DE3011994A1 - Chinolonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese chinolonverbindungen - Google Patents
Chinolonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese chinolonverbindungenInfo
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. 3TAPF
DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München86 ° U ' ' Ό ö *
-U-
27. März 1980
THE BOOTS COMAPNY LIMITED
Chinolonverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung
und Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese Chinolonverbindungen
030042/0740
r (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM
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983310 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
Die Erfindung betrifft Chinolonverbindungen mit therapeutischer
Wirksamkeit, die Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittelzubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere Chinolonverbindungen der allgemeinen Formel (I)
(O)nR2
worin η O, 1 oder 2 ist, R. eine ggf. mit Hydroxylgruppen
oder C .-Alkoxycarbonylgruppen substituierte niedere Alkyl-
J. "™ fr
gruppe, Allylgruppe, Propinylgruppe oder Phenyl-Niedrigalkyl-Gruppe
ist, wobei der Phenylring ggf. mit einer oder
zwei C -Alkoxygruppen substituiert ist, R„ für eine C, ^-
Alky!gruppe steht unter der Bedingung, daß, wenn η 0 ist,
ist R„ eine Methylgruppe und R_, R. und R_, die gleich
oder verschieden sind, Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen,
niedere Alkoxygruppen, niedere Alkanoylgruppen,
Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkylthiogruppen
sind.
Es ist festgestellt worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine sehr wirksame antihypertensive
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- li -
-a-
Wirksamkeit auf v/eisen. Wenn die erfindungsgeinäßen Verbindungen
Warmblutlebeweseri in nicht toxischer Dosis verabreicht werden, sind diese als Antihypertonika wirksam.
Die Erfindung betrifft daher Arzneimittelzubereitungen, die wenigstens eine Chinolonverbindung der allgemeinen
Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält.
Die meisten der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu. Die Erfindung betrifft daher auch neue Verbindungen
der allgemeinen Formel I unter der Bedingung, daß
(a) wenn R3, R4 und R1. Wasserstoff atome sind, R_ eine
Methylgruppe ist und R eine niedere Alkylgruppe ist, R mehr als ein Kohlenstoffatome enthält und
(b) wenn R3 und R. Wasserstoffatome sind, R5 ein Wasserstoffatom
oder eine 7-Methylgruppe und R eine Ethylgruppe
ist, R_ mehr als ein Kohlenstoffatom enthält.
Der Ausdruck niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe,
niedere Alkanoylgruppe und niedere Alkylthiogruppe erfaßt jeweils Gruppen, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome, insbesondere
2 bis 4 Kohlenstoffatome für die niedere Alkanoylgruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatome für die anderen Gruppen
enthält. Beispiele für solche Gruppen sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl,
n-Heptyl, n-Octyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methylthio, Ethylthio,
Propylthio und n-Butylthio.,_
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-43·
Der Ausdruck Wirkstoff betrifft jeweils eine Chinolonverbinäung
der allgemeinen Formel I. Der Wirkstoff wird bei der Verwendung als Arzneimittel oral, rektal oder
parenteral , insbesondere oral verabreicht. Die erfindungsgemäßen Arzrieimittelzubereitungen können daher in Form
eines jeden üblichen pharmazeutischen Gemisches für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung vorliegen.
Pharmazeutisch verträgliche Trägermaterialen, die für die Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet
sind, sind allgemein bekannt. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten geeigneterweise 0,1 bis 90
Gew.-% des Wirkstoffs. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen werden im allgemeinen in Form von Einheitsdosen zur Verfügung gestellt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen werden vorzugsweise oral verabreicht, insbesondere in Form von
Tabletten, Kapseln, Syrup und wässrigen oder öligen Suspensionen. Die für die erfindungsgemäßen Zubereitungen
verwendeten Bindemittel sind bekannt. Die Tabletten können z.B. hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit
einem inerten Verdünnungsmittel z.B. Calciumphospliat in
Gegenwart von Verteilungsmitteln, wie Maisstärke und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat und einer anschließenden
Tablettierung der Mischung nach bekannten Verfahren. Diese Tabletten können, falls gewünscht, nach üblichen Verfahren
mit enterischen Beschichtungen ausgerüstet sein,
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•Μ-
z.B. durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat. Analog dazu können Kapseln, z.B. Hart- oder Weichgelatinekapseln/
die den Wirkstoff mit oder ohne zusätzlichen Bindemitteln enthalten, in üblicher Weise hergestellt werden und, falls
gewünscht, mit einer enterischen Beschichtung ausgerüstet werden. Die Tabletten und Kapseln können im allgemeinen
5 bis 500 mg des Wirkstoffs enthalten. Andere Zubereitungen für die orale Verabreichung schließen z.B. wässrige
Suspensionen ein, die den Wirkstoff in einem wässrigen Medium in Gegenwart eines nicht toxischen Suspendiermittels
, wie Natriumcarboxymethylcellulose und ölige Suspensionen, die die erfindungsgemäße Verbindung in
einem geeigneten Pflanzenöl, wie Arachisöl enthalten, ein.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die rektale Verabreichung liegen in Form der üblichen pharmazeutischen
Formen für die derartige Verabreichung vor, z.B. als Zäpfchen unter Verwendung von Kakaobutter oder Polyethylenglycol.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die parenterale Verabreichung liegen in den an sich bekannten Zubereitungsformen vor, z.B. als sterile Suspension in wässrigen und
öligen Medien oder als sterile Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln.
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Bei einigen Zubereitungen kann es von Vorteil sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von sehr kleinen
Teilchen, wie sie z.B. beim Fließenergiemalen erhalten werden, zu verwenden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen kenn en
neben dem Wirkstoff, falls gewünscht, weitere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten.
Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I ist anhand von Versuchen mit standardisierten
Labortieren nachgewiesen worden, z.B. üder die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm spontan
hypertensiver Ratten und über die intraduodenale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm normotensiver Ratten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I,in der η 1 und R
eine Methylgruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines ß-Ketosulfoxids der allgemeinen Formel II
C-CH2SOCH3
II oder des entsprechenden Ylids der allgemeinen Formel III
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Il © ©
C-CH-SO (CH
R/
III
worin R , R_, R. und R_ die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem Tri(niedrigalkyl)orthoformiat, insbesondere
einem Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat
Die Umsetzungsreaktion mit dem ß-Ketosulfoxid der allgemeinen
Formel II kann in üblicher Weise z.B. durch Erwärmen einer Mischung aus dem ß-Ketosulfoxid, Tri(niedrigalkyl)
orthoformiat und einer Base in einem geeigneten , für die Umsetzung inerten Lösungsmittel, durchgeführt
werden. Als geeignete Base kann eine organische Base, z.B. ein tertiäres Amin, wie Piperidin verwendet werden.
Die Umsetzungsreaktion mit dem Ylid gemäß der Formel III kann in der für solche Verbindungen üblichen Weise z.B.
durch Erwärmen einer Mischung aus dem Ylid und einem Tri(niedrigalkyl)orthoformiat und einer Säure in einem
geeigneten, für diese Umsetzung inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Als geeignete Säure kann eine organische
Carbonsäure, wie aliphatische Carbonsäure, z.B. Essigsäure verwendet werden. Als bevorzugte Tri(niedrigalkyl)
orthoformiate für die obige Umsetzung werden das Trimethylorthoformiat und Triethylorthoformiat verwendet.
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-/ff--
Das gewünschte ß-Ketosulfoxid oder Ylid für die obigen Umsetzungen kann in üblicher Weise aus der geeigneten
N-R -substituierten Anthranilsäure hergestellt werden. Bei der Umsetzung dieser Anthranilsäure mit Phosgen wird
das 1,2-Dihydro-l-R -2,4^x0X0-3,1-(4H)-benzoxazin der
allgemeinen Formel IV
IV
erhalten.
Bei der Umsetzung des Dihydrobenzoxazins IV mit einem Dimethylsulfoxidanion
(Natriumsalz) wird in üblicher Weise das ß-Ketosulfoxid II erhalten. Bei der Umsetzung des
Dihydrobenzoxazins IV mit dem Dimethylsulfoxonium-methylid
in an sich bekannter Weise wird das Ylid III erhalten. Das ß-Ketosulfoxid II kann auch hergestellt werden durch Umsetzung
eines geeignet substituierten Anthranxlsaureesters,
z.B. des Ethylesters mit dem Dimethylsulfoxidanion '. des Natriumsalzes.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Syclisierung eines Acrylats der allgemeinen
Formel V
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worin R1/ R_, R3, R., R und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben und Rfi eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist. Die Cyclisierung kann in
der üblichen Weise, wie sie für derartige Umsetzungen bekannt ist, durchgeführt werden, z.B. durch Cyclisierung
. in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid und konzentrierter Schwefelsäure.
