NO152839B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater Download PDF

Info

Publication number
NO152839B
NO152839B NO790521A NO790521A NO152839B NO 152839 B NO152839 B NO 152839B NO 790521 A NO790521 A NO 790521A NO 790521 A NO790521 A NO 790521A NO 152839 B NO152839 B NO 152839B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
butoxy
melting point
dihydrocarbostyril
theoretical
yield
Prior art date
Application number
NO790521A
Other languages
English (en)
Other versions
NO152839C (no
NO790521L (no
Inventor
Erich Mueller
Josef Nickl
Berthold Narr
Walter Haarmann
Johannes Maximili Weisenberger
Josef Roch
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782806721 external-priority patent/DE2806721A1/de
Priority claimed from DE19782853314 external-priority patent/DE2853314A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO790521L publication Critical patent/NO790521L/no
Publication of NO152839B publication Critical patent/NO152839B/no
Publication of NO152839C publication Critical patent/NO152839C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Abstract

ANALOGIFREMGANGSMÅTE FOR FREMSTILLING AV TERAPEUTISK AKTIVE KARBOSTYRILDERIVATER.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye karbostyril-og oksindolderivater med den generelle formel
De nye forbindelser med den generelle formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en positiv inotrop virkning, særlig antitrombotiske egenskaper.
I den ovenstående generelle formel I betyr
W en eventuelt med en metylgruppe substituert vinylengruppe,
eller en etylengruppe,
m tallet 0, 1 eller 2,
D en lineær alkylengruppe med 2-6 karbonatomer, en 2-hydroksy-n-propylengruppe eller en xylylengruppe,
1*2 en cykloheksyl-, benzyl-, naftyl-, pyridyl-, pyrimidyl-,
1,2,4-triazolyl-, pyridyl-oksyd-, furfuryl-, trifenylmetyl-, kinolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, kinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis-(p-klorfenyl)-oksazol-2-yl-, N-metyl-N-cykloheksyl-aminokarbonylmetyl- eller aminoiminometylgruppe, en eventuelt med en karboksyl-, hydroksy-, metoksy-, amino-, acetylamino-, nitro-, cykloheksyl- eller fenylgruppe substituert fenylgruppe, en med halogenatomer og/eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenylgruppe, en med to halogenatomer eller med to alkylgrupper med 1-4 karbonatomer substituert hydroksyfenyl-, halogenfenyl- eller aminofenylgruppe,
et hydrogen- eller bromatom eller en acetylamino- eller nitrogruppe, og resten R2-SOm-D-0- er i 6- eller 7-stilling.
Med uttrykket et "halogenatom" som er anvendt ved defini-sjonen av resten R2, skal særlig forstås et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel
I er de hvor
W betyr en etylen-, vinylen- eller 2-metylvinylengruppe,
m betyr tallet 0, 1 eller 2,
R^ er et hydrogenatom,
R2 betyr en cykloheksyl-, fenyl-, benzyl-, naftyl-(2)-, 2-metoksy-fenyl-, 4-klorfenyl-, 3,4-diklorfenyl-, 2,5-diklorfenyl-, 4-amino-3,5-dibromfenyl-, 4-hydroksy-3,5-di-tert.butyl-fenyl-eller pyridyl-(2)-gruppe, og
D betyr en etylen-, n-propylen-, n-butylen- eller 2-hydroksy-n-propylengruppe.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med den generelle formel I ved følgende fremgangsmåter: a) Omsetning av en hydroksyforbindelse med den generelle formel hvor R., og W er som innledningsvis angitt, eller salter derav med uorganiske eller tertiære organiske baser, med en forbindelse med den generelle formel
hvor D, R2 og m er som innledningsvis angitt, og
Z er en nukleofil, utskiftbar gruppe så som et halogenatom
eller en sulfonsyreesterrest, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksy-gruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel så som dioksan, tetrahydrofuran, kloroform eller toluen, fortrinnsvis i et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel så som aceton, dimetylformamid eller dimetyIsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en alkalibase så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperåtur, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor m betyr tallet 1 eller 2:
Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor og Ry D og W er som innledningsvis angitt, og n betyr tallet 0 eller 1.
Oksydasjonen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, vann/pyridin, etanol, metanol, aceton, iseddik, maursyre, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel, hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av forbindelser med den generelle
formel I hvor m betyr tallet 1, foretas oksydasjonen hensiktsmessig med én ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik eller maurysre ved 0-20°C eller i aceton ved 0-60°C, med en persyre så som permaursyre i iseddik eller trifluoreddiksyre ved 0 til 50°C, med natriummetaperjodat i vandig metanol eller etanol ved 15-25°C, med N-brom-succinimid i etanol, med tert.butyl-hypokloritt i metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzendiklorid i vandig pyridin ved 0-50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0-20°C, med kromsyre i iseddik eller i aceton ved 0-20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C,
hvor det derved dannede tioeter-klor-kompleks hensiktsmessig hydrolyseres med vandig etanol.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor m betyr tallet 2, foretas oksydasjonen hensiktsmessig med én resp. med to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f.eks. med hydrogenperoksyd i iseddik eller i maursyre ved 20-100°C eller i aceton ved 0-60°C, med en persyre så som permaursyre eller m-klorperbenzoesyre i iseddik, trifluoreddiksyre eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 50°C,
med salpetersyre i iseddik ved 0-20°C, med kromsyre eller kalium-permanganat i iseddik, vann/svovelsyre eller i aceton ved 0-20°C.
Hvis således n betyr tallet 0 i en forbindelse med den ovenfor angitte generelle formel IV, foretas omsetningen fortrinnsvis med to eller flere ekvivalenter av det aktuelle oksydasjonsmiddel og tilsvarende med minst én ekvivalent hvis n betyr tallet 1. c) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor m betyr tallet 0:
Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R^, D og W er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R2 er som innledningsvis angitt, og
en av restene X eller Y i forbindelsene med de generelle formler V og VI betyr en merkaptogruppe, og den annen av restene X eller Y betyr en nukleofil utskiftbar gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyreesterrest, f .eks. et klor-, brom-eller jodatom, en p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksy-gruppe, eller X sammen med den nabostilte hydroksygruppe i resten D betyr en epoksydgruppe og Y en merkaptogruppe.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et egnet opp-løsningsmiddel så som dioksan, tetrahydrofuran, kloroform eller toluen, fortrinnsvis i et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel så som aceton, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av en alkalibase så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd ved temperaturer mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 50°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.
d) For fremstilling av en karbostyril med den generelle formel I hvor W betyr en vinylengruppe: Dehydrogenering av en 3,4-dihydro-karbostyril med den generelle formel
hvor R2, R3, D og m er som innledningsvis angitt.
Dehydrogeneringen foretas i nærvær av et dehydrogenerings-middel, f.eks. et oksydasjonsmiddel så som 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon, kloranil eller en edelmetallkatalysator så som pallaium/kull, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel så som dioksan eller mesitylen, ved forhøyet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 100 og 200°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. e) For fremstilling av en karbostyril med den generelle formel I hvor W betyr en etylengruppe og m tallet 0 eller 2: Hydrogenering av en karbostyril med den generelle formel
hvor R2, R3, D og m er som innledningsvis angitt.
Hydrogeneringen foretas i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol, eddiksyreetylester, iseddik eller dioksan, med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium/kull, platina, Raney-nikkel, Raney-kobolt eller dirhenium-heptasulfid, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur,
og ved et hydrogentrykk på 1-5 bar.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til X er delvis kjent fra litteraturen eller erholdes ved i og for seg kjente fremgangsmåter. F.eks.
får man en 6-, 7- eller 8-hydroksy-3,4-dihydro-karbostyril med den generelle formel II ved acylering av et tilsvarende anilinderivat med et tilsvarende 3-halogen-karboksylsyrederivat og påfølgende ringslutning ifølge Friedel-Crafts (se J. chem. Soc. 1955, 743-744, Chem. Pharm Bull 1961, 970-975 og Ber. dtsch.
Chem. Ges. 60, 858 (1927)) resp. en 5-hydroksy-3,4-dihydro-karbostyril med den generelle formel II ved ringslutning av et tilsvarende 2-(3-cyanoetyl)-cykloheksandion-1,3-derivat og på-følgende aromatisering, f.eks. med N-brom-succinimid (se Chem.
and Ind. 19 70, 14 35). Fremstilling av de tilsvarende hydroksy-karbostyriler med den generelle formel II er kjent fra litteraturen (se f .eks. J. Amer. chem. Soc. 12, 346 (1950) og ibid 76, 2402
(1954) resp. J. Org. Chem. 33, 1089 (1968) og ibid 36, 3493
(1971)). Videre beskrives fremstillingen av 5-hydroksyindol i
J. chem. 1961, 2723.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler IV, V, IX og X får man ved alkylering av et tilsvarende hydroksyderivat og eventuelt påfølgende oksydasjon.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en positiv inotrop virkning er de i besittelse av antitrombotiske egenskaper.
Som eksempler ble de følgende forbindelser undersøkt
med hensyn til sine biologiske egenskaper:
A = 6-(4-fenylmerkapto-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
B = 6-(4-fenylsulfinylbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
C = 6-(4-fenylsulfonylbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
D = 6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
E = 6-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
F = 6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
G = 6-(2-fenylsulfinyl-etoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
i
H = 6-(4-benzylsulfinyl-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
I = 6-[4- (4-klorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
K = 6-(4-cykloheksylsulfinyl-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
L = 6-[4- (2-naftylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
M = 6-[4-(2-metoksyfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
N = 6-(4-fenylsulfinyl-butoksy)-karbostyril,
0 = 6-[4-(4-hydroksy-3,5-di-tert.butyl-fenylsulfiny1)-butoksy]-karbostyril,
P = 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
Q = 4-mety1-6-(4-fenylsulfinyl-butoksy)-karbostyril,
R = 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfonyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril,
S = 6-[4-(2,5-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbo-
styril ,
T = 6-[4-(2-pyridyl-sulfonyl)-butoksy]-karbostyril og
U = 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril
V = 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydro-
karbostyril ,
W = 6-(4-tert.butylsulfinyl)-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
X = 6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]karbostyril,
Y = 6-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
Z = 4-metyl-6-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
AA = 6-[4-(4-cykloheksyl-fenylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
BB = 6-[4-(4-bifenylylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
CC = 6-[4-(2-kinolylsulfinyl)-butoksy]-karbostyril,
DD = 6-[4-(4-tert.butyl-fenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydro-karbostyril,
EE = 6-[4-(4-bifenylylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydro-
karbostyril,
FF = 6-(2-hydroksy-3-fenylsulfonyl-propoksy)-3,4-dihydro-
karbostyril,
GG = 6-[2-(fenylsulfinylmetyl)-benzyloksy]-3,4-dihydro-
karbostyril,
HH = 5-nitro-6-(4-fenylsulfinylbutoksy)-karbostyril, II = 6-(6-fenylsulfinylheksoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
JJ = 6-(2-hydroksy-3-fenylsulfinylpropoksy)-3,4-dihydro-karbostyril og
KK = 7-(4-fenylsulfonylbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril
sammenlignet med de kjente forbindelser
LL = 6-(3-etyltiopropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
MM = 6-(3-etylsulfonylpropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril,
NN = 6-(3-etyltiopropoksy)-karbostyril og
00 = 6-(3-etylsulfonylpropoksy)-karbostyril
1. Bestemmelse av trombocytt-aggregasjonen ifølge Born og
Cross ( J. Physiol. 170, 397 ( 1964))
a) In vitro forsøk:
Trombocyttaggregasjonen ble målt i blodplaterikt plasma
fra friske forsøkspersoner. Herunder ble forløpet av reduksjonen av den optiske tetthet efter tilsetning av adenosin-difosfat (ADP) eller kollagen målt fofcometrisk og registrert. På grunnlag av stigningsvinkelen for tetthetskurven ble aggregasjonshastigheten (Vmaks) beregnet. Det punkt på kurven som representerte den største lysgjennomgang, tjente til beregning av den optiske tetthet (O.D.). EC^Q-angivelsene i tabellene refererer til den optiske tetthet.
