DK151252B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkyltio-4-oxoquinolinforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkyltio-4-oxoquinolinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK151252B
DK151252B DK130180AA DK130180A DK151252B DK 151252 B DK151252 B DK 151252B DK 130180A A DK130180A A DK 130180AA DK 130180 A DK130180 A DK 130180A DK 151252 B DK151252 B DK 151252B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
quinolone
methyl
general formula
compound
methylsulfinyl
Prior art date
Application number
DK130180AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK151252C (da
DK130180A (da
Inventor
Roy Victor Davies
James Fraser
Kenneth John Nichol
Raymond Parkinson
David Bryan Yates
Malcolm Freeman Sim
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of DK130180A publication Critical patent/DK130180A/da
Publication of DK151252B publication Critical patent/DK151252B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151252C publication Critical patent/DK151252C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i 151252
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-alkyltio- 4-oxoquinolinforbindelser (i det følgende også betegnet 4-quinoloner) med den i krav 1’s indledning viste almene 12 3 4 5 formel I, hvor R , R , R , R og n har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Betegnelserne C.j_4 alkyl, C,j_4 alkoxy, C^_4 alka-10 noyl og C.j_4 alkyltio kan eksemplificeres ved metyl, ætyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, metoxy, ætoxy, propoxy, n-butoxy, isobutoxy, acetyl, propionyl, butyryl, metyltio, ætyltio, propyltio og n-butyltio.
Der fremstilles fortrisnvis forbindelser med for-1 2 15 mel I, hvor R og R er metyl.
Det har vist sig, at forbindelserne med den almene formel I har værdifuld antihypertensiv aktivitet. Når de indgives til varmblodede dyr i ikke-toxiske doser, er forbindelserne effektive til at nedsætte forhøjet blodtryk.
20 Når man går frem i henhold til reaktion a) og om sætter et β-ketosulfid, et Ø-ketosulfoxyd eller en Ø-keto-sulfon med den almene formel II med en ortoformiatester som fx et tri-(C1_4 alkyl)-ortoformiat eller tribenzylor-toformiat kan reaktionen gennemføres på konventionel måde 25 for sådanne reaktioner, fx ved opvarmning af en blanding af forbindelsen med formel II, ortoformiatester og en base i et passende opløsningsmiddel, som er inert overfor reaktionens betingelser. Som base kan der fx anvendes en organisk base, fx en tertiær amin, såsom piperidin.
30 Går man frem efter reaktion b) og bruger ylidet med formel III, kan den også udføres på konventionel måde for sådanne reaktioner, fx ved at opvarme en blanding af ylidet, ortoformiatesteren og en syre i et passende opløsningsmiddel som er inaktivt under reaktionsbetingelserne. Som pas-35 sende syre kan der fx anvendes en organisk karboxylsyre som en alifatisk karboxylsyre såsom eddikesyre. Foretrukne tri-lavalkyl-ortoformiater til de ovenfor beskrevne re- 2 151252 aktioner er trimetylortoformiat og triætylortoformiat.
De anvendte forbindelser med formel II eller III
til de ovenfor omtalte reaktioner kan fremstilles på kon- ventionel måde ud fra den pågældende N-R -substituerede 5 antranilsyre. Omsætning af denne antranilsyre med fosgen i
giver et 1,2-dihydro-1-R -2,4-dioxy-3,1-(4H)-benzoxazin med den almene formel IV
R3 0 io r^r^o iv *‘-CXa i< 15 Omsætning af dihydrobenzoxazinet med formel IV med 2 anionen, natriumsalt af metyl-R -{sulfid, sulfoxyd eller sulfon) giver forbindelsen med formel II. Omsætning af di- 2 hydrobenzoxazinet med formel IV med metyl-di(R )-sulfoxo-niumylid giver ylidet med formel III. j3-ketosulfoxydet 20 med formel II kan også fremstilles ved omsætning af en passende substitueret antranilsyreester, fx ætylesteren, med dimetylsulfoxyd-anion, natriumsalt.
Forbindelser med den almene formel I, hvor n er 0 eller 2, kan ved reaktion c) fremstilles ved ringslutning 25 af et akrylat med den almene formel V som defineret i krav 1, idet R~* fortrinsvis er metyl eller ætyl. Ringslutningen kan udføres på konventionel måde for tilsvarende reaktioner, fx i en blanding af eddikesyreanhydrid og koncentreret svovlsyre.
30 Akrylatet med formel V kan fremstilles ved at om- 2 sætte metyl-R -(tio eller sulfonyl)-acetat med natrium-metoxyd, hvorved der vindes den tilsvarende anions natriumsalt, som derpå omsættes med metylformiat, hvorved vindes metyl-3-hydroxy-2-(tio eller sulfonyl)-akrylatets natrium- 35 salt. Denne forbindelse omsættes derpå med vedkommende sub- stituerede N-R -anilin, hvorved man vinder akrylatet med formel V. Akrylatet med formel V, hvor n = 2, kan også 3 151252 fremstilles ved oxydation af det akrylat hvori n = 0, fx under anvendelse af en organisk persyre som oxydationsmid-del. Disse reaktioner kan gennemføres på en konventionel måde for analoge reaktioner.
5 Forbindelserne med formel I, hvor n er 0, 1 eller 2, kan ifølge reaktion d) fremstilles ved alkylering af de tilsvarende 1-usubstituerede 4-quinoloner med den almene formel 1° R3 ? . S(0)*R r4__|| |T vi
H
15 2 3 4 hvor n, R , R og R har de foran angivne betydninger.
Som det vil være klart for fagmanden er 4-quino-lonerne med formel VI tautomere med de tilsvarende 4-hy-droxy-quinolinforbindelser. Imidlertid vil der i det føl-20 gende blive refereret til sådanne forbindelser som 1-usubstituerede quinoloner. Alkyleringen kan gennemføres på konventionel måde for tilsvarende reaktioner under anven- delse af alkyleringsmidler med formlen R -X, hvor X er i klor eller brom eller med formlen (r ) 2S04 » fx dimetylsulfat, 25 idet R1 har den foran angivne betydning..
De 1-usubstituerede quinoloner med formel VI, hvor-i n = 1 kan fremstilles ved omsætning af et j3-ketosulfo-xyd formel II, hvor R^ = H, med et tri-(lavalkyl)-orto-formiat, fortrinsvis trimetylortoformiat eller triætyl-30 ortoformiat. Reaktionen kan udføres under anvendelse af piperidin eller en blanding af ætanol og eddikesyre som reaktionsmedium.
De 1-usubstituerede quinoloner med den almene formel VI, hvori n er 0, kan fremstilles ved ringslutning af 35 et akrylat med den ovenfor viste almene formel V, hvor n er 0 og R^ = H. Ringslutningen kan udføres på en konventionel måde for analoge reaktioner, fx ved at opvarme 4 151252 akrylat i et organisk opløsningsmiddel som er inaktivt overfor reaktionsbetingelserne, fx difenylæter.
