DK157017B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater Download PDF

Info

Publication number
DK157017B
DK157017B DK069679AA DK69679A DK157017B DK 157017 B DK157017 B DK 157017B DK 069679A A DK069679A A DK 069679AA DK 69679 A DK69679 A DK 69679A DK 157017 B DK157017 B DK 157017B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
butoxy
dihydrocarbostyril
group
carbostyril
theory
Prior art date
Application number
DK069679AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK69679A (da
DK157017C (da
Inventor
Erich Mueller
Josef Nickl
Josef Roch
Berthold Narr
Walter Haarmann
Johannes Maximili Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782806721 external-priority patent/DE2806721A1/de
Priority claimed from DE19782853314 external-priority patent/DE2853314A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK69679A publication Critical patent/DK69679A/da
Publication of DK157017B publication Critical patent/DK157017B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157017C publication Critical patent/DK157017C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Description

DK 157017 B
Fra DE-A-2.453.113 er det kendt at 5-(2-hydroxy- 3-tert.butylamino-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril har antitrombotiske egenskaber. Desuden beskrives i DE-OS-2.527.937 hydroxycarbonylalkoxy-carbostyriler med formlen 5
0<CH2)m-A-(CH2)n-C0E4 - B
A, hvori R1 betyder hydrogen, en G1_4~alkyl-/ C2_4-alkenyl-15 eller aralkylgruppe, B betyder -CH2~, -CH2-CH2- eller -CH=CH-, A betyder R2 -c- 20 j R3 (hvori R2 og R^ kan være ens eller forskellige og betyde hydrogen eller en C^_4~alkylgruppe) eller -CH=CH-, 25 R4 betyder -OR,- (hvori Rg kan betyde hydrogen, en C^-alkylgruppe, en cycloalkyl- eller aralkylgruppe)
eller B
-/6 \ R^ (hvori Rg og R^ kan være ens eller 30 forskellige og betyde hydrogen, C^_4~alkyl eller aralkyl eller sairanen med nitrogenatomet danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, der yderligere kan indeholde et nitrogen-, oxygen- eller svovlatom) og 35 m og n betyder 0 eller et positivt helt tal, idet m+n ikke giver mere end 11, og deres estere, der inhiberer blodpladeaggregationen
DK 157017 B
2 • î og er nyttige til forhindring af thromboser og embolia.
Yderligere beskrives i det japanske offentlig-gorelsesskrift 21 176/78 fra 27. februar 1978 carbo-styrilderivater, der er substitueret med en 3-(ethyl-thio)-propoxy-, 3-(ethylsulfonyl)-propoxy- eller 5 2-(butylthio)-ethoxygruppe, og ligeledes har anti-thrombotiske egenskaber.
Det har overraskende vist sig, at forbind-elserne soin fremstilles ifolge opfindelsen, og som adskiller sig fra de kendte forbindelser ved at 10 hâve SOm~grupper, udover overlegne antithrombotiske egenskaber ogsâ besidder en cardiotrop virkning især en positiv inotrop virkning.
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyril-15 eller oxindolderivater med den almene formel I (se krav 1).
I formlen I betyder W en eventuelt med en methylgruppe substitueret vinylengruppe eller en ethylengruppe., 20 m tallet 0, 1 eller 2, D er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, idet der skal være mindst 2 carbonatomer mellem oxygenatomet og SOm-gruppen, eller en xylylengruppe, 25 R en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en arylgruppe med 6-10 carbonatomer,en aralkylgrup-pe med 7-11 carbonatomer, idet den anforte aromatiske kærne kan være mono- eller disubstitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, med en hydroxy-, methoxy-, 30 amino-, acetylamino-, nitro-, carboxyl-, cyclohexyl-eller phenylgruppe eller et halogenatom og desuden den i det foregâende nævnte med alkylgrupper med 1-4 carbonatomer og/eller halogenatomer mono- eller disub-stituerede phenylgruppe (idet substituenterne pâ phe- -35 nylkærnen kan være ens eller forskellige), en N-methyl-cyclohexylamino-carbonylmethyl-, amino-iminomethyl-,
DK 157017 B
3 .pyridyl, pyridylmethyl-, furfuryl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, pyrimidyl-, quinolyl-, quinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, pyridyloxid-, 1,2,4-thiazolyl-, methyl-pyridyl-, methoxy-pyridyl-, fluor-pyridyl-, chlor-pyridyl-, 5 amino-pyridyl-, acetylamino-pyridyl- eller triphenyl-methylgruppe eller ogsâ en tert.butylgruppe ,nâr m betyder tallet 1 R^ og R3, som kan være ens eller forskellige, hydrogen- eller halogenatomer, alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, i n amino-, acetylamino- eller nitrogrupper.
1 2
Med det under definit.ionen for grupperne R , R
og R3 nævnte udtryk "et halogenatom" skal især forstâs et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom. For de under 12 3 definitionen for grupperne D,R,R,ogR i begyndelsen 15 nævnte betydning kommer sâledes i betragtning for D betydningen en ethylen-, n-propylen-, n-butylen-, n-pentylen-, n-hexylen-, 1-methyl-ethylen-, 2-methyl-ethylen, 1-methyl-n-propylen-, 2-methyl-n-propylen-, 3-methyl-n-propylen-, l-methyl-2-butylen-, 2-methyl-n- 20 butylen-, 3-methyl-n-butylen-, 4-methyl-n-butylen-, 1- methyl-n-pentylen-, 2-methyl-n-pentylen-, 3-methyl-n- pentylen-, 4-methyl-n-pentylen-, 5-methyl-n-pentylen-, 1,1-dimethylethylen-, 1,2-dimethylethylen-, 2,2-dimethy- lethylen-, 1,1-dimethyl-n-propylen-, 2,2-dimethyl-n-pKiy-25 len, 3,3-dimethyl-n-propylen-, 1,2-dimethyl-n-propylen-, 1,3-dimethyl-n-propylen-, 1,1-dimethyl-n-butylen-, 2,2-dimethyl-n-butylen-, 3,3-dimethyl-n-butylen-, 4,4-dime-thyl-n-butylen-, 1,2-dimethyl-n-butylen-, 1,3-dimethyl- n-butylen-, 1,4-dimethyl-n-butylen-, 2,3-dimethyl-n-bu- 30 tylen-, 1-ethylethylen-, 2-ethylethylen-, 1-ethyl-n- propylen-, 2-ethyl-n-propylen-, 3-ethyl-n-propylen-, 1- ethyl-n-butylen-, 2-ethyl-n-butylen-, 3-ethyl-n-butylen-, 4-ethyl-n-butylen-, l-raethyl-2-ethyl-ethylen-, 1-methyl- 2-ethyl-n-propylen-, l-methyl-3-ethyl-n-propylen-, 1-35 methyl-2-propyl-ethylen-, 1-propyl-ethylen-, 1-butyl-ethylen-, 1-propyl-n-propylen-, p-xylylen-, o-xylylen- > eller m-xylylengruppe, for 4
DK 157017 B
R betydningen en cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopen-tyl-, cyclohexyl-, phenyl-, benzyl-, phenylethyl-, naph-thyl-, naphthylmethyl-, cyclohexylphenyl-, biphenyl-, triphenylmethyl-, N-methyl-cyclohexylaminocarbonylme-5 thyl-, amino-iminomethyl-, pyridyl-, pyridylmethyl-, furfuryl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-, pyrimidyl-, guinolyl-, guinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, pyridyl-oxid-, methylphenyl-, dimethylpheny 1-, tert.-butylpheny1-, methyl-tert.-butylphenyl-, me-10 thyl-pyridyl-, methoxyphenyl-, dimethoxyphenyl-, meth-oxypyridyl-, hydroxyphenyl-, dihydroxyphenyl-, fluor-phenyl-,difluorphenyl-, trifluorphenyl-, 1,2,4-triazo-lyl-, fluor-pyridyl-, chlorphenyl-, dichlorphenyl-, tri-chlorphenyl-, chlorpyridyl-, bromphenyl-, dibromphenyl-, 1 5 aininophenyl-, acetyl-aminophenyl-, aminopyridyl-, ace-tylaminopyridvl-, nitrophenyl-, carboxyphenyl-, hy-droxy-dichlorphenyl-, hydroxy-dibromphenyl-, amino-di-chlorpheny1-, amino-dibromphenyl-, hydroxy-di-tert.-butylpheny1-, methoxy-fluorphenyl-, methoxy-chlorphe-20 nyl-, methoxy-bromphenyl-, fluor-methylpheny1-, chlor-methylpheny1- eller brom-methylphenylgruppe, for R2 og Rder kan være ens eller forskellige,betydningen et hydrogen-, fluor-, chlor-, brom- eller jodatom, en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.-25 butyl-, nitro-, amino- eller acetylaminogruppe.
Den ’ foreliggende anso'gning angâr sâledes især' fremstilling a-flede forbindelser med dën almene formel I, hvor W,D og m er som allerede defineret, .1 R betyder en cyclohexyl-, benzyl-, naphthyl-, pyridyl-, 30 pyrimidyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyridyl-oxid-, furfuryl-, triphenylmethyl-, guinolyl-, benzimidazolyl-, benzthia-zolyl-, guinazolin-4-onyl-, 4,5-bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, N-methyl-cyclohexylamino-carbonylmethyl-eller aminoiminomethylgruppe, en eventuelt med en car-35
DK 157017 B
5 boxyl-, hydroxy-, methoxy-, amino-, acetylamino-, nitro-, cyclohexyl- eller phenylgruppe substitueret phenylgruppe, en med halogenatomer og/eller alkylgrupper med 1-4 carbonatomer mono- eller disubstitueret phenylgruppe, 5 en med 2 halogenatomer eller med 2 alkylgrupper med 1-4 carbonatomer substitueret hydroxyphenyl-, halogenphenyl-eller aminophenylgruppe, R betyder et hydrogen-, chlor- eller bromatom, en me-thyl-, amino-, acetylamino- eller nitrogruppe, og 0 10 R betyder et hydrogenatom.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er dog de forbindelser, hvor W betyder en eventuelt med en methylgruppe substitueret vinylengruppe eller en ethylengruppe, 15 m betyder tallet 0, 1 eller 2, D betyder en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, idet der'skal være mindst 2 carbonatomer mellem oxygenatomet og SOnfgruppen' R^ betyder en cyclohexyl-, phenyl-, benzyl-, naphthyl-, 20 biphenylyl-, cyclohexylphenyl-, pyridyl-, methylphenyl-, methoxyphenyl-, fluorphenyl-, chlorphenyl-, dichlorphe- nyl-, trichlorphenyl-, bromphenyl-, dibromphenyl-, brom- methylphenyl-, amino-dibromphenyl- eller hydroxy-di- tert.-butylphenylgruppe, og 2 3 25 R og R hver betyder et hydrogenatom.
Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er dog de forbindelser, hvor W betyder en ethylen-, vinylen- eller 2-methylvinylengruppe , 30 m betyder tallet 1 eller 2, 2 3 R og R hver betyder et hydrogenatom, R betyder en cyclohexyl-, phenyl-, benzyl-, naphthyl- (2)-, 2-methoxyphenyl-, 4-chlorphenyl-, 3,4-dichlorphe-nyl-, 2,5-dichlorphenyl-, 4-amino-3,5-‘dibromphenyl-, 4-35 hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenyl- eller pyridyl-(2)-gruppe, og D betyder en ethylen-, n-propylen- eller n-butylengruppe.
DK 157017 B
6
Analogifremgangsmâden if0lge opfindelsen er ejendommelig ved reaktionerne a) - e) nedenfor.
a) omsætning mellem en hydroxyforbindelse med den almene 2 3 formel II (se krav 1) , hvor R , R og W er som defi- neret i det foregâende, eller salte deraf med uorganiske 5 eller tertiære organiske baser og en forbindelse med den almene formel III (se krav 1), hvor D, R og m er som defineret i det foregâende, og Z betyder en nucleophil udbyttelig gruppe, sâsom et ha-logenatom eller en sulfonsyreest.errest, f.eks. et chlor-, 10 brom- eller jodatom, en p-toluensulfonyloxy- eller me-thansulfonyloxygruppe.
Qmsætningen sker hensigtsmæssigt i et egnet opl0s-ningsmiddel, sâsom dioxan, tetrahydrofuran, chloroform eller toluen, fortrinsvis dog i et vandfrit aprotisk 15 opl0sningsmiddel, sâsom acetone, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eventuelt i nærværelse af en alkali-base,sâsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller natri-umhydroxid, ved temperaturer mellem 0°C og kogepunktet for det anvendte opl0sningsmiddel, f.eks. ved tempera-20 turer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis dog ved temperatu-rer mellem 10 og 50°C. Omsætningen kan dog ogsâ gennem-f0res uden opl0sningsmiddel.
b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor m betyder tallet 1 eller 2, 25 oxidation af en forbindelse med den almene formel IV (se krav 1) , hvor R -RD og W er som defineret i det foregâende, og n betyder tallet 0 eller 1.
Oxidationen sker fortrinsvis i et opl0sningsmid-del, f.eks. i vand, vand/pyridin, éthanol, methanol, acetone, iseddike, myresyre, fortyndet svovlsyre eller trifluoreddikesyre, ait efter det anvendte oxidations-middel hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -80 og 100°C.
35 Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor m betyder tallet 1, gennemf0res oxidatio-
DK 157017 B
7 nen hensigtsmæssigt med en ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydrogenperoxid i iseddike eller myresyre ved 0-20°C eller i acetone ved 0-60°C, med en persyre, sâsom permyresyre, i iseddike, eller 5 trifluoreddikesyre ved 0-50°C, med natriummetaperjodat i vandig methanol eller éthanol ved 15-25°C, med N-bromsuccinimid i éthanol, med tert.-butyl-hypochlorit i methanol ved -80 til -30°C, med jodbenzendichlorid i vandig pyridin ved 0-50°C, med salpetersyre i iseddike 10 ved 0-20°C, med chromsyre i iseddike eller i acetone ved 0-20°C og med sulfurylchlorid i methylenchlorid ved -70°C, det herved opnâede thioether-chlor-kompleks hydrolyseres hensigtsmæssigt med vandig éthanol.
Til fremstilling af forbindelser med den almene 15 formel I, hvor m betyder tallet 2, gennemf0res oxida-tionen hensigtsmæssigt med en eller med 2 eller flere ækvivalenter af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydrogenperoxid i iseddike eller i myresyre ved 20 til 100°C eller i acetone ved 0-60°C, med en persyre, 20 sâsom permyresyre eller m-chlorperbenzoesyre i iseddike, trifluoreddikesyre eller chloroform ved temperaturer mellem 0 og 50°C, med salpetersyre i iseddike ved 0-20°C, med chromsyre eller kaliumpermanganat i iseddike, vand/svovlsyre eller i acetone ved 0-20°C. Betyder i 25 en forbindelse med den almene formel IV n tallet 0, sâ sker omsætningen fortrinsvis med 2 eller flere ækviva-lenter af de pâgældende oxidationsmidler og ganske til-svarende med mindst én ækvivalent, sâfremt n betyder tallet 1.
30 c) Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor m betyder tallet 0, omsætning mellem en forbindelse med den almene formel V (se krav 1), hvor 2 3 R' , R · , D og W er som defineret i det foregâende, og en forbindelse med den almene formel VI (se krav 1), 35 hvor i R er som defineret i det foregâende, og en af grupperne X eller Y i forbindelserne med de almene formler V og VI betyder en mercaptogruppe og den anden
DK 157017B
8 af grupperne X eller Y en nucleophil udbyttelig gruppe, sâsom et halogenatom eller en sulfonsyreest.errest, f.eks. et chlor-, brom- eller jodatom, en p-toluensulfo-nyloxy- eller methansulfonyloxygruppe.
Omsætningen sker hensigtsmæssigt i et egnet opl0s-^ ningsmiddel, sâsom dioxan, tetrahydrofuran, chloroform eller toluen, fortrinsvis dog i et vandfrit aprotisk opl0sningsmiddel, sâsom acetone, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eventuelt i nærværelse af en alkali-base,sâsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller natri-^ 0 umhydroxid ved temperaturer mellem 0°C og kogepunktet for det anvendte opl0sningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 10 og 50°C. Omsætningen kan dog ogsâ gennem- f0res uden opl0sningsmiddel.
15 d) Til fremstilling af en carbostyril med den almene formel I, hvor W betyder en vinylengruppe, dehydrogenering af en 3,4-dihydro-carbostyril med den almene formel VII (se krav 1) , hvor R til R , D og m er som defineret i det foregâende, 20
Dehydrogeneringen sker i nærværelse af et dehydrogene- ringsmiddel, f.eks. et oxidationsmiddel, sâsom 2,3-di- chlor-5,6-dicyano-benzoquinon, chloranil eller en ædel- metalkatalysator, sâsom palladium/kul, fortrinsvis i nærværelse af et indifferent opl0sningsmiddel, sâsom 25 dioxan eller mesitylen, ved forh0jet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellem 100 og 200°C, fortrinsvis dog ved kogepunktet for det anvendte opl0sningsmiddel.
e) Til fremstilling af en carbostyril med den almene formel I, hvor W betyder en ethylengruppe, og m betyder 30 tallet 0 eller 2, hydrogener in g af en carbostyril med den almene formel VIII (se krav 1), hvor R til R , D og m er som defineret i det foregâende.
Hydrogeneringen skér i et egnet oplôsningsmiddel, sâsom éthanol, eddikesyreethylester, iseddike eller dioxan, med katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, sâsom
DK 157017 B
9 palladium/kul, platin, Raney-nikkel, Raney-kobolt eller dirhenium-heptasulfid, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis dog ved stuetemperatur, og ved et hydrogen-tryk pâ 1-5 bar.
De soin udgangsstoffer anvendte forbindelser med 5 de almene formler II til VIII er delvis kendte i littera-turen eller man fâr dem ved i og for sig kendte frem-gangsmâder. F.eks. fâr man en 6-, 7- eller 8-hydroxy- 3,4-dihydro-carbostyril med den almene formel II ved acylering af et tilsvarende anilinderivat med et passen-10 de β-halogen-carboxylsyrederivat og pâf0lgende cycli-sering efter Friedel-Crafts (se J. chem. Soc. 1955, 743-744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 og Ber. dtsch.
Chem. Ges. 60y 858 (1927)) eller en 5-hydroxy-3,4-di- hydrocarbostyril med den almene formel II ved cyclise-15 ring af et passende 2-(β-cyanoethyl)-cyclohexandion- I, 3-dérivât og pâf0lgende aromatisering f.eks. med N-brom-succinimid (se Chem, and Ind. 1970, 1435) . Frem-stillingen af tilsvarende hydroxy-carbostyriler med den almene formel II er kendt i litteraturen (se f.eks.
20 J. Amer. Chem. Soc. 72^, 346 (1950)) og ibid 76^, 2402 (1954) eller J. Org. Chem. 33, 1089 (1968) og ibid 36, 3493 (1971). Yderligere beskrives fremstillingen af 5-hydroxyoxindol i J. Chem. 1961, 2723.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formeler IV, V, VII. og VIII fâr man ved alky-lering af et passende hydroxyderivat og eventuel pâf0l-gende oxidation.
Som allerede nævnt, udviser de if0lge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser med den almene 30 formel I værdifulde farmakologiske egenskaber, og har foruden antithrombotiske egenskaber ogsâ en cardiotrop virkning især en positiv inotrop virkning.
F.eks. blev f01gende forbindelser unders0gt for ^ deres biologiske egenskaber: A = 6-(4-phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, B = 6-(4-phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, C = 6-(4-phenylsulfonylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril,
DK 157017B
10 D = 6-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, E = 6-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril, F = 6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-5 styril, G = 6-(2-phenylsulfinyl-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, H = 6-(4-benzylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, I = 6-[4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, 10 K = 6-(4-cyclohexylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, L = 6-[4-(2-naphthylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, M = 6-[4-(2-methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-^ 5 carbostyril, N = 6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, O = 6-[4-(4-hydroxy-3,5-di-tert,-butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, P = 6-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril, 20 q = 4-methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril, R = 6-[4-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril , S = 6-[4-(2,5-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril , 25 t = 6-[4-(2-pyridyl-sulfonyl)-butoxy]-carbostyril, U = 6-/4-(3,4-dichlorphenylmercapto)-butoxy/-3,4-dihydrocarbostyril , V = 6-/T-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy/-3,4-dihydrocarb-30 ostyril, W = 6-/5-(2-pyridylsulfinyl)-pentoxy/-3,4-dihydrocarbostyril, X = 6-(4-tert.butylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 35 Y = 6-/4- ( 2-p'yridylmercapto ) -butoxy/carbostyril, Z = 6-/4- (2-pyridylsulfinyl) -butoxy/carbostyril,
DK 157017 B
11 AA = 4-inethyl-6-/4- (2-pyridylsulfinyl) -butox^7carbostyril, BB = 6-/4- (4-c.yclohexyl-phenylsulfinyl) -butox^carbostyril, 5 CC = 6-(4-ajnino-iminomethylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarb-ostyril, DD 6-/1-(4-acetaminophenylsulfinyl)-butoxy7“3f4-dihydro-carbostyril, 10 EE *= 6-/4-(4-pyridylsulfinyl)-butoxÿ?-3,4-dihydrocarbostyril, PF * 6-^4-(4-.pyridylsulfonyl)-butox/7-3,4-dihydrocarbostyril, GG «* 6-^4- (4-.hydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenylsulfinyl) -butox^-15 3,4-dihydrocarbostyril, HH * 6-^4-(4-c!hlor-phenylsulfinyl)-butoxy7carbostyril, II = 6-/4-(4-±ydroxy-3,5-di-tert.butyl-phenylsulfonyl)-butox^7-carbostyril, KK = 6-/4-(4-biphenylylsulfinyl)-butoxy/carbostyril, LL = 6-/4- (2-qu:inolylsulfinyl)-butoxy7carbostyril, 25 — - MM = 6-/4-(2-quJLnolylsulfonyl)-butoxy/carbostyril, NN = 5-brom-6-(4-phenylsulfinylbutoxy)-carbostyril, 00 = 6-/2- (N-m!ethyl-N-cyclohexyl-carbamidoinethylsulf inyl) -30 '.thoxy/carbostyril, PP = 6-/2-(N-mlethyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfonyl)-thoxy/-3,4-dihydrocarbostyril, 35 QQ = 6-/4-(4-brom-3-methyl-phenylsulfinyl)-butoxy/-3/4-dihydrocarbostyril, 12
DK 157017 B
rr = 6-/4- (4- cyclohexyl-phenylsulfinyl) -butoxy/-3,4-dihydro-carbostyril, SS * 6-^5-(4-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butox^-3f4-dihydro-carbostyril, 5 TT 6-£4-(4-tert.butyl-phenylsulfinyl)-butoxy7carbostyril, üü *= 6-£4-(2-qu.inolylsulfonyl)-butoxy/-3,4-dihydrocarbostyril, W = 6-/7-(4-biphenylylsulfinyl)-butoxy/-3,4-dihydro-carbostyril, WW = 6-(2-hydroxy-3-phenylsulfonyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 15 xx = 6-/2-(p'henylsulfinylmethyl)-benzyloxy7-3,4-dihydrocarbo-styril •til sammenligning med de biologiskë egenskaber af YY = 5- ( 2-iydroxÿ- 3-tert. butylamino-propoxy ) -3,4-dihydro-20 carbostyril-hydrochlorid ( se . DE-OS 2 453 113) og ZZ sb 6-(3 ' -ethoxycarbonyl-propoxy)-3»4-dihydro-carbostyril ( se forbindelse E i DE-OS 2 527 937) 1. Bestemmelse af thrombocytaggregation efter Born og 25 Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)): a) In vitro forsog:
Thrombocytaggregationen blev mâlt i pladerigt plasma fra sunde fors0gspersoner. Man malte forl0bet af formindskelsen af den optiske tæthed efter tilsætning 30 af adenosin-diphosphat (ADP) eller collagen fotometrisk og registrerede denne. Ud fra haatmingsvinklen af tæt-hedskurven kunne man slutte sig til aggregationshastig-heden (Vmax). Det punkt pâ kurven, hvor den st0rste lys- gennemskinnelighed forelâ, tjente til beregning af "optisk tæthed" (O.D.). EC^Q-angivelserne i tabellen henviser til den optiske tæthed.
35 13
DK 157017 B
Collagen-doserne blev valgt mindst mulige, men dog sâledes, at de gav en irreversibel aggregation. Til aggregationsopl0sning blev tilsat ca. 0,01 ml af colla- genopl0sningen til 1 ml pladerigt plasma. (I handelen almindelig tilgængelig collagen fra Fa. Hormonchemie, 5 München ) . ADP-doserne blev valgt sâledes, at man kun fik den f0rste fase af Born-kurven. Den n0dvendige ADP- “6 mængde lâ ved ca. 1 x 10 mol/1. Man anvendte i handelen almindelig tilgængelig ADP fra Fa. Boehringer-Mannheim.
10 Man bestemte grafisk den stof-dosis, der bevirkede en 50%'s hæmning af thrombocytaggregationen (EC^q)Î EC^q 10 ® mol/1
Forbindelse_Collagen_ADP
ις A 50 >100 B 4 20 C 5 15 D 45 >100 E 6,5 25 2q F 20 20 G 3,5 17 H 2,5 14 I 4 10 K 4,5 12 25 L 1 10 M 4 22 N 0,6 3,0 O 0,2 0,5 P 0,2 1,8 2q Q 3,6 40 R 1,5 25 S 1,0 10 T 0,1 6 35
DK 157017 B
14
Forbindelse *^50 ^ ^ m’Dl/1
Collagen ADP
5 V 4 15 W 28 X 9 20 Z 1,8 3,5 AA 4,5 20 10 BB 0,4 1,0 EE 2,5 FF 9 50 GG 2 3 HH 2 2 15 II 0,3 0,4 KK 0,5 LL 2,3 1,5 SS 0,5 1,2 W 0,6 2,0 20 WW 3,2 35 XX 25 26 YY >100 >100 ZZ .40 25 Ovenstâende tabel anskueliggor den bedre hæmning af thrombocytaggregationen af forbindelserne if0lge opfindelsen i forhold til de kendte forbindelser YY og ZZ.
Stofdosen til opnâelse af 50%'s hæmning af 2q thrombocytaggregationen (EC^g) er væsentlig lavere (ned til 1/1000) for forbindelserne ifolge opfindelsen i forhold til de kendte forbindelser YY og ZZ.
b) In vivo forsog: 3 vâgne rotter med en vægt pâ ca. 350 g fik 25 indgivet 5 mg/kg af stoffet, der skulle undersoges, 1 tylosesuspension via en halssonde. Efter 1 og 2 timer tappedes blod fra dyrenes maveaorta efter forudgâende nembutal-narkose. Det ved centrifugering 15
DK 157017 B
opnâede blodpladerige plasma blev sammenblandet.
4 dyr, der ikke havde fâet stoffet, tjente som kontrol.
Som antikoagulerende middel anvendtes 2% natrium-citrat i et volumenforhold pâ 1+9.
Den kollagen-inducerede aggregation blev 5 bestemt ifolge 1a. Nedenstâende tabel indeholder de fundne værdier
Substrat_Aggregationshæmning i % U 100% 10 V 100% Y 85% T_100%_ 2. Bestemmelse af positiv inotrop virkning.
1 5 a) Rotter blev narkotiseret med ether og derpâ dræbt ved nakkeslag. Efter âbning af thorax blev hjertet taget ud og de to forkamre adskilt. Forkamrene blev overf0rt til et organbad med indhold 100 ml, som indeholdt tyrode pâ 30°C, der var oxygeneret med 95% 09 og 5% C09. For-20 £ i kamrene slog spontant. Mâlingen af kontraktionskraften skete isometrisk ved en belastning af forkamrene pâ 1 g.
De stoffer, som skulle afpr0ves, blev hver pr0vet med -5 1 x 10 g/ml pâ hver 4 forkamre. Ændringen af kontraktionskraften blev mâlt i % af udgangsværdierne.
25 b) Pâ pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p) narko- tiserede katte, der ândede spontant, maltes det venstre hjertekammers tryk med et katetertipmanometer (Miller PC-350A) for at bestemme den positive inotope virk-30 ning. Heraf blev kontraktilparameteren dp/dt^^ fundet ved hjælp af en analog differentiering. Stofferne, der skulle undersoges, blev injiceret i femoralis venen. Nedenstâende tabel indeholder de fundne værdier.
35 16
DK 157017 B
Forogelse i kontraktionsktafiten i % hos Stof Rotte Kat, dosis·: 0,1-mg/kg i.v._ B 30 C 35 I 52 5 L 63 M 65 Q 58 S 83 T 32 10 ü 16 W 29 Y 29 Z 32 AA 86 1 b CC 41 DD 33 GG 74 HH 83 20 II 66 39 KK 19 96 LL 93 MM 46 NN 48 2 5 00 16 PP 27 38 QQ 16 RR 22 SS 46 25 30 TT 88 ÜU 17 W 35 YY _"32_ 35 17
DK 157017 B
Ovenstâende tabel anskueliggær den forbedrede kontraktionskraft ved anvendelse af forbindelserne if0lge opfindelsen i forhold til den kendte forbindelse YY. Ved forbindelserne ifolge opfindelsen opnâs en forogelse af kontraktionskraften pâ op til 96%, hvori-5 mod den kendte forbindelse YY giver en formindskelse af kontraktionskraften pâ 32%.
3-. Akut toksicitet.
Den akutte toksicitet af stoffer, som skulle under-s0ges, blev orienterende bestemt pâ grupper pâ hver 10 1 0 mus efter oral indgift af en dosis pa 100 mg/kg (iagt- tagelsestid 14 dage):
Stof_Akut toksicitet per os A >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) B >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) 1 5 C >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) D >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) E >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) F >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) G >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) 20 H >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) I >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) K >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) L >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) M >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) 25 O >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) P >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) Q >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) R >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) S >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) T >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) V >1 000 mg/kg (0 af 10 dyr d0de) 35
DK 157017 B
18 Pâ grund af deres farmokologiske egenskaber egner de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I sig til profylakse af thrombo-emboliske sygdomme, sâsom koronarinfarkt, cerebralinfarkt, sâkaldte transient 5 ischaemiske angreb, amaurosis fugax samt til profylakse af arteriosklerose, og lader sig hertil forarbejde even-tuelt kombineret med andre aktive stoffer til almindeli-ge farmaceutiske præparatformer, sâsom dragëer, tablet-ter, kapsler, suppositorier eller suspensioner. Enkelt-10 dosis udg0r 50-100 mg 2-3 gange dagligt og dagsdosis sâledes 100-300 mg.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af f01-gende eksempler.
15 Eksempel 1 6-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
14,4 g (0,13 mol) 2-Mercaptopyridin og 17,9 g (0,13 mol) kaliumcarbonat omr0res i 360 ml over en mole-kularsigte t0rret dimethylsulfoxid og tilsættes 36 g 20 (0,12 mol) 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C, fremstillet ud fra 6-hydroxy-carbo-styril og 1,4-dibrombutan). Derpâ omr0rer man 15 timer ved ca. 25°C, udhælder reaktionsblandingen i 3,6 1 vand og omr0rer yderligere 30 min. Det udfældede produkt 25 suges fra, vaskes godt med vand, t0rres og omkrystalli-seres fra xylen under behandling med kul. Man fâr lyse-gule krystaller med smp. 123-124,5°C.
Udbytte: 32 g (81,2 % af det teoretiske).
30 Eksempel 2 6-[4-(2-Pyridylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
32,8 g (0,1 mol) 6-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril opl0ses i 330 ml iseddike og tilsættes 10,2 g (0,105 mol) 35%'s hydrogenperoxid. Man 35 omr0rer 15 timer ved ca. 20°C, afdestillerer sâ iseddi-ken ved 60°C i vakuum, vasker resten med ether og om-krystalliserer det sâledes opnâede râprodukt 2 gange fra xylen under behandling med kul. Man fâr farvel0se
DK 157017 B
19 krystaller med smp. 144,5-146°C.
Udbytte: 27,5 g (79,8 % af det teoretiske).
Eksempel 3 5 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 5 g (0,015 mol) 6-[4-(2-pyridylmercapto)butoxy ]- 3,4-dihydrocarbostyril opl0ses i 50ni iseddike og til-sættes 4,5 g (0,045 mol) 35%'s hydrogenperoxid. Man om-r0rer 40 timer ved ca. 25°C, afdestillerer iseddiken 10 ved 60°C i vakuum, vasker den faste rest med ether og omkrystalliserer fra xylen under behandling med kul.
Man fâr farvel0se krystaller med smp. 123,8-125°C.
Udbytte: 3,8 g (70,3% af det teoretiske).
15 Eksempel 4 6-(4-Phenylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
32,6 g (0,2 mol) 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril (se F. Mayer et al. in Ber. Dtsch. chem. Ges. £0, 858 (1927)) og 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonat omr0res i 20 600 ml over en molekularsigte t0rret dimethylsulfoxid og tilsættes sâ 52,2 g 4-phenylsulfinylbutylbromid (0,2 mol) (fremstillet ud fra thiophenol og 1,4-dibrombutan med pâf01gende oxidation med hydrogenperoxid i iseddike analogt med eksempel 2, olieagtig rest, st0rkner ved 25 henstand i k0leskab). Man omr0rer 15 timer ved 25°C og udhælder sâ reaktionsblandingen i 6 1 vand. Derpâ om-r0rer man yderligere 30 min., frasuger det udfældede produkt og vasker godt med vand. Efter t0rring omkrystalliserer man under kulbehandling med ca. 600 ml 30 xylen. Man fâr hvide krystaller med smp. 144,5-145,5°C. Udbytte: 49 g (71,3% af det teoretiske).
Eksempel 5 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydro-carbostyril.
35 Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 6-hy- droxy-3,4-dihydro-carbostyril og 4-(phenylmercapto)-butylbromid (KpQ q2: 96-103°C, fremstillet ud fra thiophenol og 1,4-dibrombutan).
DK 157017 B
20
Smp. 121,5-123°C
üdbytte: 75,6% af det teoretiske.
Eksempel 6 5 6-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 6-hy-droxy-3,4-dihydro-carbostyril og 4-phenyl-sulfonyl-butylbromid (fremstillet ud fra 4-(phenylmercapto)-bu-tylbromid ved oxidation analogt med eksempel 3).
10 Smp.; 157,5-158°C.
üdbytte: 65,1% af det teoretiske.
Eksempel 7 6-[4-(4-Fluorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbosty-15 ril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydro-carbostyril (smp. 142-147°C) og 4-fluorthiophenol.
Smp.: 139-140°C.
20 üdbytte: 93,1% af det teoretiske.
Eksempel 8 6-[4-(4-Fluorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
25 Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (4—fluorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 184,5-186°C.
üdbytte: 88% af det teoretiske.
30 Eksempel 9 6-[4-(4-Methylphenyl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C) og 35 4-methylthiophenol.
Smp.: 120-121°C.
üdbytte: 91% af det teoretiske.
DK 157017B
21
Eksempel 10 6-[4-(4-Methylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6— 14— 5 (4-methylphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 149,5-150°C.
üdbytte: 97% af det teoretiske.
10 Eksempel 11 6-[4-(3-Methylphenylmercapro)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C) 15 og 3-methylthiophenol.
Smp.: 95-96°C.
Udbytte: 91% af det teoretiske.
Eksempel 12 20 6-[4-(3-Methylphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-[4-(3-methylphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid. Voksagtig harpiks.
25 Udbytte: 95% af det teoretiske.
Rf-værdi: 0,48 (tyndtlagschromatogram pâ kiselgel -l0bemiddel: benzen/ethanol/konc. ammoniak = 75/25/1).
Eksempel 13 30 6-[4-(4-Chlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C) og 4-chlorthiophenol.
35 Smp.: 144-146°C.
Udbytte: 88% af det teoretiske.
DK 157017 B
22
Eksempel 14 6-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-[4-5 (4-chlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 148-149,5°C.
Udbytte: 70% af det teoretiske.
10 Eksempel 15 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C) og 15 3,4-dichlorthiophenol.
Smp.: 116,5-118°C.
Udbytte: 87% af det teoretiske.
Eksempel 16 20 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar- bostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (3,4-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
25 Smp.: 106,5-108°C.
Udbytte: 74% af det teoretiske.
Eksempel 17 6-[4-(2-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-30 styril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 2-methoxythiophenol.
Smp.: 130,5-133°C.
35 Udbytte: 74% af det teoretiske.
DK 157017 B
23
Eksempel 18 6- [4- (2-Methoxyphenylsulfinyl) -butoxy] -3,4-dihydrocar-bostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4—(2— 5 methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 162-163°C.
Udbytte: 62% af det teoretiske.
10 Eksempel 19 6-[4-(3-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 15 3-methoxythiophenol.
Smp.: 93,5-97°C.
Udbytte: 61% af det teoretiske.
Eksempel 20 20 6-[4-(3-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (3-methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
25 Smp.: 147-148°C.
Udbytte: 49% af det teoretiske.
Eksempel 21 6-[4-(4-Methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-30 styril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 4-methoxythiophenol.
Smp.: 130,5-133°C.
35 Udbytte: 82% af det teoretiske.
Eksempel 22 6-[4-(4-Methoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-
DK 157017 B
24 styril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (4-methoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
5 Smp.: 132-133°C.
üdbytte: 71% af det teoretiske.
Eksempel 23 6-[4-(3,4-Dimethoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro-10 carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 3-4-dimethoxythiophenol og 6-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (fremstillet ud fra 6-hydroxy-carbostyril (se F. Mayeret al. in Ber. dtsch. chem. Ges. 60_, 858 (1927) 15 og 4-chlorbutanol-benzensulfonsyreester).
Smp.: 117-119°C.
üdbytte: 73% af det teoretiske.
Eksempel 24 20 6-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro- carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-[4-(3,4-dimethoxyphenylmercapto)butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril og hydrogenperoxid.
25 Smp.: 145-147°C.
üdbytte: 79% af det teoretiske.
Eksempel 25 6-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydro-30 carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6—[4— (3,4-dimethoxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 158-160°C.
35 üdbytte: 62% af det teoretiske.
Eksempel 26 6-[4-(4-Biphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
25
DK 157017B
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 4-phenyl-thiophenol og 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 179,5-181°C.
üdbytte: 74% af det teoretiske.
5
Eksempel 27 6- [4- (4-Biphenylylsulfinyl) -butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (4-biphenylylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 10 og hydrogenperoxid.
Smp.: 192-192f5°C.
üdbytte: 86% af det teoretiske.
Eksempel 28 15 6-[4-(2-Naphthylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2-naph-thylmercaptan og 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp. 108,5-109,5°C.
20 Üdbytte: 48% af det teoretiske.
Eksempel 29 6-[4-(2-Naphthylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril. Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— 25 (2-naphthylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 147,5-148,5°C. üdbytte: 57% af det teoretiske.
30 Eksempel 30 6-[5-(2-Pyridylsulfinyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[5— (2-pyridylmercapto)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
35 Smp.: 116-118°C.
üdbytte: 69% af det teoretiske.
O
DK 157017B
26
Eksempel 3n 6-[5-(2-Pyridylsulfonyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6-[5-(2-pyridylmercapto)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
5 Smp.: 113,5-115,0°C.
üdbytte: 71% af det teoretiske.
Eksempel 32 10 7-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 7-(4-phenylmercapto-butoxy)-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 199-201°C.
üdbytte: 85% af det teoretiske.
15
Eksempel 33 6-(4-Cyclohexylmercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra cyclo-hexylmercaptan og 6-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C).
Smp.: 114-1145°C.
üdbytte: 80% af det teoretiske.
Eksempel 34 25 6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-(4-cyclohexylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid .
Smp.: 153-155,5°C.
30 üdbytte: 63% af det teoretiske.
Eksempel 3 5 6-(4-Benzylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra benzyl-mercaptan og 6-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 77,5-78,5°C.
üdbytte: 90% af det teoretiske.
O
27
DK 157017 B
Eksempel 3 6 6-(4-Benzylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-(4-benzylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydro-5 genperoxid.
Smp.: 141,5-142°C.
Udbytte: 95% af det teoretiske.
Eksempel 3 7 1 0 6-[4-(2-Furylmethylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo styril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2-fur-furylmercaptan og 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C).
15 Smp.: 79-80°C.
Udbytte: 64% af det teoretiske.
Eksempel -38 6-[4-(2-Furylmethylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
20 Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (2-furylmethylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 135-136°C.
Udbytte: 60% af det teoretiske.
25
Eksempel 39 6-[4-(2-Pyrimidyl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbosty-ril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6-(4-30 chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C) og 2-mercaptopyrimidin.
Smp.: 154-156°C.
Udbytte: 79% af det teoretiske.
35 Eksempel 40 6-[4-(2-Pyrimidylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbosty- til.
28
DK 157017 B
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (2-pyrimidylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 154-156°C.
Udbytte: 36% af det teoretiske.
5
Eksempel 41 6-[4-(4-Pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
3,0 g 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril sættes til en opl0sning af 1,3 g 4-mercaptopyridin med 10 2,3 g 30%’s natriummethylatopl0sning i 15 ml methanol og omr0res ved stuetemperatur 14 timer. Sâ fortynder man med 20 ml vand og omkrystalliserer det udfældede stof med éthanol.
Smp.: 128-129°C.
15 Udbytte: 1,6 g (49% af det teoretiske).
Eksempel 42 6-[4-(2-Benzimidazolylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
20 Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C) og 2-mercaptobenzimidazol.
Smp.: 100-103°C.
Udbytte: 45% af det teoretiske.
25
Eksempel 43 6-[4-(2-Benzimidazolylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— 30 (2-benzimidazolylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 180-182°C.
Udbytte: 36% af det teoretiske.
35 Eksempel 44 6-[4-(2-Benzthiazolyl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocar- bostyril.
DK 157017 B
29
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—{4— chlorbutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C) og 2-mercaptobenzthiazol.
Smp.: 157-158°C.
üdbytte: 70% af det teoretiske.
5
Eksempel 45 6-[4-(2-Benzthiazolylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-styril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-[4-1 Ω (2-benzthiazolylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbosty-ril og hydrogenperoxid.
Smp.: 183-184°C.
üdbytte: 69% af det teoretiske.
15
Eksempel 46 6-(2-Phenylmercapto-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra thio-phenol og 6-(2-chlorethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 152.5-153,5°C).
20 Smp.: 132-133,5°C.
üdbytte: 91% af det teoretiske.
Eksempel 47 6-(2-Phenylsulfinyl-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
25
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—(2— phenylmercapto-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid .
Smp.: 171-172°C.
üdbytte: 84% af det teoretiske.
30
Eksempel 48 6-(2-Phenylsulfonyl-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6—(2— phenylmercapto-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydro-genperoxid.
Smp.: 185-186°C.
üdbytte: 94% af det teoretiske.
DK 157017 B
30
Eksempel 49 6-(3-Phenylmercapto-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6-(3-orompropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 111-118°C) og 5 thiophenol.
Smp.: 111-112°C.
Udbytte: 77% af det teoretiske.
Eksempel 50 6-(3-Phenylsulfinyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
10 Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-[3- (phenylmercapto)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hy-drogenperoxid.
Smp.: 131,5-133,5°C.
Udbytte: 67% af det teoretiske.
15
Eksempel 51 6- (6-Phenylmercapto-hexoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—{6— bromhexoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 107,5-108°C) 2q og thiophenol.
Smp.: 112,5-113°C.
Udbytte: 34% af det teoretiske.
Eksempel 52 25 6-(6-Phenylsulfinyl-hexoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—(6— phenylmercapto-hexoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydro-genperoxid.
Smp.: 119,5-121,5°C.
2g Udbytte: 35% af det teoretiske.
Eksempel 53* 7- (4-Phenylmercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 7-hy-35 droxy-3,4-dihydrocarbostyril (N. Shigmatsu et al. in Chem. Pharm. Bull. 1961, 970-975) og 4-phenylmercapto-butylbromid (KpQ 02:96-103°C).
Smp.: 121-123°C.'
Udbytte: 72% af det teoretiske.
31
DK 157017 B
Eksempel 54 7-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 7-hydro-5 xy-3,4-dihydrocarbostyril (N. Shigematsu et al. in Chem. Pharm. Bull. 1961, 970-975) og 4-phenylsulfinylbutyl-bromid.
Smp.: 134-136°C.
Udbytte: 80% af det teoretiske.
10
Eksempel 55 7- (4-Phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 7-hy-droxy-3,4-dihydrocarbostyril (N. Shigematsu et al. in 15 Chem. Pharm. Bull. 1961, 970-975) og 4-phenylsulfonyl-butylbromid.
Smp.: 178,5-179,5°C.
Udbytte: 74% af det teoretiske.
70
Eksempel 56 8- (4-Phenylmercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 8-hy-droxy-3,4-dihydrocarbostyril (J.D. Loudon et al. in J. Chem. Soc. 1955, 743-744) og 4-phenylmercapto-butyl-25 bromid (KpQ Q2: 96-103°C).
Smp.: 101-102°C.
Udbytte: 75% af det teoretiske.
Eksempel 57 30 8-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 8-hy-droxy-3,4-dihydrocarbostyril (J.D. Loundon et al. in J. Chem. Soc. 1955, 743-744) og phenylsulfinylbutylbro- mid.
35
Farvel0s harpiks.
Udbytte: 60% af det teoretiske.
Rf-værdi: 0,60 (tyndtlagschromatogram pâ kiselgel -l0bemiddel: benzen/ethanol/konc. ammoniak = 75/25/1).
32
DK 157017 B
Eksempel 58" 8-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 8—(4— phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydro-5 genperoxid.
Smp.: 114,5-115°C.
Udbytte: 60% af det teoretiske.
Eksempel 59 10 6-[4-(2-Benzthiazol-sulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (2-benzthiazolyl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
15 Smp.: 146-149°C.
Udbytte: 61% af det teoretiske.
Eksempel 6o 6-[4-(2-Quinolylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
2Q Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 2-mercaptoquinolin.
Smp.: 115°C.
Udbytte: 64% af det teoretiske.
25
Eksempel 61 6-[4-(2-quinazolin-4-on-yl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— 30 brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 2-mercaptoquinazolin-4-on.
Smp.: 184,5-188°C.
Udbytte: 63% af det teoretiske.
35 Eksempel 62.
6-(4-Triphenylmethylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbo styril.
DK 157017 B
33
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og triphenylmethylmercaptan.
Smp.: 169-170°C.
Udbytte: 89% af det teoretiske.
5
Eksempel 63 6-[2-(2-Naphthylmercapto)-ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6-(2“ chlor'ethpxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 147-148°C) og 10 2-naphthylmercaptan.
Smp.: 147,5-147,8°C.
Udbytte: 77% af det teoretiske.
Eksempel 64 15 6-[2-(2-Naphthylsulfinyl)-ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-[2-(2-naphthylmercapto)-ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 186,5-187,5°C.
20
Udbytte: 88% af det teoretiske.
Eksempel 65 6-[2-(4-Biphenylylmercapto)-ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
25
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(2— chlorethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 152,5-153,5°C) og 4-mercaptobiphenyl.
Smp.: 192-194°C.
Udbytte: 92% af det teoretiske.
30
Eksempel 66 6-[2-(4-Biphenylyl-sulfinyl)-ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[2— (4-biphenylylmercapto)-ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 195-196°C.
Udbytte: 66% af det teoretiske.
34
DK 157017B
Eksempel 67 6-[3-(2-Pyridylmercapto)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril. Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6-(3-^ brompropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2-mercaptopyri-din.
Smp.: 108-108,5°C.
Udbytte: 42% af det teoretiske.
^ Eksempel 68 6-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
1,6 g 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril opl0ses i 5o ml methanol og tilsættes 0,9 g N-bromsuccinimid. Man omr0rer ved stuetemperatur i 15 timer, fortyndes med 500 ml 80 varmt vand og dekanterer fra den f0rst olieagtige rest, som efterhânden krystal-liserer igennem. Efter omkrystallisation med xylen fâr ' man hvide krystaller med smp. 144-145°C.
Udbytte: 1,2 g (66% af det teoretiske.
20
Eksempel 6-9 6-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
3,3 g 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocar- bostyril opl0ses i 50 ml methylenchlorid, nedk0les til 2 5 ο e -70 C og tilsættes sa drâbevis en opl0sning af 1,5 g sulfurylchlorid i 5 ml methylenchlorid. Efter 15 timer tilsættes 20 ml 95% éthanol, og der opvarmes ved fjer-ning af k01ebadet til stuetemperatur. Man neutraliserer ^ med vandig sodaopl0sning, t0rrer methylenchloridfasen med natriumsulfat, afdamper opl0sningsmidlet og omkry-stalliserer resten med toluen.
Smp.: 143-145°C.
Udbytte: 2,8 g (81% af det teoretiske).
Eksempel 70 5-(4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 5-hy- 35 35
DK 157017 B
droxy-3,4-dihydrocarbostyril og 4-phenylmercaptobutyl-bromid.
Smp.: 155-157°C.
Udbytte: 64% af det teoretiske.
5 Eksempel 71 5-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 og 5-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril og 4-phenylsulfinylbutylbromid.
Smp.: 136-138°C.
10 Udbytte: 64% af det teoretiske.
Eksempel 72 5- (4-Phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 5-15 hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 4-phenylsulfonylbu-tylbromid.
Smp.: 187-189°C.
Udbytte: 73% af det teoretiske.
2^ Eksempel 73 6- [4-(2-Naphthylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6—[4—(2— naphthylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hy-drogenperoxid.
25 Smp.: 173-175°C.
Udbytte: 95% af det teoretiske.
Eksempel 74 6-[4-(4-Biphenylylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo- 30 . ...
stynl.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6—[4— (4-biphenylylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 232-234,5°C.
Udbytte: 83% af det teoretiske.
35
DK 157017B
36
Eksempel 75 6-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydro-genperoxid.
5 Smp.: 157-158°C.
Udbytte: 88% af det teoretiske.
Eksempel 76 6-[4-(2-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
10 Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6—[4— (2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 123,8-125°C.
Udbytte: 76% af det teoretiske.
15
Eksempel 77 5-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril.
1,8 g 5- (4-phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril opl0ses i 45 ml dioxan, tilsættes 1,87 g 2,3-20 dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon og opvarmes i oliebad 2,3 timer til kogning. Man filtrerer varmt og vasker den uopl0selige rest, der har dannet sig under reaktio-nen, med varm dioxan. De samlede filtrater fortyndes med 100 ml chloroform og rystes flere gange med ialt 25 150 ml 2N natriumhydroxid. Efter t0rring af chloroform- ekstrakterne med natriumsulfat og filtrerering i nærvæ-relse af aktivt kul inddampes og tilsættes eddikeester, indtil der udskilles hvide krystaller.
Smp.: 182-183°C.
50 udbytte: 850 mg (47% af det teoretiske).
Eksempel 78 5-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 77 ud fra 5-(4- 35 *' phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3- dichlor-5,6-dicyano-benzoguinon.
Smp.: 185-187°C.
Udbytte: 40% af det teoretiske.
37
DK 157017 B
Eksempel 79 5- (4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
0,56 g 5-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril 5 tilsættes 0,165 ml 30%'s hydrogenperoxid, opl0st i 8 ml iseddike, fortyndes med vand og ekstraheres 2 gange med chloroform. Chloroformekstrakten vaskes med fortyndet sodaopl0sning og med vand, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter tilsætning af eddikeester fâr man 10 farvel0se krystaller med smp.: 155-157°C.
Udbytte: 389 mg (65% af det teoretiske).
Eksempel 80 15 6-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 77 ud fra 6—(4— phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3-dichlor-4,5-dicyano-benzoquinon.
Smp.: 162-164°C.
20
Udbytte: 35% af det teoretiske.
Eksempel 81 6- (4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 77> ud fra 6-(4- 25 phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3-dichlor-5,6-dicyano-benzoquinon. Til rensning chromato-graferes pâ en kiselgels0jle med en blanding af benzen/ ethanol/konc. ammoniak = 75/25/3.
Smp.: 181-182,5°C.
30
Udbytte: 48% af det teoretiske.
Ud fra den f0rste fraktion fra s0jlechromatogra- fien isolerer man i et udbytte pâ 15% af det teoretiske 6-(4-phenylmercapto-butoxy)-carbostyril med smp.
162-164°C.
Eksempel 82 6- (4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril.
35 38
DK 157017 B
Fremstilles analogt med eksempel 77 ud fra 6-(4-phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3-dichlor-5,6-dicyano-benzoquinon. Rensningen sker ved s0jlechromatografi pâ kiselgel (kornst0rrelse: 0,2-0,5 mm) med chloroform/methanol/eddikesyreethylester = 5 4/1/1.
Smp.: 212-213°C.
üdbytte: 54% af det teoretiske.
Eksempel ' 83 1o 5-(4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril.
En blanding af 32,3 g 5-hydroxycarbostyril, 30 g kaliumcarbonat og 650 ml over en molekularsigte t0rret dimethylsulfoxid tilsættes 49 g 4-phenylmercap.tobutyl-bromid. Man omr0rer 20 timer ved 25°C, fortynder med 15 31 vend og frasuger det udkrystalliserede reaktions- produkt.
Smp.: 185-187°C (fra toluen). üdbytte: 45,0 g (70% af det teoretiske).
Eksempel 84 20 5- (4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 79 ud fra 5-(4- phenylmercapto-butoxy)-carbostyril og 4 mol hydrogen- peroxid ved en temperatur pâ 60°C og en reaktionstid pâ 14 timer 25
Smp.: 182-183°C.
üdbytte: 73% af det teoretiske.
Eksempel 85 6- (4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 83 ud fra 6-hy-droxycarbostyril og 4-phenylmercaptobutylbromid.
Smp.: 161-163°C.
üdbytte: 78% af det teoretiske.
Eksempel 86 6-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 79 ud fra 6-(4- 35
DK 157017B
39 phenylmercapto-batoxy)-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 181-182°C.
Udbytte: 68% af det teoretiske.
Eksempel &7 5 6-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 83- ud fra 6-hydroxycarbostyril og 4-phenylsulfinylbutylbromid.
Smp.: 181-182°C.
Udbytte: 71% af det teoretiske.
10
Eksempel 88 7- (4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 77. ud fra 7—(4— phenylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
15 Smp.: 193-194°C.
Udbytte: 51% af det teoretiske.
Eksempel 89 8- (4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril„
Fremstilles analogt med eksempel 77 ud fra 8-(4- 20 phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3-dichlor-5,6-dicyano-benzoquinon.
Smp.: 119-120°C.
Udbytte: 40% af det teoretiske.
33 Eksempel 90 8-(4-Phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 79 ud fra 8-(4-phenylmercapto-butoxy)-carbostyril ved oxidation med hydrogenperoxid.
30 Smp.: 125,5-126,5°C.
Udbytte: 60% af det teoretiske.
Eksempel '91 5-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril.
100 mg 5-(4-phenylsulfonyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril opvarmes med 30 mg palladium/kul og 1 ml mesitylen til kogning under tilbagesvaling. Efter 35 40
DK 157017 B
3,5 time tilsættes yderligere 30 mg palladium/kul og der opvarmes yderligere 9 timer. Derpâ filtreres varmt, filtratet inddampes, og resten chromatograferes pâ en kiselgels0jle med en blanding af benzen/ethanol/konc. ammoniak = 75/25/3. Man fâr foruden uomsat udgangsmate-5 riale 9 mg 5-(4-phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril med smp.: 182-183°C.
Eksempel '92 6-(4-Amino-iminomethylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbo-10 styril.
18 g 6-(4-Brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril opvarmes sammen med 5 g thiourinstof i 250 ml vand sa længe til kogning, at ait er gâet i opl0sning(ca. 4 timer) . Efter afk01ing ekstraherer man forureningerne med 15 chloroform og g0r alkalisk med ammoniak. De udskilte krystaller suges fra og t0rres.
Smp.: 140-141,8°C.
Smp. af hydrochloridet: 208-211°C.
Udbytte: 90% af det teoretiske.
20
Eksempel 93 6-(4-Phenylsulfonyl)-butoxy-3,4-dihydrocarbostyril.
107 mg 6-(4-phenylsulfonyl)-butoxy-carbostyril suspenderes i 15 ml methanol, tilsættes 40 mg palladi- 25 ο o um/kul og hydrogeneres ved 50 C og et hydrogentryk pâ 2,5 bar i 14 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning af den klare opl0sning fâr man farvel0se krystaller.
Smp.: 153-154°C.
3Ω
Udbytte: 89 mg (83% af det teoretiske).
Eksempel 94^ 6-(4-Benzylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
2,5 g 6-(4-Mercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, opl0st i 25 ml dimethylsulfoxid, tilsættes under omr0-ring 1,4 g kaliumcarbonat og derpâ 1,3 ml benzylchlorid.
Efter 15 timers omr0ring ved stuetemperatur, fortynder 35 41
DK 15 7 017 B
man med 200 ml vand, fraskiller det udskilte olieagtige stof og omkrystalliserer med eddikeester.
Smp.: 76-78°C.
üdbytte: 2,8 g (82% af det teoretiske).
5 Eksempel 95 6-(5-Phenylmercaptopentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(5— brompentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og thiophenol.
Smp.: 117-118°C.
10 Udbytte: 71% af det teoretiske.
Eksempel 96 6-(5-Phenylsulfinyl-pentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—(5— 15 phenylmercapto-pentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydro-genperoxid.
Smp.: 104-109,5°C.
Udbytte: 66% af det teoretiske.
20
Eksempel 97 6- (5-Phenylsulfo.nyl-pentoxy) -3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6—(5— phenylmercapto-pentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og hydro-genperoxid.
Smp.: 136,5-137,8°C.
Udbytte: 62% af det teoretiske.
Eksempel 98 6-[5-(2-Pyridyl-mercapto)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbosty-30 ril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(5— brompentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2-mercaptopyri-din.
Smp.: 113-114,8°C.
Udbytte: 76% af det teoretiske.
35
DK 157017 B
42
Ekserapel .99.
6-[4-(4-Hydroxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 4-hydroxythiophe-5 nol.
Smp.: 191,5-193,0°C.
Udbytte: 83% af det teoretiske.
Eksempel 100 10 6-[4-(4-Hydroxyphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 2 ud fra 6-[4-(4-hydroxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
15 Smp.: 206-207,8°C.
Udbytte: 84% af det teoretiske.
Eksempel 101 6-[4-(4-Hydroxyphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-20 styril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6—[4—(4— hydroxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 219-219,5°C.
25 Udbytte: 78% af det teoretiske.
Eksempel 102 6-[4-(4-Acetaminophenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
30 Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 4-acetaminothio-phenol.
Smp.: 162,5-163,0°C.
Udbytte: 65% af det teoretiske.
35 43
DK 157017 B
Eksempel 103 6-[4-(4-Acetaminophenylsulfinyl)-butoxy ]-3,4-dihydrocarbostyril.
Frerastilles analogt med eksempel 2 ud fra 6—[4— (4-acetaminophenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril og hydrogenperoxid»
Smp.: 202,0-203,8°C.
Udbytte: 55% af det teoretiske.
Eksempel .104 1 0 6-[4-(4-Acetaminophenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 3 ud fra 6-[4-(4= acetaminophenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
15 Smp.: 143,5-147„0°C.
Udbytte: 88% af det teoretiske.
Eksempel 105 6- [4-(4,5-Di-p-chlorphenyl-oxazol-2-yl-mercapto)-butoxy]-?n 3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2-mercapto-4,5-di-p-chlorphenyl-oxazol.
Smp.: 110-115°C.
Udbytte: 70% af det teoretiske.
Eksempel '106 6-[4-(2-Pyridylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 77 ud fra 6—[4— 30 (2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3-dichlor-5,6-dicyano-benzoquinon.
Smp.: 152-154°C.
Udbytte: 48% af det teoretiske.
35
DK 157017 B
44
Eksempel .107 6- (4-Phenylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel .93 ud fra 6-(4-phenylmercapto-butoxy)-carbostyril ved katalytisk hydro-genering med Rhénium-VH-sulfid som katalysator.
5 Smp.: 121-122°C.
Udbytte: 67% af det teoretiske.
Eksempel H 08 8-(4-Phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril.
1 0 Fremstilles analogt med eksempel77 ud fra 8—(4— phenylsulf onyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3-di-chlor-5,6-dicyano-benzoquinon.
Smp.: 146-147°C.
Udbytte: 41% af det teoretiske.
15
Eksempel 109 7- (4-Phenylmercapto-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 77 ud fra 7-(4-phenylmercaptobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2,3-di-chlor-5,6-dicyano-benzoquinon.
Smp.: 157,5-158,5°C.
Udbytte: 54% af det teoretiske.
Eksempel Ά 10 25 [4-(2,5-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro carbostyril .
I 54 ml methanol opl0ser man 2,21 g (0,0315 mol) kaliummethylat sammen med 5,76 g (0,0315 mol) 98%'s 2,5-dichlorthiophenol og tilsætter dertil 8,94 g (0,03 mol) 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C). Man opvarmer til kogning under tilba- gesvaling, hvorpâ man f0rst fâr en klar opl0sning. Efter ca. 5 min. udskilles sâ meget krystallinsk reaktionspro- dukt, at reaktionsblandingen stivner til en næppe mere 35
DK 157017 B
45 omr0relig krystalgr0d. Efter 1 time afk0ler man til stue-temperatur, frasuger og omkrystalliserer med éthanol.
Man fâr farvel0se krystaller med smp. 133-134°C.
Udbytte: 10,60 g (89,1% af det teoretiske).
5
Eksempel 111 6- [4-(2,5-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril.
Man suspenderer i 40 ml iseddike 5,55 g (0,014 10 mol) 6-[4-(2,5-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril og tilsætter 1,19 ml af en 40,06%'s van-dig opl0sning af hydrogenperoxid (0,014 mol), opl0st i 1,5 ml iseddike, og omr0rer ved stuetemperatur. Suspen-sionen klarer, og der opstâr en næsten klar opl0sning.
15 Efter 70 timer er udskilt hvide krystaller. Man frasuger og omkrystalliserer med éthanol.
Smp.: 185-186°C.
Udbytte: 5,43 g (94,1% af det teoretiske).
20 Eksempel 112 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril.
2,97 g (0,0075 mol) 6-[4-(2,5-dichlorphenylmercap-to)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril indf0res i 15 ml is-25 kold myresyre og tilsættes 1,49 ml 40,08%"s hydrogenperoxid (0,0175 mol). Man omr0rer 2,5 timer og fortynder sâ med den tredobbelte mængde vand. De udskilte krystaller omkrystalliseres med éthanol.
Smp.: 174,5-175,5°C.
30 Udbytte: 1,99 g (61,9% af det teoretiske).
Eksempel 113 6- [4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dlhydrocar-bostyril.
35 Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6—[4— (3,4-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbosty-til (smp. 116,5-118°C) og hydrogenperoxid.
Smp.: 172-173°C.
DK 157017 B
46
Udbytte: 96% af det teoretiske.
Eksempel .114 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylmercapto)-5 butoxy ]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylthiophenol.
Smp.: 146-147°C.
10 Udbytte: 68,8% af det teoretiske.
Eksempel 115 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
15 Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[4— (4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 170-171°C.
Udbytte: 80,7% af det teoretiske.
20
Eksempel 116 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[4- 2 5 (4-hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 165-167°C.
Udbytte: 97,6% af det teoretiske.
3 0 Eksempel .117 6-[4-(2-Carboxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 2-thiobenzoesyre.
35 Smp.: 176-179°C.
Udbytte: 57,5% af det teoretiske.
DK 157017B
47
Eksempel 118 6-[4-(2-Carboxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4-(2-carboxyphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 5 og hydrogenperoxid.
Smp.: 194-196°C.
Udbytte: 77,2% af det teoretiske.
Eksempel 119 10 6-[4-(4-Pyridylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 4-mercaptopyridin og pâf0lgende oxidation af den fremkomne 6-[4-(4-pyri-dylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 128-15 133°C) analogt med eksempel 123 med hydrogenperoxid.
Smp.: 154°C.
Udbytte: 57% af det teoretiske.
Eksempel 120 20 6-[4-(4-Pyridylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6—[4— (4-pyridylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 179-183°C.
25 Udbytte: 35,9% af det teoretiske.
Eksempel _121 6-(3-Benzylmercapto-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110- ud fra 6— (3— brompropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 30 benzylmercaptan.
Smp.: 97,5-99,0°C..
Udbytte: 58% af det teoretiske.
Eksempel 122 35 6-(3-Benzylsulfinyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—(3— benzylmercapto)-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenper-
DK 157017 B
48 oxid.
Smp.: 144,5-147,0°C.
Udbytte: 51% af det teoretiske.
Eksempel 1.23 5 6-[4-(3-Pyridyl-sulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6—[4— (2-pyridylsulflnyl)-butoxy]-carbostyril og hydrogenper-oxid.
Smp.: 179-180°C.
10 Udbytte: 65,8% af det teoretiske.
Eksempel .124 4-Methyl-6-(4-phenylmercapto-butoxy)-carbostyril.
5,25 g (0,03 mol) 4-Methyl-6-hydro£ÿcarbostyril 15 (smp. 326-330°C), se R. R. Holmes et al. in J. Amer.
Chem. Soc. 7J5, 2404 (1954)), 8,09 g (0,033 mol) 4-phe-nylmercaptobutylbromid og 6,22 g (0,045 mol) kalium-carbonat omr0res i 70 ml dimethylsulfoxid ved stuetem-peratur i 16 timer, fortyndes sâ med vand, og de udskil-20 te krystaller omkrystalliseres efter t0rring med toluen.
Smp.: 148-150°C.
Udbytte: 6? g (61,2% af det teoretiske).
Eksempel 125 25 4-Methyl-6-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 124 ud fra 4-methyl-6-hydroxycarbostyril (smp. 326-330°C) og 4-phenylsulf inylbutylbromid .
Smp.: 167-168°C.
30 Udbytte: 47,3% af det teoretiske.
Eksempel '126 4-Methyl-6-(4-phenylsulfonyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel '124 ud fra 4-32 methyl-6-hydroxycarbostyril (smp. 326-330°C) og 4-phenylsulf onylbutylbromid .
49
DK 157017 B
Smp.: 217-219°C.
Udbytte: 66,6% af det teoretiske.
Eksempel 127.
4-Methyl-6-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
^ Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 4-me- thyl-6-(4-brombutoxy)-carbostyril (smp. 217-219 C) og 2-mercaptopyridin.
Smp.: 149-151°C.
Udbytte: 85,7% af det teoretiske.
10
Eksempel 128 4-Methyl-6-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril„
Fremstilles analogt med eksempel 11J ud fra 4-me-
thyl-6-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-carbostyril og 1 R
hydrogenperoxid·
Smp.: 167-169°C.
Udbytte: 61,8% af det teoretiske.
Eksempel 129 0 fi 4-Methyl-6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 4-methyl-6-[4-(2-pyridylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 195-197°C.
^ Udbytte: 29,5% af det teoretiske.
Eksempel 130 4-Methyl-6-[4-(2-quinolylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1Ί0. ud fra 4-me-30 thyl-6-(4-brombutoxy)-carbostyril og 2-mercaptoguinolin.
Smp.: 162-163°C.
Udbytte: 81,9% af det teoretiske.
35
DK 157017 B
50
Eksempel 131 4-Methyl-6-[-4-(2-quinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel .111 ud fra 4-me-thyl-6-[4-(2-çjiinolylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
5 Smp.: 189-190°C.
Udbytte: 47,5% af det teoretiske.
Eksempel 132 4-Methyl-6-[4-(2-quinolylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
10 Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 4- methyl-6-[4-(2-quinolylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 199-203°C.
Udbytte: 31,5% af det teoretiske.
15
Eksempel 133 4-Methyl-6-[4-(4-biphenylylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 4-me-thyl-6-[4-(4-biphenylylmercapto)-butoxy]-carbostyril 20 (smp. 174-176°C) og hydrogenperoxid.
Smp.: 161-162°C.
Udbytte: 59% af det teoretiske.
Eksempel .134 25 6-[4-(4-Chlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6—(4— chlorbutoxy)-carbostyril (smp. 206-208°C) og 4-chlor-thiophenol.
Smp.: 168-170°C.
30 udbytte: 85% af det teoretiske.
Eksempel 135 6-[4-(4-Chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel Γ11 ud fra 6—[4— 35 (4-chlorphenylmercapto)-butoxy(-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 157-158°C.
5.1
DK 157017 B
Udbytte: 81% af det teoretiske.
Eksempel .136 6-[4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
5 Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6—[4— (4-chlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogen-peroxid.
Smp.: 197-199°C.
Udbytte: 99% af det teoretiske.
10
Eksempel 137 6-[4-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 3,4-dichlor-15 thiophenol.,
Smp.: 149-152°C.
Udbytte: 60% af det teoretiske.
Eksempel 138 20 6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel111 ud fra 6-[4-(3,4rdichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydro-genperoxid.
Smp.: 191-196°C.
25 Udbytte: 87% af det teoretiske.
Eksempel 139 6-(4-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112= ud fra 6—[4— 30 (3,4-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hy- drogenperoxid.
Smp.: 188-190°C.
Udbytte: 83% af det teoretiske.
35 Eksempel 140 6-[4-(2,5-Dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-carbostyril og 2,5-dichlorthiophenol.
DK 157017 B
52
Smp.: 175-176°C.
Udbytte: 85% af det teoretiske.
Eksempel 141 5 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[4— (2,5-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydro-genperoxid.
Smp.: 200-202°C.
10 Udbytte: 75% af det teoretiske.
Eksempel J42 6-[4-(2,5-Dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[4-15 (2,5-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydro-genperoxid i myresyre.
Smp.: 203-205°C.
Udbytte: 79% af det teoretiske.
20 Eksempel 143 6- [4-(4-Fluorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1'10 ud fra 6— ( 4— brombutoxy)-carbostyril og 4-fluorthiophenol.
Smp.: 149-150°C.
25 Udbytte: 85% af det teoretiske.
Eksempel 144 6-[4-(4-Fluorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4-30 (4-fluorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogen-peroxid.
Smp.: 164-165°C.
Udbytte: 50% af det teoretiske.
35 Eksempel 145 6-[4-(4-Fluorphenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempelii2 ud fra 6—[4— (4-fluorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogen-
DK 157017 B
53 peroxid i myresyre.
Smp.: 2o9-211°C.
Udbytte: 59% af det teoretiske.
5 Eksempel 146 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 4-hydroxy-10 3,5-di-tert.-butyl-thiophenol (smp. 84,5-86,0°C).
Smp.: 172-173°C.
Udbytte: 77% af det teoretiske.
Eksempel .147 15 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenylsulfinyl)-but- oxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4-(4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
20 Smp.: 192-194°C.
Udbytte: 83% af det teoretiske.
Eksempel 148 6-[4-(4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenylsulfonyl)-but-25 oxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6—[4 — (4-hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid i myresyre.
Smp.: 242-244°C.
30 Udbytte: 92% af det teoretiske.
Eksempel 149 6-[4-(4-Biphenylyl-mercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-35 brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 4-biphenyl-mercaptan.
Smp.: 191-192°C.
Udbytte: 82% af det teoretiske.
DK 157017 B
54
Eksempel 150 6-[4-(4-Biphenylylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Freins tilles analogt med eksempel 1-1 1 ud fra 6—[4 — (4-biphenylylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogen-5 peroxid.
Smp.: 196-197°C.
Udbytte: 80% af det teoretiske.
Eksempel 151 10 6-[4-(4-Biphenylyl-sulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel ud fra 6-[4-(4-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogen-peroxid.
Smp.: 213-215°C.
15 Udbytte: 73% af det teoretiske.
Eksempel '152 6-[4-(4-Nitro-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel110 ud fra 6-(4-20 brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 4-nitrothio-phenol.
Smp.: 184-185°C.
Udbytte: 96% af det teoretiske.
25 Eksempel 153 6-[4-(4-Nitrophenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4-(4-nitrophenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogen-peroxid.
30 Smp.: 183-184°C.
Udbytte: 77% af det teoretiske.
Eksempel 154 6-[4-(4-Nitrophenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
35 Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[4- (4-nitrophenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril og hydrogen-peroxid i myresyre.
Smp.: 230-232°C.
DK 157017 B
55
Udbytte: 70% af det teoretiske.
Eksempel .155 6-[4-(2-Quinolylmercapto)-butoxy]-carbostyril,
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6—(4— 5 brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 2-mercapto-quinolin.
Smp.: 132°C.
Udbytte: 99% af det teoretiske.
10 Eksempel 156 6-[4-(2-Quinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4-(2-quinolylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenper-oxid.
15 Smp.: 161-162°C.
Udbytte: 66% af det teoretiske.
Eksempel 157 6-[4-(2-Quinolylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
20 Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[4- (2-quinolylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril og hydrogenper-oxid i myresyre.
Smp.: 197-198°C.
Udbytte: 58% af det teoretiske.
25
Eksempel 158 6-[2-(Phenylsulfinylmethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydro-car-bostyril.
En blanding af 67,1 g phthalid, 51,3 ml tïiiophe-nol, 35,1 g kaliummethylat og 250 ml methanol opvarmes under tilbagesvaling. Derpâ forestres den fremkomne 2-phenylroercaptomethylbenzoesyre (udbytte: 78% af det teoretiske, smp, 108-110°C) med methanol/thiochlorid ved henstand ved -40°C. Efter pâf0lgende henstand natten 35 over ved stuetemperatur fâr man 2-phenylmercaptomethyl-benzoesyremethylester (udbytte: 89% af det teoretiske,
DK 157017 B
56 kp.Q q7: 145°C), der ved reduktion med lithiumaluminium-hydrid i diethylether overf0res til 2-phenylmercapto-methyl-phenyl-carbinol (udbytte: 97% af det teoretiske, smp. 64-65°C).
Denne forbindelse omsættes med p-toluensulfonchlo-^ rid til 2-phenylmercaptomethyl-phenylcarbinol-p-toluen-sulfonsyreester. (Tyndtlagschromatogram: kiselgel, l0be-middel: chloroform/eddikeester = 1:1, = 0,8. Udbytte: 55% af det teoretiske). Denne ester omsættes analogt med eksempel 140 med 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril til 10 6-[2-(phenylmercaptomethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril (tyndtlagschromatogram: kiselgel, l0bemiddel: chloroform/eddikeester = 1:1, R^ = 0,35, udbytte: 64% af det teoretiske).
Dette stof oxideres analogt med eksempel 23 med 15 hydrogenperoxid til 6-[2-(phenylsulfinylmethyl)-benzyloxy] -3,4-dihydrocarbostyril.
Smp.: 133-135°C.
Udbytte: 64% af det teoretiske.
^0 Eksempel 159 6-[4-(Phenylmercaptomethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydrocarbo-styril.
I dimethylsulfoxid omsættes i nærværelse af over- skydende kaliumcarbonat p-xylylendichlorid og thiophenol 25 i molforholdet 1:1 ved stuetemperatur til 4-phenylmer-captomethyl-benzylchlorid (kontrol: tyndtlagschromatogram) , hvilken forbindelse uden isolation omsættes vide-re i reaktionsopl0sningen med 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril analogt med eksempel 140.
30 π
Smp.: 139-141°C.
Udbytte: 52% af det teoretiske.
Eksempel 16 Ô 6- [4- (Phenylsulfinylmethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
3 5
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4-phenylmercaptomethyl)-benzyloxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
57
DK 157017 B
Smp.: 179-181°C.
Udbytte: 61% af det teoretiske.
Eksempel 161 6-(4-Cyclohexylmercapto-butoxy)-carbostyril.
5 Fremstilles analogt med eksempel 11 o ud fra 6—(4— brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og cyclohexyl-mercaptan.
Smp.: 153-159°C.
Udbytte: 89% af det teoretiske.
10
Eksempel .162 6-(4-Cyclohexylsulfinyl-butoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 11lud fra 6—(4— cyclohexylmercapto-butoxy)-carbostyril og hydrogenper-^5 oxid.
Smp.: 169-170°C.
Udbytte: 57% af det teoretiske.
Eksempel 163 20 g-[4_(4-Bromphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1Φ0 ud fra 6-(4-brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 4-bromthio-phenol.
25 Smp.: 156-168°C.
Udbytte: 53% af det teoretiske.
Eksempel <ï64 6-[4-(4-Bromphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
2Q Fremstilles analogt med eksempel .111 ud fra 6— [4 — (4-brompiienylmercapto) -butoxy] -carbostyril og hydrogen-peroxid.
Smp.: 168-170°C.
Udbytte: 65% af det teoretiske.
35
Eksempel 165 6-[4-(3-Methyl-4-brom-phenylmercapto)-butoxy]-carbosty ril.
58
DK 157Q17B
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-carbostyril (smp. 189-199°C) og 3-methyl-4-brom-thiophenol.
Smp.: 167-169°C.
Udbytte: 76% af det teoretiske.
5
Eksempel .166 6-[4-(3-Methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril .
Fremstilles analogt med eksempel .111 ud fra 6-[4-10 (3-methyl-4-brom-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 169-172°C.
Udbytte: 79% af det teoretiske.
15 Eksempel 167 6-[4-(3-Methyl-4-brom-phenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1.12 ud fra 6— [4— (3-methyl-4-brom-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og 20 hydrogenperoxid.
Smp.: 163-167°C.
Udbytte: 57% af det teoretiske.
Eksempel 168 25 6-[4-(1,2,4-Triazol-3-yl-mercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6—(4— brombutoxy)-carbostyril og 3-mercapto-l,2,4-triazol.
Smp.: 203-206°C.
Udbytte: 82% af det teoretiske.
30
Eksempel .169 6-[4-(2,4,5-Trichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 2,4,5-tri-3 5 chlorthiophenol.
Smp.: 177-178°C.
Udbytte: 83% af det teoretiske.
DK 157017B
59
Eksempel 170 6-[4-(2,4,5-Trichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[4 — (2,4,5-trichlorphenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og 5 hydrogenperoxid.
Smp.: 206-208°C.
Udbytte: 98% af det teoretiske.
Eksempel 171 10 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenylmercapto)-butoxy]-3,4- dihvdrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel WQ ud fra 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 3,5-dibrom-4-amino-thiophenol.
Ί5 Smp.: 90-92°C.
Udbytte: 89% af det teoretiske.
Eksempel 172 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-3,4-20 dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-mercarpto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 144-146°C.
25
Udbytte: 76% af det teoretiske.
Eksempel 17 3 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-^ dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 157-159°C.
Udbytte: 87% af det teoretiske.
DK 157017B
60
Eksempel 174 6- [4- (3,5-Dibrom-4-amino-phenylmercapto) -butoxy] -carbo-styril.
Fremstilles analogt med eksempel 11Q ud fra 6—(4— brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 3,5-dibrom-5 4-amino-thiophenol.
Smp.: 153-155°C.
Udbytte: 86% af det teoretiske.
Eksempel 175 10 6-[4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbo styril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[4— (3/5-dibrom-4-amino-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
15 Smp.: 205-207°C.
Udbytte: 79% af det teoretiske.
Eksempel "176 6-(4-(3,5-Dibrom-4-amino-phenylsulfonyl)-butoxy]-carbo-20 styril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6—[4— (3,5-dibrom-4-amino-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid i myresyre.
Smp.: 238-241°C.
25 Udbytte: 87% af det teoretiske.
Eksempel 177 6-[4-(4-Brom-3-methyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihy-dro-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6—(4— 30 brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 4-brom-3-methyl-thiophenol.
Smp.: 104-109°C.
Udbytte: 81% af det teoretiske.
35 Eksempel 178 6-[4-(4-Brom-3-methyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-di- hydrocarbostyril.
DK 157017 B
61
Fremstilles analogt med eksempel .111 ud fra 6— [4— (4-brom-3-methyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 129-130°C.
Udbytte: 75% af det teoretiske.
5
Eksempel 179 6-(4-(2,5-Dibrom-phenylmercapto) -butoxy] -3,4-dihydrocar-bostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6—(4— 10 brombutoxy)-3 ,4~dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 2,5-dibromthiophenol.
Smp.: 127-129°C.
Udbytte: 75% af det teoretiske.
15 Eksempel 180 6-(4-(2,5-Dibrom-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocar-bostyril.
Fremstilles analogt med eksempel .111 ud fra 6-[4-(2,5-dibrom-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbosty-20 ril og hydrogenperoxid.
Smp.: 182-184°C.
Udbytte: 84% af det teoretiske.
Eksempel 3 81 25 6-(4-(2,5-Dibrom-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 2,5-dibromthiophenol .
^ Smp.: 178-185°C.
Udbytte: 67% af det teoretiske.
Eksempel .182 6-[4-(2,5-Dibrom-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel .113 ud fra 6— [4— (2,5-dibrom-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hy-
Jb drogenperoxid.
Smp.: 187-189°C.
Udbytte: 45% af det teoretiske.
DK 157017B
62
Eksempel 183 6-[3-(3,4-Dichlor-phenylmercapto)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(3-5 brompropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 111-118°C) og 3,4-dichlor-thiophenol.
Smp.: 106-107°C.
Udbytte: 76% af det teoretiske.
10 Eksempel 184 6-[3-(3,4-Dichlor-phenylsulfinyl)-propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[3-(3,4-dichlor-phenylmercapto)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo-15 styril og hydrogenperoxid.
Smp.: 170-172°C.
Udbytte: 84% af det teoretiske.
Eksempel 185 20 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro- carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110. ud fra 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C9 og 4-cyclohexyl-thiophenol.
25 smp.: 118-120°C.
Udbytte: 68% af det teoretiske.
Eksempel 186 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro-30 carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[4— (4-cyclohexyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo- styril og hydrogenperoxid.
Smp.: 155-157°C.
35
Udbytte: 65% af det teoretiske.
63
DK 157017 B
Ekserapel 187 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-3 f4—dihydro-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112' ud fra 6— [4— (4-cyclohexyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo- 5 styril og hydrogenperoxid.
Smp.: 172-174°C.
Udbytte: 52% af det teoretiske.
Eksempel T88 10 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4- brombutoxy)-carbostyril (smp. 188-189°C) og 4-cyclo- hexylthiophenol.
Smp.: 165-167°C.
15
Udbytte: 64% af det teoretiske.
Eksempel 189 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
2Q Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[4— (4-cyclohexyl-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 188-190°C.
Udbytte: 64% af det teoretiske.
25
Eksempel 1 90 6-[4-(4-Cyclohexyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6—[4— (4-cyclohexyl-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og 30 hydrogenperoxid.
Smp.: 185-186°C.
Udbytte: 87% af det teoretiske.
Eksempel 191 35 6-[4-(4-tert.-Butyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro- carbostyril.
DK 157017 B
64
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 4-tert.-butylthiophenol.
Smp.: 126-127°C.
Udbytte: 86% af det teoretiske.
5
Eksempel 192 6-[4-(4-tert.-Butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel '111 ud fra 6— [4— 10 (4-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 121-123°C.
Udbytte: 67% af det teoretiske.
15 Eksempel 193 6-[4-(4-tert.-Butyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112- ud fra 6—[4— (4-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-20 styril og hydrogenperoxid.
Smp.: 198-200°C.
Udbytte: 83% af det teoretiske.
Eksempel 194 25 6-[4-(4-tert.-Butyl-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel T10 ud fra 6—(4— brombutoxy)-carbostyril (smp. 198-199°C) og 4-tert.-butylthiophenol .
Smp.: 156-158°C.
30
Udbytte: 63% af det teoretiske.
Eksempel 195 6-[4-(4-tert.-Butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4- 35 (4-tert.-butyl-phenylmercarpto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 164-166°C.
Udbytte: 74% af det teoretiske.
DK 157017 B
65
Eksempel 196 6-[4-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[4-(4-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
5 Smp.: 203-205°C.
Udbytte: 56% af det teoretiske.
Eksempel 19 7 6-[4-(2-Quinolylsulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
10 Fremstilles analogt med eksempel '111 ud fra 6-[4- (2-quinolylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 154-157°C.
Udbytte: 79% af det teoretiske.
15
Eksempel 198 6-[4-(2-Quinolylsulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel .'112 ud fra 6— [4— (2-quinolylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og 20 hydrogenperoxid.
Rj-værdi: 0,50 (kiselgellysstofplade, l0bemiddel: ben-zen/ethanol/konc. ammoniak = 75:25:2).
Udbytte: 72% af det teoretiske.
25 Eksempel 199 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylmercapto)-ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(2-chlorethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 152,5-153,5°C) 30 og N-methyl-N-cyclohexyl-thioglycolsyre-amid.
R^-værdi: 0,46 (kiselgellysstofplade, 10bemiddel: ethy-lenchlorid/methanol = 95:5).
Udbytte: 63% af det teoretiske.
35 Eksempel 200 6 —[2—(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfinyl)-ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril„
DK 157017B
66
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[2— (N-methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylmercapto)-ethoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Rf-værdi: 0,34 (kiselgellysstofplade, l0bemiddel: ethy-lenchlorid/methanol = 95:5).
5 Smp.: 143-146°C.
üdbytte: 48% af det teoretiske.
Eksempel 201 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfonyl)-1 o ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[2-(N-methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylmercapto)-ethoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid i myresyre. Rf-værdi: 0,48 (kiselgellysstofplade, 10bemiddel: ethy- 15 lenchlorid/methanol = 95:5).
Smp.: 110-111°C.
üdbytte: 45% af det teoretiske.
Eksempel 202 20 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylmercapto)- ethoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110. ud fra 6-(2-chlorethoxy)-carbostyril [Rf-værdi: 0,30 (kiselgellysstofplade, I0bemiddel: ethylenchlorid/methanol = 95:5)] 25 og N-methyl-N-cyclohexyl-thioglycolsyreamid.
Rf-værdi: 0,41 (kiselgellysstofplade, 10bemiddel: ethy- lenchlorid/methanol = 95:5). üdbytte: 62% af det teoretiske.
30 Eksempel 203 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfinyl)-ethoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[2— (N-methyl-N-cyclohexyl-carbamidomer.capto) -ethoxy] -car-35 bostyril og hydrogenperoxid.
Rf-værdi: 0,027 (kiselgellysstofplade, l0bemiddel:ethy-lenchlorid/methanol = 95:5).
DK 157017 B
67
Smp.: 128-130°C.
üdbytte: 65% af det teoretiske.
Eksempel 204 6-[2-(N-Methyl-N-cyclohexyl-carbamidomethylsulfonyl)-5 ethoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[2-(N-methyl-N-cyclohexyl-carbamidomercapto)-ethoxy]-carbostyril og hydrogenperoxid.
Rf-værdi: 0,39 (kiselgellysstofplade, l0bemiddel: ethy-10 lenchlorid/methanol = 95:5.
üdbytte: 67% af det teoretiske.
Eksempel 205 6-[3-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-propoxy]-3,4-dihydro-15 carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6-[ΙΟ ,4-dichlorphenylmercapto)-propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril og hydrogenperoxid.
Smp.: 187-188°C.
20 üdbytte: 87% af det teoretiske.
Eksempel 206 6-[5-(3,4-Dichlorphenylmercapto)-pentoxy]-3,4-dihydro-carbostyril.
25 Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(5- brompentoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 97-98°C) og 3,4-dichlorthiophenol.
Smp.: 101-104°C.
üdbytte: 69% af det teoretiske.
30
Eksempel 207 6—[5—(3,4-Dichlorphenylsulfinyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[5— 35 (3,4-dichlorphenylmercapto) -pentoxy] -3 ,,4-dihydrocarbo- styril og hydrogenperoxid.
Smp.: 165=166°C.
DK 157017B
68
Udbytte: 74% af det teoretiske.
Eksempel 208 6-[5-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbostyril .
5 Fremstilles analogt med eksempel 112 ud fra 6—[5— (3,4-dichlorphenylmercapto)-pentoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril og hydrogenperoxid.
Smp.: 176-178°C.
Udbytte: 65% af det teoretiske.
10
Eksempel 209 6-[4-(2-Methyl-4-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6-(4-15 brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 2-methyl-4-tert.-butyl-thiophenol.
Smp.: 81-85°C.
Udbytte: 91% af det teoretiske.
20 Eksempel 210- 6-[4-(2-Methyl-4-tert.-butyl-phenylsulfinyl)-butoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-[4-(2-methyl-4-tert.-butyl-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-25 dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid. Harpiksagtigt stof.
Rf-værdi: 0,54 (kiselgellysstofplade, l0bemiddel: ethy-lenchlorid/methanol = 95:5).
Eksempel 2.11 6-[4-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6—(4— brombutoxy)-34-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 3.5- dichlor-4-hydroxy-thiophenol under nitrogen som be-skyttelsesgas.
Smp.: 110-114°C.
Udbytte: 94% af det teoretiske.
DK 157017 B
69
Eksempel 212 5-Brom-6-(4-phenylmercaptobutoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 11 a ud fra 5-brom-6-(4-brombutoxy)-carbostyril (fremstillet ved bro-mering af 6-(4-brombutoxy)-carbostyril) og thiophenol.
5 Smp.: 209-213°C.
Udbytte: 41% af det teoretiske.
Eksempel 213 5-Nitro-6-(4-phenylmercaptobutoxy)-carbostyril.
^0 Fremstilles analogt med eksempel .110 ud fra 5- nitro-6-(4-brombutoxy)-carbostyril (smp. 250°C, fremstillet ved nitrering af 6-(4-brombutoxy)-3,4-dihydro-carbostyril) og thiophenol.
Smp.: 228-230°C.
15 Udbytte: 71% af det teoretiske.
Eksempel 214 5-Nitro-6-(4-phenylsulfinylbutoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel T11 ud fra 5-20 nitro-6-(4-phenylmercapto-butoxy)-carbostyril og hydro-genperoxid.
Smp.: 192-194°C.
Udbytte: 91% af det teoretiske.
Eksempel 215 25 5-Acetamino-6-(4-phenylmercaptobutoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 5-acetamino-6-(4-brombutoxy)-carbostyril (fremstillet ved reduktion med zink i eddikesyre af 5-nitro-6-(4-brombutoxy) -carbostyril under tilsætning af acetanhydrid) 30 og thiophenol.
Smp.: 238-240°C.
Udbytte: 80% af det teoretiske.
Eksempel 216 35 5-Acetamino-6-(4-phenylsulfinylbutoxy)-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 5- 70
DK 157017B
acetamino-6-(4-phenylmercapto -butoxy)-carbostyril og hydrogenperoxid.
Smp.: 213-217°C.
Udbytte: 47% af det teoretiske.
5 Eksempel 217 5-Brom-6-H-phenylsulfinylbutoxy) -carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel .111 ud fra 5-brom-6-(4-phenylmercapto-butoxy)-carbostyril og hydrogenperoxid.
10 Smp.: 190-191°C.
Udbytte: 82% af det teoretiske.
Eksempel 218 4-Methyl-6-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
^ 0/170 g (0/0005 mol) 4-methyl-6-[4-(2-pyridylmer- capto)-butoxy]-carbostyril, opl0st i 5 ml iseddike, og 0/107 g (0,0005 mol) natriumperjodat, opl0st i 6 ml vand, blandes og henstâr 22 timer ved stuetemperatur. Derpâ fortyndes den lysebrune opl0sning med 20 ml vand, og η n reaktionsproduktet ekstraheres med chloroform. Man ry- ster ekstrakten 1 gang med natriumhydrogencarbonatop- 10sning og t0rrer over vandfri magnesiumsulfat. Efter inddampning omkrystalliseres med toluen.
Smp.: 166-168°C.
25
Udbytte: 0,04 g (22,5% af det teoretiske).
Eksempel 219 6-(4-tert.-Butylsulfinyl-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6-(4-30 tert.-butylmercapto-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 117-118°C) og hydrogenperoxid.
Smp.: 126-128°C.
Udbytte: 62% af det teoretiske.
Eksempel 220 6- [4- (3-Hydroxy-pyrid-2-y 1 -mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril.
35 71
DK 157017 B
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6—(4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 3-hydroxy-2-mercaptopyridin.
Smp.: 211-216°C.
Udbytte: 58% af det teoretiske.
5
Eksempel 221 6-[4-(1,2,4-Triazol-3-yl-sulfinyl)-butoxy]-carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel .111 ud fra 6-[4-(1,2,4-triazol-3-yl-mercapto)-butoxy]-carbostyril og 10 hydrogenperoxid.
R^-værdi: 0,12 (kiselgellysstofplade, l0bemiddel: ethy-lenchlorid/methanol = 95:5).
Eksempel 222 15 6-[4- (l,2,4-Triazol-3-yl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydro- carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110. ud fra 6— (4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 3-mercapto-l,2,4-triazol.
20 Smp.: 152-154°C.
Udbytte: 82% af det teoretiske.
Eksempel 223 6-[4-(1,2,4-Triazol-3-yl-sulfinyl)-butoxy]-3,4-dihydro- 25 carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 111 ud fra 6—[4— (l,2,4-triazol-3-yl-mercapto)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og hydrogenperoxid.
Rp-værdi: 0,18 (kiselgellysstofplade, l0bemiddel: ethy-30 r lenchlorid/methanol = 95:5).
Eksempel 224 6-[4-(1,2,4-Triazol-3-yl-sulfonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 1121- ud fra 6-[4-(1,2,4-triazol-3-yl-mercapto)-butoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril og hydrogenperoxid.
35
DK 157017 B
72
Rf-værdi: 0,22 (kiselgellysstofplade, 10bemiddelï ethy-lenchlorid/methanol = 95:5).
Smp.: 217-224°C.
Eksempel 225 5 6-[4-(2,4,5-Trichlorphenylmercapto)-butoxy]-3,4-dihydro- carbostyril.
Fremstilles analogt med eksempel 110 ud fra 6— (4— brombutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril (smp. 142-147°C) og 2,4,5-trichlor-thiophenol.
10 Smp.: 144“145°C.
Udbytte: 87% af det teoretiske.
15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af carbostyrilderivater med den almene formel I 5 w- -—O - D - SC) - R1 I 1 m I R3 H hvor 10. betyder en eventuelt med en methylgruppe substi-tueret vinylengruppe eller en ethylengruppe, m tallet 0, 1 eller 2, D en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6 carbonatomer, idet der skal være mindst 2 carbon- 15 atomer mellem oxygenatome.t og SOm~gruppen, eller en xylylengruppe, R en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en arylgruppe med 6-10 carbonatomer, en aralkylgruppe med 7-11 carbonatomer, idet den anforte aromatiske 20 kærne kan være mono- eller disubstitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, med en hydroxy-, methoxy-, amino-, acetylamino-, nitro-, carboxyl-, cyclohexyl- eller phenylgruppe eller et halcgenatom og desuden den i det foregâende nævnte med alkylgrupper med 1-4 25 carbonatomer og/eller halogenatomer mono- eller disub- stituerede phenylgruppe (idet substituenterne pâ phenylkærnen kan være ens eller forskellige), en N-methyl-cyclohexyl- amino-carbonylmethyl-, amino-iminomethyl-, pyridvl-, pyridylmethyl-, furfuryl-, benzimidazolyl-, benzthia- 30 zolyl-, pyrimidyl-, quinolyl-, quinazolin-4-on-yl-, 4,5-Bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl-, pyridyl-oxid, 1,2,4- triazolyl-, methyl-pyridyl-, methoxy-pyridyl-, fluor- pyridyl-, chlorpyridyl-, aminopyridyl-, acetylamino- pyridyl- eller triphenylmethylgruppe eller ogsâ 35 en tert.butylgruppe, nâr m betyder tallet 1, 2 3 R og R , som kan være ens eller forskellige hydrogen- DK 157017 B eller halogenatomer, alkylgrupper med 1-4 carbon-atomer, amino-, acetylamino- eller nitrogrupper, kendetegnet vedf at man a) omsætter en hydroxyforbindelse med den almene formel II -H-OH II H R3 10 2 3 hvor R , R og W er sont defineret i det foregâende, eller salte deraf med uorganiske eller tertiære organi-ske baser/ med en forbindelse med den almene formel III
15 Z - D - SCL - R1 III m hvor D/ R og m er som defineret i det foregâende, og Z betyder en nucleophil udbyttelig gruppe, sâsom et halogenatom eller en suifonsyreesterrest, eller 2^ b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor m betyder tallet 1 eller 2, oxiderer en forbindelse med den almene formel IV R2'
25 I -O - D - SO - R1 IV οΛ?Λ^ H Xr3 hvor R3* til R3, D og W er som defineret i det f oregâende, og n betyder tallet 0 eller 1, eller c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor m betyder tallet 0, omsætter en forbindelse med den almene formel V 35 DK 157017 B R2 W-SK. --O - D - X V
5 H hvor 9. o R , R , D og W er som defineret i det foregâende, med en forbindelse med den almene formel VI Y - R1 VI 10 hvor 1 R er som defineret i det foregâende, og en af grupperne X eller Y i forbindelserne med de almene formler V og VI betyder en mercaptogruppe og den anden gruppe X eller Y en nucleophil udbyttelig gruppe, 15 sâsom et halogenatom eller en sulfonsyreesterrest, eller d) til fremstilling af en carbostyril med den almene formel I, hvor W betyder en vinylengruppe, dehydrogenerer ' en 3,4-dihydro-carbostyril med den almene formel VII I--O - D - SO - R1 vil I· r-3 H 25 hvor R til R, D og m er som defineret i det foregâende, eller e) til fremstilling af en ' 3,4-dihydro-carbostyril med den almene formel I, hvor W betyder en ethylengruppe 30 og m tallet 0 eller 2, hydrogenerer et carbostyril med den almene formel VIII d-2 --O - D - SOm - R1 VIII ( R3 H 35 DK 157017 B hvor R^ til R*, D og m er som defineret i det foregâende.
2. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-t e g n e t ved, at W, D og m er som defineret i krav 1,
5 R1 betyder cyclohexyl-, benzyl-, naphthyl-, pyridyl-, pyrimidyl, 1,2,4-triazolyl-, pyridyl-oxid-, furfuryl-, triphenyl-methyl-, quinolyl-, benzimidazolyl-, benzthiazolyl-quinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis-(p-chlorphenyl)-oxazol-2-yl, N-methyl-cyclohexylamino-carbonylmethyl- eller 10 aminoiminomethylgruppe, en evt. med en carboxyl-, hydroxy-, methoxy-, amino-, acetylamino-, nitro-, cyclohexyl- eller phenylgruppe substitueret phenyl-gruppe, en med halogenatomer mono- eller disubstitueret phenylgruppe, en med to halogenatomer eller med to 15 alkylgrupper med 1 til 4 carbonatomer substitueret hydroxyphenyl-, halogenphenyl- eller aminophenyl-gruppe, R2 betyder et hydrogen-, chlor- eller bromatom, en methyl-, amino-, acetylamino- eller nitrogruppe, og 20 betyder et hydrogenatom.
3. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-t e g n e t ved, at W er en evt. med en methylgruppe substitueret vinylen-gruppe eller en ethylengruppe, 25. er tallet 0, 1 eller 2, D er en alkylengruppe med 2 til 5 carbonatomer, idet der skal være mindst 2 carbonatomer mellem oxygen-atomet og SO^-gruppen, R.j betyder en cyclohexyl-, phenyl-, benzyl-, naphthyl-, 30 biphenyl-, cyclohexylphenyl-, pyridyl-, methylphenyl-, methoxyphenyl-, fluorphenyl-, chlorphenyl-, dichlor-phenyl-, trichlorphenyl-, bromphenyl-, dibromphenyl-, brom-methylphenyl-, amino-dibromphenyl- eller hydroxy-di-tert.butylphenylgruppe 35 og R2 og R^ begge betyder et hydrogenatom. DK 157017 B
4. Analogifremgangsmâde ifolge krav 1, kende-t e g n e t ved, at W er en ethylen-, vinylen- eller 2-methylvinylen-gruppe, m er tallet 1 eller 2, 5. er en ethylen-, n-propylen- eller n-butylengruppe, R.j betyder en cyclohexyl-, phenyl-, benzyl-, naphthyl- (2)-, 2-methoxyphenyl-, 4-chlorphenyl-, 3,4-dichlor-phenyl-, 2,5-dichlorphenyl-, 4-amino-3,5-dibromphenyl-, 4-hydroxy-3,5-di-tert.butylphenyl- eller pyridyl-10 (2)-gruppe og og R3 begge betyder et hydrogenatom.
DK069679A 1978-02-17 1979-02-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater DK157017C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782806721 DE2806721A1 (de) 1978-02-17 1978-02-17 Neue carbostyril-derivate
DE2806721 1978-02-17
DE19782853314 DE2853314A1 (de) 1978-12-09 1978-12-09 Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2853314 1978-12-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK69679A DK69679A (da) 1979-08-18
DK157017B true DK157017B (da) 1989-10-30
DK157017C DK157017C (da) 1990-03-26

Family

ID=25773852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK069679A DK157017C (da) 1978-02-17 1979-02-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0003771B1 (da)
JP (1) JPS54132581A (da)
AT (1) AT374183B (da)
AU (1) AU523147B2 (da)
CA (1) CA1116600A (da)
CS (1) CS227005B2 (da)
DD (1) DD141829A5 (da)
DE (1) DE2963868D1 (da)
DK (1) DK157017C (da)
ES (3) ES477517A1 (da)
FI (1) FI69064C (da)
GR (1) GR66565B (da)
HK (1) HK50485A (da)
HU (1) HU177522B (da)
IE (1) IE48179B1 (da)
IL (1) IL56677A (da)
NO (1) NO152839C (da)
NZ (1) NZ189685A (da)
PH (1) PH16698A (da)
PL (3) PL119177B1 (da)
PT (1) PT69244A (da)
RO (2) RO76683A (da)
SU (2) SU843739A3 (da)
YU (1) YU41146B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1171624B (it) * 1980-11-12 1987-06-10 Thomae Gmbh Dr K Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
DE3217012A1 (de) * 1982-05-06 1983-11-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzoxazin-2-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2093633A1 (en) * 1991-08-23 1993-02-24 Seiji Sato Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent
WO2002070478A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2527937A1 (de) * 1974-06-24 1976-01-08 Otsuka Pharma Co Ltd Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5082218A (da) * 1973-11-10 1975-07-03
US3904761A (en) * 1974-01-25 1975-09-09 Hoechst Co American Method of preventing thrombosis
JPS5321176A (en) * 1976-08-09 1978-02-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2527937A1 (de) * 1974-06-24 1976-01-08 Otsuka Pharma Co Ltd Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind

Also Published As

Publication number Publication date
EP0003771B1 (de) 1982-10-20
IL56677A0 (en) 1979-05-31
PT69244A (de) 1979-03-01
IE790313L (en) 1979-08-17
IL56677A (en) 1982-09-30
RO76683A (ro) 1981-05-30
AU523147B2 (en) 1982-07-15
SU852170A3 (ru) 1981-07-30
AT374183B (de) 1984-03-26
NO152839C (no) 1985-11-27
AU4432979A (en) 1979-08-23
NO152839B (no) 1985-08-19
ES484633A1 (es) 1980-05-16
DK69679A (da) 1979-08-18
JPS54132581A (en) 1979-10-15
PH16698A (en) 1984-01-16
SU843739A3 (ru) 1981-06-30
NZ189685A (en) 1984-07-06
FI790507A (fi) 1979-08-18
ATA93379A (de) 1983-08-15
DE2963868D1 (en) 1982-11-25
PL119423B1 (en) 1981-12-31
DK157017C (da) 1990-03-26
JPS6331464B2 (da) 1988-06-23
PL117771B1 (en) 1981-08-31
NO790521L (no) 1979-08-20
EP0003771A1 (de) 1979-09-05
CA1116600A (en) 1982-01-19
FI69064B (fi) 1985-08-30
ES484634A1 (es) 1980-05-16
HK50485A (en) 1985-07-12
GR66565B (da) 1981-03-27
HU177522B (en) 1981-10-28
CS227005B2 (en) 1984-04-16
RO82013A (ro) 1983-06-01
IE48179B1 (en) 1984-10-17
RO82013B (ro) 1983-05-30
YU41146B (en) 1986-12-31
DD141829A5 (de) 1980-05-21
PL119177B1 (en) 1981-12-31
YU36679A (en) 1983-02-28
FI69064C (fi) 1985-12-10
PL213471A1 (da) 1980-02-25
ES477517A1 (es) 1980-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE48814B1 (en) New benzimidazoles,their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US4234585A (en) 1,2-Dihydroquinoline-2-one derivatives
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
US4329347A (en) Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril
US4891375A (en) Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
DK157017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
EP0093521B1 (en) Quinoline derivatives
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
US4629733A (en) Indolinones and pharmaceutical compositions containing same
HU193073B (en) Process for producing new benzimidazoles
KR900006546B1 (ko) 벤즈옥사진 -2- 온의 제조방법
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
EP0180158A1 (en) Thiadiazine compound, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
IE51542B1 (en) Therapeutic agents
US2879270A (en) 3-oxo-3, 4-dihydro-1, 4, 2-benzothiazine-2-acetic acid hydrazides and their preparation
EP0043736A1 (en) Propanolamine derivatives, their salts, processes for preparation and pharmaceutical compositions
DE2806721A1 (de) Neue carbostyril-derivate
US4075210A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-9(4H)-one and derivatives thereof
JPS625982A (ja) チアゾリジン誘導体
KR830000833B1 (ko) 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법
CA2025768A1 (en) Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions
SE448234B (sv) Derivat av 1,2,4-oxadiazin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed