CS227005B2 - Method of preparing carbostyrile and oxindol derivatives - Google Patents

Method of preparing carbostyrile and oxindol derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS227005B2
CS227005B2 CS791091A CS109179A CS227005B2 CS 227005 B2 CS227005 B2 CS 227005B2 CS 791091 A CS791091 A CS 791091A CS 109179 A CS109179 A CS 109179A CS 227005 B2 CS227005 B2 CS 227005B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
butoxy
dihydrocarbostyril
methyl
Prior art date
Application number
CS791091A
Other languages
English (en)
Inventor
Erich Dr Mueller
Josef Dr Nickl
Josef Dr Roch
Berthold Dr Narr
Walter Dr Haarmann
Johanes M Dr Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782806721 external-priority patent/DE2806721A1/de
Priority claimed from DE19782853314 external-priority patent/DE2853314A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS227005B2 publication Critical patent/CS227005B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Předložený vynálezu se týká způsobu výroby nových karbostyrilových a oxindolových derivátů obecného vzorce I oJOX^°~D~s°ňRz (l) které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Tak mají nové sloučeniny shora uvedeného a dále definovaného obecného vzorce I vedle pozitivního inotropního účinku zejména antitrombotické vlastnosti.
Obecné symboly ve shora uvedeném obecném vzorci I mají následující významy:
W znamená popřípadě methylovou skupinou substituovanou vinylenovou skupinu, methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, m znamená číslo 0, 1 nebo 2,
D znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou hydroxyalkyleno2 vou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo xylylenovou skupinu,
Rl znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku obsahující atom dusíku nebo/a atom kyslíku nebo atom síry nebo dva atomy dusíku nebo heteroaralkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, obsahující atom dusíku nebo/a atom kyslíku nebo atom síry nebo dva atomy dusíku, přičemž shora uvedená aromatická jádra jsou popřípadě monosubstituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydr-oxyskupinou, methoxyskupinou, aminoiskupinou, acetylaminovou skupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo atomem halogenu a navíc je popřípadě shora zmíněná monosub-stituovaná fenylová skupina mono- nebo disubstituována alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a atomy halogenu, přičemž substituenty fenylového jádra jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, dále znamená 1,2,4-triazolyl, trifenylmethyl, 4,5-bis- (p-chlorf enyl) oxazol-2-yl, N-methyl cyklohexyla-minokarbonylmethyl nebo aminoíminomethyl ' nebo ' také alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, když bud m znamená číslo 1, nebo
D znamená přímou nebo rozvětvenou . hydroxyalkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo xylylenovou skupinu, a R3 a . Rá, které jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu.
Výrazem „atom halogenu“ ve významu symbolů R2, R3 a R4 se rozumí zejména atom fluoru, atom chloru, .atom bromu nebo atom jodu; pro významy zmíněné při definování zbytků D, Ri, R2, R3 a Rd shora přicházejí tedy v úvahu:
D znamená ethylenovou skupinu, n-propylenovou skupinu, n-butylenovou skupinu, n-pentylenovou skupinu, n-hexylenovou skupinu,
1- methylethylenovou skupinu,
2- methylethyllenovou skupinu,
1- mi^et^i^]^-^^^-^^:ropylenovou skupinu,
2- naehyl-n-propylenovo'u skupinu,
3- methyl-n-propylenovou skupinu,
1- méthyl-n-butylenovou skupinu,
2- methyl-n-buty lenovou skupinu, 3^inelhyl-n-butylénovou skupinu,
4- methyl-n-but^yleinovou skupinu,
1- méthyl-n-péntylénovou skupinu,
2- méthyl-n-péntylenovou skupinu,
3- methyl-n-péntylénovou skupinu,
4- methyl-n-péntylénovou skupinu,
5- meíthyl-n-pentylenovou skupinu,
1.1- dimethylethylenovou skupinu,
1.2- dimethylethylenovou skupinu,
2.2- dimethylethylenovou skupinu,
1.1- dimethyl-n-propylenovou skupinu,
2.2- dimethyl-n-propylenovou skupinu,
3.3- dimethyl-n-propylenovou skupinu,
1.2- dtmethyl^-^t^-^I^]o^]jyh^i^<ivotu skupinu,
1.3- dimethyl-n-propylenovou skupinu,
1.1- dimethyl-n-butylenovou skupinu,
2.2- dimethyl-n-butyRinovou skupinu,
3.3- dimethyl-n-butylenovou skupinu,
4.4- dimethyl-n-butenylovou skupinu,
1.2- dimethyl-n-butylenovou skupinu,
1.3- dimethyl-n-butylenovou skupinu,
1.4- dimethy--n-butylenovou skupinu,
2,3-dime-hyl-n-butolenovou skupinu,
1- dthylethyldnovou skupinu,
2- dthylethyldnovou skupinu,
1- dthyl-n-pгopylenovou skupinu,
2- ethyl^-n^-pi^o^pyl^en^ovou skupinu,
3- ethyl-n-propyldnovou skupinu, 1yethyl-n-butyleno'vou skupinu, 2yethyl-n-butyldnovou skupinu,
3- dthyl-n-butyldnovou skupinu,
4- ethyl-n-butylenovou skupinu,
3-methyl-2-dthyldthdleoovuu skupinu,
3-mdthyl-2-dthyt-n-propelnnovuu skupinu,
3-m(йhyl-3-dthyt-n-prppdlnnvvuu skupinu,
3- methyl-2-propylethelnnovuu ' skupinu,
1-propdtethetonovou skupinu,
1-buldtd-hdndnovΏu skupinu,
1- proipyl-n-propylenovou skupinu,
2- hydroxy-n-pr^pyl^enovou skupinu, 2yhydϊoxy-n-butyldnovou skupinu, 3yhydr0’xy-n-butyldnovou skupinu, 2yhydroxy-n-pdntyldnovou skupinu, 3yhydroxy-n-pdntyldno'vou skupinu,
4- hydroxy-n-pdntyldnovou skupinu,
2-hydIOxy-n-hdxylenovou skupinu, 3yhydroxy-n-hdxyldnovou skupinu,
1-methyl-2-hydIoxy-n-propyldnovou skupinu,
2yhydIO'xy-2-mdthyl-n-.pIopyldnO'VOu skupinu, p-xylytenovou skupinu, o-xylyldnovou skupinu nebo. m-xylyednovou skupinu,
Rt znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu,
R2 -znamená cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentyl^ovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylethylovou skupinu, naftylovou skupinu, naftylmethylovou skupinu, cyklohexylfenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, trifenymuthylovou skupinu, N-methylcyklohexylaminokarbonylmethylovou skupinu, aminoiminomdthylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyIidylmerhylovou skupinu, furfurylovou skupinu, bdnzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, chinolylovou skupinu, chmazoitn-4-onylovou skupinu, b,5-bis- (p-chlorfenyl) oxazol-2-y lovou skupinu, pyridyloxidovou skupinu, mstbylfenylovou skupinu, dimethylfdnylovou skupinu, teIc.butylfdnylovou skupinu, methyl-tdrc.butylfenylovou - skupinu, methylpyridylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu, dimuthoxyfdnylovou skupinu, methoxypyridylovou skupinu, hydroxyfdnylovou skupinu, dihydroxyfenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, difluorfdnylovo'u skupinu, tIiř-uor:lenylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, fluorpyridylovou skupinu, chlorfdnylovou skupinu, dichlorfenylovou skupinu, tIichloгldnylovou skupinu, chlorpyridylovou -skupinu, . bromfenylovou skupinu, dibromfenylovou skupinu, aminofdnylovou skupinu, acutylaminofenylovou skupinu, aminopyridylovou skupinu, acdtylaminopyridylO'Vou skupinu, nitrofenylovou skupinu, karboxyfdnylovou skupinu, hydIoxydichlOIfdnylovou skupinu, hydIoxydl·bromfunylovou . skupinu, amin.odichlOIfdnylovou. skupinu, aminodibromfenylovou skupinu, hydroxydi-rdrc.butylfenylovou -skupinu, methoxyfluorfenylovou skupinu, methoxychlořfdnylovou skupinu, . methoxybromfdnylovou - . skupinu, fluorιmdthylfdnylovou skupinu, . ' chlorme227005
Sloučenina
ECso 10 -6 mol/litr kolagen adenosindifosfát
M N O P Q R S T u
0,6
0,2
0,2
3,6
1,5
1,0
0,1
3,0
0,5
1,8 40 25
2. Stanovení prodloužení doby krvácení
Předběžná poznámka:
Lidský organismus, jakož i organismus teplokrevných má důmyslný mechanismus,, který jej má chránit před ztrátou krve v případě poranění. Tento systém sestává z krevních destiček (trombocytů), které pomocí svých lepivých vlastností mají rychle uzavřít defekt cévy a tak způsobují primární hemiostázu. Vedle tohoto čistě celulárního mechanismu pro zástavu krvácení má tělo systém pro· srážení krve. U tohoto systému se vlastnosti plazmy (bílkoviny) přivádějí do účinné formy, která kapalný plazmatický fibrinogen přeměňuje na fibrinová vlákna. Systém primární hemostázy, který je v podstatě závislý na trombocytech, a systém pro srážení, krve se doplňují ve společné snaze chránit důmyslně tělo před ztrátou krve.