1-Usubstituerede quinoloner med den almene formel VI, hvori n er 2, kan fremstilles ved oxydation af de til-5 svarende forbindelser, hvori n er 0 eller 1. Oxydationen kan udføres på en konventionel måde for analoge reaktioner, fx under anvendelse af en organisk persyre som oxy-dationsmiddel.
Quinolonerne med formel I hvori n er 1 eller 2, 10 kan ifølge reaktion e) fremstilles ved oxydation af de tilsvarende forbindelser, hvori n er 0. Oxydationen kan udføres på en konventionel måde for analoge oxydationer af et sulfid, fx under anvendelse af en organisk persyre som oxydationsmiddel. Der dannes sulfoxydet (n = 1) eller 15 sulfonen (n = 2) hovedsagelig afhængigt af mængden af det anvendte oxydationsmiddel. Tilsvarende oxydation af sulfoxydet (n = 1) giver sulfonen (n = 2).
Quinolonerne med den almene formel I, hvori en af 3 4 eller begge grupperne R og R er alkoxy, kan frem- 20 stilles ved alkylering af de tilsvarende hydroxyforbindeiser under anvendelse af et konventionelt alkylerings-middel, fx et alkylhalogenid.
Ved terapeutisk anvendelse kan den aktive forbindelse indgives oralt, rektalt eller parenteralt, fortrins-25 vis oralt. De omhandlede forbindelser kan således anvendes i terapeutiske præparater som kan have en hvilken som helst form for farmaceutiske præparater til oral, rektal eller parenteral indgift. Farmaceutisk acceptable bærestoffer, der er velegnede til anvendelse i sådanne præpa-30 rater er velkendte indenfor pharmacien.
Den terapeutiske aktivitet af de omhandlede forbindelser med den almene formel I er blevet vist ved hjælp af forsøg med standardforsøgsdyr. Sådanne prøver indbefatter fx A) oral indgift af forbindelserne til en stamme af 35 spontant hypertensive rotter og B) intraduodenal indgift af forbindelserne til en stamme af normotensive rotter.
Ved forsøg A) fastede grupper på fire rotter natten 5 151252 over og deres blodtryk blev bestemt på følgende måde. Rotterne blev placeret i et skab holdt på 38°C med deres haler ragende ud gennem huller i skabet.
Efter 30 minutter i skabet måltes blodtrykket ved 5 hjælp af en oppustelig manchet anbragt omkring basis af halen. Der påførtes manchetten et tryk større end det forventede blodtryk, og det tryk i manchetten hvor arteriepulsslagene kom tilbage efterhånden som trykket i manchetten langsomt reduceredes, blev anset som blodtrykket. Rot-10 terne blev fjernet fra skabet og fik oralt indgivet prøveforbindelsen i form af en opløsning eller suspension i 0,25%s vandig karboxymetylcellulose. Ud over aflæsningen før indgift af dosen blev blodtrykket målt 1,5 og 5,0 timer efter indgiften. En forbindelse blev betegnet som ak-15 tiv, hvis den· gav en reduktion af blodtrykket på 20% eller mere ved et af disse tidspunkter.
Forbindelserne afprøvedes først ved en dosis på 90 mg/kg. Hvis de viste sig højaktive ved denne dosisstørrelse, udførtes der et yderligere forsøg med en dosis på 20 30 mg/kg. Hvis de også viste sig højaktive på dette ni veau, udførtes der endnu et forsøg, nu med en dosis på 10 mg/kg. På denne måde blev der bestemt en "tærskeldosis" ved hvilken forbindelserne var aktive ved forsøg af type A. Forbindelser som var højaktive ved en dosis på 90 mg/kg 25 men inaktive ved en dosis på 30 mg/kg blev noteret som havende en tærskeldosis for aktivitet på 30-90 mg/kg, men forbindelser som var aktive ved en dosis på 30 mg/kg, men inaktive ved en dosis på 10 mg/kg blev noteret som havende en tærskelværdi på 10-30 mg/kg.
30 Ved forsøg B) bedøvedes grupper på tre rotter og der anbragtes kanyler i en halspulsåre og duodenum. Blodtrykket registreredes elektronisk ved hjælp af en transducer forbundet med arteriekanylen. Prøveforbindelserne blev indgivet i duodenum som en opløsning eller suspension 35 i 0,25%s vandig karboxymetylcellulose. Blodtrykket registreredes før indgift og i 30 minutter derefter. Forbindelser som fremkaldte et fald i blodtrykket på 10% eller 6 151252 mere i løbet af den 30 minutters efterdosisperiode betegnedes som aktive.
Ved disse forsøg opnåedes der de i nedenstående tabel opførte resultater med forbindelser med formel I, frem-5 stillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I tabellen betyder NT ikke afprøvet og IA inaktiv ved en dosis på 90 mg/kg.
RV\ X
4 f^· Π— Y
10 R k X X
[i
____ Test A Test B
. Tærskeldosis, % fald i R1 Y R4 mg/kg blodtryk CH3 SOCH3 6-OCH3 7-OCH3 30 42 CH3 S0CH3 6-CH3 H IA 22 CH3 S0CH3 5-Cl H 90 27 20 CH3 SOCH3 6-Cl H IA 17 C3H7 SOCH3 Η H IA 39
CH3 SOCH3 7-F H 10-30 NT
CH3 S0CH3 7-Cl H 10-30 NT
CH3 S0CH3 7-Br H 30 NT
25 CH3 S02CH3 7-Cl H 90 NT
CH3 SCH3 6-OCH3 7-Cl 3-10 NT
CH3 SOCH3 6-OCH3 7-Cl 10 NT
CH3 SCH3 7-CF3 Η 10-30 NT
CH3 SCH3 7-t-C4H9 H 30 NT
30 CH3 SCH3 6-CH3 7-Cl 90 NT
CH3 SCH3 5-Cl 7-Cl IA 20
CH3 SCH3 7-OCH3 H 90 NT
CH3 SCH3 7-COCH3 H NT 37
CH3 SCH3 6-Cl 7-OCH3 30 NT
35 CH3 SCH3 6-OCH3 7-F 10 NT
CH3 SCH3 7-F H 10 NT
7 151252
Tabel fortsat
Test A Test B
. Tærskeldosis, % fald i r' Y R·3 R4 mg/kg blodtryk
5 CH3 SOCH3 7-CF3 H 30-90 NT
CH3 S0CH3 7-t-C4H9 H 30-90 NT
CH3 SOCH3 6-CH3 7-C1 90 NT
CH3 S0CH3 5-Cl 7-Cl IA 18
CH3 SOCH3 7-OCH3 H 90. NT
10 CH3 S0CH3 8-F H IA 43
CH0 SOC0H,- 7-Cl H 30-90 NT
i Δ D
CH3 SOCH3 6-COCH3 η IA 32 CH3 SOCH3 7-COCH3 H NT 37
CH3 SCH3 7_C2H5 H 30-90 NT
15 CH3 SCH3 8-OCH3 H 30-90 NT
CH3 S0CH3 5-C2H5 H 90 NT
CH0 SOCH-, 7-C^Hj. H 30-90 NT
3 3 2d CH3 SOn-C3H7 Η H NT 18 CH3 SOC2H5 Η H IA 32 20 CH3 SOn-C4H9 Η H IA 11
CH3 SOCH3 8-OCH3 H 30-90 NT
CH3 SOCH3 5_CH3 6_CH3 90 NT
CH3 S0CH3 6-OCH3 H 90 NT
CH3 SOCH3 6-F H 90 NT
25 CH3 S0CH3 8-CH3 H IA 19 CH3 S0CH3 8-Cl H 90 36
CH3 SOCH3 7-CH3 H 30 NT
n-C4H9 SOCH3 Η H IA 33 CH3 s02CH3 7-°ch3 h IA 27
30 CH3 so2CH3 7_F H 30-90 NT
CH3 S02CH3 7-CF3 H 90 NT
CH3 S02n-C4H9 Η H IA 31 CH3 S02C2H5 Η H IA 29
CH3 so2CH3 7-t_C4H9 H 90 NT
35 CH3 SOCH3 7-On-C4H9 H 90 NT
8 151252
Den foretrukne forbindelse med den almene formel X er 7-fliior-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon.
