Verfahren zur Herstellung von neuen Benzazepinderivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4- methano- 1H-3-benzazepinen der Formel
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worin Ph einen gegebenenfalls substituierten ortho Phenylenrest und R1 und R Wasserstoffatome oder gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste bedeuten.
Gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste R1 sind vor allem Alkylreste, z. B. niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Aryl- oder Aralkylreste, wie Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl- z. B. Benzyloder 1 - oder 2-Phenyläthylreste, die in den aromatischen Kernen beispielsweise durch niedere Alkylgrup- pen, z. B. die genannten, niedere Alkoxygruppen, Ha Halogenatome und/oder Trifluoromethylgruppen, substituiert sein können. Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-, 12ithoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, Halogenatome sind vor allem Chlor- oder Bromatome.
Als gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste R seien vor allem gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder cycloaliphatischaliphatische Kohlenwasserstoffreste oder araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie die oben genannten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste, oder Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederalkylreste, wie Cyclopentyl-, Cycloheptylreste oder Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-methyl-,-äthyl-,-pro- pyl- oder -butylreste, oder Alkenylreste, wie Allyl-, Methallyl- oder 3-Methyl-2-butenylreste, genannt.
Der ortho-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise Hydroxylgruppen, Acyloxygruppen oder insbesondere niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, insbesondere die oben genannten, oder Trifluoromethylgmppen, in Betracht.
Acyloxygruppen sind insbesondere Carbamoyloxy- gruppen, z. B. Niederalkylcarbamoyloxygrappen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylcarbamoyloxygruppen, oder vor allem niedere Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy-, Propionyloxy-oder Butyryloxygruppen oder Benzoyloxygruppen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein SOxo-1, ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin- l-carbonsäure am id der allgemeinen Formel
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worin Ph, R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben und X einen abspaltbaren Rest, insbesondere ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet, intramolekular kondensiert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, in denen R2 für Wasserstoff steht, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R2 in 3Stellung einführt.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) kann vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Alkalihydroxyden, z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd, Alkalialkoholaten, wie Natriumoder Kaliumäthylat oder -methylat, und in Anwesenheit von Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln, wie Wasser, oder organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Methanol, bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur erfolgen.
Die Einführung eines gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrestes R2 in erhaltene Verbindungen, in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel RZOH, wie eines Alkanols, Alkenols, Cycloalkanols, Cycloalkyl-alkanols oder Aralkanols, erfolgen. Reaktionsfähige Ester sind z. B.
Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, oder mit Aryl- oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, insbesondere von starken Basen, wie Alkalimetallalkoholaten, -hydriden, -amiden und in Gegenwart von Lösungs- und/oder Verdünnungsmitteln, bei normaler, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Racemische Produkte lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.
So kann man beispielsweise ein 4-Oxo-1,2,3,4-tetra- hydro-naphthalin-carbonsäureamid der allgemeinen Formel
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worin Ph, R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, in basischem Milieu, z. B. in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalihydroxyden oder -alkoholaten, halogenieren, wobei intermediär ein 3-Halogen-1,2,3,4tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäureamid entsteht, das unter dem Einfluss der vorhandenen Base intramolekular kondensiert.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
So kann man beispielsweise in einem erhaltenen 2,5 -Dioxo -2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,4-methano- 1H-3-benz azepin die Oxogruppe in stellung zur Hydroxylgruppe reduzieren, beispielsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, und die Carbonylgruppe in 2-Stel- lung mit Lithiumaluminiumhydrid zur Methylengruppe reduzieren und, wenn erwünscht, die Hydroxylgruppe in 5-Stellung substituieren, oder man kann in einem erhaltenen 2,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano1H-3-benzazepin die Oxogruppe in 5-Stellung zur Hydroxylgruppe reduzieren, z. B. wie oben angegeben, und letztere, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, gegen ein Chloratom austauschen und dieses, z.