Das Acrylat der allgemeinen Formel V kann hergestellt werden durch die Umsetzung von Methyl-R0-thioacetat, Methyl-R„-ssülfinylacetat
oder Methyl-Rj-sulfönylacetät . mit Natriummethyl at, um das entsprechende Anion des Natriumsalzes zu
erhalten, das dann mit Methylformiat umgesetzt wird,um .
das Natriumsalz des Methyl-3-hydroxy-2-R -(thio oder sulfinyl oder sulfonyl)-acrylat zu bilden.
Diese Verbindung wird dann mit dem geeignet substituierten N-R1-anilin umgesetzt, um das Acrylat V zu bilden. Diese
Umsetzungen können in einer für solche Verfahren üblichen Weise durchgeführt werden.
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Das Acrylat der allgemeinen Formel V, in der η 1 oder
2 ist, kann auch durch die Oxidation des entsprechenden Acrylats,in dem η 0 ist, hergestellt werden. Die Umsetzung
kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung einer organischen Persäure als Oxidationsmittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt
werden durch Alkylierung des entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Chinolons der allgemeinen Formel
R-, 0
S(O)nR2 *
VI
worin R9, R-, R. und R_ die oben angegebenen Bedeutungen
haben. Die 4-Chinolone der allgemeinen Formel VI sind tautomer mit den entsprechenden 4-Hydroxychinolinverbindungen.
Diese Verbindungen werden nachfolgend als in 1-Stellung
unsubstituierte Chinolone bezeichnet. Die Alkylierung kann,wie dies für ähnliche Reaktionen bekannt ist, unter
Verwendung von Alkylierungsmitteln der Formel R-X worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, oder Verbindungen der
allgemeinen Formel (R-,)nS04' z.B. Dimethylsulfat durchgeführt
werden.
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-M-
Die in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone der allgemeinen
Formel VI, in der η 1 und R eine Methylgruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines
ß-Ketosulfoxids der obigen allgemeinen Formel II in der R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Tri(niedrialkyl)-orthoformiat,
insbesondere Trimethylorthoformiat. Die
Umsetzung kann durchgeführt werden unter Verwendung von Piperidin oder einer Mischung aus Ethanol und Essigsäure
als Reaktionsmedium.
Die in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone der obigen
allgemeinen Formel VI sind, vorausgesetzt, daß R_, R. und R Wasserstoffatome sind, und R„ mehr als 1 Kohlenstoffatom
enthält, neue Verbindungen und wertvolle Zwischenprodukte für die neuen Chinolone der allgemeinen Formel
Die in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone der allgemeinen Formel VI können auch hergestellt werden durch die
Cyclisierung eines Acrylats der allgemeinen Formel V, worin R ein Wasserstoffatom ist. Die Cyclisierung kann
in einer Weise durchgeführt werden, die für analoge Reaktionen bekannt ist, z.B. durch Erwärmen des Acrylats in
einem geeigneten Lösungsmittel, daß bei den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Diphenylether.
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Z1-
Die Acrylate der obigen allgemeinen Formel V. in der R
auch ein Wasserstoffatom sein kann, sind neue Verbindungen
und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen Chinolone der allgemeinen Formel I.
Die in 1-Stellung unsubstxtuierten Chinolone der allgemeinen
Formel VI, in der η 1 oder 2 ist, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in
denen η O oder 1 ist. Die Oxidation kann in üblicher Weise, wie dies für ähnliche Reaktionen bekannt ist,
durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung einer organischen Persäure als Oxidationsmittel.
Die Chinolone der allgemeinen Formel I, in der η 1 oder ist, können auch hergestellt werden durch Oxidation der
entsprechenden Verbindungen, in denen η O ist. Die Oxidation kann in an sich bekannter Weise, wie dies für Oxidationen
von Sulfiden bekannt ist, durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung einer organischen Persäure als
Oxidationsmittel. Das SuIfoxid (n = 1) oder SuIfon (n = 2)
wird hauptsächlich in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten Oxidationsmittels gebildet. Die gleiche Oxidation
des Sulfoxids (n =1) führt zum SuIfon (n = 2) .
Die 3-*Alkylthiochinolone der allgemeinen Formel I, in
denen η O und R_ eine C2_.-Alkylgruppe ist, sind wertvolle
Zwischenprodukte für die Herstellung der entspre-
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it
chenden oben definierten neuen Verbindungen der allge- !
meinen Formel I, worin η 1 oder 2 ist. Der Sinn der oben j
angegebenen Bedingungen ist die Definition der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, so sind z.B. die ;
3-Alkylthiochinolone neue Verbindungen.
Die Chinolone der allgemeinen Formel I, in der η O ist,
können hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen, in denen η 1 ist, unter Verwendung
eines üblichen Reduktionsmittels, z.B. Phosphortrichlorid.
Die Chinolone der allgemeinen Formel I, in der einer oder mehrere der Reste R , R und R Alkoxygruppen sind, können
ebenfalls durch Alkylierung der entsprechenden HydroxyI-verbindungen
hergestellt werden unter Verwendung eines üblichen Alkylierungsmittels, z.B. eines Alkylhalogenids.
Diese neuen Zwischenprodukte sind ebenfalls Gegenstand der Anmeldung.
Die Ylide der allgemeinen Formel III, vorausgesetzt, daß
wenigstens einer der Reste R_, R. und R5 ein anderer Rest
ist als ein Wasserstoffatom und wenn R_ und R. Wasserstoff-
3 4
atome und R_ eine 4-Methylgruppe ist, ist R eine Methylgruppe,
sind neue Verbindungen. Diese Ylide sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen
Chinolone der allgemeinen Formel I, in der η 1 und R
eine Methylgruppe ist.
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Es ist ersichtlich, daß in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der η 1 ist, die R SO-Gruppe
eine chirales Zentrum am Schwefelatom enthält. Daher existieren diese Verbindungen in zwei diastereoisomeren
Formen. Die Anmeldung betrifft sowohl die beiden Diastereoisomeren als auch das racemische Gemisch dieser beiden
Formen.
Die therapeutische Wirksamkeit der Chinolone der allgemeinen Formel I ist anhand von Testversuchen untersucht
worden, z.B. anhand (A) der oralen Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm spontan hypertensiver Ratten und
(B) anhand der intraduodenalen Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm normotensiver Ratten. Diese Untersuchungen
wurden in der folgenden Weise vorgenommen:
Es wurden weibliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 24Og des Aoki-Okamoto-Stammes spontan hypertensiver Ratten
verwendet. Die Ratten wurden in Gruppen zu 4 Tieren eingeteilt. Den Tieren wurde in der Nacht vor der Verabreichung
der Testverbindung keine Nahrung zugeführt. Dann wurde der Blutdruck nach der folgenden Methode bestimmt. Die Ratten
wurden in einen Kasten gesteckt und zwar so, daß der Schwanz durch ein Loch in dem Kasten nach außen ragte. Die Temperatur
im Kasten beträgt 38°c. Nach einer 30 minütigen Aufenthalts-
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zeit in dem Kasten wird der Blutdruck gemessen, indem man eine aufblasbare Manchette um den dem Körper zugewandten
Teil des Schwanzes legt/ und den arteriellen Pulsschlag mit einer pneumatischen Pulsübertragungsvorrichtung kontrolliert
bzw. aufzeichnet. Es wurde ein Druck der größer ist als der erwartete Blutdruck auf die Manchette gegeben,
und dann wurde dieser Druck langsam verringert. Der Druck in der Manchette, bei dem der arterielle Pulsschlag- wieder
erscheint, wurde als Blutdruck registriert. Die Ratten wurden aus den Kästen genommen und jede Gruppe erhielt
über orale Verabreichung eine vorgegebene Dosis der Testverbindung als Lösung oder Suspension in 0,25 %iger
wässriger Carboxymethylcellulose. Zusätzlich zu der Ablesung vor der Verabreichung der Dosis wurde der Blutdruck
1,5 und 5,0 Stunden nach der Verabreichung der Dosis gemessen. Die Verbindung wird als aktiv bezeichnet,
wenn sie zu einer Verringerung des Blutdrucks von 20 % oder mehr während einer dieser UntersuchungsZeiträume
führt.
