DE1470361A1

DE1470361A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6Dihydro-6-oxopyrido [2,3-b][1,4]benzoxazepinen

Info

Publication number: DE1470361A1
Application number: DE19641470361
Authority: DE
Inventors: Schmidt Dr Dipl-Chem Guenther
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1964-03-20
Filing date: 1964-03-20
Publication date: 1969-10-23
Also published as: DE1470361B2; FR1602261A; GB1050565A; DE1470361C3; US3376289A; FR4405M; CH453370A

Description

Case 5/261
Dr.Bu./Sl

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger

Dipl. Phys. R. Hoizbauer

Patentanwälte

Mönchen 2, Bräuhau-sfraije 4/III

DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AST DER RISS

Neue vollständige Anmeldunqsunterlaqen Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido

,3-b7/T, 47benzoxazepinen

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido/^,3-b7/T,47'benzoxazepinen der Formel I

In dieser Formel "bedeuten-die Reste R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alky- oder.Alkoxyreste, Acyloxy- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen ankondensierten aromatischen Ring, beispielsweise einen Benzolring.

Die neuen Verbindungen sind Derivate eines neuen Ringsystems, das bisher in der Literatur noch nicht beschrieben wurde. Ihre Herstellung erfolgt durch Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopyridins der Formel II

II»

909843/1715

> Un Lei ία' ¹GR (Art. 7 § 1 Abo! 2 TJr. 1 Sr.tz S deo Änderungsaaa. v. 4.9.

1 & 7 Π 3 fi 1

in der Hal ein Halogenated bedeutet, nit einem Salicylsaureester der Fornel III

R₄OOC

III,

in der R^ und R₂ die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, R, ein Wasserstoffatom oder eine Tosyl- oder Acylgruppe bedeutet und Ii. eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellt. Anstelle eines Salicylsäureesters der Formel II kann jedoch auch ein Säureanhydrid oder ein -halogenid einer Salicylsäure der Formel IY

HOOC

■IV

in der R₁, R₂ und R^ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem 2-Halogen-3-aminopyridin der Formel II umgesetzt v/erden.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II erfolgt bei Temperaturen oberhalb von 150 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden läsungsmittels, wie Tetralin, Trichlorbenzol, Dekalin und dergl.

Reagieren die beiden funktionellen Gruppen der Salicylsäure der Formel III gleich schnell, beispielsweise \iewa als reaktionsfähiges Derivat ein Ester mit unsubstituierter Hydroxylgruppe verwendet wird, so entsteht bei der Umsetzung gleich das gewünschte Endprodukt der Formel I.

Wird eine Verbindung der Formel TV eingesetzt, in der der reaktionsfähige Rest der Carboxylgruppe wesentlich rascher reagiert als der Rest OR₅, beispielsweise ein, Säurehalogenid

909843/1715 ÖAD ORIGINAL

- X-

einer Salicylsäure der Formel IV, in der R-. Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, so bildet sich bereits bei Temperaturen zwischen 0 und- 150°C zunächst eine Verbindung der Formel V

in der R-, Rp» R-* "und Hai die oben angeführten Bedeutungen auf-weisen. Diese Zwischenprodukte, die nicht isoliert werden müssen, werden dann durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb von 150⁰O, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels, ringgeschlossen.

Es ist durchaus überraschend, daß durch Umsetzung eines 2-Halogen-5-amino-pyridins der Formel II mit einem Ester einer Salicylsäure der Formel'III ohne weiteres in einem Arbeitsgang das gewünschte Pyrido_i/?,3-b7/T,47ben2oxazepin erhalten wird. Aber auch die glatte Durchführbarkeit des Ringschlusses der Verbindung der Formel IV war keineswegs vorhersehbar, da ein derartiger Ringschluß bei literaturbekannten sauerstoffhaltigen Heterocyclen mit vergleichbarer Struktur, beispielsweise bei Azaphenoxazinen u.a. noch nie beschrieben worden war.

Die neuen Verbindungen sind Ausgangsstoffe für die Herstellung von Heilmitteln, beispielsweise für solche mit antipyretischer, histaminolytischer und reserpinantagonistischer Wirksamkeit; sie v/eisen aber auch selbst wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere sind sie stark antipyretisch wirksam.

Die nachstehender Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

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BAD ORIGINAL

~-Jr-

5,6-Dihydro-6-oxo-pyrido^2~, ^-^

80 g (0,62 MoI) 2-Chlor-3-am.nopyridin und 86 g (0,4 Hoi) Salicylsäurepheiiylester v/erden in 80 ml Trichlorbenzol 1 Stunde unter Rühren und !Durchleiten von Stickstoff zum Sieden erhitzt. Das bei der Reaktion freiv/crdende Phenol wird kontinuierlich abdestilliert," das freWerdende HCl-Gas kann in einer mit Lauge beschickten Vorlage absorbiert werden. Das noch heiße Heaktionsgemisch wird in etwa"400 ml^£Äthanol gegossen. Die beim Abkühlen aunkristallisierende Substanz wird abgetrennt und aus Tetralin (oder n-Butanol oder Acetonitril) umkristallisiert. Man erhält weiße, glänzende Blättchen vom F- 280 - 282⁰C. Analyse; C₁₂HgN₂O₂ Molekulargewicht = 212,2 Berechnet: C 67,92 H 3,80 N 13,2Of₀ Gefunden: 68,05 3,99 12,90 /°

Beispiel 2

Die Verbindung des Beispiels 1 läßt sich auch auf folgende Weise erhalten:

a) 62,5 (0,4 Mol) Salicylsäurechlorid werden in 500 ml absolutem Benzol gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 52 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin in 500 mL absolutem Benzol gegeben. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten schüttelt man mit verdünnter NaOH aus, filtriert die wässrig—alkalischen Phasen über Aktivkohle und fällt durch Einleiten von C0₂~Gas das 2-CHor-5-(2'-hydroxy-benzoylamino)-Oyridin aus. Es hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol den F= 193 - 195⁰C (Zers.).

Analyse: C₁₂HqCIIT₉O₂ Molekulargewicht: = 248,7 Berechnet: C 57,95 K 3,65 Cl 14,26 Gefunden: 57,65 3,74 14,18

b) 10 g (0,04 Mol) 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-benzoylamino)-pyridin werden in Kalilauge (2,5 g (0,045 Mol) KOH in 10 ml H₂O) gelöst und diese Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft.

909843/1715 BADORiGJNAL

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Der Rückstand.(Kaliumverbindung) wird unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 3 Stunden in einem 230 - 250⁰C heißem ölbad erhitzt und,aus Tetralin umkristallisiert. Die Verbindung hat den F = 280 - 282⁰C.

c) Der.unter b) beschriebene Ringschluß läßt sich auch auf folgende ViTeise durchführen:

11 g (0,044 Mol) 2-Chlor-3-(2^l-hydroxybenzoyl-amino)-pyridin werden in einer Kaliumäthylat-Lösung (2,0 g K (0,051 g-Atom) in 150 ml abs. Äthanol) gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Tetralin übergössen und unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert noch heiß und läßt abkühlen. Die aus dem Filtrat abgeschiedenen Kristalle werden aus Tetralin umkristallisiert. Die Verbindung hat den F = 280 - 282⁰C.

Nach der unter a) und c) angegebenen Arbeitsweise können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:

5,6-Dihydro-6-oxo-10-methyl-pyrido/2~, 3-b_7/T, 4_7benzoxazepin F. = 217 - 219⁰C (aus Toluol)

5,6-Dihydro-6-oxo-8-tert. butyl-pyrido/2~, 3-b_7/T, 4_7benzoxazepin F. = 197 - 199⁰C (aus Isopropanol)

5,6-Dihydro-6-oxo-9-methoxy-pyrido/2~, 3-b_7/T,47benzoxazepin F. = 313-⁰C (aus Dimethylformamid)

5,6-Dihydro-6-oxo-8-acetyl-pyrido/2~, 3-b7/T, 47benzoxazepin F. = 305⁰C (aus Tetralin)

5, ö-Dihydro-e-oxo-S-acetamino-pyrido/S", S-bJT/T» i7benzoxazepin F. = 311 - 312,5⁰C(aus wäßrigem Dimethylformamid) *

Beispiel 3

Die Verbindung des Beispiels 1 läßt sich auch auf folgende Weise erhalten:

a) 109 g (0,55 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid werden in 500 ml absolutem Toluol gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 71 g (0,55 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin in 1 000 ml absolutem Toluol gegeben. Man erhitzt

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6AD ORIGINAL

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1 Stunde unter Rückfluß"und läßt abkühlen. Die beim Abkühlen in geringer Men^e auskristallisierte Kydroxyverbindung des Beispiels 2a w'ird abgesaugt und das Filtrat v/ird im Vakuum eingedampft." Der Rückstand wird aus n-Butanol uiakristallisiert. Man erhält das 2-Chlor-3-(2,^t-acetoxy-benzo.ylamino)-pyridin in silberglänzenden Blättchen vom F = 166 - 117°C. '

Analyse: C₁₄H₁₁CIlT₂O₅ Molekulargev/icht = 290,7 Berechnet: C 57,84 H 3,81 Cl 12,20 K 9,64 # Gefunden: 57,80 3,79 12,50 - . 9,42 ·;£

t>) 5,0 g (0,02 Mol) 2-Chlor-3-(2'-acetoxy-benzoylamino)-pyridin und 2,4 g (0,04 Mol) KOH v/erden in 30 ml Tetralin unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 3 Stunden in einem etwa 25O⁰C heißen Ölbad erhitzt. Fach der Zugabe von v/eiteren 100 ml Tetralin kocht man kurz auf, filtriert und kühlt das Filtrat ab. Es scheidet sich die Verbindung des Beispiels 1 ab.

