DE2233242A1

DE2233242A1 - Bicyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2233242A1
Application number: DE2233242A
Authority: DE
Inventors: Kenneth John Maynard Andrews; Brian Peter Tong
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-07-13
Filing date: 1972-07-06
Publication date: 1973-01-25
Also published as: IE36520L; NL7208756A; FR2145591B1; FR2145591A1; BE786129A; US3813393A; AR193576A1; IE36520B1; IL39714A0; AT317903B

Description

RAW 4O7O/38k

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Bicyclische Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R TrifluorrnethyI, Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl, R Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Aralkyl,R Wasserstoff und R-^ Wasserstoff oder Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet oder R und R^ je eine Niederatlkylgruppe bedeuten, wobei die beiden Niederalkylgruppen allein

Me/7.6.72

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oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom und mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden können.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von den Verbindungen der obigen Formel I.

.Die Verbindungen der Formel I haben anti-inflammatorische und diuretische Aktivität.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeute t der Ausdruck "Niederalkyl" geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, welche vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele dieser Gruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tert. Butyl, Pentyl und Hexyl. Der Ausdruck "Niederalkenyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen, welche vorzugsweise 2-6 Kohlenstoff atome enthalten. Beispiele solcher Gruppen sind Vinyl, Allyl, β,β-Dimethylallyl usw. Der Ausdruck "Niederalkinyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, welche von 2-6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise Propynyl und Butynyl. Der Ausdruck "Niedercycloalkyl" bedeutet Cycloalkylgruppen, welche vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet gegebenenfalls substituiertes Pheny], wobei die Substltuenten ein oder mehrere Halogene wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder Niederalkyl und/oder Niederalkoxy sein können. Beispiele solcher substituierter Arylgruppen sind Parachlorphenyl, 3,4-Dichiorphenyl, Orthotolyl, Paratolyl und Paramethoxyphenyl. Der Ausdruck "Niederaralkyl" .bedeutet eine Arylniederalkylgruppe worin die Ausdrücke "Aryl" und "Nieder

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alkyl" die obige Bedeutung haben. Beispiele solcher Aralkylgruppen sind Benzyl, Parachlorbenzyl und ß-Phenetyl. Eine Hydroxy- niederalkylgruppe kann beispielsweise 2-Hydroxyathyl oder 3-Hydroxypropyl sein. Der Ausdruck " Acyl" bedeutet Acylgruppen, welche von einer Niederalkancarbonsäure oder von einer aromatischen Carbonsäure abgeleitet sind. Beispiele solcher Niederalkancarbonsäuren·,welche vorzugsweise bis Kohlenstoffatome enthalten, sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und dergleichen. Beispiele von aromatischen Carbonsäuren sind gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren wie beispielsweise Parachlorbenzoesäure. Beispiele von 5- oder 6-gliedrigen Heteromonocyclen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiamorphölin.

Eine interessante Gruppe von Pyriniidotriazinen der

Formel I besteht aus denjenigen,in welchen R Niederalkyl,

1 2 "5

R Wasserstoff oder Niederalkyl, R Wasserstoff und R- Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten. Die Pyrimidctriazine der Formel I, worin R Niederalkyl, R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl und R und R"^ je Niederalkyl bedeuten, bilden auch eine interessante Gruppe. Besonders interessant sind die Pyrimidotriazinen der Formel I, worin R Methyl oder Aethyl, R Wasser-

2 ~*> 2 "5

stoff, R Wasserstoff und R^ Methyl oder R und R^ je Methyl bedeuten.

Beispiele von Pyrimidotriazinen der obigen Formel I sind:

5-Amino-7-methy1-pyrimido[5,4-e]-as-triazin, 5-Amino~3,7-dimethyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin, 5-Ajnino-7-äthyl-pyrimido (5, ^- e ] -as-triazin, 5-Amino-7-n-hexyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin, 7-Methyl-5-methylamino-pyrimido[5,4-e]-as-triazin, ^-Dimethylamino^-methyl-pyrimido [ 5,4-e ] -as-triazin, 5-Aethylamino-7-methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin,

2 0 f.i ·. ·: /, / 1 3 9 3

5-Isopropylamino-7-inethyl-pyrimidQ[ 5,4-e]-as-triazin, 5-n-Butylamino-7-methyl-pyrimido [ 5,4-e ] -as-triazin, 5-Diäthylamino-7-methyl-pyrimido [ 5Λ-& ] -as-triazin, 7-Methyl-5-niorpholino-pyriniido {5,4-e] -as-triazin, 5-Dimethylamino-7-neopentyl-pyrimido[5»4-e]-as-triazin, 5-Methylamino-7-neopentyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin, 5-DimethyIamino-7-methyl-3-phenyl-pyrimido[5,4-e]-as- -triazin,

7-Methyl-5-niethylamino-5-phenyl-pyrimido[5*4-e]-as- -triazin,

5-Amino-7-methyl-3-phenyl-pyrimido[5i4-e]-as-triazin, 5-Amino-7-äthyl-3-phenyl-pyrimido[5* ^-e]-as-triazin, S-Dimethylamino^-phenyl-pyrimido [5* ^-e ] -as-triazin, S-Methylamino-T-phenyl-pyrimldo[5»^-e]-as-triazin, 5-Amino-7-phenyl-pyrimldo[5*^-eJ-as-triazin, 5-Amino-3-methyl-7~phenyl-pyrimido[5»^-e]-as-triazin,

-triazin,

5-Methylamino-7-trifluormethyl»pyrimido(5#^-e]-as- -triazin,

5-Amino-7-trifluormethyl-pyrimido[5* 4-e]-as-triazin, 5-Allylamino«7-roe'chyI-pyrimldo[ 5» 4-e] -as-triazin, 7-Methyl-5rpropargylamino-pyriinido[ 5,^-e] -as-triazin, 5-Cyclopropylamino™7-nie thy l-pyrimido[ 5* ^-e]-as-triazin, 7-Methyl-5-morpholino-pyrimido[5,4-e]-as-triazin, 5-Hydroxyamino-7-methyl-pyrlmido[5*^-e]-as-triazin, 7-Aethyl-5-(2-hydroxyathylamino)- pyrimido[5,4-e]-as- -triazin,

5-Aoetamido-7-methyl-pyrimido[5»^-e]-as-triazin, 7-Methyl-5-propionamido-pyrimido[5»^-e]-as-triazin, 5-Isobutyramido-7-methyl-pyrimido f5,4-e]-as-triazin und 7-Methyl-5-(p-chlor-benzamido)-pyrimido(5»^-e]-astriazin.

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Die Verbindungen der obigen Formel I können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

worin R und R die obige Bedeutung haben,

oder ein Säureadditlonssalz hiervon mit einem Amin der allgemeinen Formel

.R²⁰

H—Ν!

(HD

worin R²⁰ wasserstoff und R⁵°Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl,

OA

Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl oder R ^wund R je eine Alkylgruppe bedeuten, wobei beide Niederalkylgruppen allein oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom und mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteromonocyclischen Ring bilden können,

unter oxidierenden Bedingungen umsetzt, wobei man ein Pyrimido

triazin der Formel I, worin R und ^r irgendeine der Bedeutungen von R und R^ haben, erhält, oder,falls man ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und B. je Wasserstoff bedeuten, erwünscht, dass man eine Verbindung der Formel II odaretiSäureadditionssalz hiervon mit Ammoniak oder mit einem

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Alkalimetallazid oder mit Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallazids behandelt, oder dass man ein Pyrimidotriazin

2 "5
der Formel I, worin R und R^ je Methyl bedeuten mit Ammoniak erhitzt,oder,falls man ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R² Wasserstoff und R^Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl,, Niedercy cloalkyl, Aryl,Niederaralkyl oder Hydroxyniederalkyl bedeuten, erwünscht,dass man ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und Br je W, einem AmIn der allgemeinen Formel

2 3
der Formel I, worin R und R-^ je Wasserstoff bedeuten, mit

H₂N-R³¹ . (IV)

worin Br Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercy el oalkyl,.. Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeuten,

• ·· ■--· ' 2 3

umsetzt, oder ein Pyrimidotriazin der Formel l_f worin R und R^ je Methyl bedeuten, mit einem Amin der Formel IV erhitzt,