En passende dosis af forbindelserne med den almene formel I er sædvanligvis indenfor området fra 0,1 til 100 mg/kg/ 5 dag, mere almindeligt 1 til 60 mg/kg/dag.
Opfindelsen skal nu belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler, hvori dele og procenter er efter vægt og sammensætninger af blandede opløsningsmidler er angivet som rumfangsforhold. Hidtil ukendte for 10 bindeiser karakteriseredes ved hjælp af en eller flere af følgende spektroskopiske metoder: Kernemagnetisk resonnansspek-1 13 troskopi (H eller C ), infrarød spektroskopi og massespek-troskopi. Desuden havde produkterne vundet ifølge eksemplerne tilfreds s tillende elementæranalyser.
15
Eksempel 1 10,2 g trimetylsulfoxoniumjodid sattes lidt efter lidt i løbet af 20 minutter ved stuetemperatur til en suspension af 2,25 g 50%‘s natriumhydrid i 47 ml tørt dimetylsulfoxyd.
20
Blandinqen omrørtes i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. En suspension af 8,8 g af den kendte forbindelse 1,2-di-hydro-6,7-dimetoxy-l-metyl-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin i 110 ml tørt dimetylsulfoxyd tilsattes i løbet af 5 minutter og den resulterende opløsning omrørtes ved stuetemperatur i
25 O
3 timer og derpå ved 50-60 C i yderligere 1 time. Blandingen afkøledes og udhældtes 400 ml isvand under omrøring. Det gulgrønne bundfald opsamledes, vaskedes med æter og tørredes under vakuum, hvorved der vandtes dimetyloxosulfonio-4,5-dimet-oxy-2-metylaminobenzoylmetylid der er en hidtil ukendt forbin-delse med smeltepunkt 150-153°C.
En blanding af 5,4 g af dette ylid, 40 ml trimetylorto-formiat, 40 ml absolut alkohol og 2,5 ml eddikesyre opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 3 timer. Blandingen destilleredes til 1/3 af dens oprindelige rumfang og afkøledes til 35 stuetemperatur. Den resulterende olie vaskedes med æter, opløstes i acetone og behandledes med petroleumsæter med kogepunkt 60-80°C. Det resulterende faste stof filtreredes fra og tørredes under vakuum, hvorved der vandtes 6,7 dimetoxy-l-metyl- 9 151252 3-metylsulfinyl-4-quinolon med smeltepunkt 267-268°C (sønderdeling) .
Eksempel 2 5 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 omdannedes den kendte forbindelse 1,2-dihydro-l,6-dimetyl-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazin til det hidtil ukendte ylid, dimetyloxysulfonio- 5-metylaminobenzoylmetylid med smeltepunkt 148-150°C, som derpå omsattes med trimetylortoformiat hvorved der vandtes 1,6-10 dimetyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon med smeltepunkt 202-205°C.
Eksempel 3 16,8 g vandfrit kaliumkarbonat sattes lidt efter til en suspension af 11,7 g af den kendte forbindelse 1,2-dihydro-5-15 klor-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazin i 110 ml tørt dimetylsulf-oxyd og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter.
7 ml dimetylsulfat tilsattes dråbevis under kraftig omrøring ved 30-35°C i løbet af 12 minutter og blandingen fik lov til at sætte sig. Den ovenstående væske dekanteredes over i en 20 blanding af is og fortyndet saltsyre (600 ml, 0,05Nncl).
Det resulterende bundfald opsamledes, vaskedes med vand og tørredes under vakuum, hvorved der vandtes 1,2-dihydro-l-metyl-5-klor-2,4-dioxo-3,l-(4H)-benzoxazin med smeltepunkt 199-201°C (sønderdeling).
25 På en måde ligesom den der er beskrevet i eksempel 1 om dannedes dette benzoxazin til det hidtil ukendte ylid, dimetyl-oxysulfonio-6-klor-2-metylaminobenzoylmetylid med smeltepunkt 72-73°C (sønderdeling), som derefter omsattes med trimetylortoformiat hvorved der vandtes 5-klor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-30 quinolon med smeltepunkt 208-210°G (sønderdeling).
Eksempel 4 På en måde ligesom den der er beskrevet i eksempel 1 omdannedes den kendte forbindelse l,2-dihydro-l-metyl-6-klor-35 2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin, til det hidtil ukendte ylid, dimetyloxysulfonio-5-klor-2-metylaminobenzoylmetylid med smel- 10 151252 tepunkt 115°c, som derefter omsattes med trimetylortoformiat, hvorved der vandtes 6-klor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon med smeltepunkt 236-238°C (sønderdeling).
5 Eksempel 5
Der bobledes fosgen gennem en opløsning af 9,5 g N-propyl- ....... antranilsyre i en blanding af 8 ml koncentreret saltsyre og 80 ml vand ved 50°C i to timer.
Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, va-10 skedes med vand og tørredes under vakuum, hvorved der vandtes 1,2-dihydro-l-propyl-2,4-dioxo-3,1-(4H)-benzoxazin der er en hidtil ukendt forbindelse med smeltepunkt 95-96°C.
På en måde ligesom den der er beskrevet i eksempel 1 omdannedes dette benzoxazin til det hidtil ukendte ylid, dimetyl-15 oxosulfonio-2-propylaminobenzoylmetylid, med smeltepunkt 132-134°c, hvilken forbindelse derpå omsattedes med trimetylortoformiat, hvorved der vandtes 3-metylsulfinyl-l-propyl-4-quino-lon med smeltepunkt 126-128°C (fra acetone/diætylæter).
20 Eksempel 6 5,0 g 7-fluor-3-metylsulfinyl-4-quinolon opløstes i 250 ml varm butanon indeholdende 3,06 g vandfrit kaliumkarbonat. Den resulterende suspension omrørtes og behandledes dråbevis med 2,09 ml dimetylsulfat. Blandingen omrørtes og kogtes under til-25 bagesvaling i en time og fitreredes medens den var varm. Filtratet fik lov til at køle, hvorved der vandtes et krystallinsk produkt. Produktet opsamledes og tørredes, hvorved vandtes 7-fluor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon med smeltepunkt 226-228°C.