Es wurden normaltensive Ratten des Wistar-Stammes mit
einem Gewicht von 210 bis 240 g verwendet. Die Ratten wurden betäubt und dann wurden Kanülen in die Halsschlagader
(Arterie) und in den Zwölffingerdam eingeführt. Der Blutdruck
wurde elektronisch über ein Druckübertragungsgerät,
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das mit der Arterienkanüle verbunden war, gemessen. Die Testverbindung wurde in den Zwölffingerdarm eingeführt,
als Lösung oder Suspension in 0,25 %iger wässriger Carboxymethylcellulose. Der Blutdruck wurde vor der Verabreichung
der Dosis und 30 Minuten nach der Verabreichung der Dosis gemessen. Die Ergebnisse wurden erhalten
als Mittel der Bestimmungen von 3 Ratten pro Dosis. Die Verbindungen wurden als aktiv bezeichnet, wenn sie
den Blutdruck um 10 % oder mehr während der 30 minütigen Zeit nach der Verabreichung der Dosis verringerten.
Es wurde gefunden, daß die in 1-Stellung substituierten
Chinolonprodukte der folgenden Beispiele 1 bis 23 wirksam sind, in einem oder in beiden der Untersuchungen
(A) und (B) bei einer Dosis von 90 mg/kg oder weniger. Darüber hinaus wurde festgestellt, daß auch die folgenden
Verbindung in einem oder in beiden Untersuchungen wirksam sind:
l-Methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon l-Ethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
l-Methyl-3-methylthio-4-chinolon
l-Methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon.
l-Methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon.
Besonders wirksame neue Chinolonverbindungen gemäß der
Erfindung sind die der folgenden allgemeinen Formel VII
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-Μ
S(O)nR2
VII
worin η 0, 1 oder 2 ist, R, eine C -Alky!gruppe und
R eine C -Alky!gruppe ist und
(ä) R_ ein Wasserstoffatom und R eine 6-Niedrigalkoxygruppe,
8-Niedrigalkoxygruppe, 5-Halogen oder 6-Halogen
ist,
(b) R. ein Wasserstoffatom und R ein Halogen, niedere
Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe
oder eine niedere Alkylthiogruppe ist, oder
(c) Rj. ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder
niedere Alkylgruppe ist und R. eine 6-Niedrigalkylgruppe,
6-Niedrigalkoxygruppe oder 6-Halogen mit einem unterschiedlichen Wert bzw. Zahl zu R1- ist, unter der
Voraussetzung, daß R. ein Wasserstoffatom, R_ eine 7-Methylgruppe und R eine Ethylgruppe ist, und R^
mehr als ein Kohlenstoffatom enthält.
Die obige allgemeine Formel VII erfaßt z.B. die folgenden Verbindungen als spezielle Chinolone:
■7-Chlor-l-methyT-3methylthio-4-chinolon
7-Chlor-l-methyl~3-methylsulfinyl-4-chinolon
7-Fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon 7-Fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
030042/07AQ
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7-Chlor-6-methoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
7-Fluor-6-methoxy-l-methy1-3-methylsulfinyl-4-chinolon
7-Fluor-6-methoxy-l-methyl-3-methyΓthio-4-chinolon
7-tert-Butyl-l-inethyl-3-methylthio-4-chinolon
6,7-Dimethoxy~l-methy1-3-methylsulfinyl-4-chinolon
7-tert-Butyl-l-Inethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
7-Ethyl-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
1,7-Dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
Besonders bevorzugt wird die folgende erfindungsgemäße Verbindung eingesetzt:
7-Fluor-l-methy1-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
Die erfindungsgemäßen Chinolonverbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind in der Lage, den Blutdruck von
hypertensiven Warmbluttieren herabzusetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können arteriell oder parenteral verabreicht werden, die enterale Verabreichung,insbesondere die orale Verabreichung wird jedoch bevorzugt. Eine geeignete Dosis für die Behandlung von zu hohem Blutdruck bei Warmbluttieren , einschließlich Menschen, liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, insbesondere bei 0,5 bis 75 mg/kg/Tag und insbesondere bei
1 - 50 mg/kg/Tag, wobei die Dosis als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehreren Teildosen verabreicht werden kann. Die Einheitsdose enthält geeigneterweise 1 - 500 mg, vorzugsweise 5 - 500 mg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
hypertensiven Warmbluttieren herabzusetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können arteriell oder parenteral verabreicht werden, die enterale Verabreichung,insbesondere die orale Verabreichung wird jedoch bevorzugt. Eine geeignete Dosis für die Behandlung von zu hohem Blutdruck bei Warmbluttieren , einschließlich Menschen, liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, insbesondere bei 0,5 bis 75 mg/kg/Tag und insbesondere bei
1 - 50 mg/kg/Tag, wobei die Dosis als Einzeldosis oder aufgeteilt in mehreren Teildosen verabreicht werden kann. Die Einheitsdose enthält geeigneterweise 1 - 500 mg, vorzugsweise 5 - 500 mg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs.
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it-
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen Teile und Prozeritangaberi Gewichtsteile bzw. Gewichtsprozente
bedeuten, näher erläutert. Die Gemische von Lösungsmittelgemisehen
beziehen sich auf das Volumen. Die neuen Komponenten sind durch eins oder mehrere der folgenden
Spektren bestimmt worden: Kernresonanz '(H oder C ) , IR-Spektrum und Massenspektrum. Außerdem wurden die Produkte
der Versuchsbeispiele über eine Elementaranalyse untersucht, die den jeweiligen Verbindungen entsprach.
Die Schmelzpunkte sind in C-Graden angegeben.
10,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden über einen Zeitraum
von 20 Minuten bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 2,25 g 50 %igem Natriumhydrid in 47 ml trockenem Dimethylsulfoxid
gegeben, die Mischung wurde für weitere 3O Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine Suspension
der bekannten Verbindung l,2-Dihydro-6,7-dimethoxyl-methyl-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzdxazin
(8,8 g) in 110 ml trockenem Dimethylsulfoxid über einen Zeitraum von 5 Minuten
hinzugefügt und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann für eine weitere
Stunde bei 50 - 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 400 ml Eiswasser unter Rühren hineingegossen.
Die gelb-grüne Ausfällung wurde abgetrennt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde das Dimethyloxosulf
onio-4,5-dimethoxy-2-methylaminobenzoylmethylid
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mit einem Schmp JL von 150 - 153°C als neue Verbindung erhalten.
... " .
Eine Mischung von 5,4 g dieses Ylids, 40 ml Trimethylorthoformiat,
40 ml absoluten Alkohols und 2,5 ml Essigsäure wurde unter Rückfluß und Rühren für 3 Std. erwärmt.
Die Reaktionsmischung wurde dann bis zu einem Drittel des Ausgangsvolumens destilliert und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt. Das erhaltene öl wurde mit Ether gewaschen, in Aceton gelöst und mit Petroleum (Sdp. 60 80
C) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurde das 6,7-Dimethoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmp. von 267 - 268°C (Zersetzung) erhalten.
In einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde die bekannte Verbindung 1,2-Dihydro-l ,6-dimethyl-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin
zu dem neuen Ylid Dimethyloxosulfonio-5-methylaminobenzoylmethylid mit
einem Schmp. von 148 - 150 C umgewandelt, das dann mit Trimethylorthoformiat zum 1,e-Dimethyl-S-methylsulfinyl-4-chinolon
(Schmp. 202 - 2O5°C) umgesetzt wurde.
- 29 -
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■sr-
16,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden langsam zu einer
Suspension von 11,7 g der bekannten Verbindung 1,2-Dihydro-
-5-chlor-2,4-dioxo-3,l-(4tI)-benzoxazin in. 110 ml trockenem
Dimethylsulfoxid gegeben und dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Danach
wurden 7 ml Dimethylsulfat tropfenweise unter heftigem Rühren bei 30 - 35°C über einen Zeitraum von 12 Minuten
hinzugefügt und dann ließ man . die Reaktionsmischung absietzen.Die obenauf schwimmende Flüssigkeit
wurde abdekantiert und in 600 ml einer Mischung aus Eis/ verdünnte Salzsäure (0,05 molar) gegeben. Die erhaltene
Ausfällung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde das 1,2-Dihydro-l-methyl-5-chlor-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazin
mit einem Schmelzpunkt von 199 - 201 C (Zersetzung) erhalten.