U mnoha chorob může i při neporušeném cévním systému dojít ke snížení krvácivosti а к agregaci trombocytů. Je známo utlumení systému pro srážení krve kumarineim nebo heparineťn a může se snadno měřit pomocí známých testů ke srážení krve, které pod vlivem účinku preparátu ukazují toto prodloužení (doba rekalcif íkace plazmy, Quickův test, stanovení doby působení trombinu, atd.).
Vzhledem к tomu, že v případě poíranění se první rychlé zastavení krvácení daří pomocí trombocytů, dá se při použití standardizovaného poranění dobře určit funkce trombocytů za pomoci měření doby krvácení. Normální doba krvácení činí u lidí asi 1 až 3 minuty, předpokládá však funkčně schopné a v dostatečném počtu přítomné tromibocyty. Při normálním počtu trombocytů ukazuje tedy prodloužená doba krvácení na porušenou funkci trombocytů. Tak je tomu například u některých vrozených poruch funkce trombocytů. V případě, že se zabrání sklonu trombocytů к samovolnému shlukování s důsledkem uzavření cév v arteriálním systému podáním medikamentů, musí se současně pod vlivem této látky prodloužit doba krvácení u látek s účinkem na trombocyty. U látek s účinkem na trombocyty se tedy očekává prodloužení doby krvácení a v důsledku toho, že srážení systému plazmy není ovlivněno', normální doba srážení krve (srov. W. D. Keidel: Kurz gefaBtes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, str. 31: Blutstilungsvorgang).
Ke stanovení doby krvácení se testované látky perorálně aplikují bdícími myším v dávce 10 mg/kg. Po jedné hodině se každému zvířeti odřízne špička ocasu v délce asi 0,5 mm a vytékající krev se v intervalech 30 sekund opatrně odsaje pomocí filtračního papíru. Počet takto získaných kapek krve je měřítkem doby krvácení (5 zvířat na 1 pokus). Následující číselné údaje znamenají procentuální prodloužení ve srovnání s kontrolou.
Sloučenina Prodloužení doby krvácení v % po 1 hodině
A 145
В 102
C 26
D 76
E 152
F 91
G 5
H 29
I > 300
К 12
L 15
M 27
O 73
P 12
Q 39
R 30
T 5
U 33
3. Stanovení pozitivního· inotropního účinku:
Krysy se narkotizují etherem a poté se usmrtí ranou do zátylku. Po otevření hrudní části se vyjme srdce a obě předsíně se oddělí. Tyto předsíně se převedou do lázně 0' obsahu 100 ml, která obsahuje Tyrodův roztok o· teplotě 30 °C, který byl okysličen 95 % Oz a 5 % CO2. Předsíně samovolně tepou. Měření síly kontrakce se provádí isometricky při zatížení předsíně 1 g. Testované látky v množství 1 x 10~5 g/ml se testují vždy na čtyřech předsíních. Změny síly kontrakce se zjišťují v procentech počáteční hodnoty. Zjištěné výsledky obsahuje následující tabulka:
Látka Přírůstek síly kontrakce v %
B C E F I L M Q S T
4. Akutní toxicita
Akutní toxicita testovaných látek byla or ientačně určena na skupinách vždy 10 myší po orálním podání dávky 1000 mg/kg (doba pozorování: 14 dnů):
Látka. Akutní toxicita perorálně
A > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
B > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat yeuhynulo-
C > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
D > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
E > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
F > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
G > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
H > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo·)
I > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
K > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
L > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
M > 1000 mg/kg (žádné z 10 Zvířat neuhynulo)
o > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo-
P > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat nnuhynulo)
Q > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
R > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
S > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
T > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
u > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
Na základě svých farmakologických vlastností hodí se nové sloučeniny obecného vzorce I k profylaxi trombo-embolických onemocnění, jako je srdeční infarkt, mozková mrtvice, přechodný záchvat ischemie, Amaurosis fugax, jakož i k profylaxi arteriosklerosy a dají se pro· tyto účely zpracovávat popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami na· obvyklé farmaceutické přípravky, jako jsou dražé, tablety, kapsle, čípky nebo· suspenze. Jednotlivá dávka činí 50 až 100 mg 2- až 3krát denně a denní dávka tedy 100 až 300 mg.
Následující příklady vynález blíže objasňují, avšak jeho· rozsah nikterak neomezují.
P'říkladl
6- (4-f enylsslfinylbutoxx) -3,4-dihyd'rokarbostyri'l
32,6 g (0,2 molu) 6-hydroxy-3,4-dihydro- kalr]Uxstyriιlu [viz F. Mayer a další, · Ber. dtsch. chem. Ges.' 60, 858 (1927)] a 27,6 g (0,2 molu) uhličitanu draselného· se· míchá v 600 ml dimethylsulfoxldu, který byl vysušen molekulárním sítem, po· dobu 5 minut a potom se přidá 52,2 g 4^^1^1^^160tylbi^omidu (0,2 molu) (vyroben z thiofenOlu a 1,4-dibrxmUutanu a následující oxidací peroxidem· vodíku v ledové kyselině octové; · olejovitá látka, ·ztuhne · při stání v chladničce). Směs . se ponechá míchat . 15 hodirt-při · :25 · °C a · poté se reakční · -směs vylije · do·· · 6 litrů· vody. Potom· se míchá'ještě 30 minut, vyloučený produkt se odfiltruje a dobře se promyje vodou. . Po vysušení krystaluje · tento· produkt· za působení aktivního uhlí z asi 600 ml xylenu. Získají se bílé krystaly · o·· teplotě· tání 144,5 až 145,5 °C. Výtěžek: 49 g (71,3 % teorie).
Příklad 2
6- (4-feny lmnrkaptoUutoxy- -3,4-dihydrokarUostyril
Vyrábí se analogicky jako v příkladu 1 z 6-hydr.oxy-3,4-dihydrokarUostyrilu a 4-(fnyylmerkapto)Uutylbromidu (teplota varu 96 až 103 °C/2,7 Pa, vyroben z thiofenolu a 1,4-dlbrombutanu).
Teplota tání: 121,5 až 123 CC.
Výtěžek: 75,6 % teorie.
Příklad 3
6- (4-ennylt·ulf·onylUutoxy) -3,4-dihyd,rιokarbostyril
Tato sloučenina se vyrábí analogicky jako v příkladu 1 z 6-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu a 4-fenylsulfonylbutyrylbromldu [vyroben z 4-(fenylmerkapto)butylbromldu oxidací].
Teplota tání 157,5 až 158 °C.
Výtěžek: 65,1 °/o teorie.
Příklad 4
7- (,4-fenylmerkaptobutoxy ),-3,4-dihydrokarbostyril
Vyrábí se analogicky jako v příkladu 1 z 7-hydroxy-3,4-dihydrokar bostyrilu (N.. Shigematsu a další,. Chem. Pharim·. Bull. 1901,. 970 až 975) a 4-fenylmerkaptobutylbromidu (teplota varu 96 až 103 °C/2,7 Pa).
Teplota tání: 121 až 123 °C.
Výtěžek: 72 % teorie.
Příklad 5
7- (; 4-fenylsulf inylbutoxy) -3,4-dihydroikarbostyril
Vyrábí se analogicky podle příkladu 1 z 7-hydro'xy-3,4-dihydrokarbostyrilu (N. Shigematsu a další, Chem. Pharm. Bull. 1961, 970 až 954) a 4-fenylsulfinylbutylbromidu.
Teplota tání: 134 až 136 °C.
Výtěžek: 80 % teorie.
Příklad 6
7- (4-fenylsulfomy lbutoxy) -3,4-dihydrokarbostyril
Vyrábí se analogicky jako v příkladu 1 z
7- hydroxy-3,4-dlhydrokarbostyrilu (N. Shigematsu a další, Chem. Pharm. Bull. 1961, 970 až 975) a 5-fenylsulfonylbutalbromidu.
Teplota tání: 178,5 až 179,5 °C.
Výtěžek: 74 % teorie.
Příklad 7
8- (4-fenylmierkaptobutO'xy) -3,4-dihydrokarbostyril
Vyrábí se analogicky jako v příkladu 1 z 8-hydrOxy-3,4-dihydrokarbostyrilu (J. D. Loudo» a další, J·.. Chem. Soc. 1955, 743 až 744] a 4-fenylmerkaptobutylb.romidu (teplota varu: 96 až 103 °C/2,7 Pa).
Teplota tání: 101 až 102 °C.
Výtěžek: 75 % teorie.
Příklad 8
8- (4-fenylsulfinylbutoxy ) -3,4-dihydrokarbostyril
Tato sloučenina se připravuje analogicky jako v příkladu 1 z 8-hydrtoxy-3r4-dihydr.okarbostyrilu (J. D. Loudon a další, J. Chem. Soc. 1955, 743 až 744) a fenylsulfinylbutylbromidu.
Bezbarvá pryskyřice.
Výtěžek: 60 % teorie.
Hodnota Rf: 0,60 (chromatogram n.a tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlový systém:
směs benzenu, ethanolu a konc. amoniaku : 25 : 1).
Příklad 9
5- (4-fenylmer kaptobutoxy) -3,4-dihydrokarbostyril
Tato sloučenina se připravuje analogicky jako v příkladu 1 z 5-hydroxy-3,4-dihydr.okarbostyritu a 4-fenylmerkaptobutylbromidu.
Teplota tání: 155 až 157 CC.