Kollagendosene ble valgt lavest mulig, men imidlertid slik at man fikk en irreversibel aggregasjon. For aggregasjons-utløsning settes ca. 0,01 ml av kollagenopppløsningen til en 1 ml blodplaterikt plasma (handelsvanlig kollagen. ADP-dosene ble valgt slik at man bare fikk den første fase av BORN-kurven.
Den nødvendige ADP-mengde lå ved ca. 1-10 6mol/l. Det ble anvendt handelsvanlig ADP.
Den dose av prøveforbindeIsen som bevirket en 50%ig hemning av trombocyttaggregasjonen (EC^Q) ble bestemt grafisk: ED5()10 <6>mol/l
b) In vivo forsøk
I hvert tilfelle ble 3 våkne rotter med en vekt på ca.
350 g gitt 5 mg/kg av prøveforbindelsen i tylosesuspensjon via svelgsonde. Efter 1 resp. 2 timer ble det fra dyrene, efter forutgående nembutal-narkose, tatt blodprøver fra bukaorta. Det blodplaterike plasma som ble utvunnet ved sentrifugering, ble samlet. Som kontroller tjenté 4 dyr som ikke fikk noen prøveforbindelse. Som antikoagulerende middel ble anvendt 2%ig natrium-citrat i volumforhold 1:9.
Den kollagenfremkalte aggregasjon ble målt ifølge la. Den nedenstående tabell inneholder de fundne verdier:
2. Bestemmelse av forlengelse av blødningstiden:
Den menneskelige organisme og også andre varmblodige dyr er i besittelse av en sinnrik mekanisme som skal beskytte dem mot blodtap i tilfelle av skader. Dette system består av blod-platene (trombocytter), som ved hjelp av sine klebeegenskaper raskt skal "tilstoppe" en kardefekt og således bevirke den primære hemostase. Ved siden av denne rent cellulære blod-stillingsmekanisme, er kroppen i besittelse av et blodkoagulasjons-system. Ved dette system bringes plasmafaktorer, eggehvite-stoffer i en virksom form som derefter overfører det flytende plasmafibrinogen til et fibrinkoagulat. Systemet med den
primære hemostase, som i det vesentlige skyldes trombocytter,
og koagulasjonssystemet er rettet mot det samme mål, nemlig å beskytte kroppen på en effektiv måte mot blodtap.
Ved mange lidelser kan det også ved et intakt karsystem forekomme nedsettelse av koagulasjonsprosesser og sammenklumpning av trombocytter. Svekkelse av blodkoagulasjonssystemet med kumarin eller heparin er kjent og kan lett måles ved hjelp av kjente blodkoagulasjonsundersøkelser, som under preparat-innvirkning viser en forlengelse (plasmarecalsifiseringstid, hurtigbestemmelse, trombintid osv.).
Da den første raske blodstilling ved en skade skjer
ved hjelp av trombocytter, kan man med en standardisert skade bestemme nøyaktig funksjonen av trombocyttene ved hjelp av måling av blødningstiden. Den normale blødningstid utgjør for mennesker ca. 1-3 minutter, men forutsetter virksomme trombocytter i tilstrekkelig antall. Ved et normalt trombocyttantall viser således en forlenget blødningstid at det forekommer en for-styrrelse i trombocyttenes funksjon. Dette finnes f.eks. ved noen medfødte trombocyttfunksjonsforstyrrelser. Vil man på den annen side forhindre medikamentelt tilbøyeligheten til spontan sammenklumpning av trombocyttene med påfølgende kartilstopninger i det arterielle system, må man følgelig ved en vellykket trombocytt-virksom terapi forlenge blødningstiden under inn-virkning av prøveforbindelsen. Man venter således hos et trombocyttvirksomt stoff en forlengelse av blødningstiden og -
da det plasmatiske koagulasjonssystem ikke berøres - en normal blodko agulas j ons ti d.
Litteratur: W.D. Keidel: Kurzgefasstes Lehrbuch der Physiologie,
Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, side 31:
Der Blutstillunsvorgang.
For bestemmelse av blødningstiden ble prøveforbindelsene gitt til våkne mus i en dose på 10 mg/kg p.o. Efter 1 time ble ca. 0,5 mm kuttet av på halespissen hos hvert av dyrene, og det blod som kom ut ble tørket vekk forsiktig med filtrerpapir i avstander på 30 sekunder. Antall således erholdte bloddråper ga et mål for blødningstiden (5 dyr pr. forsøk). De følgende tallangivelser betyr prosentvis forlengelse i forhold til kontrollene:
i
3. Bestemmelse av den positivt inotrope virkning;
Rotter ble narkotisert med eter og derefter avlivet
med et slag over nakken. Efter åpning av brystkassen ble hjertet tatt ut og begge forkammere adskilt. Forkamrene ble overført til et organbad på 100 ml som inneholdt tyrode på 30°C som var oksygenert med 95% 0^ og 5% CO2. Forkamrene slo spontant. Målingen av kontraksjonskraften ble foretatt isometrisk ved en belastning av forkamrene på 1 g. Prøveforbindelsene ble under-søkt i en konsentrasjon på 1 x 10 5 g/ml på hver 4 forkammere. Forandringen av kontraksjonskraften ble beregnet i % av utgangsverdiene. Den følgende tabell inneholder de fundne resultater:
1
4. Akutt toksisitet
Ben akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt orienterende på grupper på hver 10 mus efter oral administrering av en dose på 1000 mg/kg (observasjonstid: 14 dager):
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I egnet til forebyggelse av trombo-emboliske lidelser så som koronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkalte "transient ischaemic attacks", amaurosis fugax og til forebyggelse av arteriosklerose og kan for disse formål eventuelt sammen med andre aktive stoffer innarbeides i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer så som dragéer, tabletter, kapsler, stikk-piller eller suspensjoner. Enkeltdosen utgjør 50-100 mg 2 til 3 ganger daglig, og den daglige dose således 100-300 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
6-[ 4-( 2- pyridylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
14,4 g (0,13 mol) 2-merkaptopyridin og 17,9 g (0,13 mol) kaliumkarbonat omrøres i 360 ml dimetylsulfoksyd som er tørket over molekylsikt, og 36 g (0,12 mol) 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C, fremstilt fra 6-hydroksy-karbostyril og 1,4-dibrombutan) tilsettes. Derefter omrører man i 15 timer ved ca. 25°C, heller reaksjonsblandingen i 3,6 1 vann og rører i ytterligere 30 minutter. Det utfelte produkt avsuges, vaskes godt med vann, tørres og omkrystalliseres fra xylen under kullbehandling. Man får lysegule krystaller med smeltepunkt 123-124,5°C.
Utbytte: 32 g (81,2% av det teoretiske).
Eksempel 2
6-[ 4-( 2- pyridylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
32,8 g (0,1 mol) 6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril oppløses i 330 ml iseddik og tilsettes 10,2 g (0,105 mol) 35%ig hydrogenperoksyd. Man omrører i 15 timer ved ca. 20°C, avdestillerer derefter iseddiken i vakuum ved 60°C, vasker residuet med eter og omkrystalliserer det således erholdte råprodukt 2 ganger fra xylen under kullbehandling. Man får farveløse krystaller med smeltepunkt 144,5-146°C.
Utbytte: 2 7,5 g (79,8% av det teoretiske).
i
Eksempel 3
6-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
5 g (0,015 mol) 6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-3 ,4-dihydrokarbostyril oppløses i 50 ml iseddik og tilsettes 4,5 g (0,045 mol) 35%ig hydrogenperoksyd. Man omrører i 40 timer ved ca. 25°C, avdestillerer iseddiken i vakuum ved 60°C, vasker det faste residuum med eter og omkrystalliserer fra xylen under kullbehandling. Man får farveløse krystaller med smeltepunkt 123,8-125°C. Utbytte: 3,8 g (70,3% av det teoretiske).
Eksempel 4
6-( 4- fenylsulfinylbutoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
32,6 g (0,2 mol) 6-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril
[se F. Mayer et al. i Ber. dtsch. chem. Ges. 60, 858 (1927)]
og 27,6 g (0,2 mol) kaliumkarbonat omrøres i 5 minutter i 600 ml dimetylsulfoksyd som er tørket over molekylsikt, og derefter tilsettes 52,2 g 4-fenylsulfinylbutylbromid (0,2 mol) (fremstilt fra tiofenol og 1,4-dibrombutan og påfølgende oksydasjon med hydrogenperoksyd i iseddik analogt med eksempel 2; oljeaktig stoff, stivner ved henstand i kjøleskap). Man omrører i 15 timer ved 25°C og heller derefter reaksjonsblandingen i 6 1 vann.
Derefter omrører man i ytterligere 30 minutter, avsuger det
utfelte produkt og vasker godt med vann. Efter tørring omkrystalliserer man fra ca. 600 ml xylen under kullbehandling.
Man får hvite krystaller med smeltepunkt 144,5-145,5°C.
Utbytte: 49 g (71,3% av det teoretiske).
Eksempel 5
6-( 4- fenylmerkapto- butoksy)- 3, 4- dihydro- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 6-hydroksy-3,4-dihydro-karbostyril og 4-(fenylmerkapto)-butylbromid (k.p.Q Q2: 96-103°C, fremstilt fra tiofenol og 1,4-dibrombutan). Smeltepunkt: 121,5-123°C.
Utbytte: 75,6% av det teoretiske.
Eksempel 6
6- ( 4- fenylsulfonyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 6-hydroksy-3,4-dihydro-karbostyril og 4-fenyl-sulfonyl-butylbromid (fremstilt i fra 4-(fenylmerkapto)-butylbromid ved oksydasjon analogt med eksempel 3).