2 oder, falls man ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R

-z erwünscht

Wasserstoff und R^ Hydroxy bedeutet,/dass man ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und R^ je Methyl bedeuten, mit Hydroxylamin umsetzt, oder, falls man ein Pyrimidotriazin der

P -z erwünscht -

Formel I, worin R Wasserstoff und R^ Acyl bedeutet,/dass man

2 "5 ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und R^ je Wasserstoff bedeuten> acyliert.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder eines Säureadditionssalzee hiervon mit einem Amin der Formel III wird unter oxydierenden Bedingungen durchgeführt und führt zu

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2 "3 Pyrimidotriazinen der Formel I worin R und R^ irgendeine der Bedeutungen von R und R^ haben. Beispiele von Aminen der Formel III sind Niederalkylamine, beispielsweise Methylamin« Aethylamin uswi, Niederalkenylamine, beispielsweise Allylamin usw., Niederalkinylamine, beispielsweise Propargylamin usw., Nieder cycloalkylamine, beispielsweise Cyclopropylamin usw., Arylamine, beispielsweise Anilin, Parachloranilin usw., Niederaralkylamine, beispielsweise Benzylamin, Paraehlorbenzylamin usw.,Hydroxy-niederalkylämine, beispielsweise Aethanolamin, Di-niederalkylamine, beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin usw.,und zweckmässige heterocyclische Amine, beispielsweise Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Thiamorpholin usw. Wird ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II verwendet,, so werden vorzugsweise 5 Mol insbesondere 3-4 Mol eines Amins der Formel III pro Mol des Säureadditionsälzes verwendet.. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Reaktion wird unter Einführung von Sauerstoff oder Luft in das Reaktionsgemisch in einem der erwähnten Lösungsmittel oder einfach unter Rühren des Gemisches durchgeführt, Zweckmässig wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 15° und 25° C vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgefühlt.

Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder eines Säureadditionssalzes hiervon mit Ammoniak oder einem Alkalimetallazid oder Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallazids

2 "5 wird ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und Έγ je Wasserstoff bedeuten, erhalten. Unter den hierbei verwendeten Alkalimetallaziden wird Natriumazid bevorzugt. Zweckmässig wird die Umsetzung in einem inerten, organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkanol z.B. Methanol

2 0 ¹J ', ü A / 1 3 9 3

oder Aethanol oder in einem Gemisch eines niederen Alkanols und Wasser oder in einem Ν,Ν-Di-niederalkyl- niederalkanoylamid ζ.Β.Ν,Ν-Dimethylforrnamid durchgeführt. Andere unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel können verwendet werden. Diese Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise bei RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

2 ^ Ein Pyrimidotriazin der Formel I worin R und R je

Wasserstoff bedeuten kann auch durch Erhitzen eines

2 3

Pyrimidotriazins der Formel I worin R und R^ je Methyl beerhalten werden.

deuten mit Ammoniak/Dieses Erhitzen kann dadurch durchgeführt werden, dass man Ammoniak bei etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches in eine Lösung des Pyrimidotriazins in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem nieder Alkanol zum Beispiel Methanol oder Aethanol Cellosolv oder Diglym einleitet. Vorzugsweise wird jedoch das Erhitzen so durchgeführt, dass man das Pyrimidotriazin mit einer Ammoniaklösung in einem zweekmässigen Lösungsmittel, beispielsweise mit einer äthanolischen J5N Ammoniaklösung behandelt,und dass man das Reaktionsgemisch 12-l6 Stunden in einem geschlossenen Gefäss bei einer Temperatur zwischen etwa 90° und 110⁰C erhitzt. In dieser Variante wird vorzugsweise ein grosser AmmoniakUberschuss verwendet.

ρ Wenn man ein Pyrimidotriazin der Formel I worin R und

R je Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin der Formel IV umsetzt, so erhält man ein Pyrimidotriazin der Formel I, in welchem R Wasserstoff und R-Ttfiederalkyl, Niederalkenyl, Niedeialkinyl, Niedercycloalkyl, . Aryl, Niederafalkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet. Beispiele von Aminen der Formel IV sind Niederalkylamine, . beispielsweise Methylamin, Aethylamin, Propylamin, Isopropylamin usw., Niederalkenylamine, ■beispielsweise Allylamin, Niederalklnylamin, beispielsweise

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Propargylamin usw., Niedercycloalkylamine, beispielsweise Cyclopropylamin, Cyclobutylamin usw., Arylamine, beispielsweise AnilinParachloranilin usw.,nieder Aralkylamine, beispielsweise Benzylamin, Parachlorbenzylamin usw.,und Niederalkanolamine, beispielsweise Aethanolamin usw. Zweekmässlg wird mindestens ein Teil des Amines der Formel IV in Form eines Säureadditionssalzes insbesondere des Hydrochloride verwendet. Zweckmässig ■ wird auch ein Ueberschuss beispielsweise ein 4-5-Molarer Ueberschuss des Amins oder eines Säureadditionssalzes hiervon verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten, organischen Lösungsmittel beispielsweise einem wässrigen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem wässrigen niederen Alkanol wie z.B. Methanol oder Aethanol durchgeführt. Andere unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel können verwendet werden. Zweckmässig wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur zweckmässig bei etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

ρ Ein Pyrimidotriazin der Formel I,worin R Wasserstoff

und B? Niederalkyl,.Niederalkenyl, Niederalkinyl, Nieder- ■ cycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, kann auch durch Erhitzen eines Pyrimidotriazins der Formel I,worin R und Br je "Methyl bedeuten, mit einem Amin der Formel IV erhalten werden. Vorzugsweise- wird mindestens ein Teil des Amins der Formel IV in Form eines Säureadditionssalzes hiervon insbesondere des Hydrochloride verwendet. Zweckmässig wird auch ein grosser Ueberschuss des Amins der Formel IV oder eines Säureadditonssalzes hiervon verwendet. Dieses Erhitzen kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorzugsweise einem niederen Alkanol z.B. Methanol oder Aethanol durchgeführt werden. Andere inerte organische Lösungsmittel beispielsweise Cellosolreund Diglym können verwendet werden. Zweckmässig wird das Erhitzen bei etwa Rückflusstempesratur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das Erhitzen kann auch

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unter Druck durchgeführt v/erden. .

2 Ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R Wasserstoff

und R^ Hydroxy bedeutet, kann durch Behandlung eines Pyrimidotriazine der Formel I,worin R und R^ je Methyl bedeuten, mit Hydroxylamin erhalten werden. Diese Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkanol z.B. Methanol oder Aethanol und bei erhöhter Temperatur vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Acylierung eines Pyrimidotriazins der Formel I,

2 "3
worin R und B. je Wasserstoff bedeuten, zu einem Pyrimidotriazin

2 ^5

der Formel I,worin R Wasserstoff und R^ Acyl bedeutet, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch die Acylierung mit einem Säureanhydrid wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid usw. und bei erhöhter Temperatur beispielsweise bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Falls erwünscht kann eine solche Acylierung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie z.B. Chloroform und einer tertiären organischen Base wie beispielsweise Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt werden. Die Acylierung kann auch mit einem Säurehaiogenid vorzugsweise einem Säurechlorid wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Parachlorbenzoylchlorid usw. durchgeflihrt werden. Zweckmässig wird eine solche Acylierung bei etwa Raumtemperatur und in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie z.B. Triäthylamin oder vorzugsweise Pyridin durchgeführt.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II, und die Säureadditonssalze hiervon können beispiels-

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weise dadurch hergestellt werden, dass man ein substituiertes Pyrimidin der allgemeinen Formel

CV)

worin R die obige Bedeutung hat,

mit Hydrazinhydrat umsetzt, und das erhaltene Hydrazinpyr-imidin der allgemeinen Formel

-EH.

(VI)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VII)

1 -

worin R die obige Bedeutung hat und R NiederaLkyl bedeutet,

in Gegenwart einer starken Säure umsetzt, wobei man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel

Cl

(II)

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worin R und R die obige Bedeutung hat, erhält.

Eine freie Base der Formel II kann durch Behandlung eines Säureadditionssalzes hiervon mit einer Base wie beispielsweise einem Alkalimetallbicarbonat z.B. Natriumbicarbonat oder, falls R und/oder R Aryl bedeutet, durch UjnrUhren des Säureadditionssalzes in Wasser erhalten werden.