Výtěžek: 64 % teorie.
Příklad 10
5- (4-fenylsulfinylbutoxy) -3,4-dihydrokarbostyril
Tato sloučenina se připravuje analogicky jako v příkladu 1 z 5-hydroxy-3,4-dihydrOstyrilu a 4-fenylsulfinylbutylbTomidu.
Teplota tání: 136 až 138 °C.
Výtěžek: 64 °/o teorie.
Přík la d 11
5- (4-fenylsulf ony lbutoxy) -3,4-dihydrokarbostyril
Tato sloučenina se připravuje analogicky jako v příkladu 1 z 5-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu a 4-fenylsuIfonylbutylbromidu.
Teplota tání: 187 až 189 QC.
Výtěžek: 73 % teorie.
Příklad 12
5- (4-fenylmerkaptobutoxy jkarbostyril
Ke směsi z 32,3 g 5-hydroxykarbostyrilu, 30 g uhličitanu draselného a 650 ml dimethylsulfoxidu, který je vysušen molekulárním sítem,, se přidá 40 g 4-fenylmérkaptobutylbromidu. Směs se míchá 20 hodin při 25 °C, zředí se 3 litry vody a vykrystalovaný reakční produkt se odfiltruje.
Teplota, tání: 185 až 187 °C (z toluenu).
Výtěžek: 45,0 g (70 % teorie).
Příklad 13
6- (4-fenylmerkaptobutoxy) karbostyril
Tato sloučenina se připravuje analogicky jako v příkladu 12 z 6-hydroxykarbostyrilu a 4-fenylmerkaptobutylbromidu.
Teplota tání: 161 až 163 °C.
Výtěžek: 78 °/o teorie.
Příklad 14
6- (4-feny lsulf inylbutoxy) karbostyril
Tato sloučenina se připravuje analogicky jako v příkladu 12 z 6^1^^(^rox^^lkaiibi^í^t;^r^ilu a 4-fenyrsulfinylbutylbromidu.
Teplota tání: 181 až 182 °C.
Výtěžek: 71 % teorie.
Příklad 15
4-eterhyi-6- (4-fenylmerkaptobutoxy )karbostyril
5,25 g (0,03 mol) 4-m<eteyl-6-eydroxykarbostyrilu [teplota tání: 326 až 330 °C, viz R. R. Holrnes a další J. Amer. Chem. Soc. 76, 2404 · (1954)], 8,09 g (0,033 mol) 4-fenylmerkaptobutylbromidu a 6,22 g (0,045 mol) uhličitanu draselného se míchá v 70 ml dimethalsulfoxidu ipri teplotě místnosti 16 hodin, načež se směs zředí vodou a vyloučené krystaly se po vysušení překrystalují z toluenu.
Teplota tání: 148 až 150 °C.
Výtěžek: 6,2 g (61,2 % teorie).
Příklad 16
4-π)©Αιγ 6-6- (4-f eny Isulfiny lbutoxy) kairbossyril
Tato sloučenina se připravuje analogicky jako v příkladu 15 z 4-^iel^j^]l-6^1^;^i^roxyka.rbossyrilu (teplota, tání: 326 až 330 °C) a 4-fenylsulfinylbutylbHmldu.
Teplota tání: 167 až 168 °C.
Výtěžek: 47,3 % teorie.
Příklad 17
4- methyl-6- (4-f enylsulf ony lbutoxy) karbo&yril
Tato· sloučenina se připravuje analogickým postupem jako je popsán v příkladu 15 z 4-Inethyr-6-hyddOxykarbostyrilu (teplota tání: 326 až 330°C) a. 4-fenylsulfonylbutylbromidu.
Teplota tání: 217 až 219 °C.
Výtěžek: 66,6 °/o teorie.
P říklad 18
5- (4-fπnylmπrkaptobutoxy J oxinool
Tato· sloučenina se připravuje analogickým postupem· jako· je popsán v příkladu 15 z 5-hydroxyoxindolu (J. Chem. Soc. 1961, 2723) a 4-fenylmπrkaptobutylbroιmidu.
Teplota tání: 131 až 132 °C.
Výtěžek: 13 % teorie.
Příklad 19
6- [2- (fenyrmerkaptomethyr] benzy loxy ] -3,4-dihydrokarbostyril
Směs· 67,1 g ftalídu, 51,3 ml thiofenolu,
35,1 g methoxidu draselnho·· a 250 ml methanolu .se zahřívá pod zpětným chladičem. Potom se získaná 2-fenylmπrkaptom.πteylbenzoová kyselina (výtěžek: 78 °/o teorie, teplota tání: 108 až 110°C) ^βΓίΑ^^ směsí methanolu a leionrlceloridu stáním· při teplotě — 40 cc. Po následujícím stání přes noc při teplotě místnosti se získá methylester 2-fenylmπrkaptomethylbenzoO'vé kyseliny (výtěžek: 89 % teorie, teplota varu 145 °C/9,3 Pa), který se redukcí lithiumaluminiumhydrj^d^em v dieleyleteeru převede na
2-f eny lmerkaptomethy lf eny lkarbinol (výtěžek: 97 % teorie, teplota tání: 64 až 65 °C).
Tato sloučenina se nechá reagovat s p-toluensulf'Ochloridem za vzniku esteru 2-fenylmerkaptomsthylfenylkarbinolu s p-toluensulfonovou kyselinou (chromatogram na tenké vrstvě: silikagel, rozpouštědlový systém·: směs chloroformu a· πteylacπtátu 1: 1, Rf = 0,8. Výtěžek 55 % teorie). Tento ester se analogicky jako v příkladě 15 nechá reagovat s 6-eyΓroxy-3,4-dihydrokarbostyrílem za vzniku 6-[2-(fenyímπrkapl:O'mπthyl ) benzy loxy ] -3,4-dihy (Τ(0<8^8^ί1π (chromatogram na tenké vrstvě: silik^agel, rozpouštědlový systém: směs chloroformu a ethylacetátu 1: 1, Rf = 0,35, výtěžek: 64 % teorie).
Příklad 20
6-(4-( f enylmerkaptomethyr) benzy loxy ] -3,4^11^гокагЬ<^угП
V dimethrlsuífoxiΓu se v přítomnosti nadbytku uhličitanu draselného nechá reagovat p-xylyíenΓiochl·oriΓ a thiofenol v molárním poměru 1:1 při teplotě místnosti za vzniku
4-fenylπierkaomπethylbnnzylcOioгldu (kontrola: chromatogram na tenké vrstvě), který se bez izolace v reakčním roztoku nechá dále reagovat s 6-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilem analogicky jako v příkladu 15.
Teplota tání: 139 až 141 °C.
Výtěžek: 52 % teorie.
Analogickým způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se získají následující sloučeniny:
644-( 2-ругЫу lmerkapto-) butoxy ] -3,4-άϋιγύΓ^β·Γ&^γΓί1, teplota tání
123 až 124,5 % thylfenylovou skupinu nebo· brommethylfenylovou skupinu,
R3 a Rá, které . mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají vodík, fluor, chlor, brom . nebo· jod, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, te-rc.butylo-vou skupinu, nitroskupínu, aminoskupinu . · nebo · acetylaminoskupinu.
Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž
W, D a m .mají shora uvedený · význam,
Rž znamená cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, · pyrimidylovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, ' · pyridyloxidovou skupinu, furfurylovou skupinu, trifenylimethylovou skupinu, chinoly-ovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, chшazolin-4lonylovou skupinu, · é^-bis-íp-chlorfenyljoxazoi^-ylovou · skupinu, N-methylcyklohexylaminokarbonylmethylovou skupinu nebo aminoiminomethylovou skupinu, popřípadě . karboxylovou . skupinou, hydroxyskupinou, · · methoxyskupinou, aminoskupinou, acetylaminoskupinou, nitroskupinou, cyklohexylovou skupinou · nebo · fenylovou skupinou substituovanou fenylovou . skupinu, atomy halogenu nebo/a alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku mono- nebo dlsubstituovanou fenylovou skupinu, · dvěma . atomy halogenu nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 · atomy uhlíku substituovanou · hydroxyfenylovou, · halogenfenylovou nebo- . . aminofenylovou · skupinu,
R3 · . znamená atom vodíku, . chloru nebo bromu, methylovou skupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu nebo· ni-tros-kupinu, a
Rá znamená atom vodíku.
Výhodnými sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce · I jsou ty, v nichž
W znamená. popřípadě methylovou ·skupinou substituovanou · vinylenovou skupinu nebo ethylenovou . skupinu, ' m znamená číslo 0, 1 nebo 2,
D znamená alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy. uhlíku nebo· hydroxyalkylenovou skupinu se 3 . až 5 atomy uhlíku,
Ri znamená atom vodíku,
Rž znamená cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, naftylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, cyklohexylfenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, methylfenylovou skupinu, methoxyfenylovou · skupinu, fluorfenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu, dichlorfenylovou skupinu, trichlorfenylovou skupinu, bromfenylovou skupinu, dibromfenylovou skupinu, brommethylfenylovou skupinu, aminodibromfenylovou skupinu nebo· hydroxy-di-terc.lbutylfenylovou skupinu,
R3 a Rá znamenají atom vodíku.