30 Mellemproduktet 7-fluor-3-metylsulfinyl-4-quionolon fremstilledes på følgende måde.
En opløsning af 62 g 2-amino-4-fluorbenzoesyre i vandigt natriumkarbonat (44 g natriumkarbonat i 1,6 1 vand) omrørtes og behandledes dråbevis med en opløsning af 120 g fosgen i 35 500 ml toluen i løbet af 1,5 time. Den resulterende suspension omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Det faste produkt opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes, hvor- 11 151252 ved vandtes 7-fluor-l,2-dihydro-3,l-4H-benzoxazin-2,4-dion med smeltepunkt 217-219°c.
En blanding af 230 ml dimetylsulfoxyd, 300 ml toluen og 20,7 g af en 50 vægt%'s dispersion af natriumhydrid i mineral-5 olie opvarmedes under nitrogen ved 65-70°C i 1 time, hvorefter den afkølede til stuetemperatur til dannelse af dimetylsulfoxyd-anion, natritunsalf..
Den resulterende suspension omrørtes under nitrogen og 27,5 g af det ovenfor vundne benzoxazin-2,4-dion tilsattes 10 portionsvis. Den resulterende opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 15 minutter og udhældtes derpå i 3 1 æter. Det resulterende faste stof opsamledes ved filtrering og opløstes i 300 ml vand og opløsningen syrnedes med iseddikesyre til en slut-pH på 6,0. Opløsningen mættedes med fast kaliumkarbonat 15 Det resulterende bundfald opsamledes, tørredes og omkrystalliseredes fra ætanol/diætylæter, hvorved vandtes den hidtil ukendte forbindelse, 2,-amino-4,-fluor-(2-metylsulfinyl)-acetofenon, der har smeltepunkt 115-117°C.
14 g af denne forbindelse opløstes i 160 ml triætylorto-20 formiat ved 100°C under nitrogen. Den resulterende opløsning behandledes dråbevist med 7 ml piperidin. Blandingen opvarmedes under omrøring til 120°C under nitrogen i 30 minutter, idet det dannede ætanol fik lov til at afdestillere, derefter afkøledes der til stuetemperatur. Det faste produkt op-25 samledes, tørredes og krystalliseredes fra ætanol under anvendelse af trækul, hvorved vandtes den hidtil ukendte forbindelse, 7-fluor-3-metylsulfinyl-4-quinolon, der har smeltepunkt 265°C.
30 Eksempel 7 På en måde ligesom den, der er beskrevet ovenfor omsattes 21-amino-4'-klor-(2-metylsulfinyl)-acetofenon med triætyl-ortoformiat i nærværelse af piperidin, -hvorved vandtes den hidtil ukendte forbindelse 7-klor-3-metylsulfinyl-4-quinolon med 35 n smeltepunkt 247-249 C. 65,8 g af dette produkt opløstes i vandigt natriumhydroxyd (14 g natriumhydroxyd i 250 ml vand). Opløsningen omrørtes kraftigt og behandledes dråbevis med 30 ml 12 151252 dimetylsulfat i løbet af 20 minutter. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i yderligere en periode på 1 time. Det faste produkt opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand, tørredes og krystalliseredes fra ætanol under anvendelse af trækul, 5 hvorved vandtes 7-klor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon med smeltepunkt 245-247°C.
Eksempel· 8 l,o7 g 7-brom-3-metylsulfinyl-4-quinolon opløstes i van- 10 digt kaliumhydroxyd (0,3 g kaliumhydroxyd i 30 ml vand). Der tilsattes 0,4 ml dimetylsulfat og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Der tilsattes yderligere 0,5 ml dimetylsulfat og blandingen blev gjort basisk til pH 9,0 ved tilsætning af 0,4 N vandig KOH. Den resulterende blanding omrørtes 15 natten over. Det faste produkt opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra ætanol, hvorved der vandtes 7-brom-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon med smeltepunkt 248-249°C.
Mellemproduktet, 7-brom-3-metylsulfinyl-4-quinolon, fremstilledes på følgende måde.
20 2-amino-4-brombenzoesyre omsattes med fosgen, hvorved vand tes 7-brom-l,2-dihydro-3,l-4H-benzoxazin-2,4-dion med smeltepunkt 260-262°C (sønderdeling). Denne forbindelse omdannedes til den hidtil ukendte forbindelse 2'-amino-4'-brom-(2-metyl-sulfinyl)-acetofenon med smeltepunkt 152-154°C (fra ætanol).
25 Denne forbindelse omsattes med triætylortoformiat i nærværelse af piperidin, hvorved der vandtes 7-brom-3-metylsulfinyl-4-quinolon med smeltepunkt 255-256°C (fra ætanol). Disse reaktioner blev gennemført på en måde ligesom den der er beskrevet i eksempel 1.
30 35 13 151252
Eksempel 9
En opløsning af 6,75 g 85%'s 3-klorperoxybenzoesyre i 70 ml kloroform sattes dråbevis til en under omrøring værende opløsning af 6,25 g 7-klor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon 5 i 150 ml kloroform. Den resulterende opløsning omrørtes ved s tuetemperatur i 2 timer og vaskedes derefter gentagne gange med mættet vandig natriumkarbonatopløsning til fjernelse af peroxydet. Den resulterende opløsning tørredes over vandfrit magniumsulfat og inddampedes derefter. Den faste remanens 10 krystalliseredes fra ætanol under anvendelse af trækul, hvorved der vandtes 7-klor-l-metyl-3-metylsulfonyl-4-quinolon med smeltepunkt 241-242°C.
Eksempel 10 15 2,2 ml dimetylsulfat sattes dråbevis til en under omrøring værende blanding af 5,42 g 7-klor-6-metoxy-3-metyltio-4-quino-lon (indeholdende en del 5-klor-isomer), 3,2 g vandfrit kaliumkarbonat og 400 ml butanon. Blandingen kogtes under tilbagesvaling natten over og filtreredes medens den var varm. Det 20 varme filtrat afkøledes for at fremkalde krystallisation af produktet, 7-klor-6-metoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, med smeltepunkt 220-222°c.