Die Umsetzung eines Hydrazinopyrimidins der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII wird in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt. Es kann hierbei irgendeine starke Säure verwendet werden* vorzugsweise verwendet man jedoch eine starke anorganische Säure wie beispielsweise eine Hydrohalogensäure z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure,, Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem niederen Alkanol Z₀Bo Methanol oder Aethanol oder einem N,N-Di-niederalkyl - niederalkanoylamid, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylformamid durchgeführt. Andere unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel können verblendet werden» Die Reaktion ist exofchermisch und wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 20° und 30⁰C vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die anti-inflammatorische Aktivität der Pyrimidotriazine der Formel I kann unter Verwendung von Standardmethoden 'bestimmt werden.

So haben beispielsweise 5-Amino-7~äthylpyrimido[5»ⁱl--e]-as-triazin und 5-Amino-7-niethyl~pyrimido[5>^-e]-as-triazin eine anti-inflammatorische Aktivität mit einer ED.,- von 1,95 bzw. 9,0 mg/kg per os in Ratten. Die Pyrimidotriazine der Formel I besitzen somit eine qualitativ ähnliche oder eine bessere Wirkung wie Phenylbutazon, welches für seine therapeutische Verwendung und Eigenschaften bekannt ist.

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Somit können die Verfahrensprodukte als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung; finden, welche sie in Mischung mit .einem für ent er ale,, beispielsweise orale, oder parenteral? Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten 'Trägermaterial wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum* Milchzucker, stärke, Magnesiumstearat, Tale, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykol, Vase!in usw. enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form beispielsweise als Tabletten, Dragees, Suppos^iorien, Kapseln oder in flüssiger Form z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungsoder Emulgiermittel,Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer..

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Illustrierung der vorliegenden Erfindung. .

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Beispiel 1

23/75 g Natriumbicarbonat werden unter Rühren an einer Lösung von 62,1 g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-niethyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin-hydrochlorid in 1780 ml einer 50^-igen wässrigen Aethanollösung zugesetzt. Die erhaltene Suspension von 5-Chlor l,2-dihydro-7-methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin wird mit. 29^4 g Natriumazid umgesetzt, 2 Stunden bei Rückflusstemperatur gekocht, im Eis abgekühlt und abfiltriert, wobei man nach Umkristallisieren aus Wasser 31/8 g 5-Amino-7-methyl-pyrimido [5#^-eJ-as-triazin,Schmelzpunkt 24o°C (Zersetzung)^ erhält.

a) Dass im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-l,2-dihydro-7-methyl-pyrirnido[5i4-e]-as-triazin- hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

127 g 5-Amino-4,6i-dichlor-2-methyl-pyrimidin werden unter Rühren an 465 ml Hydrazinhydrat zugesetzt. Durch Abkühlen des Reaktionsgefässes in einem Eis/Salz-Gemisch wird die interne Temperatur des Reaktionsgemisches bei 30⁰C gehalten. Nach Beendigung der exothermen Reaktionsphase lässt man die Temperatur auf 35°C steigen. Nach etwa 20 Minuten löst sich das 5-Amino-4,6-chlor-2-methyl-pyrimidin vollständig und nach Animpfen der entstehenden Lösung kristallisiert 5-Amino-4-ehlor-6-hydrazino-2-methyl-pyrimidin aus. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Der entstehende Niederschlag wird dann abfiltriert_/ zweimal mit je 100 ml kaltem Isopropanol und zweimal mit je 150 ml Aether gewaschen und

getrocknetwobei man 93,5 g 5-Amino-4-chlor-6-hydrazino-2-methylpyrimidin, Schmelzpunkt l6l^o-l63°C (Zersetzung)erhält.

72 ml einer äthanolischen 5-N Salzsäurelösung werden unter Rühren einem Gemisch von 50 g 5-Amino~4-chlor-6-hydrazino-2-methyl-pyrlmidin und 64 g Triäthylorthoformat in 250 ml

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trockenem Aethanol tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch Abkühlen unter j5O°C gehalten. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt, dann der entstandene Niederschlag abfiltriert und nacheinander mit Aceton und mit Aether gewaschen, wobei man 62_/l g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-methyl-pyrimido[5»^e]-Tas-triazin-hydrochlorid erhält.

Beispiel 2 ■

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man ausgehend von 5-Chlor-l,2-dihydro-3,7-dimethyl-pyrimido[5,4-e3-as-triazin-" hydrochlorid_/5-Amino-3,7-dimethyl-pyrimido[5*4-e]-as-triazin_/ Schmelzpunkt 245°-246^eC(Zersetzung)

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlorl,2-dihydro-3»-7-dimethy 1-pyrimido ■[5,4-e]-as-triazin-hydrochlorid kann in Analogie zu Beispiel 1 (letzter Paragraph) durch Umsetzung von 5-Amino-4-chlor-6-hydrazino-2-methylpyrimidln mit Triäthylorthoacetat erhalten werden.

Beispiel 3

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man ausgehend von 5-Chlor-l,2-dihydro-7-äthyl -pyrimido[5$4-e]-as-triazin 5-Amino-7-äthyl-pyrimido(5>4-e]-as-triazin_/Schmelzpunkt 195°- 196⁰C (Zersetzung).

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-l,2-dihydro-7-äthyl-pyrimido(5,4-e]-as-triazin kann in Analogie zu Beispiel 1 (die zwei letzten' Paragraphen) durch Umsetzung von 5-Amino-4,6~diehlor-2-äthyl-pyrimidin mit Hydrazinhydrat und Umsetzung des erhaltenen S-Amino-ll-chlor^-äthyl-e-hydrazino-pyrimidi^Schmelzpunkt 134°-35°C_/mit Triäthylorthoformat

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erhalten lter den.

Beispiel 4

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man ausgehend von 5-Chlor-l,2-dihydro-7-n-hexyl-pyrimido[5,4-e3-as-triazin 5-Amino->n-hexyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazln Schmelzpunkt 171 °- 172°C (Zersetzung).

Das hierbei als Ausgangsm&terial verwendete 5-Chlor-l,2' dihydro-7-n-hexyl-pyrimido[5»4-?e]-as-triazin kann in Analogie zu Beispiel 1 ( die zwei letzten Paragraphen) durch Umsetzung von 5-Amino-4,6-diehior-2-»n-hezyl»pyrimidfcmit Hydrazinhydrat und Umsetzung des erhaltenen 5^CTAmlno-4«ohlor-2-«i-hexyl-6-hydrazino-pyrimidin mit Trläthylorthoforraat erhalten werden.

Beispiel ^

Ein öaraiseh von 30 g 5~A?n!no-7-m©thyl-pyrirnido[5>4-e]-as-triazin^18 g Methylaminhydroehlorid^oO ml einer 25-30#-igen (G/V) wässrigen Methylaminlösung und 600 ml Methanol wird 5 Stunden bei Rüekflusstemperatur umgerührt. Nach 3 Stunden wird eine gleiche Menge der Methylaminlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Naohfe stehen gelassen und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 600 ml Wasser behandelt, abgekühlt und abfiltriert. Das erhaltene Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 30 g 7-Methyl-5-methylamino-pyrimido ί5#4-e]-as-triazin, Schmelzpunkt 271^OC (Zersetzung), erhält.

Beispiel 6

32,0 g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-methyl-pyrimido[5i4-e]-as- triazin-hydroohlorid hergestellt gemäss dem im Beispiel 1

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beschriebenen Verfahren werden in einem .Liter Aethanol aufgeschrammt'und mit 100 ml einer 33#-igen Lösung von Dirnethylamin in Aethanol behandelt. Das Gemisch wird 2Ö Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Nach Abkühlen auf O⁶C werden die erhaltenen Kristalle aus 230 ml Aethanol umkristallisiert, wobei man 15/0 g 5-Dimethylamino-7-methyl-pyrimido[5,4-e]^astriAzitt Schmelzpunkt 190°-191^öC erhält.

Die Mutterlaugen der obigen Behandlung werden mit den Umkristallisationsmutterlaugen kombiniert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 500 ml Benzol extrahiert, der Benzolextrakt unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Aethanol umkristallisiert, wobei man 3/35 S 5-Dimethylaminö-7-methyl-pyrimidof5*4-e]-as-triazin_/ Schmelzpunkt 190°-191°C erhält.