Smeltepunkt: 157,5-158°C.
Utbytte: 65,1% av det teoretiske.
E ksempel 7
6-[ 4-( 4- fluorfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 4-fluortiofenol.
Smeltepunkt: 139-140°C,
Utbytte: 9 3,1% av det teoretiske.
Eksempel 8
6-[ 4-( 4- fluorfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(4-fluor-fenylmerkapto) -butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Smeltepunkt: 184,5-186°C.
Utbytte: 88% av det teoretiske.
Eksempel 9
6- [ 4- ( 4- metylfenyl- merkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 147-148°C) og 4-metyltiofenol. Smeltepunkt: 120-121°C.
Utbytte: 91% av det teoretiske.
Eksempel 10
6-[ 4-( 4- metylfenyl- sulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(4-metyl-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 149,5-150°C.
Utbytte: 9 7% av det teoretiske.
Eksempel 11
6-[ 4-( 3- metylfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyri1 (smeltepunkt: 147-148°C) og 3-metyltiofenol.
Smeltepunkt: 95-96°C
Utbytte: 91% av det teoretiske.
Eksempel 12
6- [ 4-( 3- metylfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(3-metyl-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Voksaktig harpiks,-
Ubytte: 95% av det teoretiske.
R^-verdi: 0,48 (tynnskiktkromatogram på silikagel - utviklingsmiddel: benzen/etanol/kons. ammoniakk = 75/25/1).
Eksempel 13
6-[ 4- ( 4- klorfenylmerkapto)- butokcy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 147-148°C) og 4-klortiofenol. Smeltepunkt: 144-146°C,
Utbytte: 88% av det teoretiske.
Eksempel 14
6-[ 4-( 4- klorfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(4-klorfenyl-merkapto)-butoksy ]-3 ,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 148-149,5°C,
Utbytte: 70% av det teoretiske..
Eksempel 15
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylmerkapto)- butoksy3- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 14 7-14 8°C) og 3,4-diklor-tiofenol.
Smeltepunkt: 116,5-118°C.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Eksempel 16
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(3,4-diklor-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 106,5-108°C.
Utbytte: 74% av det teoretiske.
Eksempel 17
6-[ 4-( 2- metoksyfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 2-metoksy-tiofenol.
Smeltepunkt: 130,5-133°C.
Utbytte: 74% av det teoretiske.
E ksempel 18
6-[ 4-( 2- metoksyfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(2-metoksy-fenylmerkapto) -butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 162-163°C.,
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 19
6-[ 4-( 3- metoksyfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 3-metoksy-tiofenol.
Smeltepunkt: 9 3,5-9 7°C.
Utbytte: 61% av det teoretiske.
Eksempel 20
6-[ 4- ( 3- metoksyfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(3-metoksy-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 147-148°C.
Utbytte: 49% av det teoretiske.
Eksempel 21
6-[ 4- ( 4- metoksyfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 4-metoksy-tiofenol.
Smeltepunkt: 130,5-133°C.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
j
Eksempel 22
6- [ 4- ( 4- metoksyfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(4-metoksy-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogen-
peroksyd .
Smeltepunkt: 132-133°C.
Utbytte: 71% av det teoretiske.
Eksempel 23
6 - [ 4- ( 3, 4- dimetoksyfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 3,4-dimetoksy-
tiofenol og 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (fremstilt fra 6-hydroksy-karbostyril (se F. Mayer et al. i Ber. Dtsch.
chem. Ges. 60, 858 (1927) og 4-klorbutanol-benzensulfonsyreester). Smeltepunkt: 117-119°C.
Utbytte: 73% av det teoretiske.
Eksempel 24
6- [ 4 - ( 3, 4- dimetoksyfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(3,4-dimetoksy-fenylmerkapto) -butoksy] -3 ,4-dihydrokarbostyril og hydrogen-
peroksyd .
Smeltepunkt: 145-147°C.
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Eksempel 25
6-[ 4-( 3, 4- dimetoksyfenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-[4-(3,4-dimetoksy-fenylmerkapto) -butoksy ] -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogen-
peroksyd .
Smeltepunkt: 158-160°C.
Utbytte. 62% av det teoretiske.
Eksempel 26
6- [ 4- ( 4- bifenylyImerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 4-fenyltiofenol og 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Smeltepunkt: 179,5-181°C. Utbytte: 74% av det teoretiske.
i
Eksempel 2 7
6-[ 4-( 4- bifenylylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(4-bifenylyl-merkapto)-butoksy]-3 ,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 192-192,5°C.
Utbytte: 86% av det teoretiske.
Eksempel 2 8
6-[ 4- ( 2- naftylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-naftylmerkaptan og 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Smeltepunkt: 108,5-109,5°C.
Utbytte: 48% av det teoretiske.
Eksempel 29
6- [ 4-^ ( 2- naftylsulfinyl) - butoksy] - 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(2-naftyl-merkapto) -butoksy ] -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 147,5-148,5°C.
Utbytte: 57% av det teoretiske.
Eksempel 30
6-[ 5-( 2- pyridylsulfinyl)- pentoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[5-(2-pyridyl-merkapto) pentoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 116-118°C.
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Eksempel 31
6-[ 5-( 2- pyridylsulfonyl)- pentoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-[5-(2-pyridyl-merkapto)-pentoksy ]-3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 113,5-115,0°C.
Utbytte. 71% av det teoretiske.
Eksempel 3 2 - 7-( 4- fenylsulfony1- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 7-(4-fenylmerkapto-butoksy)-karbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 199-201°C.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Eksempel 33
6-( 4- cykloheksylmerkaptobutoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra cykloheksylmerkaptan og 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 147-148°C).
Smeltepunkt: 114-115°C.
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Eksempel 34
6-( 4- cykloheksylsulfinyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-(4-cykloheksylmerkapto-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 153-155,5°C.
Utbytte: 6 3% av det teoretiske.
Eksempel 3 5
6-( 4- benzylmerkapto- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra benzylmerkaptan og 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Smeltepunkt: 77,5-78,5°C.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Eksempel 3 6
6-( 4- benzylsulfinyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-(4-benzylmerkapto-butoksy ) -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 141,5-142°C
Utbytte: 95% av det teoretiske.
Eksempel 37
6-[ 4-( N- oksydo- 2- pyridylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 2-merkaptopyridin-N-oksyd. Smeltepunkt: 179,5-181°C.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 38
6-[ 4-( 2- pyrimidyl- merkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 14 7-148°C) og 2-merkapto-pyrimidin.
Smeltepunkt: 154-156°C.
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Eksempel <3>^
6-[ 4-( 2- pyrimidylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(2-pyrimidyl-merkapto) -butoksy] -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 154-156°C.
Utbytte: 36% av det teoretiske.
Eksempel <40>
6-[ 4-( 4- pyridylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
3,0 g 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril settes til en oppløsning av 1,3 g 4-merkaptopyridin med 2,3 g 30%ig natriummetylatoppløsning i 15 ml metanol og omrøres ved romtemperatur i 14 timer. Derefter fortynner man med 20 ml vann og omkrystalliserer det utfelte bunnfall fra etanol. Smeltepunkt: 128-129°C.
Utbytte: 1,6 g (49% av det teoretiske).
Eksempel 41
6-[ 4 - ( 2- benzimidazolylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt. 147-148°C) og 2-merkapto-benzimidazol.
Smeltepunkt: 100-103°C.
Utbytte: 45% av det teoretiske.
Eksempel 42
6-[ 4-( 2- benzimidazolylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(2-benzimidazolyl-merkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 180-182°C.
Utbytte: 36% av det teoretiske.
Eksempel 43
6-[ 4-( 2- benztiazolyl- merkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 147-148°C) og 2-merkapto-benztiazol.
Smeltepunkt: 157-158°C.
Utbytte: 70% av det teoretiske.
Eksempel 4 4
6-[ 4-( 2- benztiazoTylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(2-benztiazolyl-merkapto) -butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 18 3-184°C.
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Eksempel 45
6-( 2- fenylmerkapto- etoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra tiofenol og 6-(2-kloretoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 152,5-153,5°C). Smeltepunkt: 132-133,5°C.
Utbytte: 91% av det teoretiske.
Eksempel 46
6-( 2- fenylsulfinyl- etoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-(2-fenylmerkapto-etoksy ) -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 171-172°C.
Utbytte: 84% av det teoretiske.
Eksempel 4 7
6-( 2- fenylsulfonyl- etoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-(2-fenylmerkapto-etoksy )-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 185-186°C.
Utbytte: 94% av det teoretiske.
E ksempel 48
6-( 3- fenylmerkapto- propoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(3-brompropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 111-118°C) og tiofenol. Smeltepunkt: 111-112°C.
Utbytte: 77% av det teoretiske.
Eksempel 49
6-( 3- fenylsulfinyl- propoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[3-(fenylmerkapto)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 131,5-133,5°C.
Utbytte. 6 7% av det teoretiske.
Eksempel 50
6-( 6- fenylmerkapto- heksoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(6-bromheksoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 107,5-108°C) og tiofenol. Smeltepunkt: 112,5-113°C.
Utbytte: 34% av det teoretiske.
Eksempel 51
6- ( 6- fenylsulfiny1- heksoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-(6-fenylmerkapto-heksoksy )' -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 119,5-121,5°C.
Utbytte: 35% av det teoretiske.
Eksempel 52
6-( 2- hydroksy- 3- fenylmerkapto- propoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
I 40 ml metanol suspenderer man 2,10 g (0,03 mol) kaliummetylat og tilsetter 4,11 g (0,04 mol) tiofenol, hvorved det dannes en klar oppløsning. Under omrøring tilsetter man 4,38 g 6-(2,3-epoksypropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 125-128°C), som likeledes løser seg under svak egenoppvarmning.
Efter ca. 5 minutter begynner en hvit krystallgrøt å skille seg ut. Efter henstand natten over avsuges den og omkrystalliseres fra litt metanol. Man får hvite krystaller med smeltepunkt 148-149°C. Utbytte: 73% av det teoretiske.
Eksempel 53
6- ( 2- hydroksy- 3- fenylsulfinylpropoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-(2-hydroksy-3-fenylmerkaptopropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 185-187°C.
Utbytte: 51% av det teoretiske.
Eksempel 54
6- ( 2- hydroksy- 3- fenylsulfonyl- propoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-(2-hydroksy-3-fenylmerkaptopropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 170-172°C.
Utbytte: 54% av det teoretiske.
Eksempel 55
7- ( 4- fenylmerkaptobutoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 7-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril (N. Shigematsu et al. i Chem. Pharm. Bull. 1961, 970-975) og 4-fenylmerkapto-butylbromid (k.p. „: 96-103°C). Smeltepunkt: 121-123 C.