Udgangsmaterialet til den ovenfor beskrevne reaktion fremstilledes på følgende måde: 25 7,65 g natrium opløstes i 450 ml vandfrit metanol og opløs ningen inddampedes til tørhed. Det resulterende natriummetoxyd suspenderedes i 300 ml vandfri diætylæter. Suspensionen omrørtes ved 0°c og 40 g metylmetyltioacetat tilsattes dråbevis. Blandingen omrørtes ved 0°C i en time og behandledes derpå ved 20 dråbevis tilsætning af 21 g metylformiat. Blandingen omrørtes ved 0°C i en time og omrørtes derpå natten over ved stuetemperatur. Den resulterende suspension af fast stof ekstraheredes med 300 ml vand og den vandige ekstrakt indstilledes til 333 ml med vand. Denne vandige ekstrakt, som indeholdt 0,33 mol metyl-35 3 .-;.hydroxy-2-metyltioakrylat,natriumsalt sattes til en under omrøring værende opløsning af 52 g 3-klor-4-metoxyanilin i en blanding af 800 ml vand og 33 ml 11,6 N saltsyre ved 0°C. Bian- 14 151252 dingen omrørtes i 30 minutter og produktet opsamledes ved filtrering, hvorved der vandtes et hidtil ukendt mellemprodukt, metyl-3K 3-klor-4-metoxyanilino)-2-metyltioakrylat med smeltepunkt 110-112°C. 77,6 g af dette akrylat sattes til 200 ml di-5 fenylæter omrørt ved 250°C under nitrogen. Efter omrøring ved 250°C i 15 minutter afkøledes blandingen. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, hvorved vandtes den hidtil uken-te mellemproduktforbindelse, 7-klor-6-metoxy-3-metyltio-4-quinolon, med smeltepunkt 288-290°C. Undersøgelse ved tyndlags-10 kromatografi viste tilstedeværelsen af en mindre mængde af den tilsvarende 5-klorisomer.
Eksempel 11 1,5 g 7-klor-6-metoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon oplø- 15 stes i 75 ml diklormetan og den resulterende opløsning behandledes dråbevis ved -20°C med en opløsning af 1,203 g 85% 3-klorperbenzoesyre i 75 ml diklormetan. Reaktionsblandingen ud-hældtes i 300 ml mættet vandig natriumbikarbonat og blandingen ekstraheredes med 4 x 50 ml diklormetan. Den peroxydfrie 20 organiske ekstrakt tørredes og inddampedes. Det resulterende faste stof omkrystalliseredes fra ætylacetat/metanol, hvorved der vandtes 7-klor-6-metoxy-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon 25 med smeltepunkt 263-265°C.
Eksempel' 12 På en måde ligesom den der er beskrevet i eksempel 10 metyleredes de pågældende 1-usubstituerede quinoloner til 30 fremstilling af følgende forbindelser a) - d). Forbindelserne e) - n) fremstilledes på en tilsvarende måde bortset fra at metyleringen for forbindelserne e) - h) gennemførtes i vandigt kaliumhydroxyd ved 0-5°C, og i vandigt natriumhydroxyd ved stuetemperatur for forbindelserne i) - e).
a) l-metyl-3-metyltio-7-trifluormetyl-4-quinolon, smeltepunkt 160-162°C.
35 15 151252 b) 7-t-butyl-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt 165-168°C (fra ætylacetat).
c) 7-klor-l/6-dimetyl-3-metyltio-4-quinolonf smeltepunkt 5 211-212°C (fra ætanol).
d) 5,7-diklor-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt 194-195°C.
e) 7-metoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt 155-157°C (fra ætylacetat/petroleumsæter) .
f) 8-fluor-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt 145-147°C.
g) 6-acetyl-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt X 5 q 183-184 C (fra ætylacetat/petroleumsæter).
h) en isomer blanding af 7"acetyl-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon og 5-acetyl-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, 2Q smeltepunkt 148-150°C. Højtryksvæskekromatografi over silikagel belagt med 10% oktadecylsilan og eluering med metanol/vand i forholdet 35:65 ved en hastighed på 100 ml per minut gav den rene 7-isomer med smeltepunkt 245-246°C.
25 i) 6-klor-7-metoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt 227-229°C (fra butanoh).
j) 7-fluor-6-metoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolonf smelte- 3Q punkt 210-212°C (fra ætanol).
k) l-metyl-3-metyltio-7-isopropyl-4-quinolon/ smeltepunkt 114-115°C (fra ætanol/diætylæter).
35 16 151252 . 1) en isomer blanding af 7-fluor- og 5-fluor-l-metyl-3- metyltio-4-quinolon. Isomererne adskiltes ved højtryksvæskekromatografi over silikagel. Eluering med ætylacetat med en strømhastighed på 200 ml per minut gav 5 7-fluor-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon med smeltepunkt 261-263°C.
De nødvendige l-H-4-quinoloner til de ovenfor beskrevne reaktioner fremstilledes på en måde ligesom den, der er beskre-10 vet i eksempel 11. Det pågældende anilin omdannedes til akry-latesteren med formel VII, som derpå ringsluttedes til quino-lonen med formel VIII.
O
15 ^0CH3 λ 20 vxx » H vxxx På denne måde fremstilledes følgende, hidtil ukendte mellemprodukter i 17 151252
Akiy later med formel' VII
Z smp. (°C) 3-CF3 CH3 73-75 3-t-butyl CH3 53-54 5 3-Cl-4-CH3 CH3 88-90 3,5-(CH3)2 CH3 94-96 3,5rCl2 CH3 124-128 3- OCH3 CH3 76-78 2- F CH3 olie 10 3-Cl C2H5 56-58 4- OCOCH3 CH3 85-87 3- OCOCH3 CH3 73-75 3-OCH3-4-Cl CH3 115-116 3-F-4-OCH3 CH3 85-86 15 3-isopropyl CH 50-52 3-F CH3 83-86
Quinoloner med formel VIII
Z smp. (°C) 7-CF^ CH3 300-305 20 7-t-butyl CH3 239-241 7-Cl-6-CH3 CH3 310 5.7- (CH3)2 CH3 238-240 5.7- Cl2 CH3 314-316 7-OCH3« CH3 218-220 25 8-F CH3 213-215 7-C1 C2H5 248-250 6- OCOCH3 CH3 265-269 7- OCOCH31 CH3 189-191 6- Cl-7-OCH3 CH3 315-320 (sønderdeling) 30 6-OCH3-7-F1 CH3 292-294 7- isopropyl CH3 149-151 7-F 1 CH3 234-236
Tilsvarende 5-isomer var også til stede. Produktet blev anvendt i det næste trin uden adskillelse af isomererne.
Eksempel 13 18 151252 På en måde svarende til den der er beskrevet i eksempel 12 oxyderedes sulfiderne a) - k) vundet ifølge eksempel 13 til følgende sulfoxyder: 5 a) l-metyl-3-metylsulfinyl-7-trifluormetyl-4-quinolon, smeltepunkt 218-220°C (fra cyklohexan/ætylacetat).
b) 7-t-butyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smelte- 10 punkt 209-210°C (fra butanon).
c) 7-klor-l,6-dimetyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 257-258°C (fra ætanol).
15 5,7-diklor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smelte punkt 241-242°C (fra ætanol).
e) 7-metoxy-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 233-235°C (fra ætylacetat/petroleumsæter) .
20 f) 8-fluor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 161-162°C (fra ætylacetat/petroleumsæter).
g) 7-klor-3-ætylsulfinyl-l-metyl-4-quinolon/ smeltepunkt 25 180-182°C (fra ætylacetat/ætanol).
h) 6-acetyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 254-255°C (fra ætylacetat/metanol).
30 i) 7-acetyl-l-metyl-3-raetylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 245-246°C. Denne forbindelse isoleredes ved ind-dampning af den organiske ekstrakt, hvorved der vandtes et fast stof som rensedes (indbefattet fjernelse af 5-acetyl-isomeren) ved højtryksvæskekromatografi. Der 35 anvendtes en søjle på 5,7 cm x 30 cm indeholdende 420 g silikagel belagt med 11% oktadecylsilan. Pro- 19 151252 duktet elueredes ved den omvendte fasemetode med metanol/vand i forholdet 35:65 ved 100 ml per minut.
j.) 6-klor-7-metoxy-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, 5 smeltepunkt 278-279°C (fra ætanol).