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde dieses Benzoxazin zu dem neuen Ylid Dimethyloxosulfonior6-chlor-2-methylaminobenzoylmethylid
mit einem Schmelzpunkt von 72 - 73°C (Zersetzung) umgewandelt, das dann mit Trimethylorthoformiat zum 5-Chlor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmp. von 208 210°C (Zersetzung) umgesetzt wurde.
-3O-
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In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde das bekannte 1,2-Dihydro-l-methyl-6-chlor-2/4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazin
zu dem neuen Dimethyloxosulfonio-5-chlor-2-methylaminobenzoyl-inethylid
mit einem Schmp. von 115°C umgewandelt, das dann mit Trimethylorthoformiat
zum ö-Chlor-l-methyl-S-methylsulfinyl-^-chinolon mit
einem Schmp. von 236 - 238°C (Zersetzung) umgesetzt wurde.
Es wurde Phosgen durch eine Lösung von 9,5 g N-Propylanthranilsäure
in einer Mischung aus 8 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Wasser bei 50°C für 2 Stunden eingeleitet.
Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Es wurde das 1,2-Dihydro-l-propyl-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazin
mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96 C als neue Verbindung erhalten.
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde diesesBenzoxazin zu dem neuen Dimethyloxosulfonio-2-propylaminobenzoylmethylid
mit einem Schmelzpunkt von 132 - 134 c umgewandelt, das dann mit Trimethylorthoformiat
zum 3-Methylsulfinyl-l-propyl-4-chinolon mit
von 126 - 128°C (
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einem Schmelzpunkt von 126 - 128°C (umkristallisiert aus
- 31 -
Aceton/Diethylether) umgesetzt wurde.
Es wurden 5,0 g 7-Fluor-3-methylsulfinyl-4-chinolon in
250 ml heißem Butanon, das 3,06 g wasserfreies Kaliumcarbonat enthielt, gelöst bzw. suspendiert. Die erhaltene
Suspension wurde gerührt und tropfenweise mit 2,09 ml Dimethylsulfat behandelt. Die Reaktionsmischung
wurde gerührt und unter Rückfluß für 1 Stunde erwärmt
und anschließend heiß filtriert. Während man das Filtrat abkühlen ließ, wurde ein kristallines Produkt erhalten.
Das kristalline Produkt wurde abgetrennt und getrocknet. Es handelte sich um das T-Fluor-l-methyl-S-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 226 - 228°C.
Das Zwischenprodukt 7-Fluor-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösungaus 62 g 2-Amino-4-fluorbenzoesäure in einer wässrigen Natriumcarbonatlösung von 44 g Natriumcarbonat
in 1,6 1 Wasser wurde gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 120 g Phosgen in 500 ml Toluol über einen Zeitraum
von 1,5 Stunden behandelt. Die erhaltene Suspension wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff
wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde das 7-Fluor-l,2-dihydro-3,l-4H-benzoxazin-2,4-dion
mit einem Schmp. von 217 - 219°C erhalten.
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- 32 -
Eine-Mischung aus 230 ml Dimethylsulfoxid, 300 ml Toluol
und 20,7 g einer 50 %. Gew./Gew.-Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurde unter einer Stickstoffatomsphäre
bei 65 - 70 C für 1'Stunde erwärmt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt um das Dimethylsulfoxidanion des Natriumsalzes zu bilden. Die erhaltene Suspension wurde unter
Stickstoff gerührt und dann wurden 27,5 g des obigen Benzoxazin-2,4-dions portionsweise hinzugegeben. Die erhaltene
Lösung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 3 1 Ether gegossen. Der erhaltene
Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und in 300 ml Wasser gelöst und dann wurde die Lösung mit Eisessig bis
zu einem pH-Wert von 6,0 angesäuert. Die Lösung wurde mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Die erhaltene Ausfällung
wurde abgetrennt, getrocknet und aus Ethanol/Diethylether
umkristallisiert. Es wurde das neue 2'-Amino-4'-fluor-(2-methylsulfinyl)acetophenon
mit einem Schmp. von 115 - 117 C erhalten.
14 g dieser Verbindung wurden .in 160 ml Triethylorthoformiat
bei 100°C unter Stickstoff gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise mit 7 ml Piperidin behandelt.
Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre für 30 Minuten auf 120°C erwärmt,
wobei das gebildete Ethanol abdestilliert wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur ab-,
gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abgetrennt, ge-
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-Ht-
trocknet, aus Ethanol unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Es wurde die neue Verbindung 7-Fluor-3-methyl-sulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmp. von 265°C erhalten.
In einer ähnlichen Weise wie oben beschrieben, wurde das 2'-Amino-41-chlor-(2-methylsulfinyl)acetophenon mit Triethylorthoformiat
in Gegenwart von Piperidin zu dem neuen 7-Chlor-3-methylsulfinyl-4-chinolon mit einem Schmp. von
247 - 249 C umgesetzt. 65,8 g dieses Produkts wurden in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung aus 14 g Natriumhydroxid
in 250 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde heftig gerührt und dann tropfenweise mit 30 ml Dimethylsulfat
über einen Zeitraum von 20 Minuten behandelt. Danach wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für eine weitere
Stunde gerührt und dann wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus
Ethanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert. Es wurde das 7-Chlor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmp: von 245 - 247°C erhalten.
- 34 -
1/07 g 7-Brom-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurden in wässrigem
Kaliutnhydroxid (0,3 g Kaliumhydroxid und 30 ml Wasser)
gelöst. Dann wurden 0,4 ml Dimethylsulfat hinzugegeben
und die Mischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Danach wurden weitere 0,5 ml Dimethylsulfat hinzugegeben
und die Reaktionsmischung durch Zugabe von wässriger 0,4 η Kalilauge auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt. Die erhaltene
Mischung wurde über Nacht gerührt und dann wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt und aus Ethanol
umkristallisiert. Es wurde das 7-Brom-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 248 - 249 C erhalten.
Das Zwischenprodukt 7-Brom-3-methylsulfinyl-4-chinolon
wurde in der folgenden Weise hergestellt: 2-Amino-4-brorabenzöesäure wurde mit Phosgen zum 7-Brom-l,2-dihydro-3,l-4H-benzoxazin-2,4-dion
mit einem Schmp. von 260 - 262 C (Zersetzung) umgesetzt. Diese Verbindung wurde
zu dem neuen 2'-Amino-4'-brom-(2-methylsulfinyl)acetophenon
mit einem Schmp. von 152 - 154 C (aus Ethanol]
umkristallisiert) umgewandelt. Diese Verbindung wurde mit Triethylorthoformiat in Gegenwart von Piperidin zum 7-Brom-3-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 255 - 256°c (auskristallisiert aus Ethanol) umgesetzt. Diese
Umsetzungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben vorgenomjnjn^ 4 2 / g ? A Q
— 35 —
Eine Lösung aus 1,25 g 7-Chlor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
in 2O ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1,3 ml Phosphortrichlorid in 10 ml
Chloroform bei 0 bis 5 C gegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bei
Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und dann getrocknet.
Das erhaltene Produkt wurde mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung für 30 Minuten
gerührt, dann durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der ümkristallisation
aus Ethanol wurde das 7-Chlor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon
mit einem Schmp. von 173 - 175 C erhalten.
Eine Lösung von 6,75 g 85 %iger 3-Chlorperoxybenzoesäure
in 70 ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 7-Chlor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
(6,25 g) in 150 ml Chloroform gegeben. Die erhaltene Lösung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann
wiederholt mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, um das Peroxid zu entfernen. Die erhaltene
Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus
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- 36 -
Ethanol unter Verwendung von Aktivkohle kristallisiert. Es wurde das 7-Chlor-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon
mit einem Schmp. von 241 - 242 C erhalten.
2,2 ml Dimethylsulfat wurden tropfenweise zu einer Mischung aus 5,42 g 7-Chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolon f
Enthaltend etwas 5-Chlor-isomeres), 3,2 g wasserfreies
Kaliumcarbonat und 400 ml Butanon. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt und dann heiß filtriert. Das
heiße Filtrat wurde abgekühlt und dabei kristallisierte das 7-Chlor-6-methoxy-l~methyl-3-methylthio-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 220 - 222°C aus.