Utbytte: 72% av det teoretiske.
Eksempel 56,
7-( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 7-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril (N. Shigematsu et al. i Chem. Pharm. Bull. 1961, 9 70-9 75) og 4-fenylsulfinylbutylbromid.
Smeltepunkt: 134-136°C.
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Eksempel 57
7-( 4- fenylsulfonyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 7-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril (N. Shigematsu et al. i Chem. Pharm. Bull. 1961, 970-975) og 4-fenylsulfonylbutylbromid.
Smeltepunkt: 178,5-179,5°C.
Utbytte: 74% av det teoretiske.
Eksempel 5 8
6-[ 4-( 2- benztiazolyl- sulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(2-benztiazolyl-merkapto) -butoksy ] -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 146-149°C.
Utbytte: 61% av det teoretiske.
Eksempel 5?
6-[ 4-( 2- kinolyIme rk apto)- butoksy]- 3, 4- dihydrok arbos tyri1
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 2-merkaptokinolin.
Smeltepunkt: 115°C.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eksempel 60
6-[ 4- ( 2- kinazolin- 4- on- yl- merkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 2-merkapto-kinazolin-4-on.
Smeltepunkt: 184,5-188°C.
Utbytte: 6 3% av det teoretiske.
Eksempel 61
6-( 4- trifenylmetylmerkapto- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og trifenylmetyl-merkaptan.
Smeltepunkt: 169-170°C.
Utbytte: 89% av det teoretiske.
Eksempel 62
6-[ 2-( 2- naftylmerkapto)- etoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 147-148°C) og 2-naftylmerkaptan. Smeltepunkt: 147,5-147,8°C.
Utbytte: 77% av det teoretiske.
Eksempel 63
6-[ 2-( 2- naftylsulfinyl)- etoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[2-(2-naftyl-merkapto)-etoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 186,5-187,5°C.
Utbytte: 88% av det teoretiske.
Eksempel 64
6- [ 2- ( 4- bifenylylmerkapto)- etoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(2-kloretoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt. 152,5-153,5°C) og 4-merkapto-bifenyl.
Smeltepunkt: 192-194°C.
Utbytte: 92% av det teoretiske.
Eksempel 65
6-[ 2-( 4- bifenylyl- sulfinyl)- etoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[2-(4-bifenylyl-merkapto)-etoksy]-3, 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 195-196°C.
Utbytte: 66% av det teoretiske.
Eksempel 6 6
6-[ 3-( 2- pyridylmerkapto)- propoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(3-brompropoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 2-merkaptopyridin.
Smeltepunkt: 108-108,5°C.
Utbytte: 42% av det teoretiske.
Eksempel 67
6-( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
1,6 g 6-(4-fenylmerkapto-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril oppløses i 50 ml metanol og tilsettes 0,9 g N-bromsuccinimid.
Man omrører ved romtemperatur i 15 timer, fortynner med 500 ml 80°C varmt vann og avdekanterer fra det først oljeaktige residuum som efterhvert gjennomkrystalliserer. Efter omkrystallisering fra xylen får man hvite krystaller med smeltepunkt 144-145°C. Utbytte: 1,2 g (66% av det teoretiske).
Eksempel 6 8
6-( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
3,3 g 6-(4-fenylmerkapto-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril oppløses i 50 ml metylenklorid, avkjøles til -70°C og tilsettes derefter dråpevis en oppløsning av 1,5 g sulfurylklorid i 5 ml metylenklorid. Efter 15 timer tilsettes 20 ml 95%ig etanol,
og ved å fjerne kjølebadet oppvarmes blandingen til romtemperatur. Man nøytraliserer med vandig sodaoppløsning, tørrer metylenklorid-fasen med natriumsulfat, avdamper oppløsningsmidlet og omkrystalliserer residuet fra toluen.
Smeltepunkt: 14 3-145°C.
Utbytte: 2,8 g (81% av det teoretiske).
Eksempel 69
5-( 4- fenylmerkapto- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 4-fenylmerkaptobutylbromid.
Smeltepunkt: 155-157°C.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eksempel 7 0
5- ( 4- fenylsulfiny1- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 4-fenylsulfinylbutylbromid.
Smeltepunkt: 136-138°C.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eksempel 71
5- ( 4- fenylsulfonyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril og 4-fenylsulfonylbutylbromid.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Utbytte: 73% av det teoretiske.
Eksempel 72
6- [ 4-( 2- naftylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-[4-(2-naftylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 173-175°C.
Utbytte: 95% av det teoretiske.
i
Eksempel 7 3
6-[ 4-( 4- bifenylylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-[4-(4-bifenylyl-merkapto)-butoksy]-3 ,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 232-234,5°C.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Eksempel 74
6-( 4- fenylsulfonyl- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-(4-fenylsulfinyl-butoksy ) -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 157-158°C.
Utbytte: 88% av det teoretiske.
Eksempel 7 5
6-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-[4-(2-pyridyl-sulf inyl) -butoksy ] -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 123,8-125°C.
Utbytte: 76% av det teoretiske.
Eksempel 7 6
5-( 4- fenylsulfonyl- butoksy)- karbostyril
1,8 g 5-(4-fenylsulfonyl-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril oppløses i 45 ml dioksan, tilsettes 1,87 g 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon og oppvarmes på oljebad i 2,5 timer til kokning.
Man filtrerer blandingen i varm tilstand og utvasker det uoppløselige residuum, som er dannet under reaksjonen, med varm dioksan. De samlede filtrater fortynnes med 100 ml kloroform og utristes med ialt 150 ml 2N natronlut. Efter tørring av kloroformekstraktene med natriumsulfat og filtrering i nærvær av aktivt kull foretas inndampning, og etylacetat tilsettes inntil hvite krystaller utskilles.
Smeltepunkt: 182-183°C.
Utbytte: 850 mg (47% av det teoretiske).
Eksempel 7 7
5-( 4- fenylmerkapto- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 76 fra 5-(4-fenylmerkapto-butoksy )-3,4-dihydrokarbostyril og 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon.
Smeltepunkt: 185-187°C.
Utbytte: 40% av det teoretiske.
Eksempel 7 8
5- ( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- karbostyril
0,56 g 5-(4-fenylmerkapto-butoksy)-karbostyril tilsettes 0,165 ml 30%ig hydrogenperoksyd, oppløst i 8 ml iseddik,
fortynnes med vann og ekstraheres to ganger med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med fortynnet sodaoppløsning og med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes. Efter tilsetning av etylacetat får man farveløse krystaller med smeltepunkt 155-157°C.
Utbytte: 389 mg (65% av det teoretiske).
Eksempel 79
6- ( 4- fenylmerkapto- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 76 fra 6-(4-fenylmerkapto-butoksy ) -3 , 4-dihydrokarbostyril og 2,3-diklor-4,5-dicyano-benzokinon.
Smeltepunkt: 16 2-164°C.
Utbytte: 35% av det teoretiske.
Eksempel 80
6- ( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 76 fra 6-(4-fenylsulfinyl-butoksy )-3,4-dihydrokarbostyril og 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon. For rensning kromatograferes på en silikagel-
kolonne med en blanding av benzen/etanol/kons. ammoniakk = 75/25/3. Smeltepunkt: 181-182,5°C.
Utbytte: 4 8% av det teoretiske.
Fra de første fraksjoner fra kolonnekromatografien isolerer man
i et utbytte på 15% av det teoretiske 6-(4-fenylmerkapto-butoksy ) -karbostyril med smeltepunkt 162-164°C.
Eksempel 81
6-( 4- fenylsulfonyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 76 fra 6- (4-fenylsulfonyl-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon. Rensningen foretas med kolonnekromatografi på silikagel (kornstørrelse: 0,2-0,5 mm) med kloroform/metanol/ eddiksyreetylester = 4/1/1.
Smeltepunkt: 212-213°C.
Utbytte: 54% av det teoretiske.
Q
Eksempel 82
5-( 4- fenylmerkapto- butoksy)- karbostyril
En blanding av 32,3 g 5-hydroksykarbostyril, 30 g kaliumkarbonat og 650 ml dimetylsulfoksyd som er tørket over molekylsikt, tilsettes 49 g 4-fenylmerkaptobutylbromid. Man omrører i 20 timer ved 2 5°C, fortynner med 3 liter vann og avsuger det utkrystalliserte reaksjonsprodukt.
Smeltepunkt: 185-187°C (fra toluen).
Utbytte: 45,0 g (70% av det teoretiske).
Eksempel 83
5- ( 4- fenylsulfonyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 78 fra 5-(4-fe'nyl-merkapto-butoksy)-karbostyril og 4 mol hydrogenperoksyd ved en temperatur på 60°C og en reaksjonstid på 14 timer.
Smeltepunkt: 182-183°C.
Utbytte: 73% av det teoretiske.
Eksempel 84
6- ( 4- fenylmerkapto- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 82 fra 6-hydroksykarbostyril og 4-fenylmerkaptobutylbromid.
Smeltepunkt: 161-16 3°C.
Utbytte: 78% av det teoretiske.
Eksempel 8 5
6-( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 78 fra 6-(4-fenylmerkapto-butoksy ) -karbostyr i 1 og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 181-182°C.
Utbytte: 68% av det teoretiske.
Eksempel 3 6
6- ( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 82 fra 6-hydroksykarbostyril og 4-fenylsulfinylbutylbromid.
Smeltepunkt: 181-182°C.
Utbytte: 71% av det teoretiske.
Eksempel 87
7- ( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 76 fra 7-(4-fenylsulfinyl-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril.
Smeltepunkt: 193-194°C.
Utbytte: 51% av det teoretiske.
Eksempel 8 8
6 -( 4- amino- iminometylmerkapto- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
18 g 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril oppvarmes til kokning sammen med 5 g tiourinstoff i 250 ml vann så lenge at alt er gått i oppløsning (ca. 4 timer). Efter avkjøling ekstraherer man forurensningene med kloroform og alkaliserer med ammoniakk. De utskilte krystaller avsuges og tørres. Smeltepunkt: 140-141,8°C.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 208-211°C.
Utbytte: 90% av det teoretiske.
Eksempel 89
6-( 4- fenylsulfonyl)- butoksy- 3, 4- dihydrokarbostyril
107 mg 6-(4-fenylsulfonyl)-butoksy-karbostyril suspenderes i 15 ml metanol, tilsettes 40 mg palladium/kull og hydrogeneres ved 50°C og et hydrogentrykk på 2,5 bar i 14 timer. Efter fra-filtrering av katalysatoren og inndampning av den klare oppløsning får man farveløse krystaller.
Smeltepunkt: 153-154°C
Utbytte: 89 mg (83% av det teoretiske).
Eksempel 90.
6-( 4- benzylmerkapto- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
2,5 g 6-(4-merkaptobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, oppløst i 25 ml dimetylsulfoksyd, tilsettes under omrøring 1,4 g kaliumkarbonat og derefter 1,3 ml benzylklorid. Efter 15 timers omrøring ved romtemperatur fortynner man med 200 ml vann, fraskiller det utskilte, oljeaktige stoff og omkrystalliserer fra etylacetat. Smeltepunkt: 76-78°C.
Utbytte: 2,8 g (82% av det teoretiske).
Eksempel 91
6 -( 5- fenylmerkaptopentoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(5-brompentoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og tiofenol.
Smeltepunkt: 117-119°C,
Utbytte: 71% av det teoretiske.
Eksempel 92
6-( 5- fenylsulfiny1- pentoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-(5-fenylmerkapto-pentoksy )-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 104-109,5°C.
Utbytte: 66% av det teoretiske.
Eksempel 9 3
6-( 5- fenylsulfiny1- pentoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-(5-fenylmerkapto-pentoksy ) -3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 136,5-137,8°C.
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 9 4
6-[ 5-( 2- pyridyl- merkapto)- pentoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(5-brompentoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 2-merkaptopyridin.
Smeltepunkt: 113-114,8°C.
Utbytte: 76% av det teoretiske.
Eksempel 95.
6-[ 4-( 4- hydroksyfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 4-hydroksytiofenol.
Smeltepunkt: 191,5-19 3,0°C.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Eksempel 9 6
6-[ 4-( 4- hydroksyfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(4-hydroksy-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt. 206-207,8°C.
Utbytte: 84% av det teoretiske.
Eksempel 97'
6-[ 4-( 4- hydroksyfenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-[4-(4-hydroksy-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 219-219,5°C.
Utbytte: 78% av det teoretiske.
Eksempel 9 8
6-[ 4-( 4- acetaminofenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 4-acetaminotiofenol.
Smeltepunkt: 162,5-163,0°C.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 9 9
6-[ 4-( 4- acetaminofenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-[4-(4-acetamino-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 202,0-203,8°C.
Utbytte: 55% av det teoretiske.
i
Eksempel 100
6-[ 4-( 4- acetaminofenylsulfonyl)- butoksy3- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 6-[4-(4-acetamino-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 143,5-147,0°C.
Utbytte: 88% av det teoretiske.
Eksempel - iPl
6-[ 4-( 4, 5- di- p- klorfenyl- oksazol- 2- yl- merkapto)- butoksy]- 3, 4-dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 2-merka<p>to-4,5-di-p-klorfenyl-oksazol. Smeltepunkt: 11G~115°C.
Utbytte: 70% av det teoretiske.
Eksempel 102
6-[ 4- ( 2- pyridylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 76 fra 6-[4-(2-pyridyl-sulf inyl)-butoksy]-3 ,4-dihydrokarbostyril og 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon.
Smeltepunkt: 152-154°C.
Utbytte: 48% av det teoretiske.
Eksempel 103
6-( 4- fenylmerkapto- butoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 89 fra 6-(4-fenylmerkapto-butoksy ) -karbostyril ved katalytisk hydrogenering med rhenium(VII)sulfid som katalysator.
Smeltepunkt: 121-122°C.
Utbytte: 67% av det teoretiske.
Eksempel iU4
7-( 4- fenylmerkapto- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 76 fra 7-(4-fenylmerkapto-butoksy )-3,4-dihydrokarbostyril og 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon.
Smeltepunkt: 157,5-158,5°C.
Utbytte: 5 4% av det teoretiske.
Eksempel ^- 05
6- [ 4-( 2, 5- diklorfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
I 54 ml metanol oppløser man 2,21 g (0,0315 mol) kaliummetylat sammen med 5,76 g (0,0315 mol) 98%ig 2,5-diklortiofenol og tilsetter 8,94 g (0,03 mol) 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydro-karbostyril (smeltepunkt: 142-147°C). Man oppvarmer til kokning under tilbakeløpskjøling, hvorved man først får en klar opp-løsning. Efter ca. 5 minutter utskilles så mye krystallinsk reaksjonsprodukt at reaksjonsblandingen stivner til en knapt mer rørbar krystallgrøt. Efter 1 time avkjøler man til romtemperatur, avsuger og omkrystalliserer fra etanol. Man får farveløse krystaller med smeltepunkt 133-134°C.
Utbytte: 10,60 g (89,1% av det teoretiske).
Eksempel 10<6>
6-[ 4-( 2, 5- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Man suspenderer i 40 ml iseddik 5,55 g (0,014 mol) 6-[4-(2,5-diklorfenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og tilsetter 1,19 ml av en 40,06%ig vandig oppløsning av hydrogenperoksyd (0,014 mol), oppløst i 1,5 ml iseddik, og omrører ved romtemperatur. Suspensjonen klarner, og det dannes en nesten klar oppløsning. Efter 70 timer er hvite krystaller utskilt.
Man avsuger og omkrystalliserer fra etanol.
Smeltepunkt: 185-186°C.
Utbytte: 5,43 g (94,1% av det teoretiske).
Eksempel 10<7>
6-[ 4-( 2, 5- diklorfenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
2,97 g (0,0075 mol) 6-[4-(2,5-diklorfenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril innføres i 15 ml iskald maursyre og tilsettes 1,49 ml 40,08%ig hydrogenperoksyd (0,0175 mol).
Man omrører i 2,5 timer og fortynner derefter med den tredobbelte mengde vann. De utskilte krystaller omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt: 174,5-175,5°C.
Utbytte: 1,99 g (61,9% av det teoretiske).
Eksempel 10 M
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(3,4-diklor-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 116,5-118°C) og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 172-173°C.
Utbytte: 96% av det teoretiske.
Eksempel 109
6-[ 4 - ( 4- hydroksy- 3, 5- di- tert. butyl- fenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4-dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 4-hydroksy-3,5-di-tert.butyltiofenol.
Smeltepunkt: 146-147°C.
Utbytte: 6 8,8% av det teoretiske.
Eksempel 110
6-[ 4-( 4- hydroksy- 3, 5- di- tert. butyl- fenylsulfinyl)- butoksy]-3. 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-hydroksy-3.5- di-tert.butyl-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 170-171°C.
Utbytte: 80,7% av det teoretiske.
Eksempel 111
6-[ 4-( 4- hydroksy- 3, 5- di- tert. butyl- fenylsulfonyl)- butoksy]-3. 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(4-hydroksy-3.5- di-tert.butyl-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 165-167°C.
Utbytte: 9 7,6% av det teoretiske.
i
Eksempel 112
6-[ 4-( 2- karboksyfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 2-tiobenzoesyre.
Smeltepunkt: 176-179°C.
Utbytte: 57,5% av det teoretiske.
Eksempel 113
6 -[ 4 -( 2- karboksy- fenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(2-karboksy-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 194-196°C. Utbytte: 77,2% av det teoretiske.
Eksempel H4
6-[ 4-( 4- pyridylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Frems.tilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 4-merkaptopyridin og påfølgende oksydasjon av det erholdte 6-[4-(4-pyridylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 128-133°C) analogt med eksempel 12 3 med hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 154°C.
Utbytte: 57% av det teoretiske.
Eksempel 115
6-[ 4-( 4- pyridylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(4-pyridy1-merkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 179-183°C.
Utbytte: 35,9% av det teoretiske.
Eksempel 116
6-[ 4 -( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- 2- hydroksy- propoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
3,51 g (0,016 mol) 6-(2,3-epoksy-propoksy)-3,4-dihydro-karbostyril (smeltepunkt: 125-128°C) oppløses i 35 ml metanol og tilsettes 4,29 g 3,4-diklortiofenol. Man oppvarmer i 5 timer til kokning, avkjøler derefter og får krystaller som avsuges og
omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt: 175-176°C.
Utbytte: 2,48 g (38,9% av det teoretiske).
Den således erholdte 6-[4- (3,4-diklorfenylmerkapto)-2-hydroksy-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril oksyderes analogt med eksempel 12 3 med hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 108-110°C.
Utbytte: 75% av det teoretiske.
Eksempel H? 6 -( 3- benzylmerkapto- propoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(3-brom-propoksy)-3,4-dihydroka-bostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og benzylmerkaptan.
Smeltepunkt: 9 7,5-9 9,0°C.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel . H8
6-( 3- benzylsulfinyl- propoksy)- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-(3-benzylmerkapto)-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 144,5-147,0°C.
Utbytte: 51% av det teoretiske.
Eksempel 119
6-[4-(2-py ridyl- sulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(2-pyridyl-sulfinyl)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 179-180°C.
Utbytte: 65,8% av det teoretiske.
Eksempel <12>u
4- metyl- 6-( 4- fenylmerkapto- butoksy)- karbostyril
5,25 g (0,03 mol) 4-metyl-6-hydrokarbostyril (smeltepunkt: 326-330°C, se R.R. Holmes et al. i J. Amer. Chem. Soc. 76, 2404 (1954), 8,09 g (0,033 mol) 4-fenylmerkapto-butylbromid og 6,22 g (0,045 mol) kaliumkarbonat omrøres i 70 ml dimetylsulfoksyd ved romtemperatur i 16 timer, fortynnes derefter med vann, og de utskilte krystaller omkrystalliseres derefter fra toluen efter tørring.
Smeltepunkt: 14 8-150°C.
Utbytte: 6,2 g (61,2% av det teoretiske).
Eksempel 121
4- metyl- 6-( 4- fenylsulfinyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 120 fra 4-metyl-6-hydroksykarbostyril (smeltepunkt: 326-330°C) og 4-fenylsulfinylbutylbromid.
Smeltepunkt: 167-168°C.
Utbytte: 47,3% av det teoretiske.
Eksempel <122>
4- metyl- 6-( 4- fenylsulfonyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 120 fra 4-metyl-6-hydroksy-karbostyril (smeltepunkt: 326-330°C) og 4-fenylsulfonylbutylbromid.
Smeltepunkt: 217-219°C
Utbytte: 66,6% av det teoretiske.
Eksempel 123
4- metyl- 6-[ 4-( 2- pyridylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 4-metyl-6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 217-219°C) og 2-merkaptopyridin.
Smeltepunkt: 149-151°C.
Utbytte: 85,7% av det teoretiske.
Eksempel 12 4
4- metyl- 6-[ 4- ( 2- pyridylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 4-metyl-6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 167-169°C.
Utbytte: 61,8% av det téoretiske.
Eksempel 12 5
4- metyl- 6-[ 4-( 2- pyridylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 4-metyl-6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 195-197°C.
Utbytte: 29,5% av det teoretiske.
Eksempel 126
4- metyl- 6-[ 4-( 2- kinolylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 4-metyl-6-(4-brombutoksy)-karbostyril og 2-merkaptokinolin.
Smeltepunkt: 162-163°C.
Utbytte: 81,9% av det teoretiske.