Beispiel 7

0/38 g S-

triazin werden in 8 ml Methanol aufgeschlämmt und der erhaltenen Suspension 0,2 g Methylaminhydrochlorid und 2 ml einer 33#-igen Lösung von Methylamin in Aethanol zugesetzt?. Das Gemisch wird 2 Stunden bei RUckflusstemperatur erhitzt und 2 ml der äthanolischen Methylaminlösung werden zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden erhitzt und dann auf 0°C abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird isoliert und aus 15 ml n-Butanol umkristallisiert, wobei man 0,28 g 5-*Methylamino-7-methyl-pyrimido[5>^~e]-as-triazin_/Schmelzpunkt 271°C (Zersetzung) erhält.

Beispiel 8

1#1 S S-triazin hergestellt gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen

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Verfahren werden in 25 ml Aethanöl aufgeschlämmt und mit 3 ml einer 33#-igen Methylaminlösung in Aethanol behandelt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt und dann auf 0^eC abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird isoliert und aus 40 ml n-Butanol umkristallisier^ wobei man 0.45 g 5-Methylamino-7-methyl-pyrimido[5»4-e]-as-tr,iazin Schmelzpunkt 271°C (Zersetzung) erhält.

Beispiel 9

Ein Gemisch von.17,6 g S-3-phenyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin 36,6 g einer 33#-lgen (G/V)-Lösung von Dirnethylamin in Aethanol und 300 ml trockenem Aethanol werden über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt. Das Gemisch wird dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml Aether aufgeschlämmt, abfiltrier^ zweimal mit Aether gewaschen und getrocknet_ywobei man 16^4 g rohes 5-Dimethylamina-7-»nethyl-2"-phenyl-pyrimido [5*4-e] -as-triazin, Schmelzpunkt 214^O-215^OC, erhält.

8 g von diesem rohen Produkt werden aus 120 ml siedendem Methylcellosol-ve umkristallisier^ wobei man 6_f6 g reines 5-Dimethylamino-7-methyl-3-phenyl-pyrimido[5i4-e]-astriazi^Schmelzpunkt 226^-227°C erhält. Wird noch einmal unter Zusatz von Alluminiumoxyd aus I50 ml siedendem n-Butanol umkristallisiert, so erhält man 6_f2 g des selben Produktes_/ Schmelzpunkt 226°-227°C.

Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-l,2-dihydro-7-methyl-3-phenyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden;

Ein Gemisch von 14,9 g S-methyl-pyrimidin hergestellt gemäss dem im zweiten Paragraph

2098 84/1393

von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 27,0 g Trimethylorthobenzoat und l80 ml trockenem Aethanol wird bis zur praktischen Auflösung umgerührt. Das erhaltene Gemisch wird in einem Eiswasserbad auf etwa 15°C abgekühlt und 36,7 ml einer 5-N äthanolischen Salzsäurelösung zugesetzt. Nach. 2. stündigem Umrühren der erhaltenen roten Lösung wird nach einer Viertelstunde das Abkühlen beendigt und nach 1 Stunde. 150 ml trockener Aether zugesetzt. Der erhaltene rote Niederschlag wird abfiltriert zweimal mit Aether gewaschen und getrocknet, wobei man 25,4 g S-Qhlor-ljg-dihydrO-T-methyl-J-phenyl-pyrimido [5,4-e]-as-triazin-hydrochlorid erhält.

Dieses Hydrochlorid wird in 300 ml Wasser aufgeschlämmt und die erhaltene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur umgerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, die enthaltene Säure mehrmals mit Wasser gewaschen und der erhaltene feste Rückstand getrocknet, wobei man 17*66 g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-methyl-3-phenyl-pyrimido[5»4-e.]-as-triazin erhält.

Beispiel 10 .

Ein Gemisch von 8,2 g 5-Dimethylamino-7"niethyl-3-phenylpyrim±do[5i4~ej-as-triazin hergestellt gemäss dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren^,! g Methylaminhydroehlorid^ 28 g einer 33#-isen (G/V) Lösung von Methylamin in Aethanol und 300 ml trockenem Methanol wird über Nacht umgerührt und bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der gelbe Rückstand in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert . und zweimal mit Wasser gewaschen, wobei man 7,4 g eines Produktes,Schmelzpunkt 215°-217⁰C,erhält. Dieses Produkt wird getrocknet und aus 200 ml siedendem Methanol umkristallisiert, wobei man 5,56 g reines 7-Methyl-5-methylamino-3-phenyl-pyrimido[5»4-e]-as-triazin Schmelzpunkt erhält.

20908 A/1 393

Beispiel 11

Ein Gemisch von 54,3 g 5~Chlor-l,2-dihydro-7-methyl-

, nach

>-phenyl-pyrimido[5,4-ej-as-triazin hergestellt/dem in den zwei letzten Paragraphen von Beispiel 9 beschriebenen Verfahren 21,4 g Natriumazid 600 ml Aethanol und 600 ml Wasser werden 4 Stunden umgerührt und bei RUckflusstemperatur erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde im Eis abgekühlt_/der erhaltene braune Niederschlag abfiltriert_|zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet _f wobei man 39/5 g eines Produktes, Schmelzpunkt 267°-269°C (Zersetzung)_yerhält. Dieses Produkt wird zweimal aus 700 ml heissem (105⁰C) Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 30;^ S reines 5-Amino-7-methylj5-phenyl-pyrimido[5i>4-e]-as-triazin Schmelzpunkt 269⁰C erhält.

Beis£iel_12.

In Analogie zu Beispiel 11 erhält man ausgehend von 5-Chlor-l,2~dihydro~7-äthyl»3-phenyl-pyrimido[5,4-e]-astriazin 5-Amino-7-äthyl-3-phenyl-pyrimido[5p4-e]-as-triazin^ Schmelzpunkt 239°-240°C.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlorl,2~dihydro-7-äthyl-3~phenyl-pyrimido[5*4-e]-as-triazin kann wie folgt hergestellt werden;

In Analogie zu Beispiel 9 (die zwei letzten Paragraphen) kann man ausgehend von 5~Amino-4-chlor-2-äthyl -6-hydrazino- pyrimidin hergestellt gemäss dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, 5-Chlor-l,2-dihydro-7-äthyl-3-phenyl-pyrimido[5,4-e]- as-triazi^ Schmelzpunkt 1720-173⁰C₇erhalten.

0 9 0 0 4/1393

Beispiel 13

Ein Gemisch von 29,4 g S-pyrimido[5,4-e]-as-triazin_/96 ml einer 33$-igen (G/V)Lösung von Dimethylamin in Aethanol und 250 ml trockenem Aethanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert mit Aethanol und Aether gewaschen und getrocknet,wobei man 13,9 g rohes 5-Dimetnylamino-7-phenylpyrimido[5,4-e]-as-triazin_; Schmelzpunkt 238°-239°C erhält. Das erhaltene Filtrat wird über Nacht bei 0⁰C gelassen, der so entstandene Niederschlag ab filtrier^ zweimal'mit Aethanol und zweimal mit Aether gewaschen und getrocknet, wobei man 10^5 g rohes 5-Dirnethylamino-7-phenyl-pyrimido[5,4-e]-astriazin, Schmelzpunkt 273°-239°C_/erhält.

Die vereinigten rohen Produkte werden unter Zusatz von Aktivkohle aus 1400 ml siedendem n-Butanol umkristallisiert, wobei man 22,3 g reines 5-Difflefchylamino-7-phenyl-pyrimido [5_J4_e]-as-triazin_/Schmelzpunkt 2430-244⁰^ erhält. 8,0 g dieses Produktes werden nochmals aus 500 ml siedendem n-Butanol umkristallisier^ wobei man 7;65 g reines Produk^Schmelzpunkt . 243,5°-245°C erhält. - '

Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-l,2-dihydro-7-phenyl-pyrimido[5i4-e]-as-triazin kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 38_;7 g 5-Amino-4,6-dichlor-2-phenylpyrimidin und 315 ml Hydrazinhydrat wird umgerührt und auf 70⁰C erhitzt. Es verläuft eine exotherme Reaktion. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 90⁰C umgerührt und die entstandene braune Lösung wird im Eis abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltrier^zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet wobei man 38,5 g eines Produktes, Schmelzpunkt

' 2098-84/1393

erhält. Nach Umkristallisieren aus 1200 ml siedendem Toluol unter Zusatz von 15 S Silikagel erhält man 28,6 g · S-Amino^-chlor-o-hydrazino^-phenyl-pyrimidin Schmelzpunkt 178°-179°C

Ein Gemisch von 81,6 g S-Amino-^-chlor-ö-hydrazino-^- phenyl-pyrimidin 90 g Triäthy1orthoformat und 15ΟΟ ml trockenem Aethanol wird 5 Minuten unter Zusatz von ISO ml einer 4,5·Ν aethanolischen Salzsäurelösung in einem Eiswasserbad abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit Aether gewaschen und getrocknet, wobei man 78,3 S 5-Chlor-l,2-dihydro-7-phenyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazinhydrochlorid erhält.