Das Ausgangsmaterial für die obige Umsetzung wurde wie folgt hergestellte
7,65 g Natrium wurden in 450 ml wasserfreiem Methanol
gelöst und dann wurde die Lösung zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Natriummethylat wurde in 300 ml wasserfreiem
Diethylether suspendiert. Die Suspension wurde bei 0 C gerührt und dann wurden tropfenweise 40 g Methylmethylthioacetat
hinzugegeben. Anschließend wurde die Mischung für 1 Stunde bei 0 C gerührt und dann tropfenweise mit
21 g Methylformiat behandelt. Danach wurde die Reaktionsmischung bei 0°C für 1iStund^gerührt und dann bei Raumtemperatur
über Nacht gerührt. Die erhaltene Suspension des Feststoffs wurde mit 300 ml Wasser extrahiert und
2 mit 300 ml Jiass
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- 37 -
301199A
der Wässrige Extrakt wurde dann mit Wasser auf 333 ml
verdünnt. Dieser wässriger Extrakt, der Methyl-3-hydroxy-2-methylthioacrylat
als Natriumsalz (0,33 Mole) enthielt, wurde zu einer gerührten Lösung von 52 g 3-Chlor-4-methoxyanilin
in einer Mischung aus 800 ml Wasser und 33 ml 11,6 η-Salzsäure bei 0 C gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde für 30 Minuten gerührt und dann wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt. Es wurde das neue Zwischenprodukt
Methyl-3-(3-chlor-4-methoxyanilin)-2-methylthioacrylat
mit einem Schmelzpunkt von 110 - 112°C erhalten.
77,6 g dieses Acrylats wurden zu 200 ml Diphenylether unter Rühren bei 250 C hinzugegeben. Nach 15 minütigem
Rühren bei 25O°C wurde die Mischung abgekühlt. Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtration abgetrennt. Es
wurde das neue Zwischenprodukt 7-Chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolon
mit einem Schmp. von 288 -29O0C (Zersetzung) erhalten. Die Dünnschichtchromatographie der
erhaltenen Verbindung zeigt, daß eine kleine Menge des entsprechenden 5-Chlorisomieren vorlag.
1,5 g 7-Chlor-6-methoxy-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon
wurden in 75 ml Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei -20°c mit einer Lösung von
1003 g 85 %iger 3-Chlorperbenzoesäure in 75 ml Dichlormethan behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann in
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- 38 -
300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen und dann wurde die Mischung 4 mal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Der peroxidfreie organische
Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat/Methanol
umkristallisiert. Es wurde das T-Chlor-ö-methoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 263 - 265°C erhalten.
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 11 beschrieben wurden die geeigneten in 1-Stellung unsubstituierten
Chinolone methyliert, wobei die folgenden Verbindungen fe.) bis (e) erhalten wurden. Die Verbindungen (f) bis (n)
wurden in ähnlicher Weise hergestellt, jedoch mit der Ausnahme/ daß für die Verbindungen (f) - (j) die Methylierung
in wässrigem Kaliumhydroxid bei 0 - 5 C und für dieVerbindungen (k) - (n) in wässrigem Natriumhydroxid bei
Raumtemperatur vorgenommen wurde.
(a) l-Methyl-3-methylthio-7-trifluormethyl-4-chinolon (Schmp. 160 - 162°C).
(b) 7-t-Butyl-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp. 165 168°C, kristallisiert aus Ethylac.etat) .
- 39 -
030042/074Q
(c) 7"-Chlor-l,6-dimethyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp. 211 - 212°C, kristallisiert aus Ethanol).
(d) lf5,7-Trimethyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp. 146 -
147 C, kristallisiert aus Ethanol).
(e) 5,7-Dichlor-l-methyl~3-methylthio-4-chinolon (Schmp.
194 - 195°C).
(f) 7-Methoxy-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp.
155 - 157°Cf kristallisiert aus Ethylacetat:Leichtbenzin)
.
(g) 8-Pluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp. 145 147°C).
(h) 7-Chlor-3-ethylthio-l-methyl-4-chinolon (Schmp. 146 -
148 C, kristallisiert aus Ethanol)»
(i) 6-Acetyl-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp.
183 - 184°Cf kristallisiert aus Ethylacetat: Leichtbenzin)
.
(j) Isomergemisch aus 7-Acetyl-l-methyl-3~methylthio-4-chinolon und 5-Acetyl-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon
(Schmp. 148 - 15O°C).
(k) e-Chlor-^-methoxy-l-methyl-S-methylthio^-chinolon
(Schmp. 227 - 229°C, kristallisiert aus Butanon).
(1) 7-Fluor-6-methoxy-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon,
(Schmp. 210 - 212°C, kristallisiert aus Ethanol).
(m) l-Methyl-3-methylthio-7-isopropyl-4-chinolon (Schmp.
114 - 115 C, kristallisiert aus Ethanol: Diethylether).
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- 40 -
(η) isomergemisch aus 7-Fluor- und 5-Fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon.
Die Isomeren wurden durch Hochdruckflüssigchromatographie über Kieselgel getrennt. Durch Eluierung mit Ethylacetat bei
einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min wurde das 7-Fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon mit
einem Schmelzpunkt von 261 bis 263 C erhalten.
Die gewünschten l-H-4-?Chinolone für die obigen Umsetzungen
wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt. Das geeignete Anilin wurde zu dem Acrylatester
der allgemeinen Formel VIII umgewandelt und dann wurde der Ester zu dem Chinolon der allgemeinen Formel
IX cyclisiert.
COOCH3
Nach diesem Verfahren wurden die folgenden neuen Zwi schenprodukte hergestellt:
- 41 -
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HV
| Z | JLL· | 3011994 | VIII | |
| Acrylate | 3-CF3 | der Formel | Schmp. in C | |
| 3-t-butyl | 1W | 73-75 | ||
| 3-C1-4-CH, | CH3 | 53-54 | ||
| 3,5-(CH3)2 | CH3 | 88-90 | ||
| 3,5-Cl2 | CH3 | |||
| - 3-OCH3 | CH3 | |||
| - 2-P | CH3 | 94-96 | ||
| 3-Cl | CH3 | 124-128 | ||
| 4-OCOCH3 | CH3 | 76-78 | ||
| 3-OCOCH3 | C2H5 | oil | ||
| 3-0CH,-4-Cl | CH3 | |||
| j | CH3 | |||
| 3-isopropyl | CH3 | |||
| 3-F | CH3 | 56-58 i | ||
| CH, | 85-87 1 | |||
| 73-75 | ||||
| 115-116 i | ||||
| 85-86 | ||||
| 50-52 | ||||
| 83-S6 | ||||
| Z | W | Schmp.in °C |
| 7-CF3* | CH, | 300-305 I |
| 7-t-t>utyl | 239-240 : | |
| 7-Cl-6-CH3 | W 1*1-7 3 |
310 |
| 5,7-(CH3)2 | 238-240 | |
| 5,7-Cl2 | CH3 | 314-316' |
| 7-OCH3* | GH, | 218-220 i i |
| 8-F | OH3 | 213-215 I |
030042/0740
ti
7-C1
6-COCH3 · ·
7-COCH3* CH3
6-C1-7-0CH * CH
6-0CH3-7-F*
7-isopropyl " CH3
7_F*
| 30 | 11994 |
| Schmp. in C | |
| 248-250 | |
| 265-269 | |
| 189-191' | |
| 315-320 | (Zers.) |
| 292-294 | |
| 149-151 234-236 |
jfe Es liegt daneben das entsprechende 5-Isomere vor. Das
Produkt wurde für die nächste Verfahrensstufe ohne Abtrennung der Isomeren verwendet.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 beschrieben wurden die Sulfide (a) - (k) des Beispiels 13 zu den folgenden
SuIfoxiden oxidiert:
(a) l-Methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon (Schrap. 218 - 22O°C, kristallisiert aus Cyclohexan/
Ethylacetat).
(b) 7-t-Butyl-l-methyl-3-methylsulfinyl~4-chinolon (Schmp.
209 - 210°C , kristallisiert aus Butanon).
(c) 7-Chlor-l,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
(Schmp. 257 - 258°C, kristallisiert aus Ethanol).