Eksempel 12 7
4- metyl- 6-[ 4-( 2- kinolylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 4-metyl-6-[4-(2-kinolylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 189-190°C.
Utbytte: 47,5% av det teoretiske.
i
Eksempel <128>
4- metyl- 6-[ 4-( 2- kinolylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 4-metyl-6-[4-(2-kinolylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 199-203°C.
Utbytte: 31,5% av det teoretiske.
Eksempel 129
4- metyl- 6-[ 4-( 4- bifenylylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 4-metyl-6-[4-(4-bifenylylmerkapto)-butoksy]-karbostyril (smeltepunkt: 174-176°C) og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 161-16 2°C.
Utbytte: 59% av det teoretiske.
Eksempel 13 0
6-[ 4-( 4- klorfenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-klorbutoksy)-karbostyril'(smeltepunkt: 206-208°C) og 4-klortiofenol. Smeltepunkt: 168-170°C.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Eksempel 131
6-[ 4-( 4- klorfenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-klor-feny lmerkapto) -butoksy] -karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 157-158°C.
Utbytte: 81% av det teoretiske.
Eksempel 132
6-[ 4- ( 4- klorfenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(4-klorfenyl-merkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 19 7-199°C.
Utbytte: 99% av det teoretiske.
Eksempel 133
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brom-butoksy) -karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og 3,4-diklor-tiofenol.
Smeltepunkt: 149-152°C.
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Eksempel 13 4
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(3,4-diklor-fenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 191-196°C.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
E ksempel 135
6-[ 4-( 3, 4- diklorfenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 1<07> fra 6-[4-(3,4-diklor-fenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 188-190°C.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Eksempel 136
6-[ 4-( 2, 5- diklorfenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril og 2,5-diklortiofenol.
Smeltepunkt: 175-176°C.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Eksempel 13 7
6-[ 4-( 2, 5- diklorfenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4- (2,5-diklor-fenylmerkapto) -butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 200-202°C.
Utbytte: 75% av det teoretiske.
Eksempel 13 8
6-[ 4-( 2, 5- diklorfenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(2,5-diklor-fenylmerkapto) -butoksy] -karbostyril og hydrogenperoksyd i maursyre.
i
Smeltepunkt: 203-205°C.
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Eksempel 13 9
6-[ 4-( 4- fluorfenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brom-butoksy ) -karbostyril og 4-fluortiofenol.
Smeltepunkt: 149-150°C.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Eksempel 140
6-[ 4-( 4- fluorfenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-fluor-fenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 164-165°C.
Utbytte: 50% av det teoretiske.
Eksempel 141
6-[ 4-( 4- fluorfenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(4-fluor-fenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd i maursyre .
Smeltepunkt: 209-211°C.
Utbytte: 59% av det teoretiske.
Eksempel 142
6-[ 4- ( 4- hydroksy- 3, 5- di- tert. butyl- fenylmerkapto)- butoksy]-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og 4-hydroksy-3,5-di-tert.butyl-tiofenol (smeltepunkt: 84,5-86,0°C).
Smeltepunkt: 172-173°C.
Utbytte: 77% av det teoretiske.
Eksempel 143
6- [ 4- ( 4- hydroksy- 3, 5- di- tert. butylfenylsulfinyl)- butoksy]-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-hydroksy-3,5-di-tert.butylfenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd.
i
Smeltepunkt: 192-194°C.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Eksempel 14 4
6-[ 4-( 4- hydroksy- 3, 5- di- tert. butylfenylsulfonyl)- butoksy]-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[ 4-(4-hydroksy-3,5-di-tert.butylfenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd i maursyre.
Smeltepunkt: 242-244°C.
Utbytte: 92% av det teoretiske.
Eksempel 145
6-[ 4-( 4- bifenylyl- merkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel <1>05 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og 4-bifenylmerkaptan. Smeltepunkt: 191-192°C.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Eksempel 14 6
6-[ 4-( 4- bifenylylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel <1>06 fra 6-[4-(4-bifenylyl-merkapto)-butoksy ]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 196-197°C.
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Eksempel 147
6-[ 4-( 4- bifenylyl- sulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 10<7> fra 6-[4-(4-bifenylyl-merkapto)-butoksy ]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 213-215°C.
Utbytte: 73% av det teoretiske.
Eksempel 14 8
6-[ 4-( 4- nitro- fenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og 4-nitrotiofenol. Smeltepunkt: 184-185°C.
Utbytte: 96% av det teoretiske.
i
Eksempel 149
6-[ 4-( 4- nitrofenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-nitro-fenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 183-184°C.
Utbytte: 77% av det teoretiske.
Eksempel 150
6-[ 4-( 4- nitrofenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel <107> fra 6-[4-(4-nitro-fenylsulf inyl) -butoksy ] -karbostyril og hydrogenperoksyd i maursyre. Smeltepunkt: 230-232°C.
Utbytte: 70% av det teoretiske.
Eksempel 151
6-[ 4-( 2- kinolylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og 2-merkaptokinolin. Smeltepunkt: 132°C.
Utbytte: 99% av det teoretiske.
Eksempel 152
6-[ 4-( 2- kinolylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(2-kinolyl-merkapto) -butoksy] -karbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 161-16 2°C.
Utbytte: 66% av det teoretiske.
Eksempel 153
6-[ 4-( 2- kinolylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(2-kinolyl-sulf inyl) -butoksy ] -karbostyril og hydrogenperoksyd i maursyre. Smeltepunkt: 197-198°C.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
i
Eksempel 15 4
6-[ 2-( fenylsulfinylmetyl)- benzyloksy]- 3, 4- dihydro- karbostyril
En blanding av 67,1 g ftalid, 51,3 ml tiofenol,
35,1 g kaliummetylat og 250 ml metanol oppvarmes under tilbakeløps-kjøling. Derefter forestres den erholdte 2-fenylmerkaptometyl-benzoesyre (utbytte: 78% av det teoretiske, smeltepunkt: 108-110°C) med metanol/tionylklorid ved henstand ved -40°C. Efter påfølgende henstand natten over ved romtemperatur får man 2-fenylmerkapto-mety1-benzoesyremetylester (utbytte: 89% av det teoretiske, k.p.Q 0^: 145°C) , som ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid i dietyleter overføres til 2-fenylmerkapto-metylfenylkarbinol (utbytte: 97% av det teoretiske, smeltepunkt: 64-65°C).
Denne forbindelse omsettes med p-toluensulfoklorid til 2-fenylmerkaptometyl-fenylkarbinol-p-toluensulfonsyreester (tynnskiktkromatografm: silikagel, utviklingsmiddel: kloroform/ etylacetat = 1:1, R^ = 0,8. Utbytte: 55% av det teoretiske). Denne ester omsettes analogt med eksempel 140 med 6-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril til 6-[2-(fenylmerkaptometyl)-benzyloksy]-3,4-dihydrokarbostyril (tynnskiktkromatogram: silikagel, utviklingsmiddel: kloroform/etylacetat = 1:1, R f = 0,25,
utbytte: 64% av det teoretiske).
Denne forbindelse oksyderes analogt med eksempel 123
med hydrogenperoksyd til 6-[2-(fenylsulfinylmetyl)-benzyloksy]-3,4-dihydrokarbostyril.
Smeltepunkt: 133-135°C.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eksempel ^ 5 5
6-[ 4-( fenylmerkaptometyl)- benzyloksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
I dimetylsulfoksyd i nærvær av overskudd av kaliumkarbonat omsettes p-xylylendiklorid og tiofenol i molforholdet 1:1 ved romtemperatur til 4-fenylmerkaptometyl-benzylklorid
(kontroll: tynnskiktkromatogram), som uten isolering omsettes videre i reaksjonsblandingen med 6-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril analogt med eksempel 140.
Smeltepunkt: 139-141°C.
Utbytte: 52% av det teoretiske.
Eksempel 1<56>
6-[ 4-( fenylsulfinyl)- benzyloksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(fenylmerkaptometyl)-benzyloksy ]-3 ,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 179-181°C.
Utbytte: 61% av det teoretiske.
Eksempel ^ 57
6-( 4- cykloheksylmerkapto- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og cykloheksylmerkaptan. Smeltepunkt: 15 3-159°C.
Utbytte: 89% av det teoretiske.
Eksempel 158
6~( 4- cykloheksylsulfinyl- butoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel <1>06 fra 6-(4-cykloheksylmerkapto-butoksy ) -karbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 169-17Q°C.
Utbytte: 5 7% av det teoretiske.
Eksempel 159
6-[ 4-( 4- bromfenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og 4-bromtiofenol. Smeltepunkt: 156-158°C.
Utbytte: 53% av det teoretiske.
Eksempel 160
6-[ 4-( 4- bromfenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel <106> fra 6-[4-(4-brom-feny lmerkapto) -butoksy ] -karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 168-170°C.
Utbytte: 6 5% av det teoretiske.
Eksempel 161
6- [ 4- ( 3-- metyl- 4- brom- fenylmerkapto) - butoksy] - karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brom-butoksy ) -karbostyril (smeltepunkt: 189-199°C) og 3-metyl-4-bromtiofenol.
Smeltepunkt: 167-169°C.
Utbytte: 76% av det teoretiske.
Eksempel 162
6-[ 4-( 3- metyl- 4- brom- fenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(3-metyl-4-brom-fenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 169-172°C.
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Eksempel 163
6-[ 4-( 3- metyl- 4- brom- fenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 10<7> fra 6-[4-(3-metyl-4-brom-fenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 16 3-16 7°C.
Utbytte: 57% av det teoretiske.
Eksempel 164
6-[ 4-( 1, 2, 4- triazol- 3- yl- merkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analgot med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril og 3-merkapto-l,2,4-triazol.
Smeltepunkt: 203-206°C.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Eksempel 16 5
6-[ 4-( 2, 4, 5- triklorfenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt:198-199°C) og 2,4,5-triklortiofenol. Smeltepunkt: 177-178°C.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Eksempel 166
6-[ 4- ( 2, 4 , 5- triklorfenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(2,4,5-triklorfenyl-merkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 206-208°C.
Utbytte: 98% av det teoretiske.
Eksempel 167
6-[ 4-( 3, 5- dibrom- 4- amino- fenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 3,5-dibrom-4-aminotiofenol.
Smeltepunkt: 90-92°C.
Utbytte: 89% av det teoretiske.
Eksempel 16 8
6-[ 4-( 3, 5- dibrom- 4- amino- fenyl- sulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(3,5-dibrom-4-aminofenyl-merkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 144-146°C.
Utbytte: 76% av det teoretiske.
Eksempel 169
6-[ 4-( 3, 5- dibrom- 4- amino- fenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(3,5-dibrom-4-aminofenyl-sulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 157-159°C.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Eksempel 17 0
6-[ 4-( 3, 5- dibrom- 4- amino- fenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og 3,5-dibrom-4-amino-tiofenol. Smeltepunkt: 153-155°C.
Utbytte: 86% av det teoretiske.
I
Eksempel 171
6-[ 4-( 3, 5- dibrom- 4- amino- fenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel i06 fra 6-[4-(3,5-dibrom-4-aminofenyl-merkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 205-207°C.
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Eksempel 172
6-[ 4-( 3, 5- dibrom- 4- amino- fenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel <107> fra 6-[4-(3,5-dibrom-4-aminofenyl-merkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd i maursyre.
Smeltepunkt: 238-241°C.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Eksempel 173
6-[ 4-( 4- brom- 3- metyl- fenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-'3,4-dihydrokarbostyril '(smeltepunkt: 142-147°C) og 4-brom-3-metyl-tiofenol.
Smeltepunkt: 104-109°C.
Utbytte: 81% av det teoretiske.
Eksempel 17 4
6-[ 4-( 4- brom- 3- metyl- fenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-brom-3-metyl-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 129-130°C.
Utbytte: 75% av det teoretiske.
Eksempel 175
6-[ 4-( 2, 5- dibrom- fenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril•
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brom-butoksy) -3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 2,5-dibromtiofenol.
Smeltepunkt: 127-129°C.
Utbytte: 75% av det teoretiske.
i
Eksempel 17 6
6-[ 4- ( 2, 5- dibrom- fenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(2,5-dibrom-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd .
Smeltepunkt: 182-184°C.
Utbytte: 84% av det teoretiske.
Eksempel 17 7
6- [ 4- ( 2, 5- dibrom- fenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 19 8-199°C) og 2,5-dibrom-tiofenol. Smeltepunkt: 178-185°C.
Utbytte: 6 7% av det teoretiske.
Eksempel 17 8
6-[ 4-( 2, 5- dibrom- fenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(2,5-dibrom-feny lmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 187-189°C.
Utbytte: 45% av det teoretiske.
Eksempel 17 9
6-[ 3-( 3, 4- diklor- fenylmerkapto) propoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(3-brom-propoksy)-3,4-dihydro-karbostyril (smeltepunkt: 111-118°C) og 3,4-diklor-tiofenol.
Smeltepunkt: 106-107°C.
Utbytte: 76% av det teoretiske.
Eksempel 18 0
6-[ 3-( 3, 4- diklor- fenylsulfinyl)- propoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[3-(3,4-diklor- • fenylmerkapto)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd .
Smeltepunkt: 170,172°C.
Utbytte: 84% av det teoretiske.
i
Eksempel 181
6-[ 4-( 4- cykloheksyl- fenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 4-cykloheksyltiofenol.
Smeltepunkt: 118-120°C.
Utbytte: 68% av det teoretiske.
Eksempel 182
6-[ 4-( 4- cykloheksyl- fenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-cykloheksyl-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 155-157°C.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 183
6-[ 4- ( 4- cykloheksyl- fenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel <l>^<7> fra 6-[4-(4-cykloheksyl-feny lmerkapto) -butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 172-174°C.
Utbytte: 52% av det teoretiske.
Eksempel 184
6-[ 4- ( 4- cykloheksyl- fenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel <1Q5> fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 188-189°C) og 4-cykloheksyltiofenol. Smeltepunkt: 165-167°C.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eksempel 185
6 - [ 4 - ( 4- cykloheksyl- fenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-cykloheksyl-fenylmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 188-190°C.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
i
Eksempel 186
6-[ 4-( 4- cykloheksyl- fenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(4-cykloheksyl-feny lmerkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 185-186°C.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Eksempel 187
6-[ 4-( 4- tert. butyl- fenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brom-butoksy ) -3 , 4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 4-tert.butyltiofenol.
Smeltepunkt: 126-127°C.
Utbytte: 86% av det teoretiske.
Eksempel 188
6-[ 4-( 4- tert. butyl- fenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-tert.-butyl-fenyl-merkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 121-123°C.
Utbytte: 6 7% av det teoretiske.
Eksempel 189
6-[ 4-( 4- tert. butyl- fenylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(4-tert.butyl-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenpe roksyd.
Smeltepunkt: 19 8-200°C.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Eksempel 19 0
6-[ 4-( 4- tert. butyl- fenylmerkapto)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 198-199°C) og 4-tert.butyltiofenol. Smeltepunkt: 156-158°C.
Utbytte: 6 3% av det teoretiske.
i
Eksempel 191
6-[ 4-( 4- tert. butyl- fenylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(4-tert.butyl-fenyl-merkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 164-166°C.
Utbytte: 74% av det teoretiske.
Eksempel 192
6-[ 4-( 4- tert. butyl- fenylsulfonyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-.(4-tert.butyl-feny lmerkapto)-butoksy (-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 203-205°C.
Utbytte: 56% av det teoretiske.
Eksempel 193
6-[ 4- ( 2- kinolylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 10<6> fra 6-[4-(2-kinolyl-merkapto)-butoksy ]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 154-157°C.
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Eksempel 19 4
6-[ 4-( 2- kinolylsulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analgt med eksempel 107 fra 6-[4-(2-kinolyl-merkapto)-butoksy ]-3 , 4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. R^-verdi: 0,50 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: benzen/etanol/kons. ammoniakk = 75:25:2).
Utbytte: 72% av det teoretiske.
Eksempel 19 5
6-[ 2-( N- metyl- N- cykloheksyl- karbamidometylmerkapto)- etoksy]-3, 4- dihydrokarbostyri1
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(2-kloretoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 152,5-153,5°C) og N-metyl-N-cykloheksyl-tioglykolsyre-amid.
R^-verdi: 0,46 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5).
Utbytte: 6 3% av det teoretiske.
Eksempel 19 6
6-[ 2-( N- metyl- N- cykloheksyl- karbamidometylsulfinyl)- etoksy]-3, 4- dihydrokarbostyri1
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[2-(N-metyl-N-cykloheksylkarbamidometylmerkapto)-etoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Rf-verdi: 0,34 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5)
Smeltepunkt: 143-146°C.
Utbytte: 48% av det teoretiske.
Eksempel 19. 7
6-[ 2-( N- metyl- N- cykloheksyl- karbamidometylsulfonyl)- etoksy]-3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[2-(N-metyl-N-cykloheksylkarbamidometylmerkapto)-etoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd i maursyre.
Rj-verdi: 0,48 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5).
Smeltepunkt: 110-111°C.
Utbytte: 45% av det teoretiske.
Eksempel 198
6-[ 2-( N- mety1- N- cykloheksyl- karbamidometylmerkapto)- etoksy]-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(2-kloretoksy)-karbostyril [Rf-verdi: 0,30 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5) og N-metyl-N-cykloheksyl-tioglykolsyreamid.
Rf-verdi: 0,41 (silikagel-lysstoffrør, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5).
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 199
6-[ 2-( N- metyl- N- cykloheksyl- karbamidometyTsulfinyl)- etoksy]-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[2-(N-metyl-N-cykloheksylkarbamidomerkapto)-etoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd.
Rf-verdi: 0,027 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5.
Smeltepunkt: 128-130°C.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 2 00
6-[ 2-( N- mety1- N- cykloheksyl- karbamidometylsulfonyl)- etoksy]-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[2-(N-metyl-N-cykloheksylkarbamidomerkapto)-etoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd.
Rf-verdi: 0,39 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5.
Utbytte: 6 7% av det teoretiske.
Eksempel 2 01
6 - [ 3-( 3, 4- diklorfenylsulfonyl)- propoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[3-(3,4-diklor-fenylmerkapto)-propoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 187-188°C.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Eksempel 202
6-[ 5- ( 3, 4- diklorfenylmerkapto)- pentoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(5-brom-pentoksy ) -3 , 4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 97-98°C) og 3,4-diklortiofenol.
Smeltepunkt: 101-104°C.
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Eksempel 2 03
6-[ 5-( 3, 4- diklorfenylsulfinyl)- pentoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[5-(3,4-diklor-fenylmerkapto)-pentoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 165-166°C.
Utbytte: 74% av det teoretiske.
j
Eksempel 204
6-[ 5-( 3, 4- diklorfenylsulfonyl)- pentoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyri1
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[5-(3,4-diklor-fenylmerkapto)-pentoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 176-178°C.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 2 05
6-[ 4-( 2- metyl- 4- tert. butyl- fenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brom-butoksy ) -3,4-dihydrokarbostyril (sme ltepunkt: 142-147 C) og 2-mety1-4-tert.butyl-tiofenol.
Smeltepunkt: 81-85°C.
Utbytte: 91% av det teoretiske.
Eksempel 206
6-[ 4-( 2- metyl- 4- tert. butyl- fenylsulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(2-metyl-4-tert.butyl-fenylmerkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd. Harpiksaktig stoff.
Rf-verdi: 0,54 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5).
Eksempel 2 07
6-[ 4-( 3, 5- diklor- 4- hydroksy- fenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydro-karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 3,5-diklor-4- hydroksytiofenol under nitrogen som beskyttelsesgass. Smeltepunkt: 110-114°C.
Utbytte: 94% av det teoretiske.
Eksempel 2 08
5- brom- 6-( 4- fenylmerkaptobutoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 5-brom-6-(4-brom-butoksy)-karbostyril (fremstilt ved bromering av 6-(4-brom-butoksy ) -karbostyril og tiofenol.
i
Smeltepunkt: 209-213°C.
Utbytte: 41% av det teoretiske.
Eksempel 2 09
5- nitro- 6-( 4- fenylmerkaptobutoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 5-nitro-6-(4-brombutoksy)-karbostyril (smeltepunkt: 250°C, fremstilt ved nitrering av 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril) og tiofenol.
Smeltepunkt: 228-230°C.
Utbytte: 71% av det teoretiske.
Eksempel 210
5- nitro- 6-( 4- fenylsulfinylbutoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 5-nitro-6-(4-fenyl-merkaptobutoksy)-karbostyril og hydrogenperoksyd.
Smeltepunkt: 192-194°C.
Utbytte: 91% av det teoretiske.
Eksempel 211
5- acetamino- 6-( 4- fenylmerkaptobutoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 5-acetamino-6- (4-brombutoksy)-karbostyril (fremstilt ved reduksjon med sink i eddiksyre av 5-nitro-6-(4-brombutoksy)-karbostyril under tilsetning av eddiksyreanhydrid) og tiofenol.
Smeltepunkt: 238-240°C.
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Eksempel 212
5- acetamino- 6-( 4- fenylsulfinylbutoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 5-acetamino-6-(4-fenylmerkapto)-butoksy)-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 213-217°C.
Utbytte: 47% av det teoretiske.