Zcela výhodnými sloučeninami shora uvedeného- obecného vzorce I jsou však ty, v nichž
W znamená ethylenovou, vinylenovou nebo 2-methylvinylenovou skupinu, m · znamená číslo 0, 1 nebo 2,
Ri, R3 a Rá znamenají atom vodíku,
Rž znamená cyklohexylovou skupinu, fenylovou· skupinu, benzylovou skupinu, 2-nafto.lovou skupinu, 2-methoxyfenylo.vou skupinu, 4-chlorfenylovУu . skupinu, 3,4-01chlorfenylovou . skupinu, 2,5-dichlуrfenylУvou . skupinu, 4-aminу-3J5-dibromfenylуvуu skupinu, .. . 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylfenylovou skupinu nebo 2-pyridylУvou skupinu a
D znamená ethylenovou skupinu, n-propylenovou skupinu, n-butylenovou skupinu nebo 2lhydrуχy-n-prуpylenouvуu skupinu.
Podle vynálezu se nové sloučeniny obecného . . vzorce I vyrábějí reakcí hydrуχyderivátu obecného vzorce II
Ri, R3, . Rá . a W mají shora uvedený význam, nebo jeho. solí s anorganickými nebo terciárními organickými bázemi, se sloučeninou obecného . vzorce III
Z-D_SOm-R2 [III] v němž
D, Rz .a m mají shora definovaný význam,
Z znamená nukleofilně . vyměnitelnou skupinu, jako atom. halogenu nebo: zbytek esteru sulfonové kyseliny, například atom chloru, atom bromu, atom jodu, . p-tуluensulfуnyloKyskupinu nebo methansulfуnyloxyskul pinu.
Tato reakce se provádí účelně ve vhodném rozpouštědle, jako dioxanu, tetrahydrofuranu, chloroformu nebo toluenu, výhodně však v bezvodém· aprotickém rozpouštědle, jako je aceton, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, pořípadě v přítomnosti sloučeniny alkalického kovu jako^ báze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo- hydroxidu sodného při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, například při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně však při teplotách mezi 10 a 50 °C. Reakce se však může provádět také bez rozpouštědla.
Sloučeniny obecných vzorců II a III, které se používají jako výchozí látky, jsou částečné známé z literatury, popřípadě se získají .o sobě známými postupy. Tak napři klad se získá 6-, 7- nebo· 8-hydroxy-3,4-dihyd-roikarbortyril obecného· vzorce II acylací odpovídajícího derivátu anilinu s příslušným derivátem /J-halogenkarboxylové kyseliny a následující cyklizací podle Friedel-Craftse [viz J. Chem. Soc. 1955, 743 až 744, Chem. Pharm. Bull. 1961, 970 až 975 a Ber. dtsch. Chem. Ges. 60, 858 (1927)], popřípadě 5-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril obecného vzorce II cyklizací odpovídajícího derivátu 2-(/3kyanethyl) cyklohexan-1,3-dionu a následující aromatizocí například N-bromsukcinimidem (viz Chem. and lne. 1970, 1435).
Příprava odpovídajících hydroxykarbostyrilů obecného vzorce· II je známá z literatury [viz například J. Amer. Chem. Soc. 72, 346 (1950) a tamtéž 76, 2402 (1954), popřípadě J. Org. Chem. 33, 1089 (1968) a tamtéž 36, 3493 (1971)]. Dále se výroba 5-hydroxyindolu popisuje v J. Chem. 1961, 2723.
Jak již bylo shora uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle vynálezu cenné farmakologické vlastnosti, tj. vedle pozitivního inotropního účinku mají antitrombotické vlastnosti.
Tak například byly na své biologické vlastnosti zkoumány následující sloučeniny:
A = 6- (4-feny lmerkaptobutoxy )-3,4-dihydrokarbostyril,
B = 6-(4-fenylsulfinylbuto’xy)-3,4-dihydrokarbostyril,
C = 6-(4-fenylsulf^on^y^lt>'^^o:^'y)-3)4-^(^iihyd:rokarbostyril,
D = 6-[4-(2-pyridylmerkapto)butoxy]-3,4-dihydrokarbostyril,
E = 6-[4-(2-pyridylsulfinyl)butoxy]-3,4-dihydrokarbostyril,
F = 6-[4-(2-pyridylsulfo;nyl)butoxy]-3,4-dihydrokarbostyril,
G ·= 6-(2-fenylsulfinylethoxy)-3',4-dIhydrokarbostyril,
H = 6-(4-benzylsulfinylbutoxy)=3,4-dihydrokarbostyril,
I = 6-[4-(4-chlorfenylsulfinyl)butoxy] = -3,4-dihydrokarbratyril,
K = 6-(4-cyklohexylsulfinylbutoxyJ-3,4-dihydrokarbostyril,
L = 6-[4-(2-naftylsuШnyl)butoxy]-3‘^--^ii^:ydrokarbio^t’^]’il^,
M = 6-[4-(2-mthoxylenylsulfinyl)butoxy]3,4-dihydrokasbostyril,
N = 6-(4-fenylsuШnylbutoxy)drrbostyoll,
O - 6-[4-(4=4ydroxy=3,5=di-terc.butylfeιnylsulfinyl) butoxy ] drobastyril,
P = ^^-(^-dichlorfenytestfinyl^utoxy]drrkystyril,
Q = 4-methyl·6-(4-=enylsuliinylbutoxy)karboStyril,
R = 6-[ (4-3,4-dichlorienyltulfynyl)kutoxy ]-3,4-dihydryka·rbystyril,
S = 6-[4-(2,5-dichlol0enyl·sulfinyl)kutyχy]=3,4-=iihydrokarbostyril,
T = 6-[4-(2-pyridylsulfynyl)kutУxy] = kaokystyril a
U = 6-[4-(3,4-dichloyferiylsslfinyl)butoxy]-3,4-dihydrokarbostyril.
1. Stanovení agregace Oyombocytíϊ podle Borna a Crosse (J. Physiol. 170,
397 [1964]): ’
Agregace · toymkycytů byla měřena v plazmě bohaté na krevní destičky zdravých pokusných osob. Přitom se fotometricky měří průběh poklesu optické hustoty po přidání rdenosindifysfátu (ADP) nebo kolagenu a zaznamenává se. Z úhlu sklonu této křivky optické hustoty se usuzuje na rychlost agregace (Vmaii). Ten bod křivky, při němž bylo dosaženo nejvyšší propustnosti světla, slouží k vypočítání optické hustoty „optici densíty“ (O. D.J. Údaje ECso v tabulce se vztahují na optickou hustotu. Dávky kolagenu se volí pokud možno nízké, avšak přesto takové, · aby se dosáhlo ^г^г^ЫМ agregace. K vyvolání agregace se do jednoho ml plazmy bohaté na krevní destičky přidá asi 0,01 ml roztoku kolagenu. Používá se na trhu obvyklého kolagenu, výrobek · firmy Hoomync4emie, Múnschen. Dávky adenosindHosfátu se volí takové, aby se dosáhlo pouze první fáze Bornovy křivky. Nutné množství rdenosindiiosiátu se pohybuje ' kolem· asi 1. 10-6 mol/litr. Používá se na trhu obvyklého rden.(ysindifysiátu, což je výrobek firmy Bo^^jňnger-Mannheim.