(d) 1,5,7-Trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Sclimp.
248 - 2500C7 kristallisiert aus Ethanol).
O30042/074Q
{e) 5/ 7-Dichlor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
(Schmp. 241 - 242°C, kristallisiert aus Ethanol).
(f) 7-Methoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
(Schmp. 233 - 235°C, kristallisiert aus Ethylace tat/Leichtbenzin).
(9) S^Fluor—l-methyJL-3-methylsulJ:inyl-4-chinolon. (Schmp.
161 - 162°C, kristallisiert aus Ethylacetat/Leichtbenzin)
.
(h) 7-Chlor-3-ethylsulfinyl-l-methyl-4-chinolon (Schmp. 18O - 1820C, kristallisiert aus Ethylacetat/Ethanol) .
(i) e-Acetyl-l-methyl-S-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp.
254 - 255°C/ kristallisiert aus Ethylacetat/Methanol).
(j) V-Acetyl-l-methyl-S-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp.
245 - 246 C).Diese Verbindung wurde isoliert durch Einengen des organischen Extrakts zum Feststoff, der
durch Hochdruckflüssigchromatographie einschließlich der Entfernung des 5-Acetylisomeren gereinigt wurde.
Es wurde eine 5,7 cm χ 30 cm Kolonne verwendet, die 240 g Kieselgel mit einer 11 %igen Octadecylsilanbeschichtung
enthielt. Das Produkt wurde im Gegenstromprinzip mit Methanol/Wasser = 35/65 bei einer Strömungsgeschwindigkeit
von 100 ml/min eluiert.
(k) 6-Chlor-7-methoxy-l-methyl-3-methylsulf inyl-4-chinolon
(Schmp. 278 - 279°C, kristallisiert aus Ethanol).
- 44 -
030042/0740
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 11 beschrieben wurde eine wässrige Lösung von 3-Hydroxy-2-methylthioacrylat
hergestellt unter Verwendung von 17,5 g Natrium, 91,2 g Methyl-methylthioacetat und 54/9 g Methylformiat.
Dieses Produkt wurde dann in ähnlicher Weise wie in Bei-* spiel 11 beschrieben mit N-Methyl-3-ethylanilin (101 g)
umgesetzt und das Produkt wurde dinn durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert. Es wurde das Methyl-2-(3-ethyl-N-methylanilino)-1-methylthioacrylat
als öl erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 10 g dieses Acrylats in 20 ml Essigsäureanhydrid wurden bei Raumtemperatur 10 ml
konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise hinzugefügt, wobei sich die Reaktionsmischung zum Sieden erwärmte.
Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, in 300 ml Eis/Wasser gegossen und mit 3 χ 200 ml
Ethylacetat und dann 2 χ 150 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei ein Gemisch der Isomeren aus 5-Ethyll-methyl-3-methylthio-4-chinolon
und 7-Ethyl-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon
als öliger Feststoff isoliert wurde. Die Isomeren wurden durch Hochdruckflüssigchromatographie
unter Verwendung einer Röhre von 5,7 χ 30 cm mit 325 g Kieselgel getrennt.
45 -
O3O0A2/O7A0
Beim Eluieren mit Dichlormethan zu Isopropanol im Verhältnis von 96 : 4 wurden bei einer Fließgeschwindigkeit
von 200 ml / min die folgenden Isomeren erhalten:
(a) 5-Ethyl-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp.
148 - 150°C) und
(b) 7-Ethyl-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp.
138 - 14O°C).
Die obigen Produkte (a) und (b) wurden aus Toluol kristallisiert und über das KernresonanzSpektrum charakterisiert.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie oben angegeben jedoch ohne Verwendung der Hochdruck—
flüssigchromatographie hergestellt:
(c) l-Methyl-3-propylthio-4-chinolon (Schmp. 74 - 76°C,
kristallisiert aus Ethylacetat/Leichtbenzin)
(d) 3-Ethylthio-l-methyl-4-chinolon (Schmp. 115 - 117°C, kristallisiert aus Ethanol/Diethylether).
(e) 3-n-Butylthio-l-methyl-4-chinolon (Schmp. 53-55°C, kristallisiert aus Ethylacetat/Leichtbenzin).
(f) 8-Methoxy-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon (Schmp.
133 - 135°C, kristallisiert aus Ethylacetat/Leichtbenzin) .
- 4€ -
030042/0740
-ff··
(g) Mischung der Isomeren 1, e^-Trimethyl-S-methylthio-4-chinolon
und l,5,6-Trimethyl-3~methylthio-4-chinolon (Schmp. 132 - 134°C)
Die Zwischenprodukt-Acrylate für die obigen Chinolone
(c) - (g) wurden als öle isoliert, die phne Reinigung
zu den Chinolonen cyclisiert wurden.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 beschrieben wurden die Sulfide (a) - (g) des Beispiels 15 zu den folgenden
SuIfoxiden oxidiert:
(a) 5-Ethyl-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolön(Schmp.
196 - 197°C); das Produkt wurde durch Kristallisation
aus Ethanol und anschließender Hochdruckflüssigchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei das
Produkt mit Methylenchlorid/Isopropanol im Verhältnis 9:1 mit einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min
eluiert wurde.
(b) 7-Ethyl-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp. 227 - 229°C).
(c) l-Methyl-3-propylsulfinyl-4-chinolon (Schmp. 153 155°C);
das Produkt wurde durch preparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel gereinigt,
wobei das Produkt mit Dichlormethan/Ethanol im Verhältnis 95 : 5 eluiert und mit Ethanol extrahiert
mxde_ 030042/0740
- 47 -
-W-
(d) 3-Ethylsulfinyl-l-methyl-4-chinolon (Schmp. 160 163
C); das Produkt wurde wie bei (c) beschrieben gereinigt.
(e) 3-n-Butylsulfinyl-l-nvethyl-4-chinolon (Schmp. 105 106
C); das Produkt wurde wie bei (e) beschrieben gereinigt, nachdem es aus Ethylacetat/Leichtbenzin
und dann aus Toluol/Diethylether kristallisiert worden war.
(f) 8-Methoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp. 147 - 148°C, kristallisiert aus Ethylacetat/
Leichtbenzin).
Das Produkt aus der Oxidation des Beispiels 15 (g) wurde durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert. Das Produkt
wurde dann durch Hochdruckflüssigchromatographie über Kieselsäure gereinigt. Bei der Eluierung mit
Ethylacetat/Methylenchlorid/Ethanol im Verhältnis von
45 : 45 : 10 mit einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/min wurden die folgenden Produkte erhalten:
(g) l/5,6-Trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp.
250 - 252°C, kristallisiert aus Ethanol) und
(h) l,6,7-Trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp.. 253 - 254°Cf kristallisiert aus Ethanol).
- 48 -
030042/0740
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben wurden
■ψ
die geeigneten in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone
zu den folgenden Produkten (a) bis (f) methyliert:
(a) e-Methoxy-l-methyl-S-methylsulfinyl^-chinolon
(Schmp. 189 - 19O°C).
(b) 6-Fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
(Schmp. 239 - 24l°C, kristallisiert aus Ethanol).
(c) 6,7,8-Trimethoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
(Schmp. 178 - 179°C).
(d) l,8-Dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp. 199 - 2OO°C).
(e) 8-Chlor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp. 170 - 171°C).
(f) 1,7-Dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (Schmp.
224 - 226°C, kristallisiert aus Ethanol) .
Die gewünschten 1-H-4-Chinolone für die obigen Umsetzungen
wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Die geeignete Antfuanilsäure wurde zu dem
Benzoxazin X umgewandelt, das dann zu dem ß-Ketosulfoxid
XI umgewandelt wurde und das dann unter Ringschluß in das 1-H-Chinolon XII umgewandelt wurde.
- 49 -
030042/0740
COCH5SOCH
3 XI·
SOCH^
X.
XII
Auf diese Weise wurden die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt. Wenn eine Kristallisation erwünscht
war, wurde diese in Ethanol oder in Ethylacetat vorgenommen.