Beispiel 4

5, ö-Dihydro-ö-oxo-S—chlor-pyrido^2", 3—b_7^T, 47benzoxazepin

a) Je 0,1 Mol 5-Chlor-acetylsalicylsäurechlorid und 2-Chlor-3-aminopyridin werden nach der im Beispiel 3a angegebenen Weise 2 Stunden in absolutem Xylol erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert wenig 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-5'-ehlor-benzoylamino)-pyridin (F = 238 - 24O⁰C, aus Äthanol) aus und v/ird abgetrennt. Das Filtrat v/ird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Kan erhält das 2-Chlor-3-(2 'acetoxy-5 '-chlor-benz07/·!-amino)—pyridin in weißen Kristallen vom F= 119 - 12O⁰C.

Analyse: C₁₄H₁QCl₂U₂O₅. Molekulargev/icht = 325,2 Berechnet: C 51,71 H 3,10 Cl 21,81 ff 8,62 <?<, Gefunden: 51,20 3,05 21,60 8,35 #

BAD ORIGINAL

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Κ70361

b) Dq3 nach Beispiel 4a erhaltene- 2-Chlor-3-(2'-acetoxy-5'-chlor~benzoylamino)-pyrMin wird mit KOH in Tetralin nach der im Beispiel 3b angegebenen Weise cyclisiert. Das 5,6-Dihydro-6-oxo-8-chlor-pyrido/2~, 3-"b//T,^/benzoxazepin schmilzl nach dem Umkristallisieren aus Äthanol "bei 316 - 31

Analyse: C₁₂EUClE₂O₂ Molekulargewicht = 246,6 Berechnet: C 58,43 H 2,86 N 11,36 $ Gefunden: 58,30 3,03 11,16 #

7⁰C.

"Poirsmol 5

5, ö-Dihydro-ö-oxo—naphtho/2", J-f/pyxiäo/?, "5-ΙΪ//Τ, /f/oxaze pin

a) Zu einer 80⁰C warmen Lösung von 12,4 g (0,05 Mol) 3-Acetoxynaphthoesäurechlorid-(2) in 50 ml absolutem Toluol v/erden 6,4 g (0,05 Mol) 2~Chlor-3-aminopyridin und 9,7 S (0,1 Mol) Pyridin in 50 ml absolutem Toluol zugetropft. Man erhitzt acht Stunden unter Rückfluß, läßt ericalten und fügt 100 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20-proc. ITaOH versetzt, filtriert und das Filtrat wird mit KCl angesäuert. Hierbei fällt das 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-naphthoyl-amino)-pyridin aus. Es hat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den F. ="235 - 237°C

b) 12g 2-Chlor-3-(2·-hydroxy-naphthoylamino)-pyridin und

. 3,4g KOH werden in 200 ml absolutem Äthanol gelöst. Nach der Zugabe von 200 ml Tetralin wird das Äthanol abdestilliert. Die Suspension der Kaliumverbindung in Tetralin wird sieben Stunden unter -lückfluß erhitzt und heiß filtriert. Die beim Abkühlen aus

Filtrat abgeschiedenen Kristalle werden"

aus Dimethylformamid umkristallisiert. F. = 302 - 304 G.

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Analyse: °-]6^Π10^ΙΤ2°2 (²⁶²·⁵) Berechnet: C 73,27Y- ,H- 3,84 # IT 10,68.

Gefunden: 73,50 $ 3,84 ^ 10,70

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Claims

H70361

Patent an sprüche

f.)Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Oxo-5,6-dihydro-pyrido- , 3-137^"» 47benzoxazepinde'rivaten der allgemeinen Formel I

in der die Reste R,, und R₀, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Acyloxy- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen anlvondensierten aromatischen Ring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) ein 2-Halogen-3-amino-pyridin der allgemeinen Formel II

Hai

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Salicylsäure ester der allgemeinen Formel III

R₄OOG

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U7036.1

in dor IU .ein Yfaooerstoffa-tom oder eine Trsjl- oder Acyl-gruppe und Ε, eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, "bei Temperaturen über 150⁰C umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Halogenid oder Säureanhj^drid einer Salicylsäure der allgemeinen Formel IY

HOOC

IV

bei einer Temperatur zwischen O und 150 C reagieren läßt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V

HH - CO

Hal IUO

ohne oder nach Isolierung aus dem Ee akti ons gemisch in Gegenwart einer starken Base auf Temperaturen oberhalb von 150⁰C erhitzt.
2.) Neue β-Οχο-5,6-dihydro-pyrido/2,3-b7/T,47benzoxazepinderivate der allgemeinen Formel I

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H70361

worin die Reste R- und ^, die gleich oder verschieden sein können, V.^rasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Acyloxy- oder Acylaminogruppen, Acylreste oder zusammen einen ankondensierten aromatischen Ring "bedeuten.
3.) Neue 6-Oxo-5,6-dihydro-pyrido/F,3-t7/T,47benzoxazepinderivate der, allgemeinen Formel I, v/orin R- ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methylgruppe oder eine freie Aiainogruppe und Rp ein Wasserstoffatom bedeuten.
4.) 5,6
5.) 5,6
6.) 5,e-Dihydro-ö-oxo-e-chlor-pyrido/?,3-^7/T,4/benzoxazepin.
7.) 5,6-Dihydro-6-oxo-8-acetanino-pyrido^,3-b7/T,^/tienzoxazepin.

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