Eksempel 213
5- brom- 6-( 4- fenylsulfinylbutoksy)- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 5-brom-6-(4-fenylmerkaptobutoksy)-karbostyril og hydrogenperoksyd. Smeltepunkt: 190-191°C.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Eksempel 214
4- metyl- 6-[ 4-( 2- pyridylsulfinyl)- butoksy]- karbostyril
0,170 g (0,0005 mol) 4-metyl-6-[4-(2-pyridylmerkapto)-butoksy]-karbostyril, oppløst i 5 ml iseddik og 0,107 g (0,0005 mol) natriummetaperjodat, oppløst i 6 ml vann, blandes og får stå ved romtemperatur i 22 timer. Derefter fortynnes den lysebrune opp-løsning med 20 ml vann, og reaksjonsproduktet ekstraheres med kloroform. Man rister ekstrakten en gang med natriumbikarbonat-oppløsning og tørrer over vannfritt magnesiumsulfat. Efter avdampning foretas omkrystallisering fra toluen.
Smeltepunkt: 166-168°C.
Utbytte: 0,04 g (22,5% av det teoretiske).
Eksempel 2^ 5
6- [ 4- ( 3- hydroksy- pyrid- 2- yl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 3-hydroksy-2- merkaptopyridin.
Smeltepunkt: 211-216°C.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel 216
6-[ 4-( 1, 2, 4- triazol- 3- yl- sulfinyl)- butoksy]- karbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4-(1,2,4-triazol-3-yl-merkapto)-butoksy]-karbostyril og hydrogenperoksyd. Rf-verdi: 0,12 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5).
Eksempel 2^ 7
6-[ 4-( 1, 2, 4- triazol- 3- yl- merkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brom-butoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147 C) og 3- merkapto-l,2,4-triazol.
Smeltepunkt: 152-154°C.
Utbytter 82% av det teoretiske.
Eksempel 218
6-[ 4-( 1, 2, 4- triazol- 3- yl- sulfinyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 106 fra 6-[4- (1,2,4-triazol-3-yl-merkapto)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Rf-verdi: 0,18 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5).
Eksempel 219
6-[ 4-( 1, 2, 4- triazol- 3- yl- sulfonyl)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 107 fra 6-[4-(1,2,4-triazol-3-yl-merkapto)-butoksy]- 3,4-dihydrokarbostyril og hydrogenperoksyd.
Rf-verdi: 0,22 (silikagel-lysstoffplate, utviklingsmiddel: etylenklorid/metanol = 95:5).
Smeltepunkt: 217-224°C.
Eksempel 22 0
6-[ 4-( 2, 4, 5- triklorfenylmerkapto)- butoksy]- 3, 4- dihydrokarbostyril
Fremstilt analogt med eksempel 105 fra 6-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril (smeltepunkt: 142-147°C) og 2,4,5-triklortiofenol.
Smeltepunkt: 144-145°C.
Utbytte: 87% av det teoretiske.

Claims (4)

1. Anålogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater med den generelle formel hvor W betyr en eventuelt med en metylgruppe substituert vinylen gruppe eller en etylengruppe, m betyr tallet 0, 1 eller 2, D betyr en lineær alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, en 2-hydroksy-n-propylengruppe eller en xylylengruppe, R2 betyr en cykloheksyl-, benzyl-, naftyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyridyl-oksyd-, furfuryl-, trifenylmetyl-, kinolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, kinazolin-4-on-yl-, 4,5-bis-(p-klorfenyl)-oksazol-2-yl-, N-metyl-N-cykloheksylamino-karbonylmetyl- eller aminoiminometylgruppe, en eventuelt med en karboksyl-, hydroksy-, metoksy-, amino-, acetylamino-, nitro-, cykloheksyl- eller fenylgruppe substituert fenylgruppe, en med halogenatomer og/eller alkylgrupper med 1-4 karbonatomer mono- eller disubstituert fenylgruppe, en med to halogenatomer eller med to alkylgrupper med 1-4 karbonatomer substituert hydroksyfenyl-, halogenfenyl- eller aminofenylgruppe, R^ betyr et hydrogen- eller bromatom eller en acetylamino- eller nitrogruppe, og resten R„-S0 -D-0- er i 6- eller 7-stilling, 2 m J karakterisertvedat a) en hydroksyforbindelse med den generelle formel hvor R, og W er som ovenfor angitt, eller salter derav med uorganiske eller tertiære organiske baser, omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvor D, R. og m er som ovenfor angitt, og Z betyr en nukleofil utskiftbar gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyreesterrest, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor m betyr tallet 1 eller 2, oksyderes en forbindelse med den generelle formel hvor R2 og R^, D og W er som ovenfor angitt, og n betyr tallet 0 eller 1, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor m betyr tallet 0, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor R^, D og W er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel hvor R2 er som ovenfor angitt, og en av restene X eller Y i forbindelsene med de generelle formler V og VI betyr en merkaptogruppe og den annen av restene X eller Y en nukleofil utskiftbar gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyreesterrest, eller X sammen med den nabostilte hydroksygruppe i resten D betyr en epoksydgruppe og Y en merkaptogruppe, eller d) for fremstilling av en karbostyril med den generelle formel I hvor W betyr en vinylengruppe, dehydrogeneres en 3,4-dihydro-karbostyril med den generelle formel hvor R^ og R^, D og m er som ovenfor angitt, eller e) for fremstilling av en 3,4-dihydro-karbostyril med den generelle formel I hvor W betyr en etylengruppe og m tallet
0 eller 2, hydrogeneres en karbostyril med den generelle formel hvor R2 og R^, D og m er som ovenfor angitt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og b) for fremstilling av 6-(4-fenylsulfinylbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved at det anvendes utgangs materialer hvor W betyr etylen, betyr hydrogen, D betyr n-butylen, m betyr 1 resp. n betyr 0, R2 betyr f enyl, og hydroksysubstituenten er i 6-stilling.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og b) for fremstilling av 6-[4-(3,4-diklorfenylsulfinyl)-butoksy]-3,4-dihydrokarbostyril, karakterisert ved' at det anvendes utgangsmaterialer hvor W betyr etylen, R3 betyr hydrogen, D betyr n-butylen, m betyr 1 resp. n betyr 0, R2 betyr 3,4-diklor-" fenyl og hydroksysubstituenten er i 6-stilling.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav la), b) eller d) for fremstilling av 6-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoksy]-karbostyril, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor W betyr vinylen, R^ betyr hydrogen, D betyr n-butylen, m betyr 2 resp. n betyr 1, R2 betyr 2-pyridyl, og hydroksysubstituenten er i 6-stilling.
NO790521A 1978-02-17 1979-02-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater. NO152839C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782806721 DE2806721A1 (de) 1978-02-17 1978-02-17 Neue carbostyril-derivate
DE19782853314 DE2853314A1 (de) 1978-12-09 1978-12-09 Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790521L NO790521L (no) 1979-08-20
NO152839B true NO152839B (no) 1985-08-19
NO152839C NO152839C (no) 1985-11-27

Family

ID=25773852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790521A NO152839C (no) 1978-02-17 1979-02-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater.

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0003771B1 (no)
JP (1) JPS54132581A (no)
AT (1) AT374183B (no)
AU (1) AU523147B2 (no)
CA (1) CA1116600A (no)
CS (1) CS227005B2 (no)
DD (1) DD141829A5 (no)
DE (1) DE2963868D1 (no)
DK (1) DK157017C (no)
ES (3) ES477517A1 (no)
FI (1) FI69064C (no)
GR (1) GR66565B (no)
HK (1) HK50485A (no)
HU (1) HU177522B (no)
IE (1) IE48179B1 (no)
IL (1) IL56677A (no)
NO (1) NO152839C (no)
NZ (1) NZ189685A (no)
PH (1) PH16698A (no)
PL (3) PL119177B1 (no)
PT (1) PT69244A (no)
RO (2) RO76683A (no)
SU (2) SU843739A3 (no)
YU (1) YU41146B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1171624B (it) * 1980-11-12 1987-06-10 Thomae Gmbh Dr K Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
DE3217012A1 (de) * 1982-05-06 1983-11-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzoxazin-2-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2093633A1 (en) * 1991-08-23 1993-02-24 Seiji Sato Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent
WO2002070478A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular-damaging activity
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5082218A (no) * 1973-11-10 1975-07-03
US3904761A (en) * 1974-01-25 1975-09-09 Hoechst Co American Method of preventing thrombosis
US4070470A (en) * 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
JPS5321176A (en) * 1976-08-09 1978-02-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0003771B1 (de) 1982-10-20
IL56677A0 (en) 1979-05-31
PT69244A (de) 1979-03-01
IE790313L (en) 1979-08-17
IL56677A (en) 1982-09-30
RO76683A (ro) 1981-05-30
AU523147B2 (en) 1982-07-15
SU852170A3 (ru) 1981-07-30
AT374183B (de) 1984-03-26
NO152839C (no) 1985-11-27
AU4432979A (en) 1979-08-23
ES484633A1 (es) 1980-05-16
DK69679A (da) 1979-08-18
JPS54132581A (en) 1979-10-15
PH16698A (en) 1984-01-16
SU843739A3 (ru) 1981-06-30
NZ189685A (en) 1984-07-06
FI790507A (fi) 1979-08-18
ATA93379A (de) 1983-08-15
DE2963868D1 (en) 1982-11-25
PL119423B1 (en) 1981-12-31
DK157017C (da) 1990-03-26
JPS6331464B2 (no) 1988-06-23
PL117771B1 (en) 1981-08-31
NO790521L (no) 1979-08-20
DK157017B (da) 1989-10-30
EP0003771A1 (de) 1979-09-05
CA1116600A (en) 1982-01-19
FI69064B (fi) 1985-08-30
ES484634A1 (es) 1980-05-16
HK50485A (en) 1985-07-12
GR66565B (no) 1981-03-27
HU177522B (en) 1981-10-28
CS227005B2 (en) 1984-04-16
RO82013A (ro) 1983-06-01
IE48179B1 (en) 1984-10-17
RO82013B (ro) 1983-05-30
YU41146B (en) 1986-12-31
DD141829A5 (de) 1980-05-21
PL119177B1 (en) 1981-12-31
YU36679A (en) 1983-02-28
FI69064C (fi) 1985-12-10
PL213471A1 (no) 1980-02-25
ES477517A1 (es) 1980-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK151252B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-alkyltio-4-oxoquinolinforbindelser
JP2695852B2 (ja) 薬剤組成物
NO152839B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyrilderivater
US4329347A (en) Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril
CA1183848A (en) Indolinone derivatives
DK164860B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazin-2-oner
CA1146943A (en) 3-methyl-sulphur-containing-methylene-1-lower alkyl-4-quinolones
KR830000883B1 (ko) 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법
DE2806721A1 (de) Neue carbostyril-derivate
NO142403B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive isokinoliner
EP0043736A1 (en) Propanolamine derivatives, their salts, processes for preparation and pharmaceutical compositions
CA2025768A1 (en) Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions
JPS6326751B2 (no)
CS228519B2 (cs) Způsob výroby nových chinolonů