Benzoxazine und ß-Ketosulfoxide
| Y | 6-OCH3 | X Schmp. 0C | XI Schmp. °C |
| 6-F | 234-236 | 125-126 | |
| 6,7,8-(0CH3)3 | 256-258* | 95-97 | |
| 8-CH3 | 25Ο-252 | 97-9ß | |
| 8-Cl | 278-280 | 148-149 | |
| 7-CH, | 229-232 | 132-133 | |
| beka. Verbdg. | 104-105 |
Chinolone der Formel XII
6-OCH
3 6-F
6,7,8-(0CH3)3
6,7,8-(0CH3)3
8-CH* 3
8-Cl 7-CH3
Schmp.
C der Verbindung 255-257 214-215 171-173
249-250 ~1 238-240 238-240
030Q42/Q740
Es wurde eine Mischung aus 1035 g 3-Methylsulfinyl-4-chinolon,
1,38 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,685 g n-Butylbromid und 50 ml trockenem Aceton für 24 Stunden
am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene
Öl würde in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Das erhaltene öl wurde mit Leichtbenzin titriert um den Feststoff l-n-Butyl-3-methylsuifinyl-4-chinolon
mit einem Schmp. von 103 - 105 C herzustellen.
In ähnlicher Weise wurde das. 3-Methylsulfinyl-4-chinolon mit den folgenden Alkylierungsmitteln R-V, worin V für
Brom oder Chlor steht, alkyliert, um die folgenden 1-R 3-Methylsulfinyl-4-chinolone
mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Schmelzpunkten herzustellen:
V Schmp.°c der Verbindung
n-Pentyl
n-Hexyl
Benzyl
Propargyl
| Br | 83 - | 85 |
| Br Br |
77 - 210 - |
78 (kristallisiert aus Leichtben- 212 Zin) - . |
| Br | 144 - | 146 |
| Br | 245 | (Zersetzung) |
- 51 -
O3O0A2/07A0
io
| CH2COOC2H5 | Cl |
| CH2CH2OH | Br |
| 3,4-Dimethoxy- benzyl |
Cl |
| Beispiel 19 |
Schmp. c der Verbindung 229 - 230 190 - 191
(kristallisiert aus Ethylacetat)
Unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 12 wurden
die folgenden Oxidationsreaktionen mit 3-Chlorperbenzoesäure als Oxidationsmittel vorgenommen.
(a) 7-Methoxy-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon wurde in Chloroform bei O - 5 C zum 7-Methoxy-l-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 212 - 214°C (kristallisiert aus Ethylacetat/
Methanol) oxidiert.
(b) 7-Fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon wurde in Dichlormethan bei 2O°C zum 7-Fluor-l~methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon
mit einem Schmp. von 231 - 236 C (kristallisiert aus Ethanol) oxidiert»
(c) l-Methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon wurde in Dichlormethan bei 0°C zum l-Methyl-3-methylsulfonyl-7-trifluorrnethyl-4-chinolon
mit einem Schmelz punkt von 300 - 301 C (kristallisiert aus Methanol/
Ethylacetat) oxidiert.
0300A2/0740
(d) 3-n-Butylthio-l-raethyl-4-chinolon wurde, in Chloroform
bei O C zum 3-n-Butylsulfönyl-l-methyl-4-chinolon mit einem Schmelzpunkt von 107 - 107,5°C (kristallisiert
aus Ethylacetat/Ethanol) oxidiert.
(e) 3-Ethylthio-l-methyl-4-chinolon wurde in Dichlormethan bei 20 C zum 3-Ethylsulfonyl-l-methyl-4-chinolon
mit einem Schmp. von 164 - 166 C oxidiert.
(f) 7-jt-Butyl-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon wurde
in Chloroform bei 20°C zum 7-t-Buty1-1-methy1-3-methylsulfonyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt
von 247 - 248°C (kristallisiert aus Ethanol) oxidiert.
Eine Mischung aus 8,23 g 7-Methoxy-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon
, 75 ml Eisessig und 75 ml Bromwasserstoff säure wurde gerührt und für 2 Tage unter Rückfluß
erwärmt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und in 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarboiiatlösung
gegossen. Die erhaltene Ausfällung wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurde das 7-Hydroxy-lmethyl-3-methylthio-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 285 - 288°C erhalten.
Eine Mischung von 1,65 g dieses Produkts, 3,105 g Kaliumcarbonat,
1,5 g 1-Jodbutan und 150 ml trockenem Aceton
0300A2/0740 - 53 -
wurden über Nacht am Rückfluß erwärmt. Die heiße Reaktionsmischung
wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt bis ein klebriger Feststoff erhalten wurde, der
dann mit Diethylether auf geschlämmt wurde. Es wurde:·, das 7-n-Butoxy-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon mit einem
Schmelzpunkt von-88 - 92°C erhalten.
Ein Teil dieses Sulfids wurde mit 3-Chlorperbenzoesäure
in Chloroform bei -20 C in analoger Weise wie in Beispiel 12 beschrieben, zum 7-n-Butoxy-1-methyl-3-methy1-sulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 148 - 15( (kristallisiert aus Ethylacetat/Leichtbenzin) oxidiert.
(a) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 12 beschrieben wurde das 7-Pluor-6-methoxy-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon
des Beispiels 13 zum 7-Fluor-6-methoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 263 - 264°C (kristallisiert aus Ethanol) oxidiert.
(b) In ähnlicher Weise wurde das l-Methyl-3-methylthio-7-isopropyl-4-chinolon
des Beispiels 13 zum 1-Methyl-3-methyl-sulfinyl-7-isopropyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 214 - 215°C (kristallisiert aus Ethanol) oxidiert.
- 54 - '
030042/imO
Unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 11 und des Verfahrens gemäß Beispiel 12 wurde das 3-Methylthioanilin
in das Methyl-3- (3-methyl-thioanilino)-2-methyl~
thioacrylat mit einem Schmp. von 90 - 92 C umgewandelt. Dieses Acrylat wurde zum 3,7-Bis(methylthio)4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 197 - 200 C cyclisiert, enthaltend
die entsprechende 5-Methylthioisomerverbindung. Dieses Produkt wurde mit Dimethylsulfat in wässrigem
Kaliumhydroxid bei Raumtemperatur zu einer Mischung aus 1-Methyl-3,7-bis(methylthio)-4-chinolon und 1-Methyl-3,5-bis
(methylthio)-4-chinolon methyliert. Diese Gemisch wurde dann mittels Hochdruckflüssigchromatographie
getrennt, wobei das 1-Methy1-3,7-bis(methylthio) -A-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 154 - 155°C (kristallisiert aus Ethanol) erhalten wurde. Bei der Oxidation dieser
Verbindung mit 3-Chlorperbenzoesäure wurde das 1-Methyl-3-methylsulfinyl-7-methylthio-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 196 - 198 C (kristallisiert, aus Ethanol) erhalten.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 22 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(3-Chlor-4-fluor-anilino)-2-methylthioacrylat (Schmelzpunkt
80 - 82°c). Durch die Cyclisierung wurde das Isomeren-
0300A2/074Ö
- 55 -
gemisch von 7-(und 5-)Chlor-6-fluor-3-methylthio-4-chinolon mit einem Schmelzpunkt von 250 - 252°C erhalten.
Dieses Produkt wurde dann zu dem Isomerengemisch 7-(und 5-)Chlor-6-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 90 - 93 C methyliert. Bei der Oxidation dieses Produkts mit 3-Chlorperbenzoesäure
wurde das Isomerengemisch aus 7-(und 5-)Chlor-6-fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
mit einem Schmelzpunkt von 236 - 237°C erhalten.
Bei der Herstellung von Tabletten wurde die folgende
Mischung trocken granuliert und in einer Tablettiermaschine verpreßt, wobei Tabletten erhalten wurden, die
10 mg des Wirkstoffs enthalten.
Zusammensetzung:
Zusammensetzung:
6,7-Dimethoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon 10 g
Lactose 5g
Calciumphosphat 5 g
Maisstärke 5 g
In ähnlicher Weise wurden Tabletten hergestellt, die 25 g des Wirkstoffs enthielten.
- 56 -
030042/0740
-mr-
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 24 beschrieben wurden Tabletten hergestellt, die 10 mg oder 25 mg 1-Methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
als Wirkstoff enthalten.
Die Tabletten gemäß den Beispielen 24 und 25 wurden mit einer dünnen Schellackschicht und anschließend mit 20
Beschichtungen aus Celluloseacetatphthalat überzogen, um · darralosliche Tabletten herzustellen.
Für die Herstellung von Kapseln wurde eine Mischung von gleichen Gewichtsteilen 6,7-Dimethoxy-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
und Calciumphosphat in Hartgelatinekapseln eingekapselt. Jede Kapsel enthielt 10 mg
des Wirkstoffs. In gleicher Weise wurden Kapseln mit einem Gehalt an 25 mg Wirkstoff hergestellt.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 beschrieben wurden Kapseln hergestellt, die 10 mg oder 25 mg l-Methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon
als Wirkstoff enthielten.
030042/0740 - 57 -
Zur Herstellung von darnlöslichen . Kapseln wurden die Kapseln der Beispiele 27 und 28 mit Celluloseacetatphthalat
in üblicher Weise überzogen.
Wie in Beispiel 24 angegeben, wurden Tabletten mit einem Gehalt von 10 mg oder 25 mg eines der folgenden Wirkstoffe
hergestellt: 7-Fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, 7-Chlor-6-methoxy-l-methyi-3-methylsulfinyl-4-chinolon,
7-tert-Butyl-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
In der Weise, wie in Beispiel 27 beschrieben, wurden Kapseln hergestellt, die 10 mg oder 25 mg des Wirkstoffs
gemäß Beispiel 30 enthalten.
Es wurden Zäpfchen von 1 g hergestellt, die 25 mg des erfindungsgemäßen
Wirkstoffs enthalten, wobei die Kapseln in üblicher Weise auf Basis der folgenden Komponenten
hergestellt wurden:
030042/0740 - 58 -
| 4000 | 33 | % | 301 | 1 | 994 | |
| Polyethylenglycol | 6000 | 47 | % | |||
| Polyethylenglycol | 20 | % | ||||
| Wasser | ||||||
Geeignete Wirkstoffe für die Zäpfchen sind z.B. in den Beispielen 24, 25 und 30 aufgelistet.
030042/0740
Claims (1)
- Patentansprüche1. Chinolone der allgemeinen FormelR/S(O)nR2worin η O, 1 oder 2 ist, R1 eine ggf. mit Hydroxyl oder C1 _.-Alkoxycarbonyl substituierte niedere Alkylgruppe, Allylgruppe, Propinylgruppe oder Phenyl-Niedrigalkylgruppe ist, in der der Phenylring ggf. mit einer oder zwei C -Alkoxygruppen substituiert ist, R eine C .-Alkylgruppe ist und R , R. und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkanoylgruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkylthiogruppen sind unter der Bedingung, daß(a) wenn R^, R. und R Wasserstoffatome sind, R„ eine Methylgruppe ist, und R eine niedere Alkylgruppe ist, R mehr als ein Kohlenstoffatom enthält und(b) wenn R_ und R. Wasserstoffatome sind, R ein Wasserstoff atom oder eine 7-Methylgruppe ist, und R eine Ethy!gruppe ist, R mehr als ein Kohlenstoffatomenthält.030042/0740»(089)988272 988273 988274 983310Telegramme:BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG dBankkonten: Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM Bayec Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)ORIGINAL INSPECTED2. Chinolone der allgemeinen FormelS(O)nR2worin η O, 1, oder 2 ist, R eine C .-Alkylgruppe ist, R2 für eine C .-Alkylgruppe steht und(a) R1- ein Wasser stoff atom und R. eine 6-Niedrigalkoxygruppe, 8-Niedrigalkoxygruppe, 5-Halogenatom oder 6-Halogenatom ist,(b) R. ein Wasserstoffatom und R ein Halogenatom, niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe oder niedere Alkylthiogruppe ist, oder(c) Rj. ein Halogenatom, niedere Alkoxygruppe oder niedere Alkylgruppe und R eine 6-Niedrigalkylgruppe, 6-Niedrigalkoxygruppe oder 6-Halogenatom mit einem zu R unterschiedlichen Wert ist, unter der Bedingung,daß wenn R. ein Wasserstoffatom, R eine 7-Methylgruppe und R eine Ethylgruppe ist, R2 raehr als ein Kohlenstoffatom enthält.3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R2 Methylgruppen sind.030042/07404. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Wasserstoffatom und R_ ein Halogenatom, eine niedere Alky!gruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist.5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß R^ ein Halogenatom ist.6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine 6-Niedrig alkoxy gruppe und R1. ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe ist.7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein 6-Halogenatom und Rj. eine niedere Alkoxygruppe ist.8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß R_ eine C .-Alky1-gruppe ist.9. 7-Fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.030042/074010. Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff eine Chinolonverbindung der allgemeinen FormelS(O)nR2worin η 0, 1 oder 2 ist, R eine niedere, ggf. mit einer Hydroxylgruppe oder C, .-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Alky!gruppe, Allylgruppe, Propinylgruppe oder Phenyl-Niedrigalkyl-Gruppe ist, in der der Phenylring ggf. mit einer oder zwei C .-Alkoxygruppen substituiert ist, R für eine C, -Alkylgruppe steht unter Bedingung, daß wenn η 0 ist, ist R9 eine Methylgruppe und R R und Rj., die gleich oder verschieden sein können, sind Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkanoylgruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppenoder niedere Alkylthiogruppen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält.11. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Einheitsdosis vorliegt.030CU2/074012. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheitsdosis des Wirkstoffs oral oder rektal verabreicht wird.13. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten , Kapseln oder Zäpfchen verabreicht wird.14. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Chinolonverbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8 enthält.15. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Chinolonverbindung das 7-Fluor-l-:methyl-3-:methylsulfinyl -4-chinolon ist.16. Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Chinolonverbindung das l-Methyl-3-methylsulfinyl--4-chinolon ist.— 6 —030042/074017. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 10 als Antihypertonika.18. Verfahren zur Herstellung der Chinolonverbindungen nach Anspruch 1, bei denen η 1 und R? eine Methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Ketosulfoxid der allgemeinen FormelCH2SDCH5 jNHRnworin R1 , R-, R. und R1- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Tri(niedrigalklyl)orthoformiat umsetzt.19. Verfahren zur Herstellung der Chinolonverbindungen nach Anspruch 1, bei denen η 1 und R_ eine Methylgruppe ist,dadurch gekennzeichnet,man ein Ylid der allgemeinen Formeldaß030042/0740worin R , R_, R. und R die in Anspruch 1 angegebenenX ό ft OBedeutungen haben, mit einem Tri(niedrigalkyl)orthoformiat umsetzt.20. Verfahren zur Herstellung der Chinolonverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acrylat der allgemeinen FormelX-S(O)R2 jV7orin R , R9, R_, R. und R1. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Rfi eine niedere Alkylgruppe ist, cyclisiert.21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß in der Formel η 1 ist.22. Verfahren zur Herstellung der Chinolonverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden in 1-Stellung unsubstituierten Chinolone alkyliert.23. Verfahren zur Herstellung der Chinolone nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel η 1 oder 2 ist,030D42/074Q_ Q —.dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Chinolone, in denen η O oder 1 ist, oxidiert.Chinolone der allgemeinen Formel0 .SCO)nR2worin η 0, 1 oder 2 ist, R„ eine C -Alkylgruppe ist, und R_, R. und Rq, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkanoylgruppen, Halogenatome, Trifluormethy!gruppen oder niedere Alkylthiogruppen sind unter der Bedingung, daß wenn R_, R. und R Wasserstoffatome sind, R_ mehr als ein Kohlenstoffatom enthält.25. Acrylate der allgemeinen Formel030042/0740worin η O, 1 oder 2 ist, R ein Wasserstoffatom, eine niedere ggf. mit Hydroxylgruppen oder C .-Alkoxycarbonylgruppen substituierte Alkylgruppe, Ally!gruppe Propinylgruppe oder Phenyl-Niedrigalkyl-Gruppe ist, in der der Phenylring ggf. mit einer oder zwei C .-Alkoxygruppen substituiert ist, R„ für eine C .-Alkylgruppe steht und R_, R. und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome,niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkanoylgruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder niedere Alkylthiogruppen sind und R-eine niedere Alkylgruppe ist.26. Ylide der allgemeinen Formeli -CH-SO(CH3)2 Iworin R , R , R. und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben unter der Bedingung, daß(a) wenigstens einer der Reste R_, R. und R verschieden von Wasserstoff ist und(b) wenn R3 und R. Wasserstoffatome sind und Rg eine 4-Methy!gruppe ist, R eine Methylgruppe ist.- 10 -0300A2/0740
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