Eksempel 14 På en-måde som den der er beskrevet i eksempel 11 fremstilledes en vandig opløsning af 3-hydroxy-2-metyltioakrylat 10 under anvendelse af 17,5 g natrium, 91,2 g metylmetyltio-acetat og 54,9 g metylformiat. Dette produkt omsattes derpå med 101 g N metyl-3-ætylanilin på en måde ligesom den der er beskrevet i eksempel 11 og produktet isoleredes ved ekstraktion med ætylacetat, hvorved der vandtes metyl-2-(3-15 ætyl-N-metylanilino)-1-metyltioakrylat som en olie. 10 ml koncentreret svovlsyre sattes dråbevis til en under omrøring værende opløsning af 10 g af dette akrylat i 20 ml eddikesyre-anhydrid ved stuetemperatur, hvilket fik blandingen til at 2q koge. Blandingen afkøledes til stuetemperatur, udhældtes i 300 ml is/vand og ekstraheredes med 3 x 200 ml ætylacetat og derpå med 2 x 150 ml diklormetan. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes, hvorved der vandtes en blanding af isomererne 5-ætyl-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon og 7-ætyl-2^ l-metyl-3-metyltio-4-quinolon i form af et olieagtigt faststof. Isomererne adskilles ved højtryksvæskekromatografi under anvendelse af en indsats på 5,7 cm x 30 cm indeholdende 325 g silikagel.
Eluering med diklormetan/isopropanol i forholdet 96:4 3Q med en strømhastighed på 200 ml per minut gav isomererne: a) 5-ætyl-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon med smeltepunkt 148-150°C, og b) 7-ætyl-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt 35 138-140°C.
Produkterne a) og b) krystalliseredes fra toluen og karakteriseredes ved kærnemagnemagnetisk resonnansspektroskopi.
20 151252 Følgende forbindelser fremstilledes på en tilsvarende måde uden anvendelse af højtryksvæskekromatografi.
c) l-metyl-3-propyltio-4-quinolon, smeltepunkt'74-76°C
5 (fra ætylacetat/petroleumsæter).
d) 3-ætyltio-l-metyl-4-quinolon, smeltepunkt 115-117°C (fra ætanol/diætylæter).
10 e) 3-n-butyltio-l-metyl-4-quinolon, smeltepunkt 53-55°C (fra ætylacetat/petroleumsæter).
f) 8-metoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt 133-135°c (fra ætylacetat/petroleumsæter).
15 g) En blanding af isomererne l,6,7-trimetyl-3-metyltio- 4-quinolon og l/5/6-trimetyl-3-metyltio-4-quinolon, smeltepunkt 132-134°C.
20 Akrylaterne der anvendtes som mellemprodukter til frem stillingen af de ovenfor angivne quinoloner c) - g) isoleredes som olier som ringsluttedes til quinolonerne uden rensning.
Eksempel 15 25 På en måde ligesom den der er beskrevet i eksempel 12 oxyderedes sulfiderne a) - g) ifølge eksempel 15 til de følgende sulfoxyder: a) 5-ætyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon/ smeltepunkt 196-197°C. Produktet rensedes ved krystallisation fra ætanol efterfulgt af højtryksvæskekromatografi over si-likagel og eluering med metylenklorid/isopropanol i forholdet 9:1 med en strømhastighed på 200 ml per minut.
35 b) 7-ætyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 227-229°C.
21 151252 c) l-metyl-3-propylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 153-155°C. Rensedes ved præparativt lagkromatografi på silikagel under anvendelse af diklormetan/ætanol i forholdet 95:5 som elueringsmiddel og ekstraktion af 5 produktet med ætanol.
d) 3-ætylsulfinyl-l-metyl-4-quinolon, smeltepunkt 160-163°C. Renset som beskrevet ovenfor for forbindelsen c).
10 e) 3-n-butylsulfinyl-l-metyl-4-quinolon, smeltepunkt 105-106°C. Renset som beskrevet ovenfor for forbindelsen c) efter krystallisation fra ætylacetat/petro-leumsæter og derpå toluen/diætylæter.
15 f) 8-metoxy-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 147-148°C (fra ætylacetat/petroleumsæter).
Produktet fra oxydationen af forbindelse g) ifølge eksempel 15 isoleredes ved ekstraktion med diklormetan. Produk-20 tet rensedes ved højtryksvæskekromatografi over silikagel. Eluering med ætylacetat/metylklorid/ætanol i forholdet 45: 45:10 ved 200 ml per minut gav: g) l,5,6-trimetyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 25 250-252°C (fra ætanol), og h) 1,6,7-trimetyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 253-254°C (fra ætanol).
Eksempel 16 På en måde ligesom den der er beskrevet i eksempel 6 metyleredes de pågældende 1-usubstituerede quinoloner til dannelse af følgende forbindelser a) - f): 35 a) 6-metoxy-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 189-190°C.
b) 6-fluor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 239-241°C.
22 151252 c) 1,8-dimetyl-3-metylsulfiny1-4-quinolon, smeltepunkt 199-200°C.
d) 8-klor-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon, smeltepunkt 5 170-171°C.
e) 1,7-dimetyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon/ smeltepunkt 224-226°C (fra ætanol).
10 De til de ovenfor angivne reaktioner nødvendige l-H-4- quinoloner fremstilledes på en måde svarende til den, der er beskrevet i eksempel 6. Den pågældende antranilsyre omdannedes til benzooxazinet med formel IX, som derpå omdannedes til &-ketosulfoxydet med formel X, som derpå underkastedes rinslut-15 ning til dannelse af 1-H-quinoIonen med formel XI.
0 JL ^COCHSOCH.
2o f^V^o v 2 γ_ζΧΝΛ >
H
25 IX X
0 ^^\^S0CH 3 30 N/
H
XI
25 På denne måde fremstilledes følgende hidtil ukendte mel lemprodukter. Hvor det var nødvendigt eller ønsket udførtes krystallisation med ætanol eller ætylacetat.
23 151252 Y Benzoxaziner β-ketosulfoxyder Quinotoner med formelIX med formel X med formel XI _ smp. (°C)__smp. (°C)__smp. (°C)_ 6- OCH3 234-236 125-126 255-257 5 6-F 256-258* 95-97 214-215 6,7,8-(00^)3 250-252 97-98 171-173 8-CH3 278-280 148-149 249-250 8-C1 229-232 132-133 238-240 7- CH3 104-105 238-240 10 ----- * kendt forbindelse
Eksempel 17 15
En blanding af 1,035 g 3-metylsulfinyl-4-quinolon, 1,38 g vandfrit kaliumkarbonat, 0,685 g n-butylbromid og 50 ml tør acetone kogtes under tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen filtreredes og filtratet inddampedes til tørhed. Den resulterende olie opløstes i 50 ml kloroform. Opløsningen va- 20 skedes med vand, tørredes og inddampedes. Den tilba geværende olie tritureredes med petroleumsæter, hvorved der vandtes et fast produkt i form af l-n-butyl-3-metylsulfinyl- 4-quinolon med smeltepunkt 103-105°C.