B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, eliminieren und in der erhaltenen Verbindung die Carbonylgruppe in 2-Stellung mit Lithiumaluminiumhydrid zur Methylengruppe reduzieren.
Auf diese Weise gelangt man zu in 2-Stellung unsubstituierten 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepinen bzw. zu ihren Salzen. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine diuretische und saliuretische Wirkung.
Ferner besitzen sie eine analgetische Wirkung und sind Morphin-antagonisten. Daneben besitzen sie auch eine blutdrucksenkende Wirkung. Die genannten Verbindungen können als Diuretika, Analgetika oder Hypotensiva Verwendung finden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
304 g (1,4 Mol) 1-Äthyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid werden in eine Lösung von 350 g fester Natronlauge in 2800 ml Wasser suspendiert. Unter kräftigem Rühren tropft man bei einer Temperatur von -5 bis + 100 langsam 290 g (= 91,7 ml; 1,8 Mol) Brom zu. Anschliessend rührt man 10 Stunden weiter, wobei man das Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur kommen lässt.
Die Suspension bleibt während der Dauer der Reaktion erhalten. Man nutscht ab, wäscht das Nutschengut mit viel Wasser, das heisst, bis das Waschwasser nahezu neutral reagiert. Das abfiltrierte Material wird im Wasserstrahlvakuum bei 80 getrocknet und dann mit 450 ml siedendem Essigester 30 Minuten digeriert und bei 400 abfiltriert. Man erhält so das l-Sithyl-2, 5-dioxo- 2,3,4,5 - 5-tetrahydro-1, methano-1H-3-benzazepin der Formel
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vom F. 205-210 . Nach Umkristallisation aus Essigester schmilzt das Produkt bei 211-2130.
Beispiel 2
4,6 g (0,2 Mol) Natrium werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst. Unter energischem Rühren gibt man innert kurzer Zeit portionenweise 14,8 g (0,05 Mol) l-Sithyl-3-brom-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-1- carbonsäureamid zu. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch von 22 ajuf 27 und das 1-Äthyl-3-brom-4-oxo1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid geht rasch in Lösung. Nach einiger Zeit scheiden sich farblose Kristalle aus. Man engt auf das halbe Volumen ein und verdünnt vorsichtig mit 250 mi Wasser.
Nach dem Abkühlen auf 0 erhält man das 1-Äthyl-2,5-dioxo2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
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vom F. 208-2100, das sich auf Grund von Infrarotspektrum und Mischschmelzpunkt als völlig identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt erweist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Äthyl-3- brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid kann wie folgt hergestellt werden:
43,4 g (0,2 Mol) l-Äthyl-4-oxo-1, ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-l-carbonsäureamid werden in 140 ml Eisessig gelöst und bei 200 mit 32,0 g (= 10,2 ml = 0,2 Mol) Brom versetzt. Nach kurzer Zeit entfärbt sich die Lösung unter gleichzeitiger Erwärmung und wird sofort im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den öligen Rückstand digeriert man mit 100 ml Essigester, wobei er durchkristallisiert. Beim Abnutschen erhält man das
1-Äthyl-3-brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1carbonsäureamid der Formel
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vom F. 159-160 (Zers.).
Einmaliges Umkristallisieren aus Chloroform liefert farblose Kristalle vom F. 163-165 (Zers.).
Beispiel 3
15,0 g (0,65 Mol) Natrium werden in 500 ml Methanol gelöst. Bei 180 gibt man unter kräftigem Turbinieren portionenweise 99,3 g (0,304 Mol) l-Äthyl- 3-brom-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin l-carbonsäureamid innerhalb von 15 Minuten zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf ungefähr 350 und das l-Athyl-3-brom-4-oxo-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid geht nach kurzer Zeit vollständig in Lösung. Man lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur ausreagieren und lässt dann langsam 800 ml Wasser in den Kolben fliessen. Dabei kristallisiert das l-.thyl-2,5-dioxo-8-methoxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
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in grüngrauen Kuben vom F. 156-158 aus.
