1-¯thyl-2-oxo-5¯-hydroxy-8-methoxy-2. 3,4,5-tetrahydro -1, 4-methano-1H-3-benzazepin. F. 170-171# in 33%iger und das 1-Athyl-2-oxo-5x-hydroxy-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin, F. 199-202#, in 60% ige r Ausbeute.
13, 5 g (0,055 Mol) 1-¯thyl-2-oxo-5z-hydroxy-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin werden in 50 ml Benzol gel¯st und mit 13, 0 (0, 11 Mol) Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückf) uss zum Sieden erhitzt. Hierauf dampft man im Wasserstrahlvakuum scharf ein. Der R ckstand, 20,0 g bernsteinfarbenes Íl von stechendem Geruch (es handelt sich aufgrund des IR.-Spektrums um das 5-Chlorsulfinat), wird in 200 ml Äther geliist und unter Eisk hlung vorsichtig mit 5 ml Wasser versetzt. Dabei tritt heftige Schwefeidioxydent- wieklung auf. Gleichzeitig kristallisiert ein Produkt aus.
Man) lässt 2 Stunden bei 25'stehen, dampft den Äther ab und nimmt den kristallinen R ckstand in Chicrofom auf. Die Chloroform-L¯sung wird zweimal mit Wasser ausgesch ttelt, ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation des R ckstandes aus Essigester-¯ther erhÏlt man 1-¯thyl-2-oxo -5-chlor-8-methoxy-2,3.4.5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 -benzazepin vom F. 155-160^ L'mkristallisation aus Chloroform-PetrolÏther liefert farblose Kristalle vom F. 170-171#
Eine L¯sung von 14.
8 g (0.056 Mol) 1-¯thyl-2-oxo5-chlor-8-methoxy-2,3.4.5-tetrahydro-1,4-methanol-III-3benzazepin in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer siedenden Suspension von 7,5 g (0. 19 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 15st ndigem Kochen unter R ckfluss wird analog zu der in Beispiel 2 be schriebenen Methode aufgearbeitet. Man erhält so 1 -¯thyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin als farbloses Öl vom Kp. 116-119 (0,05 Torr.).
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol ¯ther in farblosen Nadeln vom F. 171-172 .
Beispiel 4
In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben kann man die folgenden Verbindungen er- hatten : a) 1-Äthyl-3-methyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-IH-3-benzazepin (farbloses Öi) : b) 1,3-Diäthyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-IH-3-benzazepin (gelbliches Ol Kp. 103-109 /0, 09 Torr.), Methansulfonat F. 185-187# ; c) 1-Äthyl-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepin Kp. 122-130 /0, 09 Torr., Hydrochlorid F. 219-220 ; d) 1-¯thyl-3-benzyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4 -methano-lH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 244-246 (aus Aceton) ;
e) 1-¯thyl-3, 5z-dimethyl-5¯-hydroxy-2,3,4, 5-tetrahydro -1, 4-methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 230-231 ; f) I-Athyl-3-methyl-5-hydroxy-5X-phenyl-2, 3,4,5-tetra hydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin F. 118-119#, Hydrochlorid F. 283-2843 (Zers.) ; g) 1,3-Diäthyl-5ss-hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- -1, 4-methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid, F. 208-209# (aus Aceton,;'Ather) ;
h) 1-¯thyl-3-(n-butyl)-5¯-hydroxy-5z-methyl-2, 3,4.5-tetra hydro-1 4-methano-] H-3-benzazepin-hydrochlorid F. 225 227 (aus Aceton/Essigester) ; i) 1-¯thyl-3-benzyl-5¯-hydroxy-5α-methyl-2. 3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid F. 231233 (aus Aceton/Äther) ; j) 1-Äther-5ss-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 147-148 (aus Aceton) ; k) 1-¯thyl-3-methyl-5¯-hydroxy-5α-phenyl-8-methoxy-2.
3. 4,5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 229-230#; 1) I-Phenyl-3, 57.-dimethyl-5ss-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro- -1, 4-methano-IH-3-benzazepin F. 167-168 (aus Essigester).
Hydrochlorid F. 275# (Zers.) (aus Methanol/ Äther) ; m) 1-Äthyl-3-isobutyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-IH-3-benzazepin-hydrochlorid F. 200-203 ; n) I-Athyl-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1. 4-methano-I H- -3-benzazepin Kp. 75-82 /0, 04 Torr., Hydrochlorid T 42-) 43" (aus Aceton) ; o) I-Äthyl-3-methyl-8-methoxy-2, 3. 4 5-tetrahydro-1. 4 -methano-1H-3-benzazepin Kp. 108-110#/0,15 Torr. : p) 1-Phenyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 -benzazepin Ksi). 143-150#/0. 05 Torr..
Hydrochlorid F. 227-228#. q) 1-Phenyl-3-allyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4 -methano-1 H-3-benzazepine ; r) I-Phenyl-3-methyl-2, 3. 4. 5-tetrahydro-1. 4-methano-lH- -3-benzazepin Kp. 124-126#/0.08 Torr., Methansulfonat F. 203" : s) 1-Äthyl-3-(ss-phenyläthyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-IH-3-benzazepin Kp. 175-183#/0.04 Torr., Hydrochlorid F. 205-206# t) 1-¯thyl-3-methyl-8-hydroxy-2, 3.4, 5-tetrahydro-1,4 -methano-lH-3-benzazepin F. 214-216# (aus ¯thanol), Hydrochlorid F. 230-235 ; u) 1-Äthyl-3-(ss-phenyläthyl)-8-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-IH-3-benzazepin F. 169-171# (aus Essig- ester ! ;
Ather) ; v) 1-¯thyl-3-methyl-8-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4 -methano-lH-benzazepin-hydrochlorid F. 225-226 ; und w) 1-Äthyl-3-methyl-5ss-hydroxy-5α-(p-methoxyphenyl)- -2, 3. 4. 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin F. 105- 106 (aus Benzol/Petrolather), Hydrochlorid F. 238-240 (Zers.).