25
Eksempel 18
Under anvendelse af den i eksempel 12 beskrevne fremgangsmåde gennemførtes følgende oxydationer med 3-klorper-benzoesyre som oxydationsmiddel.
a) 7-metoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon oxyderedes i kloroform ved 0-5°C til dannelse af 7-metoxy-l-metyl- 3-metylsulfonyl-4-quinolon, smeltepunkt 212-214°C (fra ætylacetat/metanol) .
24 151252 b) 7-fluor-l-metyl--3-metyltio-4-quinolon oxyderedes i di-klormetan ved 20°C til dannelse af 7-fluor-l-metyl-‘ 3- metylsulfonyl-4-quinolon, smeltepunkt 231-236°C (fra ætanol).
5 c) l-metyl-3-metylsulfinyl-7-trifluormetyl-4-quinolon oxyderedes i diklormetan ved 0°C, hvorved der vandtes l-metyl-3-metylsulfonyl-7-trifluormetyl-4-quinolon, smeltepunkt 300-301°C (fra metanol/ætylacetat).
10 d) 3-n-butyltio-l-metyl-3-quinolon oxyderedes i kloroform ved 0°C, hvorved der vandtes 3-n-butylsulfonyl-l-metyl- 4- quinolon, smeltepunkt 107-107,5°C (fra ætylacetat/ ætanol).
15 e) 3-ætyltio-l-metyl-4-quinolon oxyderes i diklormetan ved 20°C, hvorved der vandtes 3-ætyl-sulfonyl-l-metyl-4-quinolon, smeltepunkt 164-166°C.
i 20 f) 7-t-butyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon oxyderes i kloroform ved 20°C, hvorved der vandtes 7-t-butyl-l-me-tyl-3-metylsulfonyl-4-quinolon, smeltepunkt 247-248°C (fra ætanol).
25 Eksempel 19
En blanding af 8/23 g 7-metoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon, 75 ml iseddikesyre og 75 ml brombrintesyre omrørtes og kogtes under tilbagesvaling i 2 dage. Blandingen afkøledes og udhældtes i 500 ml mættet vandig natriumbikarbonat.
30
Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering og tørredes, hvorved der vandtes 7-hydroxy-1-metyl-3-metyltio-4-quinolon med smeltepunkt 285-288°C.
35 25 151252
En blanding af 1,65 g af άβ:;.ν_Ξ forbindelse, 3,105 g kaliumkarbonat, 1,5 g 1-jodbutan og 150 ml tør acetone kogtes under tilbagesvaling natten over. Den varme reaktionsblanding filtreredes. Filtratet inddampedes, hvorved der vandtes et 5 klæbrigt fast stof, som tritureredes med diætylæter, hvorved der vandtes 7-n-butoxy-l-metyl-3-metyltio-4-quinolon med smelte-puntk 88-92°C.
En portion af dette sulfid oxyderedes med 3-klorper-benzoesyre i kloroform ved -20°C *på en måde analog med den, 10 der er beskrevet i eksempel 12, hvorved der vandtes 7-n-butoxy-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-quinolon med smeltepunkt 148-150°C (fra ætylacetat/petroleumsæter).

Claims (2)

151252
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-alkyl-tio-4-oxo-quinolinforbindelser med den almene formel R3 9 r^^Jjs(0,«r2 10 1 2 hvor n er tallet 0f 1 eller 2, R og R uafhængigt af hin- 3 4 anden er C^_4 alkyl og R og R , der er ens eller forskellige, hver er hydrogen, C1_4alkyl, C1_4alkoxy, C2_4 alkanoyl, halogen, trifluormetyl eller C^_4alkyltio, dog 15 således at i , 3 4 (i) R indeholder mere end et kulstofatom hvis R og R 2 er hydrogen og R metyl, 7 3 (ii) R indeholder mere end ét kulstofatom hvis R er hy- Λ 1 drogen, R4 hydrogen eller 7-metyl og R ætyl, og o 20 (iii) R er metyl hvis n er tallet 0, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel r3 ?
25 Vv'CB2S,0ln82 R4 — I II NHR1 19 3 4 30 hvor n, R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger med en ortoformiatester, eller b) omsætter et ylid med den almene formel 35 151252 - Ο θ Φ il 9 \a C-CH-SO(R )2
4. Il R--- I III NHR1 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en ortoformiatester til dannelse af en forbindelse med den almene formel I hvor n = 1, eller 10 c) ringslutter et akrylat med den almene formel R? COOR5 9 a\ \r_s(o) jr 4. m R4—r I V 15 * 1 R 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, n er tallet 0 eller 2, R^ er C^_^alkyl eller fenyl-C^_^al-20 kyl til dannelse af en forbindelse med den almene formel I hvor n er tallet 0 eller 2, eller d) alkylerer en quinolonforbindelse med den almene 2 3 4 formel I, hvor R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger og R^ er hydrogen, eller 25 e) oxyderer en quinolonforbindelse med den almene for- 12 3 4 mel I, hvor R , R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og n er tallet 0 eller 1, til dannelse af den tilsvarende quinolon hvor n er 1 eller 2, eller f) alkylerer en tilsvarende quinolonforbindelse med 1 2 30 den almene formel I, hvor R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, men hvor R^ og/eller R^ er hydroxy, til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor 3 4 R og/eller R er C1_4alkoxy. 35 151252
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den anvendes til fremstilling af 7-fluor-1-metyl- 3-metylsulfinyl-4-quinolon.
DK130180A 1979-03-27 1980-03-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkyltio-4-oxoquinolinforbindelser DK151252C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7910558 1979-03-27
GB7910558 1979-03-27
GB7939505 1979-11-15
GB7939505 1979-11-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK130180A DK130180A (da) 1980-09-28
DK151252B true DK151252B (da) 1987-11-16
DK151252C DK151252C (da) 1988-05-16

Family

ID=26271029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK130180A DK151252C (da) 1979-03-27 1980-03-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkyltio-4-oxoquinolinforbindelser

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4302460A (da)
KR (1) KR840001612B1 (da)
AT (1) AT379390B (da)
AU (1) AU536616B2 (da)
BG (2) BG37993A3 (da)
CA (1) CA1151652A (da)
CH (1) CH644366A5 (da)
CS (1) CS221906B2 (da)
DD (1) DD149608A5 (da)
DE (2) DE3051205C2 (da)
DK (1) DK151252C (da)
EG (1) EG16606A (da)
FI (1) FI77026C (da)
FR (2) FR2452484A1 (da)
GR (1) GR68007B (da)
HK (1) HK94986A (da)
HU (1) HU179845B (da)
IE (1) IE49562B1 (da)
IL (1) IL59710A (da)
IT (1) IT1188916B (da)
KE (1) KE3649D (da)
LU (1) LU82295A1 (da)
MX (1) MX6816E (da)
MY (1) MY8600668A (da)
NL (1) NL191306C (da)
NO (1) NO156787C (da)
NZ (1) NZ193167A (da)
PH (1) PH16758A (da)
PL (1) PL124037B1 (da)
PT (1) PT71006A (da)
RO (1) RO79397A (da)
SE (1) SE455422B (da)
SG (1) SG60886G (da)
YU (1) YU42332B (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3578374D1 (de) * 1984-01-13 1990-08-02 Boots Co Ltd Verwendung von chinolonen fuer die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzerkrankungen.