Byla graficky určena dávka látky, která způsobuje 50% potlačení agregace ^οπ^cytů (ECso):
Sloučenina
EC50 10-6 mol/litr kolagen adenosindifysfát
A 50 > 100
B 4 20
C 5 15
D 45 > 100
E 6,5 25
F 20 20
G 3,5 17
H 2,5 14
I 4 10
K 4,5 12
L 1 10
6- [ 4-(4-brom-3-methylfenylsulfinyl )butoxý ] -3,4-dihydrokar bostyril, teplota tání 129 až 130 CC,
6-(4-(2,5-dibromfeny lsulf inyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 182 až 184 °C,
6- [ 4- (2,5-dibromfeny lsulf inyl) butoxy ] karbostyril, teplota tání 187 až 189 °C,
6-(3-( 3,4-dichlorf eny lsulf inyl)propoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 170 až 172 °C,
6-(4-( 4-cyklohexýlfenylsulf inyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 155 až 157 °C,
6-(4-( 4-cyklohexy lfenylsulf inyl) butoxy ] karbostyril, teplota tání 188 až 190 °C,
6-(4-( 4-terc.butylf enylsulfinyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 121 až 123 °C,
6- [ 4- (4-teirc.butylf eny lsulfinyl) butoxy ] karbostyril, teplota tání 164 až 166 °C,
6- [ 4- (2-chinoly lsulfinyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 154 až 157 CG,
6-(2-( N-methyl-N-cyklohexylkarbamidomethy lsulf inyl) ethoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 143 až 146 °C,
6-(2-( N-imethyl-N-cyklohexylkarbamidomethylsulfinyl) ethoxy ] karbostyril, teplota tání 128 až 130 °C,
6-(5-( 3,4-dichlorf enylsulfinyl) pentoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 165 až 166 °C,
6- [ 4- (2-methyl-4-terc.butylfenylsulfinyl )butoxy]-3,4-dihydrokarbostyril, Rf: 0,54 (silikagelová deska se svítivým indikátorem; rozpouštědlový systém: směs ethylenchloridu a methanolu 95 : 5),
5-nitro-6- (4-fenylsulfinylbutoxy) karbostyril, teplota tání 192 až 194 °C,
5-acetamicLo-6- (4-fenylsulfinylbutoxy) karbostyril, teplota tání 213 až 217 °C,
5- br om-6- (4-fenylsulfinylbutoxy) karbostyril, teplota tání 190 až 191 °C,
4-methy 1-6- [ 4-pyridy lsulf inyl) butoxy ] karbostyril, teplota tání 166 až 168 °C,
6- (4-terc.butylsulfinylbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 126 až 128 CC,
6-(4-( l,2,4-triazol-3-ylsulf inyl) butoxy ] karbostyril, hodnota Rf: 0,12 (silikagelová deska se svítivým indikátorem,; rozpouštědlový systém: směs ethylenchloridu a methanolu 95:5),
6-(4-( l,2,4-triazol-3-ylsulf inyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyrll, hodnota Rf: 0,18 (silikagelová deska se svítivým indikátorem; rozpouštědlový systém: směs ethylenchloridu a methanolu 95 : 5),
6-(4-( 2-pyridy lsulf onyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 123,8 až 125 °C,
6-(4-( 3,4-dimethoxyfenylsulfonyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 158 až 160 °C,
6- (5-( 2-pyridylsulfonyl) pentoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
113,5 až 115,0 °C,
7- (4-fenylsulfonylbutoxy) karbostyril, teplota tání 199 až 201 °C,
6- (2-f enylsulfonylethoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 185 až 186 °C, l-methyl-6- (4-feny lsulfonylbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 108 až 109 °C,
6- (2-hydroxy-3-f eny lsulf onylpropoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 170 až 172 °C,
8- (4-fenylsulfonylbutoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 114,5 až 115 °C,
6-(4-( 2-benzthiazolylsulfonyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 146 až 149 °C,
6-(4-( 2-nafty lsulf onyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarboistyril, teplota tání 173 až 175 °C,
6-(4-( 4-bifenylylsulfonyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 232 až 234,5 °C,
5- (4-fenylsulfonylbutoxy) karbostyril, teplota tání 182 až 183 °C,
6- (4-fenylsulfonylbutoxy) karbostyril, teplota tání 212 až 213 °C,
5- (4-fenylsulfonylbutoxy) karbostyril, teplota tání 182 až 183 °C,
5- (2-hydroxy-3-f enylsulf onylpropoxy )-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
168 až 170 CC,
6- (4-( 4-hydr oxyf eny lsulfony 1) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 219 až 219,5 °C,
6-(4-( 4-acotaminof eny lsulfiony 1) butoxy ] -3,4-dihydrO'karbostyril, teplota tání
143.5 až 147,0 °C,
8- (4-f ennlsulf oonlbblooxl karbootyyil, teplota tání 146 ' až 147 °C,
6-(4-( 2,5-dichlorOenylsuie onyl) butoxy ] -3,4-dlhydroaabbiostyril, teplota tání
174.5 až 175,5 °C,
6-(4-( 3,4-dichlorOenyluulfonyl Jbutoxy ] teplota tání 172 až 173 °C,
6-[4-(4-'hydroxy-3,5-di-terc.bulyl0enyluulOonyl ) butoxy ] -3,4-dihydnakabooutyril, teplota tání 165 až 167 °C,
6-(4-( 4-pyridyluulOonyl) butoxy ] -3,4-dihydп^1^^^и0ю^1^1^1^:11, teplota tání 179 až 183 °C,
5- (3-terc.butyluul0onyl-2-bydroxypropoxy)-3,4-dihydnokarbostyril, teplota tání 210 až 212 °C,
6- (4-( 2-pyridyluulf onyl J butoxy ] aarboutyril, teplota tání 179 až 180 °C,
4-mrthyl-6- [ 4- (2-py bidyluulf ony 1) butoxy ] aarbostyril, teplota tání 195 až 197 °C,
4-methy 1-6- [ 4- (2-chinolyltulOony 1) butoxy ] aarboutýríl, teplota tání 199 až 203 °C,
6-(4-( 4-clhlorO enylsulf onyl) butoxy ] aarboutyril, teplota tání 197 až 199 °C,
6-(4-( 3,4-dichlorennyluuleonyl) butoxy ] kartou-tyril, teplota tání 188 až 190 °C,
6-(4-( 2,5-dic Chorf eny Isu ufony i ) butoxy ] karbostyril, teplota tání 203 až 205 °C,
6-(4-( 4-0 luorfrny luulf ony 1) butoxy ] aarbouty-ril, teplota tání 209 až 211 °C,
6-(4-( 4-hydroxy-3,5-di-ter c.butylOenyluulOonyl) butoxy ] krbboUfyгil, teplota tání 242 až 244 °C,
6-(4-( 4-bif eny lyluulOony 1) butoxy ] karboutyril, teplota tání 213 až 215 °C,
6-(4-( 4-n Иго^ну^иИ onyl Jbutoxy ] .kar0outyril, teplota tání 230 až 232 °C,
6-(4-( 2-chinoly luulf ony 1) butoxy ] aarboutyril, teplota tání 197 až 198 °C,
6-(4-( 3-methyl-4-bro.mf eny luulf onyl ) bufoxy] kαb0outybil, teplota tání 163 až 167 °C,
6-(4-( 3,5-dibrom-4-aminof' myluulO onyl) butoxy ] -3,4-.di'hydbokabbouSybil, teplota tání 157' až 159 %
6-(4-( 3,5-dibrom-4-aminofeny1sulfonyl)butoxy] aarboul^^^ril, teplota tání
238 až 241°C,
6-(4-( 4-cy alohexylf ппу^пИопуУ ) butoxy·] -3,4-dihydrokabb.ostyril, teplota tání 172 až 174 °C,
6-(4-( 4-cyklohexylf eny lsulf ony l) butoxy ] aar0ostyгil, teplota tání ' 185 až 186 CC,
6-(4-( -Апьс.О^уИппу luulf onyl) butoxy ] -3,,^-c^íih^<^iO]karbo;^t^t^j'il, teplota tání 198 až 200 °C,
6-(4-( 4-tebc.buUylf ту^иЮ onyl Jbutoxy ] karboul^t^iril, teplota tání 203 až 205 °C,
6-(4-( 2 - c Ciino ly Usu Иту l) butoxy ] -3,4-dihydrokαгOoutyгil, hodnota · Rf: 0,50 (uHikagelová deuka ue ' uvítivým · indikátorem; rozpouštědlový uyutém: uměu benzenu, ethanolu a koncentrovaného. amoniaku 75 : : 25 : 2),
6-(2-( N-menhy1-N-cyklohnxylkab0αmid0'methy luulf onyl J ethoxy ] c3,·4-dlhydboarb0outybil, teplota. tání 110 až · 111 °C,
6- [ 2- (N-mnthyl-N-cyalohnxylaarbamidomothyluu 10 onyl J ethoxy ] kαbOosSyгil, hodnota Rf: ' 0,39 . (ullik^agelová . deuka ue uvítivým indikátorem; . rozpouštědlový. uyutém: uměu nthylnnchloridu a methanolu 95:5),
6-(3-( 3,4-dic htobO ) propoxy ] -3,4-dihydbokrb0oetybil, teplota tání 187 až 188 °C,
6-(5-( 3,4-dichlObf myl^lO onyl Jpentoxy ] -3,4-di|hydblokabb(αstfyΠ, teplota tání 176 až 178 °C,
6-(4-( l^^-triazol^-yl-uLilfanyl) butoxy ] -3,4-díhydblokabboutybil, teplota tání 217 až 224 °C,
6- (5-f my luulf ony lpnnfoxy)-·3,4-dihydrαkabbautyril, teplota tání 136,5 až 137,8 °C.