Dieses Hydrochlorid wird 40 Minuten mit 1000 ml Wasser umgerührt, " die entstandene freie Base abfiltriert und die enthaltene Säure mit Wasser entfernt.Das erhaltene Produkt wird getrocknet,wobei man 58,0 g S-Chlor-l^-dihydro^-phenylpyrimido[5,4-e]-as-triazin, Schmelzpunkt 182°-184°C (Zersetzung), erhält.

Beispiel 14-

Ein Gemisch von 13^6 g 5~Dimethylamino-7-phenyl-pyriir,ido [5,4-e]-as-trlazin hergestellt gemäss dem im Beispiel I3 beschriebenen Verfahren,47,0 g einer j53$-igen (G/V)Lösung von Methylamin in Aethanol 7,8 g Methylaminhydrochlorid und 500 ml trockenem Methanol werden 66 Stunden umgerührt und bei Rückfluss temperatur erhitzt.Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der orange Rückstand in 200 ml Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 14,0 g rohes 5-Methylamino-7-phenyl-pyrimidof5«4-e]-astriazin, Schmelzpunkt 2030-204⁰C₇ erhält. Nach Umkristallisieren

'209884/ 1393

aus 350 ml siedendem n-Butanol erhält man 11,1 g reines 5-Methylamino-7-phenyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazir^ Schmelzpunkt 204°-206°C.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 29,4 g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-phenylpyrimido[5*4-e]-as-triazin hergestellt gemäss dem in den zwei letzten Paragraphen von Beispiel 13 beschriebenen Verfahre^ 12^ 6g Natriumazid 350 ml Aethanol und 350 ml V/asser wird eine Stunde umgerührt und bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisah wird 2 Stunden im Eis abgekühlt und der entstandene braune Peststoff abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man l6,15 g.rohes 5-Amino-7-phenyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin_/Schmelzpunkt 278°-279°C_/ erhält.

Dieses Produkt wird unter Zusatz von Aktivkohle aus 275 nil siedendem Methylcellosol-νε umkristallisiert, wobei man 12,4 g reines 5-Amino-7-phenyl-pyrimido[5_J(4-e]-as-triazin_/ Schmelzpunkt 283°-284°C_/erhält. Nach Umkristallisieren aus dem selben Lösungsmittel erhält man 10,2 g desselben reinen Produktes mit demselben Schmelzpunkt.

Beispiel J6

In Analogie zu Beispiel 15 erhält man ausgehend vcn 5-Chlorl,2-dihydro-3-methyl-7-phenyl-pyrimido[5>4-e]-as-triazin 5-Amino-3-methyl-7-phenyl-pyrimido[5i4-e]-as-triazin_/Schmelzpunkt 243°-244°C. .

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-l,2-dihydro-3-methyl-7-phenyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin kann wie folgt hergestellt werden: -

,2ÜÜ834/1393

In Analogie zu Beispiel 13 (zwei letzten Paragraphen) kann man durch Umsetzung von 5-Amino-4~chlor-6-hydrazino-2-phenyl-pyrimidin mit Triäthylorthoacetat 5-Chlor-l,2-dihydro-3-methyl-7-phenyl-pyrimido[5>4-e]-as-triazin Schmelzpunkt ,erhalten.

Beispiel 17

Eine Lösung von 42,0 g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-trifluormethyl-pyrimido[5>4-e]~as-triazin-hydrochlorid und 87 ml einer 33#-igen (G/V)Lösung von Dimethylamin in Aethanol in 1000 ml trockenem Aethanol wird 20 Stunden unter Ausschluss von Licht unter Stickstoffatmosphäre umgerührt. Nach Zusatz von Aktivkohle und 1-stündigem Einblasen von Luft wird das Gemisch abfiltriert* das FiItrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Benzol verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und viermal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Die Vereinigten Benzollösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird über Silikagel chromatographiert und nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man 15^9 S 5-Dimethylamino-7-"trifluormethyl-pyrimido[5i4-e3-as-triazin_/ Schmelzpunkt 126°- 127/5⁰C.

Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-l,2-dihydro-7-trifluormethyl-pyrimido[5,4-e]-astriazin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 4o g 5-Amino-4,6-diehlor-2-trifluormethylpyrimidin und 20 ml Hydrazinhydrat in 200 ml Aethanol wird eine Stunde bei Raumtemperatur umgerührt. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rück-

209884/1393

stand mit 100 ml Aethylacetat behandelt. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druckzu einem OeI eingedampft. Das hiernach entstandene kristallisierte Produkt wird aus 350 ml Benzol umkristallisiert, wobei man 34,8 g 5-Amino.-4~ehlQr-6-hydrazino-2-trifluormethyl-pyrirr:idin, Schmelzpunkt l45^o-l47^öC erhält.

Eine Lösung von 34^8 g 5-Amino-4-chlor-6-hydrazino-2-tri fluorine thy 1-pyrimidin, 34^,8 g Triäthylorthoformat und 38 ml einer 5-N äthanolisehen Salzsäurelösyng in 600 ml trockenem Aethanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Die erhaltene rote Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der erhaltene orange Rückstand mit Petroleum (Siedebereich 4c<>-60^oC) gewaschen und dann getrocknet^, wobei man 42,0 g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-trifluormeJbhyl-pyrimido (5,4-e]-as-triazin-h:ydrochlorid, Schmelzpunkt 184°C (Zersetzung) erhält.

Beispiel 18

Eine Lösung von 5/5 g 5-Dimethylamino-7-trifluormethylpyrimido[5,4-e]-as-triazin hergestellt gemäss dem in Beispiel, 17 beschriebenen Verfahren, 17 ml einer 33^-igen (G/G)Lösung von Methylamin in Aethanol in 100 ml trockenem Methanol wird 1_;5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus 1100 ml Tetrachlorkohlenstoff erhält man 4,2 g S-Methylamino^-trifluormethyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazi^Schmelzpunkt l80^o-l82°G. -

Beispiel 19

Eine Lösung von 6^2 g 5-Dimethylamino-7-trifluormethylpyrimido[5»4-e]-as-triazin hergestellt gemäss dem in Beispiel.

20988A/1393

17 beschriebenen Verfahren in 250 ml trockenem Methanol wird 2 Stunden unter Einfuhren von wasserfreiem Ammoniak umgerührt und bei 80°C erhitzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Toluol erhält man 3,8 g S-Amino-T-trifluormethyl-pyrimido [5,4-e]-as-triazin_/ Schmelzpunkt .157°-159,5°C.

Beispiel 20

Eine Lösung von 29 g 5-Amino-7-methyl-pyrimido[5,4-e]~ as-triazin hergestellt gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, 4l g Allylamin und 4 3 ml einer 5N äthanolischen Salzsäurelösung in 490 ml trockenem Methanol wird 24 Stunden bei 70⁰C umgerührt und erhitzt,wobei nach 19 Stunden 10 g Allylamin zugesetzt werden. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gelassen dann unter vemindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen .250 ml Wasser und 500 ml Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wird isoliert und mit 250 ml Chloroform und dann zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei mam 36_;0 g eines rohen Produktes erhält. Nach Umkristallisieren aus 8OO ml Wasser unter.. Zusatz von Aktivkohle erhält man 25;9 g reines 5-Allyl-amino-7-methylpyrimido[5,4-e]-as-triazin,Schmelzpunkt 132°-133.5°C

Beispiel 21

In Analogie zu Beispiel 20 erhält man ausgehend von 5-Amino-7-methyl-pyrimido[5i4-e]-as-triazin und Propargylamin 7-Methyl-5-propargylamino-pyrimido[5,4-e]-as-triazin,Schmelzpunkt 185°-186°C.

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Beispiel 22

In Analogie zu Beispiel. 20 erhält man ausgehend von 5-Amino-7-niethyl-pyrimido[5>4-e] -as-triazin und Cyclopropylamin 5-Cyclopropylamino-7-methyl-pyrimido[5»4-e]-as-triäzin_/ Schmelzpunkt 151°-152°C.

Beispiel 23 .

In Analogie zu Beispiel 20 erhält man ausgehend von 5-Amino-7-methyl-pyrimido[5»4-e]-as-triazin und Aethylamin 5-Aethylamino-7"-rnethyl-pyrimido[5>4-eJ-as-triazin_/ Schmelzpunkt 192,50-194,5⁰C Zersetzung.

■ Beispiel 24

In Analogie zu Beispiel 20 erhält man ausgehend von 5-Amino-7-inethyl-pyrimido[5i4-e] -as-triazin und Isopropylamin 5-Isopropylamin-7-methyl-pyrimido[5*4-e]-as-triazin, Schmelzpunkt 119°-121°C.

Beispiel 25

In Analogie zu Beispiel 20 erhält man· ausgehend von 5-Amino-7-methyl-pyrimido[5i4-e]-as-triazin und n-Butylamin 5-n-Butylamino-7-methyl-pyrimido[5* 4-e]-as-triazin Schmelzpunkt ll6_;5°-ll8«C. .

Beispiel 26

11,4 g einer 33^-igen (G/G)Lösung von Dimethylamin In AsthanaL wird beL Raumtemperatur eine Suspension von 4_;8 g 7-Benzyl-5-chlor-l,2-dihydro-pyrimido[5,4-e]-as-triazin-hydrochlorid in 100 ml Aethanol zugesetzt. Nach Umrühren des Gemisches bei

2 0 9 8 8 4/1 3 9 3

22332A2

Raumtemperatur wird ein Niederschlag auskristallisiert. Nach 17-stUndigem Umrühren des Gemisches werden die gelben Kristalle isoliert und aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält 1/77 g 7-Benzyl-5-dimethylamino-pyrimido[5,4-e]-as-triazin Schmelzpunkt 158°-l60°C.

Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 7-Benzyl-5-chlor-l,2-dihydro-pyrimido[5,4-e]-as-trlazin hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

In Analogie zu Beispiel 1 (dritter Absatz) erhält man ausgehend von 5-Amino-2~benzyl-4_i6~öichlor~pyrimldin 5-Amino-2-bensyl-4-chlor-6~hydrazino-pyrimidin Schmelzpunkt 132°-136°C Zersetzung.

In Analogie zu Beispiel 17 (letzter Absatz) erhält man ausgehend von 5-Amino~2-benzyl-4-chlor-6-hydrazino-pyrimidin

7-Benzyl-5-chlor-l_a2-dihydro-pyrimido(5,4-e]-as-triazinhydrochlorid unbestimmter Schmelzpunkt 175°-l85°C Zersetzung.

Beispiel 27ο

11 g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-methyl-pyrimldo[5,4-e]-astriazin-hydrochlorid werden in 300 ml absolutem Aethanol aufgeschlämmt., das erhaltene Gemisch umgerührt und 22 g Morpholin zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur umgerUhrt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert, die Benzolextrakte zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit dem isolierten Feststoff kombiniert. Nach Umkristallisieren aus 300 ml Aethanol erhält man 6_f8 g 7-Methyl··;* -morpholino-pyrimido[5>4-elas-triazin_/ Schmelzpunkt 207°-2O9°C.

3 4/1393

Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-l,2-dihydro-7-methyl--pyrimido f 5,4-e ]:-as-triazinhydrochlorid kann, wie folgt hergestellt werden;

72 ml einer.5N äthanolischen Salzsäurelösung werdsi unter Rühren tropfenweise an 50 g 5~Amino-4-chlor-6--hydrazino-2-methyl-pyrimidin und 64 g Triathylorthoformat in 250 ml trockenem Aethanol zugesetzt, wobei das Reaktionsgerniseh durch Abkühlen im Eisbad bei 30°C gehalten wird« Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur umgerUhrt dann der Niederschlag abfiltriert und nacheinander mit Aceton und Aether gewaschen,wobei man 62,1 g 5-Chlor-l_s2~dihydro~7~methyl«· pyrimido[5i4-e]-as-triazin-h'ydrochlorid erhält.

Beispiel 28

1 g 5-Dlmethylamino-7~methyl-pyrimido[5ji4~e]-as-triazin hergestellt gemäss dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wird einer Lösung von l_f9 g Hydroxylamin in. 4-0 ml Methanol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Rück-= flusstemperatur erhitzt,- das Gemisch abgekühlt und die entstandenen Feststoffe isoliert.. Mach Umkristallisieren aus 50 ml Wasser erhält man 0,45 g 5-Hydroxyamino--7~methylpyrimido[5,4-e]-as-triazin Schmelzpunkt 265°~270°C Zersetzung,,

Beispiel 29 ,

3;3^ g 5-Chlor-l,2-dihydro-7-äthyl-pyrimido[5_i4-e]-astrlazin hydrochlorid werden an 30 ml trockenem Methanol zugesetzt und mit 3 ral Aethanolamin versetzt. Das Gemisch' x«iird 22 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt, -dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 5#--(-Vol/V.ol). : Methanol enthaltendem Chloroform aufgelöst und über Aluminium-oxyd chroinatographiert. Nach Elution mit 5^ (Vol/Vol) Methanol

enthaltendem Chloroform wird das erhaltene Eluat eingedampft^ wobei man 1.8 g eines kristallisierten Produktes erhält, welches nach Umkristallisieren aus Aethylacetat gelbe Kristalle von 7-Aethyl-5- (2-hydroxy-äthyl amino) -pyrirnido [ 5*4-e ] -as-triazin _/ Schmelzpunkt 153^O-154^OC ergibt.

Das im obigen Verfahren als Äusgangsmaterial verwendete 5-Chlor-l,2-dihydrO-7-äthyl-pyrimido[^;5>^-'e]~as-triazin-hydrochlorid kann in Analogie zu Beispiel 27 (letzter Absatz) ausgehend von 5-Amino-4-chlor-2-äthyl-6-hydrazino-pyrim:idin. hergestellt werden.

Beispiel 30

0^8 g 5^raAmino-7~methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin hergestellt gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden an 8 ml Eisessig und 4 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung erhält man 0^44 g eines kristallisierten Produktes. Dieses Produkt wird isoliert mit Aethanol und Aether gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt l84^o-l85°C Zersetzung. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wasserfreiem Aethanolerhält man Oj28 g 5-Acetamido-7-methyl-pyrimido[5i4-e]-as-triazin in Form von roten Nadeln.Schmelzpunkt l85^o-l86°^rC Zersetzung.

Beispiel 31

0,8 g 5-Amlno-7-methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin werden an 10 ml Propionsäureanhydrid zugesetzt und das Geniisch 30 Minuten bei 80°C erhitzt. Nach Abkühlen werden rote Kristalle_/ Schmelzpunkt 154°-155°C erhalten, isoliert und mit Aether gewaschen. Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Aethanol erhält man Ο_Λ57 S 7-Methyl-5-prOpionamido-pyrimidD (5,4-e-l-»gs.-*triazlii_/ Schmelzpunkt 156⁰C.

Beispiel 32

8,0 g 5-Amino-7-methyl-pyrimido[5i^-e]~as-triazln werden an 12 ml Isobuttersäureanhydrid,11 ml Triäthylamin und l80 ml Chloroform zugesetzt, das Gemisch 5 Stunden umgerlihrt und bei Rückflussteniperatur erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus wasserfreiem Aethanol umkristallisiert und man erhält ^6 g 5-Isobutyramido-7-n]ethyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin in Form von orangen Nadeln Schmelzpunkt 157/5°-159°C.

Beispiel 33'

4^0 g 5-Amino-7-methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin werden an 45 ml absolutem Pyridin zugesetzt.. Dem erhaltenen Gemisch wer.den unter Rühren 4,5 ml Parachlorbezoyl Chlorid tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten umgerührt und 150 ml Wasser der erhaltenen Lösung zugesetzt. Der entstandene Niederschlag wird isoliert, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann in 10$ (Vol/Vol) Methanol enthaltendem Chloroform aufgelöst. Nach Abfiltrieren wird dem Filtrat Petroleum, Siedebereich .60°-8o°C zugesetzt, und man erhält 2.75 g kristallisiertes 5-Pa·Γachlorbenzamido-7-fnethyl-pyrimido-[5,4-e]-as-triazin Schmelzpunkt 203⁰C Zersetzung.

