AT258296B

AT258296B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2,3-b] [1,4]benzoxazepinen

Info

Publication number: AT258296B
Application number: AT203265A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1964-03-20
Filing date: 1965-03-08
Publication date: 1967-11-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   5, 6-Dihydro-6-oxo-pyrido [2, 3-b]     [1, 4]benzoxazepinen   der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.2 
 
In dieser Formel bedeuten die Reste   R   und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkyl-oder Alkoxyreste, Hydroxyl-oder Acyloxygruppen, Amino- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen ankondensierten Benzolring. 



   Die neuen Verbindungen sind Derivate eines neuen Ringsystems, das bisher in der Literatur noch nicht beschrieben wurde. Ihre Herstellung erfolgt durch Umsetzung eines   2-Halogen-3-amino-pyridins   der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.3 
 in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Salicylsäure der allgemeinen Formel III : 
 EMI1.4 
 in der   R.     und R2   die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen, insbesondere einen Acyl- oder Tosylrest bedeutet. Als reaktionsfähige Derivate der Salicylsäure der Formel III kommen insbesondere ihre Alkyloder Arylester, ihre Säurehalogenide oder-anhydride in Frage.

   Bedeuten Ri und R2 freie Hydroxyl- oder Aminogruppen, so werden sie zweckmässig vor der Durchführung der Reaktion mit einer üblichen Schutzgruppe, z. B. mit einer Acylgruppe, geschützt. 



   Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen oberhalb von 150   C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels, wie Tetralin, Trichlorbenzol, Dekalin u. dgl. Reagieren die beiden funktionellen Gruppen der Salicylsäure der Formel III gleich schnell, beispielsweise wenn als reaktionsfähiges Derivat ein Ester mit unsubstituierter Hydroxylgruppe verwendet wird, so entsteht bei der Umsetzung gleich das gewünschte Endprodukt der Formel I.

   Wird jedoch eine Verbindung der Formel III 

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 eingesetzt, in der der reaktionsfähige Rest der Carboxylgruppe wesentlich rascher reagiert als der Rest OR3, beispielsweise ein Säurehalogenid einer Salicylsäure der Formel III, in dem R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, so bildet sich bereits bei Temperaturen zwischen 0 und 150   C zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel IV : 
 EMI2.1 
 in der   Rj, R   und   Rg   und Hal die oben angeführten Bedeutungen aufweisen. Diese Zwischenprodukte, die nicht isoliert werden müssen, werden dann durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb von 150   C, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels, ringgeschlossen. 



   Falls Verbindungen der Formel I erhalten werden, in der Ri und/oder   R2   eine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten, so können diese gewünschtenfalls   nachträglich   nach bekannten Methoden acyliert werden. Anderseits können   Acyloxy- oder Acylaminoreste gewünschtenfalls   nachträglich in freie Hydroxyloder Aminogruppen übergeführt werden. 



   Es ist durchaus überraschend, dass durch Umsetzung eines 2-Halogen-3-amino-pyridins der Formel II mit einem Ester einer Salicylsäure der Formel III ohne weiteres in einem Arbeitsgang das gewünschte   Pyrido[2, 3-b] [l, 4]benzoxazepin erhalten   wird. Aber auch die glatte Durchführbarkeit des Ringabschlusses der Verbindung der Formel IV war keineswegs vorhersehbar, da ein derartiger Ringschluss bei literaturbekannten sauerstoffhaltigen Heterocyclen mit vergleichbarer Struktur, beispielsweise bei Azaphenoxazinen u. ähnl. noch nie beschrieben worden war. 
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 solche mit antipyretischer, histaminolytischer und reserpinantagonistischer Wirksamkeit ; sie weisen aber auch selbst wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere sind sie stark antipyretisch sowie antiphlogistisch, sedativ und analgetisch wirksam. 



   Die nachstehenden Beispiel dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel l   : 5, 6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzoxazepin.   



   80 g   (0, 62   Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 86 g (0, 4 Mol) Salicylsäurephenylester werden in 80 ml Trichlorbenzol 1 h unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das bei der Reakdon 
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 gossen. Die beim Abkühlen auskristallisierende Substanz wird abgetrennt und aus Tetralin (oder nButanol oder Acetonitril) umkristallisiert. Man erhält weisse, glänzende Blättchen vom F =   280-282   C.   
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C12H8N2O2 <SEP> Molekulargewicht=212,2
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 92 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 20% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 05 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 99 <SEP> N <SEP> l2, <SEP> 90%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel 2 : Die Verbindung des Beispiels l lässt sich auch auf folgende Weise erhalten : a) 62, 5 g (0, 4 Mol) Salicylsäurechlorid werden in 500 ml absolutem Benzol gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 52 g (0, 4 Mol)   2-Chlor-3-aminopyridin   in 500 ml absolutem Benzol gegeben. Man erhitzt 1 h unter Rückfluss.

   Nach dem Erkalten schüttelt man mit verdünnter NaOH aus, 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 
<tb> 
<tb> fälltAnalyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HjjCINgO <SEP> Molekulargewicht <SEP> = <SEP> 248, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 95 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 65 <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 26% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 74 <SEP> Cl <SEP> 14, <SEP> 18%. <SEP> 
<tb> 
 b) 10 g (0, 04 Mol)   2-Chlor-3- (2'-hydroxy-benzoylamino)-pyridin   werden in Kalilauge (2, 5 g (0, 045 Mol) KOH in 10 ml H2O) gelöst und diese Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (Kaliumverbindung) wird unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 3 h in einem   230-250   C   heissen Ölbad erhitzt und aus Tetralin umkristallisiert.

   Die Verbindung hat den F =   280-282  C.   c) Der unter b) beschriebene Ringschluss lässt sich auch auf folgende Weise durchführen :
11 g (0, 044 Mol)   2-Chlor-3- (2'-hydroxybenzoyl-amino)-pyridin   werden in einer KaliumäthylatLösung (2, 0 g K   (0, 051 g-Atom)   in 150   m1   abs. Äthanol) gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Tetralin übergossen und unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 5   h unter Rückfluss   erhitzt. Man filtriert noch heiss und lässt abkühlen. Die aus dem Filtrat abgeschiedenen Kristalle werden aus Tetralin umkristallisiert. Die Verbindung hat den F = 280-2820 C. 



   Beispiel 3 : Die Verbindung des Beispiels   l lässt   sich auch auf folgende Weise erhalten : a) 109 g (0, 55 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid werden in 500 ml absolutem Toluol gelöst und tropfenweise   unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 71 g (0, 55 Mol) 2-Chlor-3-amino-pyridin in 1000 ml absolutem Toluol gegeben. Man erhitzt 1 h unter Rückfluss und lässt abkühlen. Die beim Abkühlen in geringer   

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 Menge auskristallisierte Hydroxyverbindung des Beispiels 2 a wird abgesaugt und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Butanol umkristallisiert.

   Man erhält das 2-Chlor-3- 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> = <SEP> 116-117 C.Analyse <SEP> : <SEP> C14H11CIN2O3 <SEP> Molekulargewicht <SEP> = <SEP> 290, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 84 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 81 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 20 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 64% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 80 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 79 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 50 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 42%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 
8Beispiel 3 a angegebenen Weise 2 h in absolutem Xylol erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert wenig 2-Chlor- 3-(2'-hydroxy-5'-chlorbenzoylamino)-pyridin (F   %     238-240   C,   aus Äthanol) aus und wird abgetrennt. 



  Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> C14H10Cl2N2O3 <SEP> Molekulargewicht <SEP> =325,2
<tb> Berechnet <SEP> C <SEP> 5l, <SEP> 71 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 10 <SEP> Cl <SEP> 21, <SEP> 81 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 62% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 05 <SEP> Cl <SEP> 21, <SEP> 60 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 35%. <SEP> 
<tb> 
 b) Das nach Beispiel 4 a erhaltene 2-Chlor-3-(2'acetoxy-5'-chlor-benzoylamino)-pyridin wird mit XOH in Tetralin nach der im Beispiel 3 b angegebenen Weise cyclisiert. Das   5, 6-Dihydro-6-oxo-8-chlor-     pyrido[2, 3-b] [J, 4]benzoxazepin   hat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol   316-317  C.   
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Anatyse <SEP> C12H7ClN2O2 <SEP> Molekulargewicht=246,6
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 43 <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 86 <SEP> N <SEP> 11,36%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 03 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> l6%. <SEP> 
<tb> 
 Beispiel5 :5,6-Dihydro-6-oxo-naphtho[2,3-f]pyrido(2,3-b][1,4]oxazepin 
 EMI3.7 
 a) Zu einer 80   C warmen Lösung von 12, 4 g (0, 05 Mol)   3-Acetoxynaphthoesäurechlorid- (2)   in 50 ml absolutem Toluol werden 6, 4 g (0, 05 Mot) 2-Chlor-3-aminopyridin und 9, 7 g (0, 1 Mol) Pyridin in 50 ml absolutem Toluol zugetropft. Man erhitzt 8   h unter Rückfluss,   lässt erkalten und fügt 100 ml Wasser zu. 
 EMI3.8 
 b) 12 g 2-Chlor-3- (2'-hydroxy-naphthoylamino)-pyridin und 3, 4 g KOH werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst.

   Nach der Zugabe von 200 ml Tetralin wird das Äthanol abdestilliert. Die Suspension der Kaliumverbindung in Tetralin wird 7   h unter Rückfluss   erhitzt und heiss filtriert. Die beim Abkühlen aus dem Filtrat abgeschiedenen Kristalle werden aus Dimethylformamid umkristallisiert. 



    F=302-304 C.   
 EMI3.9 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> (1 <SEP> HioN202 <SEP> (262, <SEP> 3) <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 27 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 68% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 70%. <SEP> 
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzoxazepinen der allgemeinen Formel I : EMI3.10 <Desc/Clms Page number 4> in der die Reste Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-oder Alkoxyreste, Hydroxyl-oder Acyloxygruppen, Amino- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Halogen-3-amino-pyridin der allgemeinen Formel II : EMI4.1 in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Salicylsäure der allgemeinen Formel III :

EMI4.2 in der Ri und R2 die angeführten Bedeutungen aufweisen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen bedeutet, bei Temperaturen über 1500 C direkt bzw. über das gegebenenfalls bereits bei niedrigeren Temperaturen gebildete Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV : EMI4.3 in der Ri, R2, Ra und Hal die erwähnten Bedeutungen besitzen, zu Verbindungen der Formel I umsetzt und, falls eine Verbindung entsteht, in der Ri und/oder R2 eine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten, diese gegebenenfalls nachträglich nach bekannten Methoden acyliert oder gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen Ri oder R2 eine Acylamino- oder Acyloxygruppe bedeutet, diese Gruppen entacyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges Derivat einer Salicylsäure ein Salicylsäurea1kyl- oder -arylester, ein Salicylsäurehalogenid oder-anhydrid verwendet wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels durchgeführt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss des Zwischenprodukts in Gegenwart einer starken Base durchgeführt wird.