Beispiel S
6,5 g (0,022 Mol) 1-Äthyl-3-(n-butyl)-5ss-hydroxy-2,3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH- 3-benzazepin-hydrochlorid werden mit 40 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml wasserfreiem Pyridin 1 Stunde auf dem Wasserbade erwärmt. Man erhält rasch eine klare Lösung. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand im Chloroform auf und schüttelt nacheinander mit Natriumbicarbonat und Wasser aus. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und gibt beim Eindampfen 1-¯thyl-3-(n-butyl)-5¯-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4 -methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI7.1
als gelbes 61.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus Essigester-Äther in farblosen Kuben vom F. 168-169 .
In analoger Weise kann man aus 1, 3-Diäthyl-Sp-hy- droxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-lH-3-benzazepin -hydrochlorid und Propionsäurechlorid das 1, 3-DiÏthyl -5¯-propionyloxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3 -benzazepin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 6
10, 4 g des gemäss Beispiel 4q erhaltenen rohen 1 -Phenyl-3-allyl-5-hyd roxy-2, 3, 4, 5-tetrahyd ro-I, 4-metha- no-lH-3-benzazepin werden in 100 ml Methylenchlorid mit 5 ml wasserfreiem Pyridin und 20 ml Essigsäurean- hydrid 12 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein, liist den Rückstand wieder in Methylench] orid und schüttelt die Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser aus Man erhält so das 1-Phenyl-3-allyl -5¯-acetoxy-2.3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzaze pin der Formel
EMI7.2
als gelbliches Íl.
Zur Herstelluno des Hydrochlorids l¯st man 10,5 g der rohen Base in 100 ml Aceton und neutralisiert mit Chlorwasserstoff in Essinester bis zur schwach sauren Reaktion. Das 1-Phenyl-3-allyl-5¯-acetoxy-2, 3,4.5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin-hydrochlorid kristal lisiert in farblosen Nadeln. F. 180-181J, aus.
Beispiel 7
18, 0 g des gemäss Beispiel I erhaltenen rohen 1-Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-5¯-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro -1, 4-methano-lH-3-benzazepin werden in 10 ml Pyridin und 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 40 ml Essigsäureanhydrid 15 Stunden auf dem Wasserbade erwärmt. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum scharf ein.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und nacheinander mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser ausgeschüttelt und dann ber Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen der Lösung erhält man das 1- -Phenyl-3-(cyclopropylmethyl)-5¯-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahy dro-1, 4-methano-lH-3-benzazepm der Formel
EMI8.1
als viskoses 01.
Man löst die Base in wenig ¯thanol, neutralisiert mit Chlorwasserstoff in Essigester und verdünnt mit Ather. Das I-Phenyl-3- (cyclopropylmethyl)-5¯-acetoxy-2, 3,4,5 -tetrahyd ro-I, 4-methano-I H-3-benzazepin-hyd rochlorid kristallisiert in farblosen Nadeln vom F. 171-173#.
Beispiel 8
21, 7 g (0.1 Mol) 1-¯thyl-3-methyl-5¯-hydroxy-2,3, 4,5 -tetrahydro-I, 4-methano-IH-3-benzazepin werden in
100 ml Benzol gel¯st und nach Zugabe von 14,2 g (0, 2 Mol) Äthylisocyanat unter Feuchtigkeitsausschluss 15 Stunden unter Rückftuss gekocht. Nach dem scharfen Eindampfen im Wasserstrahlvakuum bleibt das l-Äthyl- -3-methyl-5¯-(Ïthylcarbamoyloxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1, 4 -methano-lH-3-benzazepin der Formel
EMI8.2
als viskoses farbloses Íl zur ck. Man l¯st die Base in Aceton und stellt durch Neutralisieren mit Chlorwasserstoff in Essiester das Hydrochlorid her : Farblose Kri stalle vom F. 187-190 .
Beispiel 9
2, 17 e (0, 01 Mol) 1-Athyl-3-methyl-8-hydroxy-2, 3,4,5 -tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepin werden mit 2 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein. l¯st den Rückstand in Chloroform und schüttelt zunächst mit wässeriger Ammoniak fösung und dann mit Wasser aus. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückgebliebene 61 in Aceton mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert.
Das 1 -Athtyl-3-methyl-8-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-lH-3-benzazepin-hydrochlorid der Formel
EMI8.3
kristallisiert in beigefarbenen Kristallen vom F. 225 226#.
Process for the preparation of new benzazepine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of 2, 3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepines of the formula
EMI1.1
where Ph stands for an optionally substituted ortho phenylene radical, R, a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon radical, R: an optionally substituted hydrocarbon radical, and R3 and R4 stand for hydrogen atoms or one of the radicals R, and R, for a free, etherified or acylated hydroxyl group and the other represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon radical, and their salts.