Beispiel 34

In Analogie zu Beispiel 6 kann man ausgehend von

5-Chlor-l,2-dihydro-7-methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin und Diäthylamin 5-Diäthylamino-7-methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin Schmelzpunkt 123°C_/erhalten.

20CÖ-JA/1393

Beispiel γ?

11 g 5-Chlor-l,2-dihydro-7~methyl-pyrimido[5,4-e]-astriazin-hydroehlori'd werden in 300 ml Aethanol auf ge sch lammt. Dem Gemisch werden unter Rühren 22 g Morpholin zugesetzt und das erhaltene Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Plltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus je 100 ml Benzol extrahiert, die kombinierten Benzolextrakte eingedampft und der Rückstand dem vorher erhaltenen Niederschlag zugesetzt. Nach Umkristallisieren aus 300 ml Aethanol erhält man 6,8 g 7°-Methyl=-5"tnorpholino-»pyrimido[5i^-e]-astriasin Schmelzpunkt 207®-209®C_e

In Analogie zu Beispiel 6 erhält man ausgehend von 5-Chlor-l,2=dihydro-7-neopentyl-pyrimiäo'[5*ⁱ'—e]-as-triazinhydrochlorid 5~Dimethylamino-7-neopentyl«-pyrimido[5,4-e] -astriazin Schmelzpunkt l87^o-l88,5°CO

Beispiel 37

In Analogie zu Beispiel 7 erhält man ausgehend von 5-Dimethylamino-7-neopentyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin 5-Methylamino-7-neopentyl-pyrimido{5,4-e]-as~triazin Schmelzpunkt 162°-163°C.

Beispiel 38

25;0 g 7-Methyl-5-methylamino-pyrimido[5,4-e]-as-triazin werden mit 150 g Laktose und 30 g Stärke vermischt und das Gemisch zerkleinert. Dem erhaltenen Produkt werden 5 mg Tale zugesetzt und das Gemisch in harte Gelatinekapseln abgefüllt.

209884/1393

Jede Kapsel enthält 210 rag .Ingredientien und hat einen Triäzingehalt von 25 mg.

Beispiel

In Analogie zu Beispiel 38 werden Kapseln hergestellt, welche anstatt 7-Methyl-5-methylamino-pyrimido[5»^-e]-astriazin 5-Dimethylamino-7-methyl-pyrimidof5,4-e]-as-triazin bzw. 5-Methyiamino -7-phenyl-pyrimido[5*^-e]-as-triazin als Wirkstoff enthalten.

"20988A/139-3

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Ver bindungen der allgemeinen Formel

CD

worin R Trifluormethyl, Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl, R Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl, R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet oder R und R^ je eine Niederalkylgruppe bedeuten, wobei die beiden Niederalkylgruppen allein oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel.atom und mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden können,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Cl

(ID

2098 84/ 1393

worin R und R die obige Bedeutung haben,

oder ein Säureadditionssalζ hiervon mit einem Amin der allgemeinen Formel

H Nif (III)

worin R Wasserstoff und R·^ Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl,

20

Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl oder R ^ZQ eine

und- Kr je/Niederalkylgruppe bedeuten, wobei beide Niederalkylgruppen aliein oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom und mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen hateromonocyelischen Ring bilden können,

unter oxidierenden Bedingungen umsetzt, wobei man ein Pyrimido-

2 "3

triazin der Formel I, worin R und E^ irgendeine der Bedeutungen von R und R^ haben, erhält, oder, falls man ein

2 "5 Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und R-^ je Wasserstoff bedeuten, erwünscht, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Säureadditionssalz hiervon mit Ammoniak oder mit einem Alkalimetallazid oder mit Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallazids behandelt, oder dass man ein Pyrimidotriazin

ρ 3
der Formel I, worin R und R je Methyl bedeuten mit Ammoniak erhitzt, oder, falls man ein Pyrimidotriazin der Formel I,

2 3 "

worin R Wasserstoff und'R^ Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxyniederalkyl bedeutet, erwünscht, dass man ein Pyrimidotriazin

2 "5
der Formel I, worin R und R-^ je V

einem Amin der allgemeinen Formel

2 3
der Formel I, worin R und R-^ je Wasserstoff bedeuten, mit

209884/1393

(IV)

worin R^ Niederalkyl, Nlederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl

oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet,

ρ umsetzt, oder ein Pyrlmidotriazin der Formel I,worin R und R^ je Methyl bedeuten^ mit einem Amin der Formel IV erhitzt,

P oder, falls man ein Pyrimidotriazin der. Foemel I, worin R Wasserstoff und R·⁵ Hydroxy bedeutet, /dass man ein Pyrimido-

2 "5 triazin der Formel I_s worin R und Ir je Methyl bedeuten, mit

Hydroxylamin umsetzt, oder* falls man ein Pyrlmidotriazin der

ο -x erwünscht

Formel I, worin R Wasserstoff und R^ Acyl bedeutet,/dass man

2 "5

ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und R je Wasserstoff bedeuten, acyliert_o

2. Verfahren nach Anspruch 1_P zur Herstellung von bicyc." ischen Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

worin .R Trifluormethyl, Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl, R¹ Wasserstoff, Niederalkyl,

2 "5

Aryl oder Niederaralkyl,R Wasserstoff und R-' Wasser

stoff ,

Niederalkyl, Niederalkenyl, Nieder-

2 ü 9 8 8 U I 1 3 9 3

-aft -

alkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet

2 "5 ·

oder R und R^ je eine Niederalkylgruppe bedeuten, wobei die beiden Niederalkylgruppen allein oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom undmit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden können, wobei R von Niederalkyl verschieden ist, wenn R Wasser- ,

2 · "5

stoff oder Niederalkyl, R Wasserstoff und R"^ Wasser-

2 stoff oder Niederalkyl bedeutet oder wenn R und Br je Niederalkyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Cl

,1

(ID

worin R Trifluormethyl, Niederaikyl, Aryl oder Niederaralkyl und R _# Wasserstoff ,- Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl bedeutet,

oder ein Säureadditionssalζ hiervon unter oxidierenden Bedingungen mit einem· Amin der allgemeinen Formel

H Νζ^ (III)

V⁰

worin R Wasserstoff und R- Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Nieder-

20 aralkyl oder Hydroxy - niederalkyl oder R

und R-⁵ je eine Niederalkylgruppe bedeuten, wobei beide Niederalkylgruppen allein oder mit

2 0 3 8 ü 4 / Ί 3 9 3

- 56 -

einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom und mit dem Stickstoffatom an welchem sie gebunden sind ,einen 5- oder o-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden,

umsetzt, oder eine Verbindung der Formel II, vorin R und R die obige Bedeutung haben, wobei R von Niederalkyl verschieden ist, wenn R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hiervon mit einem Amin der obigen Formel III, worin R Wasserstoff und R Niederalkyl, Niederalkeny1, Niederalkinyl^ Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxyniederalkyl oder R und R^ je eine Niederalkylgruppe"bedeuten, wobei beide Niederalkylgruppen allein oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom und mit dem Stickstoffatom, an welchem sie bebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden können, unter oxidierenden Bedingungen

ο umsetzt,oder^falls manein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R¹" und R je Wasserstoff bedeuten, erwünscht, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R und R die obige Bedeutung haben, wobei R von Niederalkyl verschieden ist, wenn R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hiervon mit Ammoniak oder mit einem Alkalimetallazid oder mit Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallazids behandelt, oder dass man

2 "5 ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und R je Methyl bedeuten mit Ammoniak erhitzt, oder, falls man ein Pyrimido-

2 ^5

triazin der Formel I,worin R Wasserstoff und R^ Niederalkyl, Nieder alkenyl, Nlederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, erwünscht * dass man

2 7>

ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin R und R^ je Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel

2 0 9 8 0 4/139 3

(IV)

worin R^ Niederälkyl, Niederalkenyl, NiederalkLnyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxy-niederälkyl bedeutet,

ρ umsetzt, oder ein Pyrimidotriazin der Formel I worin R und

R^ je Methyl bedeuten, mit einem Amin der Formel IV erhitzt,

ρ oder, falls man ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin .R

•2 erwüracht

Wasserstoff und Έτ Hydroxy bedeutet,/dass.man ein Pyrimido-

2 "5 triazin der Formel I, worin R und R^ je Methyl bedeuten, mit Hydroxylamin umsetzt, oder, falls man ein Pyrimidotriazin der

ρ 3 erwünscht

Formel I, worin R Wasserstoff und R-^ Acyl bedeutet,/dass man

2 3

ein Pyrimdiotriazin der Formel I, worin R und Έτ je Wasserstoff bedeuten, acyliert.

3· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von bicyelischen VerbiiduT@3n der Formel I, worin R Niederälkyl und R Wasserstoff oder Niederälkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R Niederälkyl und R Wasserstoff oder Niederälkyl bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hiervon unter oxidierenden Bedingungen mit Dimethylamin umsetzt, oder mit Ammoniak oder mit einem Alkalimetailazid oder mit Ammoniak in Gegenwart von einem Alkalimetallazid behandelt, und eine so erhaltene Verbindung

2 "5

der Formel L worin R und R^ je Methyl bedeuten,mit Hydroxylamin umsetzt, wobei man ein Pyrimidotriazin der Formel I, worin

2 "5

R Wasserstoff und R-^ Hydroxy bedeutet, erhält, oder mit einem

Amin der Formel IV, worin R^ Niederalkenyl, Niederalkdny1, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl,

2 0 ¹J b ö Λ/ 1 3 9 3

- ko

bedeutet, erhitzt, wobei man ein Pyrimidotriazin der Formel I

2 "3

worin R Wasserstoff und Fr Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercyclolakyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl, bedeutet, erhält, und eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin

2 "3
R und R Je Wasserstoff bedeuten, acyliert, wobei man ein

2 · 3

Pyrimidotriazin der Formel I₅ worin R Wasserstoff und Vr Acyl bedeutet, erhält, oder mit einem Amin der Formel IV, worin R-Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, behandelt, wobei

2 man ein Pyrimidotriazin der Formel I worin R Wasserstoff und

B. Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Hydroxy-niederalkyl bedeutet, erhält.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

worin R Niederalkyl, R Wasserstoff oder Niederalkyl, R Wasserstoff oder Niederalkyl und Vr Niederalkyl bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

2 ü y Ls 6 4/1333

worin R Niederalkyl und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,

oder ein Säureadditibnssalz hiervon unter oxidierenden Bedingungen mit einem Mono-riiederalkylamin oder einem Di-niederalkylamin, umsetzt und, falls man ein Pyrimidotriazin der allgemeinen formel I,worin R Wasserstoff bedeutet erwünscht, ein erhaltenes Pyrimidotriazin der Formel I worin R" und R"^ je Methyl bedeuten, mit einem Morio-niederalkylamin erhitzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

NH-R

(la)

1 ■ 2

worin R Niederalkyl und R und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

worin R Niederalkyl und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,

oder ein Säureadditionssalz hiervon mit einem Alkalimetallazid

umsetzt, wobei man ein Pyrimidotriazin der Formel Ia,worin R Wasserstoff bedeutet, erhält und falls man ein Pyrimidotriazin

20988A/1393

ο
der Formel Ia,worin R Niederalkyl bedeutet, erwünscht, ein

2 erhaltenes Pyrimidotriazin der Formel Ia worin R Wasserstoff bedeutet mit einem Mononiederalkylamin umsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R Methyl oder Aethyl bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hiervon als Ausgangsmaterial verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch

gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,worin R Wasserstoff bedeutet, oder eij
als Ausgangsmaterial verwendet.

R Wasserstoff bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hiervon

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2 und 4 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin der Formel III Methylamin oder Dimethylamin oder als Amin der Formel IV Methylamin verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis c, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R Methyl und R Wasserstoff bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hiervon als Ausgangsmaterial verwendet und, dass nan als Amin der Formel'· III oder IV Methylamin verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,4 und 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II worin R Methyl und R Wasserstoff bedeutet oder ein Säureadditionssalz hiervon als Ausgangsmaterial verwendet und als Amin der Formel IIIDimethylamin verwendet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II worin R Methyl und R Wasserstoff bedeutet oder ein Säure-

2.0 9 8 8 47 13

additionssalz hiervon als Ausgangsmaterial verwendet und als Amin der Formel III oder IY Aethylamin verwendet,

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,worin R Phenyl und R Wasserstoff bedeutet,oder ein Säureadditonssalz hiervon als Äusgangsniaterial verwendet und als Amin der Formel III oder IV Methylamin verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn*· zelehnet, dass man eine Verbindung der Formel II,worin R Phenyl und R Wasserstoff bedeutet,oder ein Säureadditionssalz hiervon als Ausgangsmaterial verwendet und als Amin der Formel IH Dimethylamin verwendet.

209ß_w4/-'i 39

l4. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine bicyclische Verbindung der Formel

worin R Trifluormethyl* Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl, R Wasserstoff, Niederalkyl,

2 "5

Aryl oder Niederaralkyl^R Wasserstoff und R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, NiedercycloalkyI₅ Aryl,, Niederaralkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet

2 "5

oder R und R^ je eine Niederalky!gruppe bedeuten, wobei die beiden Niederalkylgruppen allein oder mit einem Sauerstoff-,, Stickstoff- oder Schwefelatom und mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind*einen 5" oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden können,

als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nicht-toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientiea vermischt.

15· Pharmazeutisches Präparat mit pharmakodynaniischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

209884/1393

worin R Trifluormethyl, Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl, R Wasserstoff, Niederalkyl,

2 · "5·

Aryl oder N-iederäralkyl,R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, Niederälkyl, Niederalkenyl, Nieder-, alkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederäralkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet oder R und R^ je eine Niederalkylgruppe bedeuten, wobei die beiden Niederalkylgruppen allein. oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom und mit dem-Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden können, ·

sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial und/oder Excipientien enthält.

2098 84/1393

l6. Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

worin. R Trifluormethyl, Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl, R "Wasserstoff, Niederalkyl, .

2 "Ί

Aryl oder Niederaralkyl, R Wasserstoff und R" Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl oder Acyl bedeutet

oder R und R^ je eine Niederalkylgruppe bedeutet, wobei die beiden Niederalkylgruppen allein oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder · Schwefelatom und mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden können.

YJ. Bicyclische Verbindungen gemäss Anspruch l6 der allgemeinen Formel

209884/1393

worin R Trifluormethyl, Niederalkyl, Aryl oder Niederaralkyl, R Viasserstoff, Niederalkyl·,

2 "5

Aryl oder Niederaralkyl,R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl oder Acyl.bedeutet

2 "5

oder R und R^ je eine Niederalkylgruppe bedeutet, wobei die beiden Niederalkylgruppen allein oder mit einem Sauerstoff-, Stickstoff-.oder Schwefelatom und mit dem Stickstoffatom, an _ welchem sie gebunden sind, einen 5-.oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring bilden können, wobei R von Niederalkyl verschieden ist, wenn R

2 "5

Wasserstoff oder Niederalkyl, R Wasserstoff und R-

• 2 ' " 3 Wasserstoff oder Niederalkyl oder R ' und R"^ je Niederalkyl bedeuten.

18. Bicyclische Verbindungen ge'mäss Anspruch l6 der allmeinen Formel

(D

worin R Niederalkyl, R Wasserstoff oder Nieder-

2 " ■ "5 ■ ·

alkyl, R Wasserstoff oder Niederalkyl und R Niederalkyl bedeutet.

19· Bicyclische Verbindungen gemäs.s Anspruch 16 der allmeinen Formel

2 09884/1393

NH-R²

* (Ia)

worin R eine Niederalkyl und R und R² Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.

20. Bicyclische Verbindungen snach einem der Ansprüche l6' bis 19» dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl oder Ae.thyI bedeutet.

21. Bicyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche

bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.

22. Bicyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 16

ρ
bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder Methy

und R^ Methyl bedeutet.

23· 7-Methyl-5-methylamino-pyrimido[5,^-e]-as-triazin.

24. 5-Dimethylamino-7-methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin.

25. 5-Aethylamino-7-methyl-pyrimido[5,4-e]-as-triazin.

26. S-Methylamino^-phenyl-pyrimido[5,^-e]-as-triazin.

27. 5-DiIIethylamino-7-phenyl-pyrimido[5,^-e]-as-triazin.

209884/ 1393

ORIGINAL INSPECTSD