Zur Reinigung wird das Produkt aus Essigester umkristallisiert und liefert fahlgrüne Kristalle vom F. 166 bis 1670.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Äthyl-3- brom-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1carbonsäureamid kann wie folgt hergestellt werden:
49,4 g (0,2 Mol) 1-Äthyl-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-l-carbonsäureamid löst man bei 400 in 200 ml Eisessig und lässt ziemlich rasch 10,5 mi (0,206 Mol) Brom unter Rühren in die Lösung einfliessen. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft den Eisessig im Wasserstrahlvakuum ab und löst den öligen Rückstand rasch in 100 ml Essigester.
Sobald die Kristallisation eingesetzt hat, verdünnt man langsam nach Massgabe der Kristallisationsgeschwindig- keit mit insgesamt 250 ml Äther. Nach dem Abkühlen in Eiswasser erhält man gelb bis bräunlich gefärbtes 1-Äthyl-3-brom-4-oxo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1carbonsäureamid der Formel
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vom F. 155-158 (Zers.). Nach der Umkristallisation aus Essigester schmilzt die Verbindung bei 1670.
Beispiel 4
17,6 g (0,765 Mol) Natrium werden in 750 ml abs.
Methanol aufgelöst. Man kühlt die Lösung auf 150 ab und gibt unter Rühren 92,7 g (0,27 Mol) l-Phenyl-3- brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid innert 5 Minuten portionenweise zu. Die Bromverbindung geht in kurzer Zeit in Lösung, wobei die Temperatur auf 28-300 steigt. Man rührt noch eine Stunde weiter, wobei das Produkt kristallin auszufallen beginnt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt. Das kristalline Produkt nutscht man ab und wäscht es gut mit Wasser aus.
Die Trocknung bei 70 im Wasserstrahlvakuum hinter lässt das 1 -Phenyl-2,5 5-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4- methano-1H-3-benzazepin der Formel
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als fahlgrüne Kristalle, F. 207-2100. Nach der Umkristallisation aus Chloroform-Äther erhält man farblose Kuben vom F. 209-2110.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl-3 brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid wurde wie folgt hergestellt:
96,5 g (0,5 Mol) Diphenylacetonitril und 60 g (0,6 Mol) Acrylsäureäthylester werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und dreimal mit je 2 ml einer 40 % igen Lösung von Triäthyl-benzylammonium-hydroxyd in tert.-Butanol versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion erwärmt man 2 Stunden zum Sieden. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit 50 ml 2n Salzsäure und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand liefert bei der fraktionierten Destillation im Hochvakuum den y,-Di- phenyl-γ-cyanbuttersäureäthylester vom Kp. 145-160 (0,20 Torr).
146,5 g (0,5 Mol) γ,γ-Diphenyl-γ-cyanbuttersäure- äthylester löst man in 700 ml Methanol und gibt portionenweise 300 ml 2n wässrige Natronlauge so langsam zu, dass die Lösung immer klar bleibt. Dann erwärmt man kurze Zeit auf dem Wasserbad und lässt nach Zugabe von 800 ml Wasser 12 Stunden bei 250 stehen.
Eine geringe Menge von Diphenylacetonitril kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5n Salz säure angesäuert, wobei die y,y-Diphenyl-y-cyanbutter- säure auskristallisiert. Man kühlt auf 50 ab, filtriert und wäscht die Säure mit Wasser aus. Nach eintägigem Trocknen bei 800/100 mm/Hg bleibt die Säure als farbloses Kristallpulver vom F. 157-160 zurück. Eine Probe schmilzt nach dem Umlösen aus Essigester Petroläther bei 160-1610.
132,5 g (0,5 Mol) γ,γ-Diphenyl-γ-cyanbuttersäure werden unter Rühren portionenweise innert 1 Stunde in 450 ml 100% ige Schwefelsäure eingetragen. Die Säure geht langsam in Lösung, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 450 steigt. Die klare fluorescierende Lösung lässt man 24 Stunden bei 250 stehen und rührt sie dann in 3 Liter Eiswasser ein.
Dabei kristallisiert das l-Phenyl¯4-oxo-1, ,2,3,4-tetra- hydronaphthalin-1-carbonsäureamid aus. Man kühlt auf +50, nutscht ab und wäscht mit Wasser gut nach. Der noch feuchte Filterkuchen wird in 500 ml Chloroform aufgelöst, vom Wasser wird abgetrennt und die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das l-Phenyl-4oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid vom F. 185-186 zurück. Eine Probe gibt beim Umlösen aus Essigester farblose Kristalle vom F. 1870.
Man löst 87,0 g (0,33 Mol) 1-Phenyl-4-oxo-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin -1- carbonsäureamid bei 500 in 350 ml Eisessig. Nach Zugabe von 1 ml einer 30% igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig lässt man unter kräftigem Turbinieren 55,4 g (0,346 Mol) Brom in die Lösung eintropfen. Die Reaktionstemperatur wird durch Wasserkühlung unter 600 gehalten. Die Farbe des Broms verschwindet sofort. Man dampft die klare Lösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Äther-Petroläther um. Man erhält das 1-Phenyl-3-brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1carbonsäureamid der Formel
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als farblose körnige Kristalle vom F. 178-1810.
Beispiel 5
35,2 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-3-brom-4-oxo-1,2,3,4tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure-n-butylamid werden in 150 ml absolutem Methanol gelöst und bei 200 in eine Lösung von 9,2 g (0,4 Mol) Natrium in 150 ml absolutem Methanol einfliessen gelassen. Anschliessend rührt man die Lösung 1 Stunde bei 200 weiter und erwärmt dann eine weitere Stunde auf 500. Nach dem Abkühlen macht man die Lösung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure leicht sauer, fügt 200 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Chloroform. Das nach dem Abdestillieren des Chloroforms zurückbleibende Öl (25,2 g) wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 35 ml 2n wässriger Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 250 stehengelassen. Man fügt 200 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform.
Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an 300 g Aluminiumoxyd (enthaltend 2% Wasser) chromatographiert. Die Benzoleluation liefert das 1-Äthyl-2,5-dioxo-3-(n-butyl)-,3,4,5-tetrahydro-1 ,4methano-1H-3 -benzazepin der Formel
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als flaschengrünes Ö1. Zur weiteren Reinigung wird die Verbindung im Hochvakuum destilliert. Man erhält so ein gelbgrünes Ö1 vom Kp. 145-160 (0,06 Torr).
Das als Ausgangsmaterial für den Ringschluss verwendete 1-Äthyl-3-brom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaph thalin-l-carbonsäure-n-butylamid kann wie folgt erhalten werden: 217 g (1,0 Mol) l-Sithyl-4-oxo-1, ,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-l-carbonsäureamid werden 15 Stunden mit 600 ml Eisessig und 600 ml konz. Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Man dampft im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Lösung gut mit Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft und aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so die 1-Äthyl - 4- oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbon säure vom F. 100-102 .
21,8 g (0,1 Mol) dieser Säure werden in 40 ml absolutem Benzol suspendiert und portionenweise mit 21,0 g (0,1 Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, dampft man bei 600 im Wasserstrahlvakuum ein. Man löst den Rückstand nochmals in 60 ml Benzol und dampft wiederum ein und erhält 1-Äthyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin l-carbonsäurechlorid als hellgelbes Ö1.
Man löst dieses Säurechlorid in 150 ml Methylenchlorid und tropft unter Eiskühlung eine Lösung von 7,5 g (0,103 Mol) n-Butylamin in 50 ml Methylenchlorid zu. Dann kocht man 1 Stunde unter Rückfluss.
Nach dem Abkühlen schüttelt man die Methylenchloridlösung zweimal mit je 50 ml eiskalter 2n Salzsäure und zweimal mit der gleichen Menge Wasser aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 1-Äthyl-4-oxo-1 2, 3, 4-tetra- hydronaphthalin-1-carbonsäure-n-butylamid als hellgelbes Ö1.