The optionally substituted hydrocarbon radical R is primarily an alkyl radical, e.g. B. a lower alkyl radical which is a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position, or an aryl or aralkyl radical. such as a phenyl or phenyl-nie deralkyl, z. B. benzyl or I- or 2-phenyl-ethyl radical, cler in the aromatic nucleus, for example, by lower alkyl groups, e.g. B. the lower alkoxy groups mentioned, halogen atoms and / or trifluoromethyl groups can be substituted. Lower alkoxy groups are, in particular, methoxy, ¯thoxy, propoxy or butoxy groups.
Halogen atoms are primarily chlorine or bromine atoms.
The optionally substituted hydrocarbon radical R. is above all a saturated or unsaturated aliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted araliphatic or aromatic hydrocarbon radical, such as one of the above-mentioned alkyl, aryl or aralkyl radicals, or a Cycloalkyl or cycloalkyl-lower alkyl radical, such as a cyclopentyl or cycloheptyl radical or a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, ethyl, propyl or butyl radical or an alkenyl radical such as an allyl, Methallyl or 3-methyl-2-butenyl ester.
As optionally substituted hydrocarbon radicals Ra or R, those mentioned are particularly suitable.
Etherified hydroxyl groups are hydroxyl groups substituted by aliphatic or araliphatic radicals. To be mentioned are z. B. lower alkoxy groups, e.g. B. the lower alkenyloxy groups mentioned, such as allyloxy, phenyl-lower alkoxy groups, such as benzyl, 1- or 2-phenylethoxy groups, in which the aromatic radicals also have substituents. z. B. lower alkyl groups. may contain lower alkoxy groups, halogen atoms or triformethyl groups.
Acylated hydroxyl groups are especially carbamoyloxy groups, e.g. B. Lower alkylcarbamoyloxy groups such as methyl, ethyl, propyl or butylcarbamoyl oxy groups or, above all, lower alkanoyloxy groups such as acetoxy, propionyloxy or butyryloxy groups or benzoyloxy groups.
The ortho-phenylene radical Ph can be unsubstituted or mono- or polysubstituted. Lower alkyl groups and lower alkoxy groups can be used as substituents. Hydroxyl groups. Acyloxy groups, halogen atoms, in particular those mentioned above, and / or trifltloromethyl groups are possible.
The new compounds have valuable pharmacological properties, in particular a diuretic and saliuretic effect, which can be seen, for example, in animal experiments, e.g. B. with oral administration to rats, can be detected. They also have z. B. in animal experiments, for example on MÏusen an ana) geüsche effect and are morphine antagonists, as found in the test animal, z. B. shows rabbits. In addition, they also have a blood pressure lowering effect. The compounds mentioned can be used as diuretics, analgesics or hypotensives.
They are also valuable intermediates for the preparation of pharmacologically active compounds.
The compounds of the formula deserve special mention because of their diuretic effect
EMI2.1
wherein R, a lower alkyl radical or an optionally. z. B. as stated, substituted phenyl or phenyl-lower alkyl radical, R¯ means a lower alkyl radical or a phenyl-lower alkyl radical, one of the radicals
Rs and R ,, in particular R3, for a hydrogen atom or a free, etherified or acylated hydroxyl group and the other for a hydrogen atom, a lower alkyl radical or an optionally, z.
B. as indicated, is substituted phenyl radical and R represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower alkoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl radical, and in particular the compounds of the above formula in which R represents a lower alkyl radical and Rj is a lower alkyl radical, one of the radicals R3 and R, in particular Ra, represents hydrogen or a free, etherified or acylated hydroxyl group and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a phenyl radical and R5 represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogen atom or a trifluoromethyl radical.
The 1-¯thyl-3- (n-butyl) -5¯ -acetoxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine, the 1-¯thyl- 3-methyl-5z-methyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetra hydro-1 @ 4-methano-1H-3-benzazepine and 1-ethyl-3-methyl-5α-phenyl -5¯-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine.
Particularly noteworthy for their analgesic effect are the compounds of the formula
EMI2.2
wherein R, a lower alkyl radical or in particular an optionally, z. B. as indicated, substituted phenyl radical, Rs a lower alkyl radical, a phenyl lower alkyl radical or in particular a lower alkenyl radical or a cycloalkyl lower alkyl radical, R3 and R, for two hydrogen atoms or a hydrogen atom and a free, lower alkylated, lower alkanoylated or lower alkylcarbamoylated hydroxyl group and R5 Hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group,
represents a hydroxyl group or a lower alkanoyloxy group.
1-ethyl-3-phenylethyl-2, 3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine and 1- -ethyl-3-phenylethyl-8-methoxy-2 are particularly effective , 3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine, 1-ethyl-3-methyl-8-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4- methano-IH-3-benzazepine and especially I-phenyl-3-methyl-2, 3,4, $ -tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine.
The new compounds are obtained by processes known per se.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that in a compound of the form!
EMI2.3
where Ph, R ,, R, and R, have the meanings given, and R '^ is an Ac) Irest, this is reduced to the radical R.
The acyl radical is the radical of a carboxylic acid.
The reduction can be carried out in the customary manner by reaction with an amide reducing agent, for example by the action of an alkali metal aluminum hydride, such as lithium or sodium aluminum hydride.
If necessary, the reducing agents can also be used together with activators, e.g. B. aluminum chloride can be used. The reduction of the keto group can, for example, also take place electrolytically on cathodes with a high overvoltage, such as quesksilver, lead amalgam or lead cathodes. As a catholyte z. B. a mixture of water, sulfuric acid and a NiederalkancarbonsÏure, vie acetic or propionic acid. The anodes may be made of platinum, carbon, or lead, and as. Anolyte is preferably used with sulfuric acid.
If there are other reducible groups in the molecule, they can be reduced at the same time.
Groups present in the process products obtained can be modified or split off by known methods, or new groups can be introduced in a known manner.
Free hydroxyl groups can be acylated or etherified in the compounds obtained. The etherification can be carried out, for example, by reaction with a reactive ester of an alcohol, e.g. B. one of the above, preferably in the presence of a strong base, or by treatment with Trialkyloxoniumfluoboraten, such as Trime thyloxonium fluorate, carried out.
The acylation of hydroxyl groups R:, or R, or of hydroxyl groups on the ortho-phenylene radical Ph can be carried out, for example, by reacting with the desired acid, preferably in the form of its functional derivatives, such as halides or anhydrides, e.g. B. pure or mixed anhydrides or internal anhydrides such as ketenes or isocyanates.
The reactions mentioned can be carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensation agents and / or catalytic agents at reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers.
Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchtoric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, tartaric, lemon, ascorbic, malic, hydroxymaleic or pyric acid :
Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p -amino-salicylic acid, embonic acid, methanesulphonic, ¯thanesulphonic, hydroxyÏthanesulphonic, ¯thylenesulphonic acid; Halo genbenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood, meaningfully and appropriately, also to mean the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the method. according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate product at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which the starting materials are formed under the reaction conditions, or in which the reaction components are optionally in the form of their salts.
The new compounds, which have an asymmetric carbon atom in the 5-position, can matsemische as Race. pure racemates or as optical antipodes. If the carbon atom in the 5-position has two identical substituents, they can exist as pure racemates or optical antipodes. In this case, that substituent is in the 5-position. which is in the syn position to the methanol bridge is called the x position and the jenioe in the anti position to the methano bridge is called the ate position.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomerically pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemic products can also be broken down into the optical antipodes by known methods, for example as follows: The racemic bases, dissolved in a suitable inert solvent, are reacted with an optically active acid and the salts obtained, e.g. B. due to their different solubility in the diastereomers, from which the antipodes of the new bases can be released by the action of alkaline agents. Optically active acids in common use are the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. Optically active forms of the above compounds can also be obtained with the aid of biochemical methods.
The separation can also be carried out, for example, by recrystallizing the pure racemate obtained from a suitable optically active solvent.
For the reactions according to the invention, those starting materials are primarily used which give the preferred compounds mentioned above.
The compounds of the general formula used as starting materials
EMI3.1
can be obtained by using a 4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-I-carboxamide of the general formula
EMI3.2
where Ph and R have the meanings given and X is a halogen atom, especially a bromine atom, is intramolecularly condensed and, in the compounds obtained, the oxo group in the 5-position to the hydroxyl group is reduced and.
if desired, a hydroxyl group in the S position is converted into a chlorine atom and this, if desired, reductively cleaved off or a Grignard reagent of the forms RMgBr, in which R.
means an optionally substituted hydrocarbon radical, allows it to act and decomposes the complex obtained by hydrolysis and reduces the oxo group to 2 hydrogen atoms in a 2-oxo compound obtained and acylates the compound obtained in the 3-position in the usual way
The intramolecular condensation (ring closure) is preferably carried out in the presence of basic condensation agents, such as alkali metal hydroxides, eg. B. sodium or potassium hydroxide, alkali alcoholates such as sodium or potassium ethylate or methylate, and in the presence of solvents and / or diluents such as water, or organic solvents such as alcohols, eg.
B. lower alkanols, such as methanol or ethanol, at normal, reduced or elevated temperature.
The reduction of the oxo group in the 5-position is carried out in a conventional manner, e.g. B. by metallic reduction, such as by treatment with sodium in alcohol, or with complex metal hydrides such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, or by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for. B. a patina, nickel or copper catalyst, such as platinum oxide, Raney nickel or copper chromite.
The reaction with the Grignard reagent RoMgBr is carried out in the usual manner in the presence of an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
During the catalytic reduction of the 5-oxo group, mainly the 5g-hydroxyl compounds are formed. If the 5-oxo group is reduced with complex light metal hydrides, a mixture of the 5α-hydroxy compound and the 5¯-hydroxy compound is obtained. If the oxo group is reduced by introducing a hydrocarbon radical by means of a Grignard compound, the 5¯-hydroxy compounds are predominantly obtained. which contain the hydrocarbon radical in the 5x position.
The conversion of a hydroxyl group in the 5-position into a chlorine atom takes place, for. B. by treatment with a chloride of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride.
The reductive elimination of a chlorine atom in the 5 position takes place, for. B. with catalytically excited hydrogen or with complex light metal hydrides.
The reduction of the oxo group in the 2-position is carried out by means of an amide reducing agent, e.g. B. one of the above, especially lithium aluminum hydride.
Carboxylic acids, preferably in the form of their functional derivatives, such as halides or anhydrides, eg. B. pure or mixed anhydrides or internal anhydrides, such as ketenes, into consideration.
The other starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The pharmacologically active compounds can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which they contain in free form or in the form of their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical administration.
The active compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
In the fo! In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 To 13.8 g (0.055 mol) of 1-phenyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine and 11.1 g (0.11 mol) of triethylamine 13.2 g (0.126 mol) of cyclopropanecarboxylic acid chloride are added dropwise to 200 ml of methylene chloride while cooling. The mixture is left to stand for 12 hours at room temperature and then heated to boiling for a further 3 hours. After cooling, it is shaken with aqueous sodium bicarbonate and then with water and the methylene chloride solution is dried over sodium sulfate.
On evaporation, a brownish, viscous 61 remains which is directly dissolved in 150 ml of absolute tetrahydrofuran and added dropwise to a boiling suspension of 6 g (0.15 mol) of lithium aluminum hydride in 250 ml of tetrahydrofuran. It is refluxed for 12 hours and worked up analogously to that described in Example 2. This gives 1-phenyl-3- (cyclopropylmethyl) -5.-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine of the formula
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as pale yellow oil,
The I-Pheny! -5ss- used as the starting material. hydroxy-2, 3, 4,5-tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepm can e.g.
B. obtained as follows: 96.5 (0.5 mol) diphenylacetonitrile and 60 g (0.6 mol) ethyl acrylate are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and three times with 2 ml of a 40% solution of triethylbenzylammonium hydroxide in tert. -Butanol added. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is heated to boiling for 2 hours. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in chloroform and mixed with 50 ml of 2-n. Hydrochloric acid and then extracted twice with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated.
In the fractional distillation under high vacuum, the residue yields the γ, Y-diphenyl-γ-cyanobutyric acid ethyl ester with a boiling point of 145-160 (0.20 torr.).
146.5 g (0.5 mol) of Y. Y-diphenyl-Y-cyanobutyric acid ethyl ester is dissolved in 700 ml! Methano! and gives in portions 300 ml 2-n. aqueous sodium hydroxide solution so slowly that the solution always remains clear. Then it is warmed for a short time on the water bath and, after adding 800 ml of water, left to stand at 25 for 12 hours. A small amount of diphenylacetonitrile crystallizes out and is filtered off. The filtrate is with 5-n. Hydrochloric acid acidified, whereby theY.Y'Dipheny) -Y-cyanobutyric acid crystallizes out.
It is cooled to 5%, filtered and the acid is washed out well with water. After drying for one day at 80 # / 100 mm / Hg, the acid remains as a colorless crystal powder with a temperature of 157-160 # C. A sample melts at 160-161 # after tipping from ethyl acetate-petroether.
132.5 g (0.5 mol) of γ, γ-diphenyl-γ-cyanobutyric acid are introduced into 450 ml of 100% sulfuric acid in portions within 1 hour while stirring. The acid slowly goes into solution, the temperature of the reaction mixture rising to 45 #. The clear fluorescent solution is left to stand for 24 hours at 25 'and then stirred into 3 liters of ice water. The I-phenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-1-carbonic acid amide crystallizes out. You keep to + 5 #. sucks off and washes well with water.
The still moist cake is dissolved in 500 ml of chloroform, separated from the water and the chloroform solution is dried over sodium sulphate. After the solution has evaporated; The 1-phenyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide with a melting point of 185-186 is left behind. A sample gives colorless crystals of F. 187 # when dissolving from ethyl acetate.
This is 87.0 g (0.33 mol) of 1-phenyl-4-oxo-1,2,3,4 tetrahydronaphthalene-1-carboxamide at 50 in 350 ml of glacial acetic acid. After adding 1 ml of a 30% strength solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid, 55.4 g (0.346 mol) of bromine are added dropwise to the solution with vigorous turbines. The reaction temperature is kept below 60 by water cooling. The color of the bromine disappears immediately. The clear solution is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from ethyl acetate-ether-petroleum ether.
The 1-phenyl-3-bromo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-I-carboxamide is obtained as colorless, granular crystals with a melting point of 178-181.
17.6 g (0.765 mol) of sodium are dissolved in 750 ml of abs.
Methanol listed. The solution is cooled to 15 and 92.7 g (0.27 mol) of I-phenyl-3-bromo-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-I-carboxamide are added in portions over the course of 5 minutes to. The bromine compound goes into solution in a short time, the temperature rising to 28-30. The mixture is stirred for a further hour, during which the product begins to precipitate in crystalline form. The reaction mixture is cooled to 0 and 200 ml of water are added. The crystalline product is filtered off with suction and washed out well with water.
Drying at 70 in a water jet vacuum leaves the I-phenyl-2, 5-dioxo-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano -IH-3-benzazepine as pale green crystals, F. 207-210 # .
After recrystallization from chloroform-ether, colorless cubes of F. 209-211 # are obtained,
26.3 g (0.1 mol) of I-phenyl-2, 5-dioxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-methano-IH-3-benzazepine are dissolved in 400 ml of ethanol with 1, 5 g of platinum oxide catalytically hydrogenated at 25 and normal pressure.
2.24 liters (0.1 mol) of hydrogen are absorbed within 1 hour, whereupon the hydrogenation stops. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether. This gives the I-phenyl-2-oxo-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-I H-3-benzazepine as greenish crystals from F. 205.
The IR spectrum of the compound shows a broad band at approx. 3LI (associated hydroxyl band) and a sharp band at 6.01 (lactam grouping, hydrogen bridge between 53-hydroxy group and lactam nitrogen).
A solution of 30 g (0.117 mol) of 1-phenyl-2-oxo-5ss-hydroxy is added dropwise within 30 minutes to a refluxing suspension of 8 g (0.2 Afol) of lithium aluminum hydride in 200 ml of absolute tetrahydrofuran - -2. 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1 H-3-benzazepine in 300 ml of absolute tetrahydrofuran. Then you cook under Ri! listen for another 8 hours under reflux. It is worked up in the manner described in Example 2 and a colorless crystalline product is obtained. that when digging with 80 ml of ethyl acetate 1-phenyl-5¯-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine from the F. 192 193-supplies.