II
6-(4-( 4-f luorf enylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrOkarbostyril, teplota tání 139 až 140 °C,
6- [ 4- (4-methy lfenylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 120 až 121 °C,
6- [ 4- (3-methy lfenylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 95 až 96 °C
6- [ 4- (4-chlorf enylmerkapto] butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 144 až 146 °C,
6-(4-( 3,4-dichlorfeny lmerkapto ] butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
116.5 až 118 °C,
6-(4-( 2-methoxyf eny lmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
130.5 až 133 °C,
6-(4-( 3-methoxyf enylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
93.5 až 97 °C,
6-(4-( 4-methoxyf enylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
130.5 až 133 °C,
6-(4-( 3,4-dimethoxyf enylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 117 až 119 °C,
6-[4- (4-bifenyIylmerkapto) butoxy ]-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
179.5 až 181 °C,
6- (6-fenylměrkaptohexoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 112,5 až 113 CC,
6- (2-hydroxy-3-fenylmerkaptopropoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 148 až 149 °C,
6-(4-( 2-chinoly lmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 115 °C,
6-(4-( 2-chinazolin-4-onyl-merkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 184,5 až 188 °C,
6- (4-trifeny lmethylmerkaptobutoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 169 až 170 °C,
6-(2-( 2-naftylmerkapto) ethoxy J -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
147.5 až 147,8 °C,
6-(2-( 4-bif enylylimerkapto) ethoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 192 až 194 °C,
6-(3-( 2-pyridy lmerkapto) propoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 108 až 108,5 °C,
6- [ 4- (2-naftylmerkapto) butoxy ]-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
108,5 až 109,5 CC,
6- (4-cyklohexylmel'kaptobutoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 114 až 115 °C,
6- (4-benzylmerkaptobutoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 77,5 až 78,5 °C,
6-(4-( 2-furylmethylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 79 až 80 °C,
6-(4-( N-oxido-2-pyridylmerkaptO) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 179,5 až 181 °C,
6-(4-( 2-pyrimidylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 154 až 156 °C,
6- [ 4- (4-pyridylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 128 až 129 °C,
6-(4-( 2-benzimidazolylmerkapto ] butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 100 až 103 °C,
6-(4-( 2-benzthiazoly lmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 157 až 158 cC,
6- (2-f enylmerkaptoethoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 132 až 133,5 °C,
6-(3-f eny lmerkaptopr opoxy)-3,4-dihydr.okarbostyril, teplota tání 111 až 112 °C, l-methyl-6- (4-fenylmerkaptobutoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 79,5 až 80,5 =C,
6- (4-f eny lmerikaptobutoxy) karbostyril, teplota tání 162 až 164 °C,
5- (4-fenylmerkaptobutoxy) karbostyril, teplota tání 185 až 187 °C (z toluenu),
8- (4-fenylmerkaptobutoxy) karbostyril, teplota tání 119 až 120 °C,
6- (4-aminoiminomethylmerkaptobutoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 140 až 141,8 °C,
6-(4-benzy Imerkaptobutoxy)-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 76 až 78 °C,
6- (5-fenylmerkaptopentoxy )-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 117 až 119 °C,
6-(5-( 2-pyridylmerkapto JpentoxyJ-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 113 až 114,8 °C,
5- (2-hydroxy-3-f eny lmerkaptopropoxy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 135 až 137 °C,
6- {4- (4-hydroxyf enylmerkapto) butoxy}-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
191.5 až 193,0 °C,
6-(4- (4-acetamínof enylmerkapto )butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
162.5 až 163,0 °C,
6- [4-(4,5-di-p-chlorfenyloxazol-2-ylmierkapto) butoxy]-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 110 až 115 °C,
7- (4-fenylmerkaptobutoxy Jikarbostyril,, teplota tání 157,5 až 158,5 °C,
6- [ 4- (2,5-dichlorfenylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 133 až 134 °G,
6-[4-(4-hydroxy-3,5-di-terc.butylfenylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 146 až 147 °C,
6-(4-( 2-karboxyf enylmerkaptojibutoxy (-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 176 až 179 °C,
6- (3-benzylTnerkaptopropoixy) -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 97,5 až 99,0 °C,
5- (3-terc.bu!tylimierk'apto-2-hydroxypropoxy),-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 105 až 109 °C,
4-mfethyl-B- [ 4- (2-pyridylmerkapto) butoxy ] karbostyril, teplota tání 149 až 151 °C,
4-methyl-6- (4- (2-ehinoly lmerkapto )butoxy ] karbostyril, teplota tání 162 až 163 °C,
6- (4-( 4-chlorf enylmerkapto) butoxy Jkarbostyril, teplota tání 168 až 170 °C,
6-(4-( 3,4-diehlorf enylmerkapto) butoxy ] karbostyril, teplota tání 149 až 152 °C,
6-(4-( 2,5-dichilorf enylmerkapto }butoxy ].karbostyril, teplota tání 175 až 176 °C,
6-(4-( 4-fluorf enylmerkapto)butoxy ] karbostyril, teplota tání 149 až 150· °C,.
6-(4-( 4-hydroxy-3,5-di-terc.butylfenylmerkapto) butoxy ]karbostyril, teplota tání 172 až 173 °C,
6-(4-( 4-bif enylylmerkapto] butoxy ] karbostyril, teplota tání 191 až 192 °Cr
6-(4-( 4-nít'roíeny lmerkapto Jibutoxy ] karbostyril,. teplota tání 18'4 až 185 °C,
6-(4-( 2-chinolylmerkapto) butoxy ] karbostyril,. teplota- tání 132 °G,
6- (4-cyklohexylmerkapt'Obutoxy) karbostyril, teplota tání 153 až 159 °C,
6-(4-( 4-bromf enylmerkapto) butoxy J karbostyril, teplota tání 156 až 158 °C,
6- [ 4- (3-methyl-4-bromf eny lmerkapto )butoxy]karbostyril, teplota tání 167 až 169 °C,
6- [ 4- (1,2,4-triazol-3-y lmerkapto) butoxy] karbostyril, teplota tání 203 až 206) °C,
6-(4-( 2,4,5-trichlorfeny lmerkapto) butoxy ] karbostyril, teplota tání 177 až 178 °C,
6-(4-( 3,5-dibrom-4-aminof enylmerkapto) butoxy ]-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 90 až 92 °C,
6-(4-( 3,5-dlbrom-4-aminof eny lmerkapto )butoxy ]karbostyril, teplota tání
153 až-155 °C,
6-(4-( 4-brom-3-methylfenylmerkapto)butoxy]-3,4-di'hydrokarbostyril, teplota tání 104 až 109·°C,.
6-(4-( 2,5-dibromfenylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 127 až 1291 °C,
6-(4-( 2,5-dibromfeny lmerkapto) butoxy ];karbostyril, teplota tání 178 až 185 °C,
6- [ 3- (3,4-dichlorf eny lmerkapto)propoxy] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 106) až 1Θ7 °C,
6-[ 4- (4-cyklohexylf eny lmerkapto) butoxy ]-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 118 až 12Q°C,
6-(4-( 4-cyklohexylf enylmerkapto) butoxy ] karbostyril, teplota tání 165 až 167 °C,
6-(4-( 4-terc.butylfeny lmerkapto) butoxyJ-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 126 až 127 °C,
6-[4-(4-terc.butylf eny lmerkapto )butoxy]ikarbostyril, teplota tání 156 až 158 °C,
6-(2-( N-methyl-Nrcykloheixylkarbamiidotmethy lmerkapto) ethoxy Jkarbostyiril, hodnota Rf: 0,41 (silikagelová deska se svítivými indikátorem; rozpouštědlový systém: směs ethylenchloridu a methanolu 95 : 5),
6- [ 5- (3,4<^i<^:hlorf enylmerkapto) pentoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota· tání 101 až 104°C,
6- [ 4- ( 2-methyl-4-terc.butylf enylmerkapto) butoxy ] -3,4-dihуcirokarbostyril, teplota tání 81 až 85 CC,
6- [ 4- (3,5-dichlOr-4-hydroxyfeny lmerkapto ] butoxy ] -3,4-dihydrokárbostyril, teplota tání 110 až 114 °C,
5-br om-6- (4-f eny lmerkaptobutoxy) karbostyril, ' teplota tání 209 až 213 °C,
5-пЮго-6- (4-^enyln^i^i’kaptobu1^oxy )karbostyril, teplota tání 228 až 230 °C,
5- acetam^ino-6- (4-feny lmerkaptobutoxy ] karbostyril, teplota tání 238 až 240 °C,
6- [ 4- (1,2,4-triazol-3-y lmerkapto) butoxy ] -3,,^-^-^ii^j^di^<^l^<arbostyril, teplota tání 152 až 154 QC,
6- [ 4-- (^.S-trichloofenylmerkaptoJbiitoxy ] ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 144 až 145 °C,
6- [ 3- (3,4-dichlorf enylinerkapto)-2-hyiroxypr opoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 175 až 176 CC,
6-(4-( 3-hyir oxypyr Ш-2-у lmerkapto) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 211 až · 216 °C,
6- [ 2-(N-methyl-N-cyklohexylkarbamidomethylm.nfk·apttntht)xy ] karbostyril, hoinota R(: 0,46 (silikagelová · ieska se svítivým iydikátorem;· ' rozpouštědový systém: směs . · ethylenéhloriáu a methanolu 95 : 5),
6-[4-(2-pyridylsulf inyl) butoxy] -3,4-· . -díhydrokafbtstyfil, teplota tání
144.5 až 146 °C,
6- [ 4- (4-f luorf enylsulf inyl· ) butoxy ] -3,4-dihydroaαfbostyfil, teplota tání
184.5 až 186 °C,
6- [ 4- (4-rnethylf eny lsulf inyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbtstyril, teplota tání
149.5 až 150 °C,
6- [ 4- (3-methylfenylsulf iny 1) butoxy ]-3,4-dihydrokαrbostyril, hoinota Rf: 0,48 (chromatogram na tenké vrstvě silikagelu; rozpouštědlový systém: směs benzenu, ethanolu a koncentrovaného amoniaku 75 : 25 : 1),
6- [ 4- [ 4-chlorf enylsulf inyl) butoxy ] -3,4-dihydr.tkarbostyril, teplota tání 148 až 149,5 °C,
6-(4-( 3,4-dichlorfeny lsulfinyl) butoxy ] -3,4-di!hydrtaarbtstyril, teplota tání
106,5 až 108 °C,
6- [ 4- (2-methoxyf enylsulfiny 1) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 162 až 163 °C,
6-)4-( Э-methoxyf enylsulfiny 1) butoxy ] -3,4-dihydr.okarbostyril, teplota tání 147 až 148 CC,
6-(4-( 4-me-thoxyf enylsulf inyl) butoxy ] -3,4-dihydrokarbtstyfil, teplota tání 132 až 133 °C,
6-(4-( 3,4-dimethoxyf enylsulf inyl) butoxy ] d^-dihydrokarbostyril, teplota tání 145 až 147 °C,
6-(4-( 4-bif ny.ylylsulfiny 1) butoxy ] -3,4-dihydrokαrbtstyril, teplota tání 192 až 192,5 °C,
6- [ 4- (2-naf ty lsulf inyl) butoxy ] -3,4-СШуСгоaarbtstyril, teplota tání 147,5 až 148,5 °C,
6- [5- (2-pyridylsulf inyl) pentoxy ] -3,4-dihycl· rokarbostyril, teplota tání 116 až 118 °C,
6- ^-meehylsulf шylnthoxy)-3,4-dilhydrokarbostyril, teplota tání 129 až 131,5 °C,
6- (4-methylsulfinylbutoxy ] -3,4^ШуСгоkarbostyril, · teplota tání 128,5 až 130,5 °C,
6-(4-cyalohexylsulfinylbtttxy)-3,4-dihydгokarbostyfil, teplota tání · 153 až 155,5 CC,
6- (4-benzylsulf iny lbutoxy) -3,4rdihydro- . karbostyril, teplota tání 141,5 až 142 °C,
6-(4-( 2-f urylmethylsulf iny^) butoxy ] -3,4-dihydfokαrbostyril, teplota tání 135 až 136 °C,
6-(4-( 2-pyfimidy lsulf inyl ) butoxy ] -3,4-dihydrokarbtstyril, teplota tání 154 až 156 °C,
6-(4-( 2-benzimidazolylsulfiyyl ) butoxy ] -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 180 až 182 °C,
6-(4-( 2-benzthiazoly lsulf inyl ] butoxy ] d^-dihydrokarbostyril, teplota tání 183 až 184 °C,
6- (2-f enylsulf iny lethoxy) -3,4-^<^1ЬуСг okarbostyril, teplota tání 171 až 172 °C,
6- (3-fenylsulf inylpropoxy) -3,4-dihy dr-oaαrbostyril, teplota tání 131,5 až 133,5 °C,
1-rnethy 1-6-(4-f enylsulf iny lbutoxy )-3,4227005 23
-dihydriokarbo&yri.l, teplota tání 82 až 82,5- °C,
6- (6-f en у lsulf iny lhuxoxy ) -3',4--dhydrokarbostyril, teplota- tání 119,5 až 121,5 °C,
6- (2-hydroxy-3-f dnytouШnyI.propoxy ).-3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání
185 až- 187 °C,
6- [ 2-( 2-nafty lsulf inyl) ethoxy - }-34-d№ydrokarbostyril, teplota tání 186,5 -až 187,5 °C,
6- [ 2- (4-bif e^i^llylsi^l^lOyi Jethoxy )-3,4-dihydirokarto!ttyril, teplota tání 195 až 196 °C,
5- ( 4-f шу IsmIí inylbutoxy Jka-rbosty ríl, teplota tání 155 až 157 °C,
7- (4-f unylsu-lfiny lbutoxy teplota tání 193 až 194 °C,
8- (4-f uny lsu lf iny lbutoxy) karbos^t^iril, teplota. tání 125,5 až 126,5 °C,
6- (5-f enylsulf iny ipuntoxy) -3,4-dihydrokarbostyrfl, teplota tání 104 až- 109-,5 °C,
5- (2-hy droxy-3-feny lsulf iny lpropoxy )-3,4-dihydrokarbosl^^i^il, -teplota tání
186 až- 188- °C,
6- [ 4-- (4-hydroxyf enylsulfinyl Jbutoxy }-3,4-dihydrokarba^í^t^^i^il, teplota tání 206 až 207,8 °C,
6- [ 4- (4.-acedaшinofenylstUfinyl J buloxy} - -S^dihydrotoarbasyril, teplota tání 202,0 až 203,8, °C,
6-(4-( 2^-^i^i^íld'^lsi^lf iny 1) butoxy } kar bostyrll, teplota tání 152- až 154 °C,
6-(4-( 2,5-dichlooI:entУsu-linyl) butoxy } teplota tání 185 až 186- °C,
6-[4-(4-hyd]:Όxy-3,5-di-terc.butyIfenylsulf inyl) butoxy } -3,4-dihydrokarbostyrřl', teplota tání 170 až 171 °C,
6-(4-(2-karboxylenytoulfinyl )butoxy }-3,4-dihydrokarbo^t^i^i^il, teplota tání 194 až- 196 °C,
6- [ 4- (4-pyridy lsulf inyl Jbutoxy } -3,4^ίhydrokarbostyril, teplota tání 154 °C,
6- [ 3- (3,4-d:ichtorfeny-suШny i) -2yhydr.oxypropoxy } -3,4-dihydrokarbostyгil, teplota tání 108- až 110 °C,
6- (3-benzy lsulf iny lpropoxy } -3,4-dihydrokarbostyril, teplota tání 144,5 až 147,0 °C,
5- (3-tdrc.butyltuIfmy--2-Ilydroyypnop.oxy J 24
-3,4-díhydroltaτbostyril, teplota tání 175 až 177 °C,
4-imeth-6-6-[ 4- (2-pyrldy toulf inyl) butoxy ) karbostyril, teplota tání 167 až 169- °C,
4-methy 1-6- [ 4- (2-chinoly lsulf inyl Jbuloxy } - karbostyril, teplota tání 189 až 190 °C,
4- methy 1-6- [ 4- (4-bif uny-ty lsu -ftoyi) butoxy } karbostyril, teplota tání 161 až 162 °C,
6-(4-( 4-cittlarf uny lsulf lny 1 J^utoxy likarbo·styril, teplota tání- 157 až- 158 °C,
6- [ 4- (3,.4-di’chlo.rfeny lsulf inyl) butoxy } karbostyril, teplota- tání 191 až 196- CC,
6- [ 4- ^З^еЬкз^и^виКту!) butoxy}· - karbostyril, teplota tání 200 až 202 °C,
6-(4-( 4-f luorfu^^Íl^^lfiu^ll) butoxy } karbostyríl, - teplota tání 164 až 1.65 °C,
6- [ 4- (4-hydr oxy-3,5-di-te rc.b u-ylf unyls-Hfny) butoxy }- karbostyril, teplota tání 192 až 194- °C,
6- [4- (4-bif eny tytou-líny 1) butoxy } kartostydl, teplota tání 196 -až- 197 °C,
6- [ 4- (4^-^itrofe^(^Isi^^]^^fm^l·) butoxy jkarbostyril, teplota tání 183 až 184 °C, ,
6- [ 4- ( 2^-^I^í^i^^i^J^'^Is^IÍ inyl.) butoxy } karbostyril, teplota tání 161 až 182 °C,
5- (4^^^;^i^-l^in.ylbutoxy) oxindol, teplota tání 114 až 110- °C,
6- (2-( fenylsulflnyímeihy) benzyl.oxy}i-3,4T -dihydrokarbo^t^^ril, teplota - tání
133 až 135CC,
6-(4-( funyl^^ll^^l) benzyloxy }--3,4-dihydro'karbostyril, teplota tání 179 až 181 °C,
6- (4-cyklohexy lsulf inylbutoxy) kairbostyril, teplota tání 169 až - 170 °C,
6-(4-( 4-bnomf unylsulf inyl) butoxy Jkarbostyril, teplota tání 168 až 170 °C,
6-(4-( 3-methyl-4-bromf enylsulf inyl1 Jibutoxy } karbostyril, teplota tání 169 až- 172- °C,
6-(4-( 2,4,5-trtcblllOrfmly1sulfinyl J butoxy }- karbostyril, teplota tání 206 až- 208 °C,
6- [ 4- (3^,5-diblromι-4-aminofenytoulf iny 1' J butoxy } -3,4^1ЬуагокагЬо5^П, teplota tání 144 až 146 °C,
6-(4-( 3,5-dΐ:iюm-----a!зí-to0eliy-sullfnyl J butoxy] karbostyril, teplota tání 205 až 207 °C,

Claims (3)

PREDMET VYNÁLEZU
1. výroby karbostyrilových a (rondelových derivátů obecného· vzorce I
I JT1 *3 ^-O-D-SO^ - .· *1 (I)
v němž
W znamená popřípadě methylovou skupinou substituovanou vinrlenovou skupinu, methylenovou Skupinu nebo· ethylenovou skupinu, m znamená číslo· 0, 1 nebo· 2,
D znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo rozvětvenou hydroxyalkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo xylylen.ovou skupinu,
Rl znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rz znamená cyklostylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, helene^^ou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku obsahující atom dusíku nebo/a atom kyslíku nebo atom síry nebo dva atomy dusíku nebo hetersaraltylsvou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, obsahující atom dusíku nebo/a atom kyslíku nebo atom síry nebo dva atomy dusíku, přičemž •shora uvedená aromatická jádra jsou popřípadě monesubstituovánr Stylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, •me^-hoxyskupinou, aminsskupineu, acetylaminoskupino^u, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, cyklohexylovsu skupinou, fenylovou skupinou nebo atomem halogenu a navíc je popřípadě shora zmíněná monesubstituovaná fenylová skupina mono- nebo disubstituována altylsvými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a atomy halogenu, přičemž tubstituentr fenylsvého jádra jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, dále znamená 1,2,4-triazolyl, trifenrlmethrl, 4,5-bis-(-p-chlsrfenyr) -oxazol-2-yl, N-methylcyklohexylaminokarbonylmethyl nebe· aminoiminomethyl nebe také Stylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jestliže bud m znamená číslo 1, nebo
D znamená přímou nebe rozvětvenou hydroxyalky^l^en^ovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebe xylyleneveu skupinu,
R3 a Rá jsou stejné nebo vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku nebe· halogenu, Stylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, rcetrlrminoskupinu nebe nitroskupinu, vyznačující se tím, že se na hydroxrderivát obecného vzorce II v němž
Ri, Rs, Ri a W mají shora uvedený význam, nebo na jeho soli s anorganickými nebo terciárními organickými bázemi působí sloučeninou obecného* vzorce III
Z-D-SOm-R2 (III) v němž
D, Rz a m mají shora uvedený význam · a
Z znamená nukleofilní vyměnitelnou skupinu, jako atom halogenu . nebe zbytek esteru sulfonsvé kyseliny, za · případné přítomnosti rozpouštědla a při teplotách mezi 0° Celsia a teplotou varu použitého rozpouštědla, a v přítomnosti sloučeniny alkalického· kovu jaks báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného· vzorce I, v · němž
W a m mají významy uvedené v bodě 1,
D znamená alkylensvou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, xylytensvou skupinu nebo tydrsKySkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
Ri znamená atom vodíku,
Rž znamená fenylovou skupinu, která je. popřípadě substituována karboxylovsu skupinou, nitroskupinou, aminoskupinsu, fenylovsu skupinou nebe cyklohexylovsu skupinou, dále znamená fenylevsu skupinu, která je mono- nebo disubstituována atomy halogenu nebo/a Stylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená dvěma azylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo* dvěma atomy halogenu substituovanou hydrexyfenrlsýou skupinu, halogenfenylsvou skupinu nebe aminofenylovou skupinu, dále znamená cyklohexylovsu skupinu, benzylsvsu skupinu, pyridyl^ovou skupinu, naftylovou skupinu, chinolylovou skupinu, 1,2,4-a^isixiSj^is^^u skupinu nebo· N-methylcyklohexylaminekarbonylmethylovsu skupinu nebo^ také terč, butylsvou skupinu, jestliže buď m znamená číslo 1, nebo
D znamená hydroxyalkylenovou skupinu se· 3 až 6 atomy uhlíku,
R3 a R4 jsou stejné nebe vzájemně rozdílné a znamenají atomy vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlí2 270 05 ku, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetylaminoskupinu, vyznačující se tím, že se na hydroxyderivát obecného· vzorce II, v němž Ri, R3, R4 a W mají shora uvedený význam, nebo na · jeho soli s anorganickými nebo terciárními organickými bázemi působí sloučeninou ' obecného vzorce III, v němž D, Rž a m mají shora uvedený význam a Z má význam uvedený v bodě 1, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla a při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, a za přítomnosti sloučeniny alkalického kovu jako· báze.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž
W znamená vinylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, m má význam uvedený v bodě 1,
D znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přímou nebo •rozvětvenou hydroxyalkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
Ri má význam uvedený v bodě 1,
R2 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se· 4 až 9 atomy uhlíku obsahující atom dusíku nebo/a atom kyslíku nebo atom síry nebo· dva atomy dusíku, heteroaralkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku obsahující atom · dusíku nebo/a atom kyslíku nebo atom síry nebo· dva atomy dusíku, přičemž · shora uvedená aromatická jádra jsou popřípadě monosuhstituována methylovou skupinou, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, acetylaminoskupinou, fenylovou skupinou nebo atomem halogenu, dále znamená trifenylmethylovou · skupinu, 4,5-bis--p-chlO'rfenylj- 1 oxazol-2-ylovou skupinu nebo· aminoimínomethylovo-u skupinu nebo také alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jestliže buď * m znamená číslo 1, nebo
D znamená přímou nebo· rozvětvenou hydroxyalkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
R3 a Ri znamenají atomy vodíku, vyznačující se tím, že se na hydroxyderivát obecného vzorce II, v němž Ri, R3, Ri a W mají shora uvedené významy, nebo na jeho· soli s a^<^:rg.^]^iLckÝ-mL nebo terciárními organickými bázemi působí sloučeninou obecného vzorce III, v němž D, R2 a m mají shora uvedené významy a Z má význam uvedený v bodě 1, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla a při teplotách mezi 0' °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, a v přítomnosti sloučeniny alkalického· kovu jako· báze.
CS791091A 1978-02-17 1979-02-19 Method of preparing carbostyrile and oxindol derivatives CS227005B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782806721 DE2806721A1 (de) 1978-02-17 1978-02-17 Neue carbostyril-derivate
DE19782853314 DE2853314A1 (de) 1978-12-09 1978-12-09 Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227005B2 true CS227005B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=25773852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS791091A CS227005B2 (en) 1978-02-17 1979-02-19 Method of preparing carbostyrile and oxindol derivatives

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0003771B1 (cs)
JP (1) JPS54132581A (cs)
AT (1) AT374183B (cs)
AU (1) AU523147B2 (cs)
CA (1) CA1116600A (cs)
CS (1) CS227005B2 (cs)
DD (1) DD141829A5 (cs)
DE (1) DE2963868D1 (cs)
DK (1) DK157017C (cs)
ES (3) ES477517A1 (cs)
FI (1) FI69064C (cs)
GR (1) GR66565B (cs)
HK (1) HK50485A (cs)
HU (1) HU177522B (cs)
IE (1) IE48179B1 (cs)
IL (1) IL56677A (cs)
NO (1) NO152839C (cs)
NZ (1) NZ189685A (cs)
PH (1) PH16698A (cs)
PL (3) PL119177B1 (cs)
PT (1) PT69244A (cs)
RO (2) RO82013A (cs)
SU (2) SU843739A3 (cs)
YU (1) YU41146B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1171624B (it) * 1980-11-12 1987-06-10 Thomae Gmbh Dr K Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
DE3217012A1 (de) * 1982-05-06 1983-11-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzoxazin-2-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2093633A1 (en) * 1991-08-23 1993-02-24 Seiji Sato Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5082218A (cs) * 1973-11-10 1975-07-03
US3904761A (en) * 1974-01-25 1975-09-09 Hoechst Co American Method of preventing thrombosis
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
JPS5321176A (en) * 1976-08-09 1978-02-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL117771B1 (en) 1981-08-31
IL56677A0 (en) 1979-05-31
SU852170A3 (ru) 1981-07-30
YU36679A (en) 1983-02-28
CA1116600A (en) 1982-01-19
FI790507A7 (fi) 1979-08-18
NO790521L (no) 1979-08-20
AU523147B2 (en) 1982-07-15
ES477517A1 (es) 1980-01-16
JPS6331464B2 (cs) 1988-06-23
ES484633A1 (es) 1980-05-16
PL119423B1 (en) 1981-12-31
PL119177B1 (en) 1981-12-31
NO152839C (no) 1985-11-27
IE48179B1 (en) 1984-10-17
IE790313L (en) 1979-08-17
AU4432979A (en) 1979-08-23
DE2963868D1 (en) 1982-11-25
NZ189685A (en) 1984-07-06
ES484634A1 (es) 1980-05-16
DK157017B (da) 1989-10-30
DK69679A (da) 1979-08-18
AT374183B (de) 1984-03-26
YU41146B (en) 1986-12-31
FI69064B (fi) 1985-08-30
ATA93379A (de) 1983-08-15
EP0003771B1 (de) 1982-10-20
RO82013A (ro) 1983-06-01
DD141829A5 (de) 1980-05-21
PH16698A (en) 1984-01-16
RO76683A (ro) 1981-05-30
EP0003771A1 (de) 1979-09-05
GR66565B (cs) 1981-03-27
JPS54132581A (en) 1979-10-15
PT69244A (de) 1979-03-01
FI69064C (fi) 1985-12-10
RO82013B (ro) 1983-05-30
PL213471A1 (cs) 1980-02-25
HK50485A (en) 1985-07-12
IL56677A (en) 1982-09-30
HU177522B (en) 1981-10-28
SU843739A3 (ru) 1981-06-30
DK157017C (da) 1990-03-26
NO152839B (no) 1985-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155282B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater
IE46852B1 (en) Novel carbostyril derivatives
US4330549A (en) Coumarins connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring having anti-allergic action
JPS6320235B2 (cs)
NZ203798A (en) Olefinic benzimidazole derivatives and pharmaceutical formulations
JP2512656B2 (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
US4772614A (en) Quinolone sulphonamides useful as antihypertensive agents
CS227005B2 (en) Method of preparing carbostyrile and oxindol derivatives
US4329347A (en) Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
DE69004702T2 (de) Aminoalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enhaltende Zusammensetzungen.
KR900006546B1 (ko) 벤즈옥사진 -2- 온의 제조방법
CA1183848A (en) Indolinone derivatives
JP2008514572A (ja) 可溶性アデニル酸シクラーゼのインヒビターとしてのインドール誘導体
GB2085437A (en) Propanolamine derivatives
KR850000024B1 (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
KR830000833B1 (ko) 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법
JPS6212757A (ja) 桂皮酸アミド誘導体
DE2806721A1 (de) Neue carbostyril-derivate
NZ194531A (en) Pharmaceutical compositions containing substituted carbostyrils
EP2001847A2 (de) Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
CA2025768A1 (en) Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions
JPS6325585B2 (cs)
KR830000149B1 (ko) 신규 테트라졸릴 알콕시카르보스티릴 유도체의 제조방법
JPH0559005A (ja) 強心剤