Dieses Amid wird in 60 ml Eisessig aufgelöst und bei 200 tropfenweise unter Rühren mit 16,0 g (0,1 Mol) Brom versetzt. Das Brom wird augenblicklich verbraucht. Man dampft im Wasserstrahlvakuum bei höchstens 5 < )0 ein und erhält das 1-Äthyl-3-brom-4-oxo-
1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure-n-butylamid als hellgelbes Ö1, das direkt für die Cyclisierung mit Natriummethylat verwendet wird.
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 15 g (0,38 Mol) fein pulu verisiertem Natriumamid in 500 ml Toluol gibt man 53,75 g (0,25 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin und erhitzt unter Rühren und Rückfluss, bis die Ammoniakentwicklung praktisch aufgehört hat (etwa 2-4 Stunden). Man kühlt den Kolbeninhalt auf 100 und lässt auf einmal 43 g (0,38 Mol) Methyljodid einfliessen. Man lässt bei Raumtemperatur 4 Stunden rühren und beendet die Reaktion durch 8stündiges Kochen unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen tropft man zunächst 20 mi Methanol und nach einiger Zeit 200 mi Wasser zu. Die Toluolschicht wird im Scheidetrichter abgetrennt und nochmals mit 50 ml Wasser gewaschen.
Die wässrige Phase wird einmal mit Methylenchlorid ausgezogen und die Methylenchloridlösung mit Wasser neutralgewaschen. Die vereinigten organischen Auszüge trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Der ölige Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Essigester Petroläther leicht gelbliche Kristalle von 1-Äthyl-3- methyl-2,5 -dioxo-2'3 ,4,5-tetrahydro-1 4-methanol H-3- benzazepin der Formel
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vom F. 126-128 . Umlösen aus Essigester liefert farblose Kuben vom F. 130-131 .
Beispiel 7
30 g (0,14 Mol) 1 -;.thyl-2,5-dioxa-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden zu einer Suspension von 8,3 g (0,213 Mol) Natriumamid in 350 ml absolutem Dioxan gegeben und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man auf 100 ab und lässt 32,7 g (0,21 Mol) ethyljodid einfliessen. Zunächst lässt man 5 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 10 Stunden bei Siedehitze rühren. Nach dem Abkühlen zersetzt man das überschüssige Natriumamid mit 50 ml Methanol und fügt nach kurzer Zeit 500 ml Wasser zu.
Dann extrahiert man mit Chloroform und wäscht die Chloroformauszüge mit Wasser. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und das zurückbleibende dunkelgefärbte Öl im Hochvakuum destilliert. Das 1,3 -Diäthyl-2, 5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
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destilliert als farbloses Öl bei 145-160 /0,1 Torr.
Beispiel 8
Lässt man 30 g (0,14 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin in analoger Weise wie in Beispiel 7 mit 51 g (0,277 Mol) n-Butyljodid reagieren, so erhält man das 1-Athyl-3-(n- butyl)-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3benzazepin der Formel
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als gelbliches viskoses Öl vom Kp. 155-165 (0,06 Torr).
Die Verbindung ist gemäss Infrarot- und Ultraviolettspektrum identisch mit dem in Beispiel 5 erhaltenen Produkt.
In analoger Weise kann man das 1-Äthyl-3-isobutyl- 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin erhalten.
Beispiel 9
21,5 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden zu einer Suspension von 5,9 g (0,15 Mol) Natriumamid in 250 ml Dioxan gegeben und 2 Stunden unter Rückfluss kräftig gerührt. Man kühlt auf 100 ab und lässt 25,6 g (0,15 Mol) Benzylbromid zutropfen. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 8 Stunden bei Siedetemperatur. Dann wird wie in den Beispielen 7 und 8 aufgearbeitet. Die Destillation des erhaltenen dickflüssigen Öls im Hochvakuum liefert das 1-Äthyl-3benzyl-2,5 -dioxo2,3 ,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1 H-3benzazepin der Formel
EMI5.4
als viskoses Öl vom Kp. 185-191 (0,08 Torr), das nach einiger Zeit kristallinisch erstarrt.
Eine Probe liefert beim Umkristallisieren aus ither- Petroläther farblose Kristalle vom F. 111-113 .
Beispiel 10
40 g (0,152 Mol) 1-Phenyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra- hydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden in 900 ml absolutem Dioxan mit 8,9 g (0,228 Mol) fein pulverisiertem Natriumamid 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt den Kolbeninhalt auf 100 ab und lässt 43,0 g (0,3 Mol) Methyljodid zutropfen. Man entfernt die Eiskühlung und lässt das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur rühren; darauf kocht man noch 12 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen lässt man 40 ml Methanol einfliessen, nutscht das Natriumjodid ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst und zweimal mit 50 ml Wasser extrahiert. Die Chloroformiösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der kristalline Rückstand liefert beim Umlösen aus Essigester-Petroläther das 1-Phenyl-2,5-dioxo-3-methyl 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,4 - methanolH-3-benzazepin der Formel
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als farblose grobe Kuben vom F. l381400.
Beispiel 11
30 g (0,122 Mol) 1-Äthyl-2,5-dioxo-8-methoxy- 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin werden mit 7,15 g (0,183 Mol) fein gemahlenem Natriumamid in 500 ml absolutem Dioxan 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt auf 100 und lässt 26,1 g (0,184 Mol) Methyljodid einfliessen. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur erhitzt man noch 10 Stunden zum Sieden. Die Aufarbeitung, analog zu der in Beispiel 10 beschriebenen Methode, liefert das 1-Äthyl -2,5- dioxo -3 -methyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-methano-1H-3-benzazepin der Formel
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Aus Isopropanol-Petroläther kristallisiert die Verbindung in grünlichen Kuben vom F. 132-1340.
Beispiel 12
37,2 g (0,1 Mol) l-Äthyl-3-brom-4-oxo-1, 2, 3, 4- tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureanilid werden in 150 ml absolutem Methanol gelöst und bei 200 in eine Lösung von 9,2 g (0,4 Mol) Natrium in 150 ml abso- lutem Methanol eingetropft. Dabei erwärmt sich das Reaktionsgemisch auf 350. Man lässt eine Stunde rühren. Darauf säuert man durch Zugabe von 160 ml 2n Salzsäure leicht an. Man verdünnt nun mit 300 ml Wasser und extrahiert mit Chloroform. Das resultierende ölige Produkt wird in 50 ml Benzol gelöst und durch 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert.
Die Benzol-Eluate liefern das 1-Äthyl-2,5-dioxo-3-phenyl- 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,4- methano-1H-3-benzazepin der Formel
EMI6.2
vom F. 12O1250. Umkristallisation aus Benzol-Petrol äther liefert farblose Kristalle, F. 132-1330.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Äthyl-3 brom-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäure anilid kann wie folgt erhalten werden:
23,7 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalin-l-carbonsäurechlorid (vgl. Beispiel 5) wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise mit 18,6 g (0,2 Mol) Anilin versetzt. Man lässt 30 Minuten bei 400 stehen, kühlt auf 100 ab und extrahiert zweimal mit 50 mi 2n Salzsäure und zweimal mit 50 ml Wasser.
Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man das l-Sithyl-4- oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureanilid in Form von farblosen Kristallen vom F. 150-1510.
14,15 g (0,05 Mol) dieses Anilids werden in 100 ml heissen Eisessig gelöst und bei 500 unter Rühren mit 8,8 g (0,055 Mol) Brom versetzt. Man dampft zur Trockne ein und erhält so das l-Äthyl-3-brom-4-oxo- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureanilid als hellgelbes viskoses Öl, welches direkt der Cyclisafion mit Natriummethylat unterworfen wird.