The 1-phenyl-5¯-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepine hydrochloride melts after to loose from ethanol. Ether at 225-228 with evolution of gas.
example
To a solution of 8.0 g (0.034 mol) of I-phenyl- -2 3 @ 4. 5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine u. 7 ml of triethylamine in 200 ml of methylene chloride are added dropwise at 20 to a solution of 3.91 g (0.0375 mol) of cyclopropane curbonic acid chloride in 25 ml of methylene chloride. One heated v. After 30 minutes on the water bath, cool down and shake the solution with 50 ml of 2-n. Hydrochloric acid, then twice with 50 ml of water each time. After drying over sodium sulfate, it is evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran and stirred directly into a boiling suspension of 4 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of absolute tetrahydrofuran.
It is refluxed for 15 hours. After cooling, 4 ml of water, 4 ml of 15% sodium hydroxide solution and 12 ml of water are added in succession. The insoluble fractions are filtered off with suction and washed well with chloroform. The filtrate is evaporated and the residue with 50 ml of 2-n.
Hydrochloric acid added. This gives I-phenyl-3- (cyclopropylmethyl) -2, 3, 4,5-tetrahydro-1, 4-methano-IH-3-benzazepine of the formula
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as a viscous oil.
Man) the base is dissolved in acetone and neutralized with hydrogen chloride in ethyl acetate. The l-phenyl -3- (cyclopropylmethyl) -2, 3.4. 5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine hydrochloride obtained from F. 231-232 #.
The I-phenyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepine used as starting material can be obtained as follows:
26.5 g (0.1 mol) of 1-phenyl-2-oxo-5¯-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepine are mixed with 30 ml of thionyl chloride in 50 ml of methylene chloride boiled under reflux for 6 hours. The clear solution is evaporated and the residue is taken up in 100 ml of ether and left to stand in an open vessel. After a short time there is a vigorous development of sulfur dioxide and the solution heats itself to the boil.
Colorless crystals fall out. After the evolution of sulfur dioxide has subsided, it is cooled to 0 and the product is filtered off. 16. 3 iz stereoisomer 1 of I-phenyl-2-oxo-5-chloro-2 are thus obtained. 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-methano-IH-3-benzazepine from F. 243-245J. When recrystallized from chloroform ether, one sample gives colorless needles of F. 244-245 #.
2.8 g of stereoisomers If, F. 185-186 #, are isolated from the acetone mother liquor on concentration and dilution with ether. The IR. Spectra of the two stereoisomers are clearly different from one another.
The stereoisomers do not need to be separated for the catalytic dehalogenation. since both lead to the same product.
4.9 g (0.0173 mol) of I-phenyl-2-oxo-5-chloro-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-] H-3-benzazepine (stereoisomer I of F. 244 -245) are catalytically hydrogenated in 200 ml of ethanol with 1 g of 10% palladium carbon at 42 and normal pressure. 423 ml (0.0189 mol) of hydrogen are taken up in 19 hours. The catalyst is filtered off while hot. The palladium carbon is briefly refluxed three times with chloroform. When the combined filtrate is evaporated, 1-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano -IH-3-benzazepine is obtained as colorless crystals from F.'230-235 ".
A single dissolution from isopropanol gives colorless prisms of F. 235-236.
A solution of 8.7 g (0.035 mol) of I-phenyl-2-oxo-2, 3 is added dropwise within one hour to a refluxing suspension of 4 g (0.1 mol) of lithium aluminum hydride in 150 ml of absolute tetrahydrofuran , 4, 5 -tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepine in 400 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is then refluxed for a further 8 hours while stirring. After cooling, 4 ml of water, 4 ml of 15cl sodium hydroxide solution and 12 ml of water are added one after the other. The insoluble fractions are suction filtered and washed well with chloroform. The filtrate is evaporated and the residue with 50 ml of 2-n. Hydrochloric acid added.
The I-phenyl-2, 3-4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine hydrochloride crystallizes out directly. It is suction filtered, washed with acetone and dried at 50 in a water jet vacuum.
Colorless, granular crystals of F. 321-323 (decomp.) Are obtained in this way.
Example 3
To a solution of 21.7 g (0.1 mol) of 1-ethyl-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepine in
15 ml of triethylamine and 200 ml of methylene chloride are added dropwise, with stirring, 14.5 g (0.1 mol) of phenylchloride. The solution comes to a boil. It is allowed to cool and then shaken with 50 ml of 1-n. Hydrochloric acid and twice with 50 ml of water each time. The methylene chloride solution is dried over sodium sulfate and then evaporated in vacuo.
There remain 32.7 g of pale yellow viscous oil, which is dissolved directly in 200 ml of absolute tetrahydrofuran and added dropwise to a boiling solution of 6.0 g (0.15 mol) of lithium aluminum hydride in 300 ml of absolute tetrahydrofuran. After 12 hours of boiling, the mixture is cooled and worked up as described in Example 2. A light yellow oil is obtained, which is fractionated in a high vacuum. L-Ethyl-3- (¯-phenylÏthyl) -8-methoxy-2. 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine of the formula
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distilled at 175-183 / 0.04 torr.
The 1-¯thyl-3- (¯-phenylÏthyl) -8-methoxy-2, 3, 4. 5-th trahydro-l, 4-methano-IH-3-benzazepine hydrochloride crystallized from acetone in colorless cubes from F. 195) 96 ".
The 1-¯thyl-8-methoxy-2.3.4.5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine used as starting material can, for. B. can be obtained as follows:
49.4 g (0.2 mol) of 1-ethyl-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid amide are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid at 40 # and dissolves fairly quickly Pour 10.5 ml (0.206 mol) of bromine into the listing while stirring. The color of the bromine disappears immediately. The glacial acetic acid is evaporated in a water jet vacuum and the 6lien residue is quickly dissolved in 100 ml of ethyl acetate. As soon as crystallization has started, slowly dilute r. Depending on the rate of crystallization with a total of 250 ml ether.
After this. Cooling in ice water gives yellow to brownish-colored I-ethyl -3-bromo-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-carbon. acid amide of F. 155-158 (decomp.). After recrystallization from ethyl acetate, the compound melts at! 67.
15.0 g (0.65 mol) of sodium are dissolved in 500 ml of methanol. At 18, 99.3 g (0.304 mol) of I-ethyl-3-bromo-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-carboxamide are added in portions with vigorous turbineing 15 minutes too. The temperature of the reaction mixture rises to about 35 and the I-ethyl-3-bromo-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-I-carboxamide dissolves completely after a short time . The reaction is allowed to complete for 1 hour at room temperature and 800 ml of water are then slowly flowed into the flask.
The 1--¯thyl-2,5-dioxo-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine crystallizes out in green-gray cubes with a melting point of 1561 58 .
For purification, the product is recrystallized from ethyl acetate and gives pale green crystals with a melting point of 166 167.
If one reduces the 1-¯thyl-2, 5-dioxo-8-methoxy-2, 3.
4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine with sodium borohydride in 80% methanol, 1-¯thyl-2-oxo-5¯-hydroxy-8-methoxy-2 is obtained. 3,4,5-tetrahydro -1,4-methano-1H-3-benzazepine. F. 170-171 # in 33% and the 1-ethyl-2-oxo-5x-hydroxy-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine, M.p. 199-202 #, in 60% yield.
13.5 g (0.055 mol) of 1-¯thyl-2-oxo-5z-hydroxy-8-methoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepine are in 50 ml Benzene dissolved and heated to boiling with 13.0 (0.11 mol) thionyl chloride under reflux for 2 hours. It is then evaporated sharply in a water jet vacuum. The residue, 20.0 g of amber-colored oil with a pungent odor (based on the IR spectrum, is 5-chlorosulfinate), is dissolved in 200 ml of ether and 5 ml of water are carefully added while cooling with ice. In the process, a violent development of sulfur dioxide occurs. At the same time a product crystallizes out.
It is left to stand for 2 hours at 25 ', the ether is evaporated and the crystalline residue is taken up in chicrofom. The chloroform solution is extracted twice with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated. Recrystallization of the residue from ethyl acetate-ether gives 1-ethyl-2-oxo -5-chloro-8-methoxy-2,3.4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine from F. 155-160 ^ Recrystallization from chloroform petroleum ether yields colorless crystals of the F. 170-171 #
A solution of 14.
8 g (0.056 mol) of 1-ethyl-2-oxo5-chloro-8-methoxy-2,3.4.5-tetrahydro-1,4-methanol-III-3benzazepine in 300 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise to a boiling suspension of 7.5 g (0.19 mol) of lithium aluminum hydride in 200 ml of absolute tetrahydrofuran. After boiling under reflux for 15 hours, work-up is carried out analogously to the method described in Example 2. 1-ethyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepine is obtained as a colorless oil with a boiling point of 116-119 (0.05 torr.).
The hydrochloride crystallizes from isopropanol ether in colorless needles with a temperature of 171-172.
Example 4
In a manner analogous to that described in the preceding examples, the following compounds can be obtained: a) 1-Ethyl-3-methyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH- 3-benzazepine (colorless oil): b) 1,3-diethyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-IH-3-benzazepine (yellowish oil, b.p. 103-109 / 0.09 torr.), Methanesulfonate m.p. 185-187 #; c) 1-Ethyl-3- (n-butyl) -5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine bp 122-130 / 0.09 torr. , Hydrochloride F. 219-220; d) 1-ethyl-3-benzyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine hydrochloride F. 244-246 (from acetone);
e) 1-¯thyl-3, 5z-dimethyl-5¯-hydroxy-2,3,4, 5-tetrahydro -1, 4-methano-IH-3-benzazepine hydrochloride F. 230-231; f) I-ethyl-3-methyl-5-hydroxy-5X-phenyl-2, 3,4,5-tetra hydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepine F. 118-119 #, hydrochloride F. 283-2843 (dec.); g) 1,3-Diethyl-5ss-hydroxy-5α-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine hydrochloride, F. 208-209 # (from Acetone,; 'ether);
h) 1-¯thyl-3- (n-butyl) -5¯-hydroxy-5z-methyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1 4-methano-] H-3-benzazepine hydrochloride F. 225 227 (from acetone / ethyl acetate); i) 1-¯thyl-3-benzyl-5¯-hydroxy-5α-methyl-2. 3, 4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine hydrochloride F. 231233 (from acetone / ether); j) 1-ether-5ss-hydroxy-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine hydrochloride F. 147-148 (from acetone); k) 1-¯thyl-3-methyl-5¯-hydroxy-5α-phenyl-8-methoxy-2.
3. 4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine hydrochloride F. 229-230 #; 1) I-Phenyl-3, 57.-dimethyl-5ss-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro- -1, 4-methano-IH-3-benzazepine F. 167-168 (from ethyl acetate).
Hydrochloride F. 275 # (decomp.) (From methanol / ether); m) 1-ethyl-3-isobutyl-5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine hydrochloride F. 200-203; n) I-ethyl-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1. 4-methano-I H- -3-benzazepine bp. 75-82 / 0.04 torr., Hydrochloride T 42-) 43 "(from acetone); o) I-ethyl-3-methyl-8-methoxy-2 , 3. 4 5-tetrahydro-1. 4 -methano-1H-3-benzazepine bp. 108-110 # / 0.15 Torr.: P) 1-phenyl-3-allyl-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine Ksi). 143-150 # / 0. 05 Torr ..
Hydrochloride F. 227-228 #. q) 1-phenyl-3-allyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1 H-3-benzazepine; r) I-phenyl-3-methyl-2, 3. 4. 5-tetrahydro-1. 4-methano-1H- -3-benzazepine bp. 124-126 # / 0.08 torr., Methanesulfonate F. 203 ": s) 1-ethyl-3- (s-phenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro -1,4-metha no-IH-3-benzazepine bp 175-183 # / 0.04 Torr., Hydrochloride F. 205-206 # t) 1-ethyl-3-methyl-8-hydroxy-2, 3.4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine F. 214-216 # (from ¯thanol), hydrochloride F. 230-235; u) 1-ethyl-3- (s-phenylethyl) -8- hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine F. 169-171 # (from ethyl acetate!;
Ether); v) 1-ethyl-3-methyl-8-acetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-benzazepine hydrochloride F. 225-226; and w) 1-ethyl-3-methyl-5ss-hydroxy-5α- (p-methoxyphenyl) -2, 3.4.5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine F. 105- 106 (from benzene / petroleum ether), hydrochloride F. 238-240 (decomp.).
Example p
6.5 g (0.022 mol) of 1-ethyl-3- (n-butyl) -5ss-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine hydrochloride are with 40 ml of acetic anhydride and 5 ml of anhydrous pyridine were heated on the water bath for 1 hour. A clear solution is obtained quickly. It is evaporated in a water jet vacuum, the residue is taken up in chloroform and shaken out successively with sodium bicarbonate and water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and gives 1-¯thyl-3- (n-butyl) -5¯-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine on evaporation formula
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as yellow 61.
The hydrochloride crystallizes from ethyl acetate-ether in colorless cubes of F. 168-169.
In an analogous manner, from 1,3-diethyl-Sp-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepine hydrochloride and propionic acid chloride, the 1,3-diethyl - 5¯-propionyloxy-2, 3,4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine hydrochloride.
Example 6
10.4 g of the crude 1-phenyl-3-allyl-5-hydroxy-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine obtained according to Example 4q are dissolved in 100% ml of methylene chloride with 5 ml of anhydrous pyridine and 20 ml of acetic anhydride were heated on the water bath for 12 hours. It is evaporated to dryness in a water jet vacuum, the residue is dissolved again in methylene chloride and the solution is shaken with aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. 1-phenyl-3-allyl -5¯-acetoxy-2,3,4,5 is thus obtained -tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzaze pin of the formula
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as yellowish oil.
To prepare the hydrochloride, 10.5 g of the crude base are dissolved in 100 ml of acetone and neutralized with hydrogen chloride in ethyl acetate until a weakly acidic reaction occurs. The 1-phenyl-3-allyl-5¯-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine hydrochloride crystallizes in colorless needles. F. 180-181J, from.
Example 7
18.0 g of the crude 1-phenyl-3- (cyclopropylmethyl) -5¯-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepine obtained according to Example I are in 10 ml Pyridine and 200 ml of methylene chloride dissolved and heated with 40 ml of acetic anhydride for 15 hours on the water bath. Then it is evaporated sharply in a water jet vacuum.
The residue is dissolved in chloroform and extracted successively with aqueous sodium bicarbonate solution and water and then dried over sodium sulfate. Evaporation of the solution gives 1--phenyl-3- (cyclopropylmethyl) -5¯-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepm of the formula
EMI8.1
as viscous 01.
The base is dissolved in a little ethanol, neutralized with hydrogen chloride in ethyl acetate and diluted with ether. The I-phenyl-3- (cyclopropylmethyl) -5¯-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-I H-3-benzazepine-hyd rochlorid crystallizes in colorless needles of F. 171 -173 #.
Example 8
21.7 g (0.1 mol) of 1-ethyl-3-methyl-5¯-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-IH-3-benzazepine are in
100 ml of benzene dissolved and, after addition of 14.2 g (0.2 mol) of ethyl isocyanate, refluxed for 15 hours with exclusion of moisture. After sharp evaporation in a water jet vacuum, the l-ethyl -3-methyl-5¯- ((thylcarbamoyloxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-lH-3-benzazepine of the formula remains
EMI8.2
as viscous colorless oil. The base is dissolved in acetone and the hydrochloride is produced by neutralizing with hydrogen chloride in ethyl ester: colorless crystals from 187-190.
Example 9
2, 17 e (0.01 mol) 1-ethyl-3-methyl-8-hydroxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-methano-1H-3-benzazepine with 2 ml of pyridine and 20 ml of acetic anhydride heated on the boiling water bath for 3 hours. It is evaporated in a water jet vacuum. Dissolve the residue in chloroform and shake out first with aqueous ammonia solution and then with water. After the chloroform solution has dried, it is evaporated in vacuo and the 61 remaining is neutralized in acetone with a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate.
The 1-ethyl-3-methyl-8-acetoxy-2, 3,4,5-tetrahydro-1,4-metha no-1H-3-benzazepine hydrochloride of the formula
EMI8.3
crystallizes in beige crystals of F. 225 226 #.