DE3576686D1 (de) * 1984-08-15 1990-04-26 Boots Co Ltd Chinolinone, verfahren zu ihrer herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen praeparate.
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8918952D0 (en) * 1989-08-19 1989-10-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL100555A (en) * 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2684671B1 (fr) * 1991-11-20 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments.
FR2672597B1 (fr) * 1991-02-07 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2680511B1 (fr) * 1991-08-20 1995-05-19 Roussel Uclaf Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.
EP1107759A1 (en) * 1998-08-03 2001-06-20 Basf Corporation Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction
US6307050B1 (en) * 2000-08-29 2001-10-23 R. T. Alamo Venture I Llc Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6458804B1 (en) 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6649764B2 (en) * 2001-10-25 2003-11-18 R. T. Alamo Ventures I, Llc Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers
US6730790B2 (en) * 2002-03-01 2004-05-04 R.T. Alamo Ventures I. Llc Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178348A (en) * 1961-02-08 1965-04-13 Norwich Pharma Co Hypotensive quinolines
GB1066917A (en) 1964-04-03 1967-04-26 Hoffmann La Roche Novel isoquinoline derivatives and a process for the manufacture thereof
DE1770482A1 (de) * 1968-05-22 1971-11-11 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxychinolinen
US3798219A (en) * 1971-10-18 1974-03-19 Warner Lambert Co 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives
US3772301A (en) * 1971-11-22 1973-11-13 Warner Lambert Co (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils
CH607848A5 (da) * 1974-06-04 1978-11-30 Bayer Ag
GB1488411A (en) * 1975-01-16 1977-10-12 Wyeth John & Brother Ltd 3,4-dihydro-4-arylquinolin-4-ol derivatives
US4124587A (en) * 1976-03-01 1978-11-07 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones
US4127574A (en) * 1976-03-01 1978-11-28 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones
DE2616995A1 (de) 1976-04-17 1977-10-27 Bayer Ag 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2616991A1 (de) 1976-04-17 1977-10-27 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2639257A1 (de) 1976-09-01 1978-03-02 Bayer Ag Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2639498A1 (de) 1976-09-02 1978-03-09 Bayer Ag Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2641746C2 (de) 1976-09-16 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2658183A1 (de) 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2658804A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Kreislaufbeeinflussende mittel
DE2715182A1 (de) 1977-04-05 1978-10-19 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
JPS5424882A (en) 1977-07-22 1979-02-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel heterocyclic compounds and their preparation
DE2747513A1 (de) 1977-10-22 1979-05-03 Bayer Ag Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen

Also Published As

Publication number Publication date
US4302460A (en) 1981-11-24
CH644366A5 (fr) 1984-07-31
NO800881L (no) 1980-09-29
IT8048262A1 (it) 1981-09-26
PH16758A (en) 1984-02-15
MX6816E (es) 1986-08-05
IE800567L (en) 1980-09-27
CA1151652A (en) 1983-08-09
DK151252C (da) 1988-05-16
NZ193167A (en) 1984-08-24
ATA161880A (de) 1985-05-15
AT379390B (de) 1985-12-27
DE3051205C2 (de) 1991-01-24
MY8600668A (en) 1986-12-31
HK94986A (en) 1986-12-12
NO156787B (no) 1987-08-17
FR2452484B1 (da) 1983-08-12
PT71006A (en) 1980-04-01
KR830001898A (ko) 1983-05-19
SE8002345L (sv) 1980-11-14
YU84980A (en) 1983-09-30
NL191306C (nl) 1995-05-16
AU5670280A (en) 1980-10-02
IE49562B1 (en) 1985-10-30
NO156787C (no) 1987-11-25
YU42332B (en) 1988-08-31
BG37993A3 (bg) 1985-09-16
FR2468367B1 (da) 1983-09-30
LU82295A1 (fr) 1981-04-17
IT8048262A0 (it) 1980-03-26
HU179845B (en) 1982-12-28
KE3649D (en) 1986-08-01
DE3011994C2 (da) 1991-06-27
CS221906B2 (en) 1983-04-29
NL8001771A (nl) 1980-09-30
BG37836A3 (bg) 1985-08-15
FI800923A7 (fi) 1980-09-28
KR840001612B1 (ko) 1984-10-11
AU536616B2 (en) 1984-05-17
DD149608A5 (de) 1981-07-22
SE455422B (sv) 1988-07-11
IL59710A (en) 1984-01-31
NL191306B (nl) 1994-12-16
FI77026B (fi) 1988-09-30
DK130180A (da) 1980-09-28
GR68007B (da) 1981-10-26
RO79397A (ro) 1982-06-25
FI77026C (fi) 1989-01-10
IT1188916B (it) 1988-01-28
DE3011994A1 (de) 1980-10-16
SG60886G (en) 1987-03-27
PL124037B1 (en) 1982-12-31
FR2468367A1 (fr) 1981-05-08
PL223050A1 (da) 1981-01-30
FR2452484A1 (fr) 1980-10-24
EG16606A (en) 1989-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK151252B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkyltio-4-oxoquinolinforbindelser
EP0354994B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
CS214891A3 (en) Thioxoheterocyclic compounds, process for their preparation and their use as medicaments
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
Yoneda et al. Synthesis of 2H‐chromeno [2, 3‐d] pyrimidine‐2, 4‐(3H)‐diones (10‐Oxa‐5‐deazaflavins) and their use in the oxidation of benzyl alcohol
US4442109A (en) 3-Methylthiomethyl-and 3-methylsulfinylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension
NO843908L (no) Fremgangsmaare for fremstilling av 4-alkyl-2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrederivater
FI67220C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner
CY1343A (en) Therapeutic agents
IE914455A1 (en) 1,4-benzothiazine-2-acetic acid derivatives, processes for production thereof
GB2085441A (en) Therapeutic agents
FI70408C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbostyrilderivat
EP1009749B1 (en) Preparation of (s)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxyamide
Gilman et al. Some Methylquinolines Patterned as “Open Models” of Atebrin
DK157017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
JPH037259A (ja) Ａｃａｔ阻害剤、キノリン誘導体及びその製造法
Kornfeld A New Synthesis of Cinnoline Derivatives: Heterocyclic Steroid Analogs
CS228519B2 (cs) Způsob výroby nových chinolonů
CS221907B2 (cs) Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů
HU184968B (en) Process for preparing quinolone derivatives
SI8010849A8 (sl) Postopek za pridobivanje 3-(metiltio, metilsulfinil ali metilsulfonil)-4-kinolonov

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed