FI69064C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI69064C
FI69064C FI790507A FI790507A FI69064C FI 69064 C FI69064 C FI 69064C FI 790507 A FI790507 A FI 790507A FI 790507 A FI790507 A FI 790507A FI 69064 C FI69064 C FI 69064C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydrocarbostyril
butoxy
melting point
theory
yield
Prior art date
Application number
FI790507A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI790507A7 (fi
FI69064B (fi
Inventor
Erich Mueller
Josef Nickl
Josef Roch
Berthold Narr
Walter Haarmann
Johannes Maximili Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782806721 external-priority patent/DE2806721A1/de
Priority claimed from DE19782853314 external-priority patent/DE2853314A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI790507A7 publication Critical patent/FI790507A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69064B publication Critical patent/FI69064B/fi
Publication of FI69064C publication Critical patent/FI69064C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

775fe^71 rRl KUULUTUSJULKAISU 69064
Jglja (Ί1) UTLÄGGNINGSSKRLFT......
•*p\S (45> ; i::- ~ :v:; 1 ** * (51) Kv.lk.*/lm.Cl.4 C 07 D 227-/087, 401/12, 405/12» 417/12 * FINLAND (21) Patenttlhakemu* — Patentansöknlng 790507 (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 15.02.79 (FI) (23) Alkupäivä — Glltlghetsdag 15.02.79 (41) Tullut |ulklsaksl — Bllvlt offentllg 1 8.08.79
Patentti* ja rekisterihallitus (44) Nähtäväkaipanon |a kuul.iulkalsun pvm. — 30.08.85
Patent* och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd priorltet 17.02.78 O9.i2.78 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2806721.2, P 2853314.4 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit besch rank" ter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Erich Muller, Biberach, Josef Nickl, Biberach, Josef Roch, Biberach, Berthold Narr, Biberach, Walter Haarmann, Biberach, Johannes Maximilian Weisenberger, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (54) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita karbostyrii1i- ja oksindolijohdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla karbostyril- och oxindolderivat
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia karbostyrii1i- ja oksindolijohdokset Ä7Ö~'S°-··· I R4 R1 joilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on posiviitisen inotrooppisen vaikutuksen lisäksi erityisesti antitromboottisiä ominaisuuksia.
* // C 07 D 215/22, 209/34, (C 07 D 401/12, 215:22, 213:70), (C 07 D 401/12, 215:22, 213:71), (C 07 0 401/12, 215:22, 239:38) (C 07 D 401/12, 215:22, 235:28), (C 07 D 401/12, 215:22, 215:36)’ (C 07 D 401/12, 215:22, 239:88), (C 07 0 401/12, 215:22, 249*12)’ (C 07 D 405/12, 215:22, 307:38), (C 07 D 417/12, 215:22, 277:70)’ 2
Edellä olevassa yleiskaavassa I 69064 W on mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu vinyleeniryhmä, metyleeni- tai etyleeniryhmä, m on luku 0, 1 tai 2, D on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2 - 6 hiiliatomia, suoraketjuinen tai haarautunut hydroksialkyleeniryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia tai ksylyleeniryhmä, R1 on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on 3-6-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, 6-10-hiiliatominen aryy-liryhmä, 7-11-hiiliatominen aralkyyliryhmä, yhden typpiatomin ja/tai yhden happi- tai rikkiatomin tai kaksi typpiatomia sisältävä hetero-aryyliryhmä, jossa on 4 - 9 hiiliatomia, tai nämä atomit sisältävät heteroaralkyyliryhmän, jossa on 5 - 10 hiiliatomia, jolloin edellä mainitut aromaattiset ytimet voivat olla monosubstituoidut 1-4-hii-liatomisella alkyyliryhmällä, hydroksi-, metoksi-, amino-, asetyvli-amino-, nitro-, karboksyyli-, sykloheksyyli-, fenyyliryhmällä tai halogeeniatomilla, ja lisäksi edellä mainitut monosubstituoidut fenyyliryhmät voivat olla mono- tai disubstituoidut 1-4-hiiliato-misilla alkyyliryhmillä ja/tai halogeeniatomeilla (jolloin fenyyli-ytimen substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia), 1,2;4-triatsolyyli-, trifenyylimetyyli-, 4,5-bis-(p-kloorifenyyli)-oksatsol- 2-yyli-, N-metyyli-sykloheksyyliaminokarbonyylimetyyli- tai amino-iminometyyliryhmä tai myös 1-6-hiiliatominen alkyyliryhmä, kun joko m on luku 1 tai D on suoraketjuinen tai haarautunut hydroksialkyleeniryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia tai ksylyleeniryhmä, R3 ja jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety- tai halogeeniatomeja, 1-4-hiiliatomisia alkyyliryhmiä, amino-, asetyyliamino- tai nitroryhmiä.
Ryhmien R2, R^ ja R4 määritelmissä mainitulla ilmaisulla "halogeeni-atomi" tarkoitetaan erityisesti fluori-, kloori-, bromi- tai jodi-atomia; ryhmien D, R^, R2, R^ ja R^ määritelmien yhteydessä mainittuja merkityksiä ovat siten: D on etyleeni-, n-propyleeni-, n-butyleeni-, n-pentyleeni-, n-heksyleeni-, 1-metyyli-etyleeni-, 2-metyyli-etyleeni-, 1-metyyli-n-propyleeni-, 2-metyyli-n-propyleeni-, 3-metyyli-n-propyleeni-, 1-metyyli-n-butyleeni-, 2-metyyli-n-butyleeni-, 3-metyyli-n-butyleeni-, 4-metyyli-n-butyleeni-, 1-metyyli-n-pentyleeni-, 2-metyyli-n-pentyleeni-, 3-metyyli-n-pentyleeni-, 4-metyyli-n-pentyleeni-, 5-metyyli-n-pentyleeni-, 1,1-dimetyylietyleeni-, 1,2-dimetyylietyleeni-, 2,2-dimetyylietyleeni-, 1,1-dimetyyli-n-propy-leeni-, 2,2-dimetyyli-n-propyleeni, 3,3-dimetyyli-n-propyleeni-_, 11 69064 3 1.2- dimetyyli-n-propyleeni-, 1,3-dimetyyli-n-propyleeni-, 1,1-dime tyyli-iv-butyleeni-, 2,2-dimetyyli-n-butyleeni-, 3,3-dimetyyli-n-butyleeni-, 4,4-dimetyy li-n-’outyleeni-, 1,2-dime tyy li-n-buty leeni-, 1.3- dimetyyli-n-butyleeni-, 1,4-dimetyyli-n-butyleeni-, 2,3-dime tyy li-n-buty leeni-, 1-etyylietyleeni-, 2-etyylietyleeni-, 1-etyyli-n-propyleeni-, 2-etyyli-n-propyleeni-, 3-etyyli-n-propy-leeni-, 1-etyyli-n-butyleeni-, 2-etyyli-n-butyleeni-, 3-etyyli-n-butyleeni-, 4-etyyli-n-butyleeni-, 1-metyyli-2-etyyli-etyleeni-, 1-metyyli-2-etyyli-n-propyleeni-, l-metyyli-3-etyyli-n-propyleeni-, 1- metyyli-2-propyyli-etyleeni-, 1-propyyli-etyleeni-, 1-butyyli-etyleeni-, 1-propyyli-n-propyleeni-, 2-hydroksi-n-propyleeni-, 2-hydroksi-n-butyleeni-, 3-hydroksi-n-butyleeni-, 2-hydroksi-n-pentyleeni-, 3-hydroksi-n-pentyleeni-, 4-hydroksi-n-pentyleeni-, 2- hydroksi-n-heksyleeni-, 3-hydroksi-n-heksyleeni-, l-metyyli-2-hydroksi-n-propyoeeni-, 2-hydroksi-2-metyyli-n-propyleeni-, p-ksylyleeni-, o-ksylyleeni- tai m-ksylyleeniryhmä, on vetyatomi, metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmä, R2 on syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, fenyyli-, bentsyyli-, fenyylietyyli-, naftyyli-, naftyylimetyyli-, sykloheksyylifenyyli-, bifenyyli-, trifenyylimetyyli-, N-metyyli-sykloheksyyliaminokarbonyylimetyyli-, amino-iminometyyli-, pyridyy-li-, pyridyylimetyyli-, fufuryyli-, bentsimidatsolyyli-, bents-tiatsolyyli-, pyrimidyyli-, kinolyyli-, kinatsolin-4-on-yyli-, 4,5-bis-(p-kloorifenyyli)-oksatsol-2-yyli-, pyridyyli-oksidi-, metyylifenyyli-, dimetyylifenyyli-, tert.butyylifenyyli-, metyyli-tert.butyylifenyyli-, metyyli-pyridyyli-, metoksifenyyli-, dimetoksi-fenyyli-, metoksipyridyyli-, hydroksifenyyli-, dihydroksifenyyli-, fluorifenyyli-, difluorifenyyli-, trifluorifenyyli-, 1,2,4-traitso-lyyli-, fluori-pyridyyli-, kloorifenyyli-, dikloorifenyyli-, tri-kloorifenyyli-, klooripyridyyli-, bromifenyyli-, dibromifenyyli-, ciminofenyyli-, asetyyliaminofenyyli-, aminopyridyyli-, asetyyli-aminopyridyyli-, nitrofenyyli-, karboksifenyyli-, hydroksi-di-kloorifenyyli-, hydroksi-dibromifenyyli-, amino-dikloorifenyyli-, amino-dibromifenyyli-, hydroksi-di-tert.butyylifenyyli-, metoksi-fluorifenyyli-, raetoksi-kloorifenyyli-, metoksi-bromifenyyli-, fluori-metyylifenyyli-, kloori-metyylifenyyli- tai bromi-metyyli-fenyyliryhmä, « 69064 R3 ja R4* jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety-, fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomeja, metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, tert. butyyli-, nitro-, amino-tai asetyyliaminoryhmiä.
Keksinnön mukaan valmistetaan erityisesti sellaisia yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa W, D ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, 1*2 on sykloheksyyli-, bentsyyli-, naftyyli-, pyridyyli-, pyrimidyyli-, 1,2,4-triatsolyyli-, pyridyyli-oksidi-, fufuryyli-, trifenyylimetyyli-, kinolyyli-, bentsimidatsolyyli-, bentstiatsolyyli-, kinatsolin- 4-oni-yyli, 4,5-bis-(p-kloorifenyyli)-oksatsol-2-yyli-, N-metyuli-sykloheksyyliamino-karbonyylimetyyli- tai aminoiminometyyliryhmä, mahdollisesti karboksyyli-, hydroksi-, metoksi-, amino-, asetyyli-amino-, nitro-, sykloheksyyli- tai fenyyliryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, halogeeniatomi11a ja/tai 1-4-hiiliatomisella alkyyli-ryhmällä mono- tai disubstituoitu fenyyliryhmä, kahdella halogeeni-atomilla tai kahdella 1-4-hiiliatomisella alkyy li ryhmällä subs-ti-tuoitu hydroksifenyyli-, halogeenifenyyli- tai aminofenyyliryhmä, on vety-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, amino-, asetyyli-amino- tai nitroryhmä ja on vetyatomi.
Suositeltuja ovat ne yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa W on mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu vinyleeniryhmä tai etyleeniryhmä, m on luku O, 1 tai 2, D on 2-5-hiiliatominen alkyleeniryhmä tai 3-5-hiiliatominen hydroksi-alkyleeniryhmä, R^ on vetyatomi, R2 on sykloheksyyli-, fenyyli-, bentsyyli-, naftyyli-, bifenylyyli-, sykloheksyylifenyyli-, pyridyyli-, metyylifenyyli-, metoksifenyyli-, fluorifenyyli-, kloorifenyyli-, dikloorifenyyli-, trikloorifenyyli-, bromifenyyli-, dibromifenyyli,, bromi-metyylifenyyli-, amino-uibromifenyyli- tai hydroksi-di-tert.butyylifenyyliryhmä, R3 ja R^ ovat kumpikin vetyatomi.
Erityisen suositeltuja edellä olevan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa 5 69064 W on etyleeni-, vinyleeni- tai 2-metyylivinyleeniryhmä, m on luku O, 1 tai 2,
Rl, ja ovat kukin vetyatomi, R2 on sykloheksyyli-, fenyyli-, bentsyyli-, naftyyli-(2)-, 2-metoksifenyyli-, 4-kloorifenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 2,5-dikloorifenyyli-, 4-amino-3,5-dibromifenyyli-, 4-hydroksi-3,5-di-tert.butyylifenyyli- tai pyridyyli-(2)-ryhmä ja D on etyleeni-, n-propyleeni-, n-butyleeni- tai 2-hydroksi-n-propy-leeniryhmä.
Yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet saadaan keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen hydroksiyhdiste R1 jossa R^, R^, R^ ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola epäorgaanisten tai tertiääristen orgaanisten emästen kanssa saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Z - D - DOm - R2 (III) jossa D, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeni-atomi tai sulfonihappoesteriryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi-, jodiatomi, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyylioksi-ryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloroforimissa tai toluee-nissa, parhaiten kuitenkin vedettömässä aproottisessa liuottimessa, 6 69064 kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti alkaliemäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai natriumhydroksidin läsnäollessa, lämpötiloissa, jotka ovat 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välillä, esimerkiksi lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä D ja 50°C. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta.
b) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on luku 1 tai 2:
Hapetetaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste R3 ", 1| ’“l·- ° · D - SOn - r2 UV) I R4 R1 jossa R^ - R^, D ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, ja n on luku 0 tai 1.
Hapettaminen suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten vedessä, vesi/pyridiinissä, etanolissa, metanolissa, asetonissa, jääetikassa, muurahaishapossa, laimeassa rikkihapossa tai trifluorietikkahapossa käytetystä hapettimesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -80 ja +100°C.
Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on luku 1, hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä ekvivalentti käytettyä hapetinta, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa tai muurahaishapossa 0 - 20°C:ssa tai asetonissa 0 - 60°C:ssa, perhapolla, kuten permuurahaishapolla jääetikassa tai trifluorietikkahapossa O - 50°C:ssa, natriummetaperjodaatilla vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa 15 - 25°C:ssa, N-bromi- 7 69064 sukkinimidillä etanolissa, tert.butyyli-hypokloriitilla metanolissa -80 - -30°C:ssa, jodibentsolidikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä 0 - 50°C:ssa, typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa, kromihapolla jääetikassa tai asetonissa 0 - 20°C:ssa ja sulfuryylikloridilla metyleenikloridissa - 70°C:ssa, jolloin tällöin saatu tioeetteri-kloori-kompleksi hydrolysoidaan tarkoituksenmukaisesti vesipitoisella etanolilla.
Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on luku 2, hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä yksi tai kaksi ekvivalenttia hapetinta tai enemmän, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa tai muurahaishapossa 20 - 100°C:ssa tai asetonissa O - 60°C:ssa, perhapolla, kuten per-muurahaishapolla tai m-klooriperbentsoehapolla jääetikassa, tri-fluorietikkahapossa tai kloroformissa lämpötiloissa välillä O ja 50°C, typpihapolla jääetikassa O - 20°C:ssa, kromihapolla tai kaliumnermanganaatilla jääetikassa, vesi/rikkihapossa tai asetonissa O - 20°C:ssa. Jos edellä olevan yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä n tarkoittaa siten lukua nolla, niin reaktio suoritetaan käyttämällä parhaiten kaksi ekvivalenttia kyseessä olevaa hapetinta tai enemmän ja aivan vastaavasti vähintään yksi ekvivalentti, jos n on luku 1.
c) Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen, jossa m on luku O, valmistamiseksi :
Yleiskaavan V mukainen yhdiste *3 0 I R4 R1 jossa V R3* D ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoi maan yleiskaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa Y - r2 (VI) 69064 8 R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja toinen ryhmistä X tai Y yleiskaavojen V ja VI mukaisissa yhdisteissä on merkaptoryhmä ja toinen ryhmä X tai Y on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonihappoesteri-ryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, p-tolueenisulfonyy-lioksi- tai metaahisulfonyylioksiryhmä, tai X yhdessä ryhmän D viereisen hydroksiryhmän kanssa on epoksidiryhmä ja Y on merkaptoryhmä .
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa tai toluee-nissa, parhaiten kuitenkin vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyvliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti alkaliemäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai natriumhydroksidin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila, esimerkiksi lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
d) Yleiskaavan I mukaisen karbostyriilin, jossa R^ ei ole vetyatomi, valmistamiseksi:
Yleiskaavan VII mukainen yhdiste ” il H- O - D - SO - R- (VII)
Λ •'M
I *4
H
jossa R2 - R^, D, W ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen alkali-suola saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa Z - Rx (VIII) jossa R-^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniato- li 9 69064 mi tai sulfonihappoesteriryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodi-atomi, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyylioksiryhmä.
Alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti aproottisessa liuotti-messa, kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksi-dissa epäorgaanisten emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, natriumhydrok-sidin, natriumhydridin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa tai alko-holaatin, kuten natriummetylaatin läsnäollessa lämpötiloissa O ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 25°C. Alky-lointiaineina tulevat tällöin kysymykseen erityisesti alkyylihalo-genidit, kuten metyylijodidi tai isopropyylibromidi tai dialkyyli-sulfaatit, kuten dimetyyli- tai dietyylisulfaatti.
e) Yleiskaavan I mukaisen karbostyriilin, nossa VJ on vinyleeniryhmä, vaImi s tami seksi:
Dehydrataan yleiskaavan IX mukainen 3,4-dihydro-karbostyriili R3 jQTjV - D - SOm - R2 (IX) R1 jossa - R4, D ja m tarkoittavat samaa kuin edellä.
Dehydraus suoritetaan dehydrausaineen, esimerkiksi hapettimen, kuten 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokinon, kloraniilin tai jalo-metallikatalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa, parhaiten inertissä liuottimessa, kuten dioksaanissa tai mesityleenissä korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 100 ja 200°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
f) Yleiskaavan I mukaisen karbostyriilin, jossa W on etyleeniryhmä ja m on luku O tai 2, valmistamiseksi;
Hydrataan yleiskaavan X mukainen karbostyriili 10 69064 R3 f X X— 0 - D - SOm - R2 <X)
I R
R1 jossa - R^, D ja m tarkoittavat samaa kuin edellä.
Hydraus suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, etikka-happoetyyliesterissä, jääetikassa tai dioksaanissa katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, esimerkiksi vedyllä hydrauskatalyytin, kuten palladium/hiilen, olatinan, Raney-nikkelin, Raney-koboltin tai Dirhe-nium-heptasulfidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja vetypaineessa 1-5 bar.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - X mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi yleiskaavan II mukainen 6-, 7- tai 8-hydroksi-3,4-dihydro-karbostyriili saadaanaasyloimalla vastaava aniliinijohdos vastaavalla 8-halogeeni-karboksyylihappo-johdoksella ja sen jälkeen syklisoimalla Friedel-Crafts'in menetelmällä (kts. J. chem. Soc. 1955, 743 - 744, Chem. Pharm. Bull 1961, 970-975 ja Ber. atsch. Chem. Ges. 60, 858 (1927)) tai yleiskaavan II mukainen 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriili saadaan syklisoimalla vastaava 2-(8-syanoetyyli)-sykloheksaanidiodi-1,3-johdos, sen jälkeen aromatisoimalla esimerkiksi N-bromi-sukkinimidillä (kts. Chem. and Ind. 1970, 1435). Yleiskaavan II mukaisen vastaavan hydroksi-karbostvriilin valmistus tunnetaan kirjallisuudesta (kts. esimerkiksi J. Amer. chem. Soc. T2.' 346 (1950) ja ibid J76/ 2402 (1954) tai J.Org. Chem. 33, 1089 (1968) ja ibid 36, 3493 (1971)). J. chem. 1961, 223 julkaisussa on edelleen kuvattu 5-hydroksi-indolin valmistus.
Yleiskaavojen IV, V, VII, IX ja X mukaiset lähtöaineina käytetyt yhdisteet saadaan alkyloimalla vastaava hydroksijohdos ja mahdölli-sesti sen jälkeen hapettamalla.
Kuten jo edellä mainittiin, on keksinnön mukaisesti valmistetuilla
II
11 69064 uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen rinnalla on antitromboottisia ominaisuuksia.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet tuktittiin: A = 6-(4-fenyylimerkapto-butoks)-3,4-dihydrokarbostyriili, B = 6-(4-fenyylisulfinyylibutoksi)-3,4-dihydrokarbostryyli, C = 6-(4-fenyylisulfonyylibutoksi)-3,4-dihydrokarbostryyli, D = 6-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili, E = 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostryliili, F = 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili, G = 6-(2-fenyylisulfinyyli-etoksi)-3,4-dihydrokarbostryyli, H = 6-(4-bentsyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostryyli, I = 6-/4-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili, K = 6-(4-sykloheksyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili, L = 6-/4-(2-naftyylisulfinvvli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostryyli, M = 6-/4-(2-metoksifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili, N = 6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyriili, O = 6-/4-(4-hydroksi-3,5-di-tert.butyyli-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili, P = 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostryyli, Q = 4-metyyli-6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyriili, 12 69064 R = 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriili, S = 6-/4-(2,5-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriili, T = 6-/4-(2-pyridyyli-sulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili U = 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo- sytriili 1. Trombosyyttien kasautumisen määrittäminen Born'in ja Cross'in menetelmällä (J. Physiol. 170/ 397 (1964)) :_
Trombosyyttien kasautuminen mitattiin terveiden koehenkilöiden runsaasti verihiutaleita sisältävässä plasmassa. Tällöin mitattiin fotometrisesti ja rekisteröitiin optisen tiheyden pieneneminen adenosiini-difosfaatin (ADP) tai kollageenin lisäämisen jälkeen. Tiheyskäyrän kaltevuuskulmasta laskettiin kasautumisnopeus. "Optical density" (O.D.) laskettiin siitä käyrän pisteestä, jossa valon läpäisykyky oli suurin. Taulukon EC^-arvot koskevat optista tiheyttä.
Kollageeniannokset valittiin mahdollisimman pieniksi, kuitenkin niin, että kasautuminen oli irreversiiveliä. Kasautuminen laukaistiin lisäämällä noin 0,01 ml kollageeniliuosta noin 1 ml:aan runsashiuta-leista plasmaa. (Fa. Hormonchemie, Miinschen yhtiön kaupallinen kollageeni). ADP-annokset valittiin siten, että saatiin vain Bron'in käyrän ensimmäinen vaihe. Tarvittava ADP-määrä oli noin 1.10 ® mooli/1. Käytettiin Fa. Boehringer-Mannheim-yhtiön kaupallista ADP.
Graafisesti määritettiin yhdisteen annos, joka esti 50-prosenttisesti trombosyyttien kasautumisen (EC5Q): n 69064 13
Yhdiste EC50 ΙΟ-6 mooli/1 __Kollageeni_ADP__ A 50 > 100 B 4 20 C 5 15 D 45 >100 E 6/5 25 F 20 20 G 3,5 17 H 2,5 14 I 4 10 K 4,5 12 L 1 10 M 4 22 N 0,6 3,0 O 0,2 0,5 P 0,2 1,8 Q 3,6 40 R 1,5 . 25 S 1,0 10 T 0,1 6 U 4 15 2. Verenvuotoajän pidentymisen määrittäminen;
Esihuomautus:
Sekä ihmisissä että lämminverisissä eliöissä on tärkeä mekanismi, joka suojaa niitä verenhukalta haavoittumisen sattuessa. Tämä järjestelmä muodostuu verihiutaleista (trombosyyteistä), jotka takertumisomainsiuuksiensa avulla nopeasti "tukkivat” vioittuneen verisuonen ja aiheut+avat siten primäärisen hemostaasin. Tämän puhtaasti soluihin perustuvan verenvuodon vaimentamismekanismin lisäksi elimistöllä on veren hyydyttämisjärjestelmä. Tässä systeemissä muuttuvat plasmafaktorit (valkuaiset) tehokkaaseen muotoon, joka lopuksi muuttaa nestemäisen plasmafibrinogeenin fibriinihyy-tymäksi. Primäärinen hemostaasisysteemi, joka oleellisesti muodostuu trombosyyteistä, ja hyytymissysteemi täydentävät toisiaan yhteisenä tavoitteenaan suojata elimistö tehokkaasti verenhukalta.
14 69064
Monissa sairauksissa hyytymisprosessi ja trombosyyttien kasautuminen voi alkaa toimia myös verisuonisysteemin ollessa ehjä. Kumariinin tai separiinin tiedetään tunnetusti heikentävän verenhyytymissystee-miä ja tämä voidaan helposti mitata tunnetuilla verenhyytymistes-teillä, joissa hyytymisaika pitenee valmisteen vaikutuksesta (Plasmarecalcif.-aika, Quick-määritys, trombiini-aika, jne.).
Koska haavoittuessa trombosyytit ensin nopeasti vaimentavat verenvuodon, trombosyyttien toiminta voidaan hyvin määrittää mittaamalla verenvuotoaika, kun haavoittaminen suoritetaan standarditavalla. Normaali verenvuotoaika on ihmisillä noin 1-3 minuuttia, mikä edellyttää kuitenkin tehokkaita ja riittävässä määrin esiintyviä trombosyyttejä. Kun trombosyyttien lukumäärä on normaali, osoittaa pidentynyt verenvuotoaika siten trombosyyttien toiminnan häiriintyneen. Tätä esiintyy esimerkiksi eräissä synnynnäisissä trombosyyttien toimintahäiriöissä. Jos toisaalta halutaan valtimosysteemissä estää lääkkeillä trombosyyttien taipumus spontaanisti kasautua, minkä seurauksena on verisuonen sulkeutuminen, niin tästä seuraa, että yhdisteen vaikutuksen alaista verenvuotoaikaa on pidennettävä, jotta trombosyytteihin vaikuttava hoito olisi menestyksellistä. Trombosyytteihin vaikuttavalla aineella voidaan siten olettaa olevan pidentynyt verenvuotoa!ne ja - koska plasman hyytyrnissysteemiin ei olla koskettu - normaali veren hyytymisaika.
Kirjallisuus: W.D. Keidel: Kurzgefasstes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, sivu 31: Der Blutstillungsvorgang.
Verenvuotoajän määrittämiseksi applikoitiin tutkittavia yhdisteitä valveilla oleville hiirille 10 mg/kg p.o. Tunnin kuluttua leikattiin jokaisen eläimen hännänpäästä noin 0,5 mm ja veri imettiin 30 sekunnin välein suodatinpaperiin. Näin saatujen veripisaroiden lukumäärä mittaa verenvuotoaikaa (5 eläintä koetta kohden). Seuraavat luvut tarkoittavat prosentuaalista pidentymistä kontrolliin verrattuna: li 69064 15
Yhdiste Verenvuotoajan piteneminen 1 tunnin kuluttua/ % A 145 B 102 C 26 D 76 E 152 F 91 G 5 H 29 I >300 K 12 L 15 M 27 O 73 P 12 0 · 39 R 30 T 5 U 33 1
Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen määrittäminen:
Rotat narkotisoitiin eetterillä ja sen jälkeen tapettiin lyömällä niskaan. Rintakehän avaamisen jälkeen poistettiin sydän ja erotettiin molemmat eteiset. Eteiset siirrettiin 100 ml:n suuruiseen eliniiautee-seen, joka sisälsi 30-asteista tyrodia, jota hapetettiin kaasulla, joka sisälsi 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Eteiset löivät spontaanisti. Supistusvoima mitattiin isometrisesti 1 g:n eteisen kuormituksella. Testattavat yhdisteet tutkittiin kulloinkin neljällä eteisellä konsentraation ollessa 1 x 10 g/ml. Supistusvoiman muutos ilmoitettiin prosentteina lähtöarvosta. Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa: 69064 16
Yhdiste Supistusvoiman kasvu, % | B 30 C 35 E 16 F 18 I 52 L 63 M 65 Q 58 S 83 T 32 4. Akuutti toksisuus:
Tutkittavien akuutti toksisuus määritettiin alustavasti 10 hiiren ryhmillä. Yhdistettä annettiin oraalisesti 1000 mg/kg (tarkkailuaika: 14 päivää): 69064 17
Yhdiste Akuutti toksisuus per os A > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) B > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli O) C > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) D > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli O) D > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli O) E > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) F > 1000 mg/kg (lO eläimestä kuoli O) G > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli O) H > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) I > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) K > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) L > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) M > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) 0 > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) P > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli O) Q > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli O) R > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) S > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) T > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0) U > 1000 mg/kg (10 eläimestä kuoli 0)
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet sopivat trombo-embolisten sairauksien, kuten sydäninfarktin, nk. tansient ischaemic attacks-kohtauksien, Amaurosis fugax'n sekä Arterioskelroosin profylaksiaan. Tätä varten ne voidaan työstää mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, kuten lääkerakeiksi, tableteiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi tai suspensioiksi. Yksit-täisannos on tällöin 50 - 100 mg 2-3 kertaa päivässä ja päiväannos siten 100 - 300 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: 18
Esimerkki 1 69064 6-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 14,4 g (0,13 moolia) 2-merkaptopyridiiniä ja 17,9 g (0,13 moolia) kaliumkarbonaattia sekoitetaan 360 ml:ssa molekyyliseulalla kuivattua dimetyylisulfoksidia ja seokseen lisätään 36 g (0,12 moolia) 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (sulamispiste: 142 - 147°C, valmistettu 6-hydroksi-karbostyriilistä ja 1,4-dibromibutaanis*-a) .
Sen jälkeen sekoitetaan 15 tuntia noin 25°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan 3,6 litraan vettä ja sekoitetaan edelleen 30 minuuttia. Saostunut tuote erotetaan imulla, pestään hyvin vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen ksyleenistä käsittelemällä hiilellä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, joiden sulamispiste on 123 - 124,5°C.
Saanto: 32 g (81,2 % teoreettisesta).
Esimerkki 2 6-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 32,8 g (0,1 moolia) 6-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 330 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisätään 10,2 g (0,105 moolia) 35-prosenttista vetyperoksidia. Sekoitetaan 15 minuuttia noin 20°C:ssa, minkä jälkeen jääetikka tislataan pois 60°C:ssa tyhjiössä, jäännös pestään eetterillä ja saatu raakatuote kiteytetään kaksi kertaa uudelleen ksyleenistä käsittelemällä hiilellä. Saadaan värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 144,5 - 146°C.
Saanto: 27,5 g (79,8 % teoreettisesta).
Esimerkki 3 6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 5 g (0,015 moolia) 6-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-3 4-dihydro-karbostyriiliä liuotetaan 50 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisätään 4,5 g (0,045 moolia) 35-prosenttista vetyperoksidia. Sekoitetaan 40 tuntia noin 25°C:ssa, tislataan jääetikka pois 60°C:ssa tyhjiössä, pestään kiinteä jäännös eetterillä ja kiteytetään uudelleen ksylee- li 19 69064 nistä käsittelemällä hiilellä. Saadaan värittömiä kiteitä, sulamispiste 123,8 - 125°C.
Saanto: 3,8 g (70,3 % teoreettisesta).
Esimerkki 4 6- (-4-fenyylisulfinyylibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 32,6 g (0,2 moolia) 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä /kts.
F. Mayer et ai., Ber. dtsch.. chem. Ges. 60, 858 (1927)/ ja 27,6 g (0,2 moolia) kaliumkarbonaattia sekoitetaan 5 minuuttia 600 ml:ssa molekyyliseulalla kuivattua dimetyylisulfoksidia ja sen jälkeen lisätään 52,2 g 4-fenyylisulfinyylibutyylibromidia (0,2 moolia) (valmistettu esimerkin 2 mukaisesti tiofenolista ja 1,4-dibromibu-taanista ja sen jälkeen hapettamalla vetyperoksidilla jääetikassa; öljymäinen aine, jähmettyy seisotettaessa jääkaapissa). Sekoitetaan 15 tuntia 25°C:ssa ja kaadetaan sen jälkeen reaktioseos 6 litraan vettä. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia, irrotetaan saostunut tuote imulla ja pestään hyvin vedellä. Kuivaamisen jälkeen kiteytetään uudelleen noin 600 ml:sta ksyleeniä käsittelemällä hiilellä. Saadaan valkoisia kiteitä, sp. 144,5 - 145,5°C.
Saanto: 49 g (71,3 % teoreettisesta).
Esimerkki 5 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydro-karbostyriili '/
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 6-hydroksi-3,4-dihydro-karbo-styriilistä ja 4-(fenyylimerkapto)-butyylibromidista (kpQ ^ : 96 - 103° Q valmistettu tiofenolista ja 1,4-dibromibutaanista). Sulamispiste: 121,5 - 123°C.
Saanto: 75,6 % teoreettisesta.
Esimerkki 6 6-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistetttiin esimerkin 4 mukaisesti 6-hydr<bksi-3/4-dihydro-karbo-styriilistä ja 4-fenyyli-sulfonyyli-butyylibromidista (valmistettu 4-(fenyylimerkapto)-butyylibromidista hapettamalla esimerkin 3 mukaisesti).
20
Sulamispiste: 157,5 - 158°C, 690 64
Saanto: 65,1 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 6-/4-(4-fluorifenyylimerkapto)-bufoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-di-hydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 4-fluoritio-fenolista.
Sulamispiste: 139 - 140°C,
Saanto: 93,1 % teoreettisesta.
Esimerkki 8 6-/4-(4-fluorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(4-fluorifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä.
Sulamispiste: 184,5 - 186°C,
Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 6-/4-(4-metyylifenyyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 147 - 148°C) ja 4-metyylitio-fenolista.
Sulamispiste: 120 - 121°C,
Saanto: 91 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 6-/4-(4-metyylifenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyrlili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4- (4-metyylifenyylimerkaj!jto) -butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulmispiste: 149,5 - 150°C,
Saanto: 97 % teoreettisesta.
li
Esimerkki 11 69064 21 6-/4- (3-metyylifenyylimerkapto) -butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihy<iro-karbostyriilistä (sulamispiste: 147 - 148°C) ja 3-metyylitiofenolis-ta.
Sulamispiste: 95 - 96°C.
Saanto: 91 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 6-/4- (3-metyylifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(3-metyylifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Vahamainen hartsi,
Saanto: 95 % teoreettisesta.
Rf-arvo: 0,48 (ohutlevykromatogrammi piihappogeelillä - eluointi-aine: Bentseeni/etanoli/väkevä ammoniakki = 75/25/1).
Esimerkki 13 6-/4-(4-kloorifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 147 - 148°C) ja 4-klooritiofenolista. Sulamispiste: 144 - 146°C,
Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 14 6-/4- (4-kloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(4-kloorifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamisoiste: 148 - 149,5°C,
Saanto: 70 % teoreettisesta.
22 v · τκ 69064
Esimerkki 15 6-/4-(3, 4-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriill
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 147 - 148°C) ja 3,4^diklooritiofeno-lista.
Sulamispiste: 116,5 - 118°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
Esimerkki 16 6-/4- (3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksl/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(3,4-dikloorifenyylimerkapto) -butoksi/-3,4-dihydrokarbostytiilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 106,5 - 108°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 17 6-/4-(2-metoksifenyylimerkapto)-butoksl/-3,4-dlhydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 2-metoksitiofenolista. Sulamispiste: 130,5 - 133°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 18 6-/4-(2-roetoksifenyylisulfinyyli)-butoksl/-3,4-dihydrokarbostyriilii
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(2-metoksifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 162 - 163°C,
Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 19 6-/4-(3-metoksifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili t
II
23 69064
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 3-metoksitiofenolista. Sulamispiste: 93,5 - 97°C,
Saanto: 61 % teoreettisesta.
Esimerkki 20 6-/4- (3-metoksifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(3-metoksifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 147 - 148°C,
Saanto: 49 % teoreettisesta.
Esimerkki 21 6-/4-(4-metoksifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 4-metoksitiofenolista. Sulamispiste: 130,5 - 133°C,
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Esimerkki 22 6-/4- (4-metoksifenyylisulfinyyli) -hutoksi/^, 4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(4-metoksifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokatbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 132 - 133°C,
Saanto: 71 S teoreettisesta.
Esimerkki 23 6-/4-(3,4-dimetoksifenyyllmerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 3,4-dimetoksitiofenolista ja 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (valmistettu 6-hydroksi-karbostyriilistä (kts. F. Mayer et ai., Ber. dtsch. chem.
Ges. 60, 858 (1927) ja 4-klooributanoli-bentseenisulfonihappoeste-ristä).
24
Sulamispiste: 117 - 119°C, 69064
Saanto: 73 % teoreettisesta.
Esimerkki 24 6-/4-(3,4-dimetoksifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriili_
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(3,4-dimetoksifenyylimer-kapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 145 - 147°C,
Saanto: 79 % teoreettisesta.
Esimerkki 25 6-/4- (3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbosty-riili__
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-/4-(3,4-dimetoksifenyylimer-kapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 158 - 160°C,
Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 26 6-/4-(4-bifenylyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 4-fenyylitiofenolista ja 6—(4— bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä.
Sulamispiste: 179,5 - 181°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 27 6-/4-(4-bifenylyylisulfinyyli)-butoksl/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(4-bifenylyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 192 - 192,5°C,
Saanto: 86 % teoreettisesta.
Esimerkki 28 6 9 0 6 4 25 6-/4-(2-naftyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 2-naftyylimekaptaanista ja 6—(4— bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä.
Sulamispiste: 108,5 - 109,5°C.
Saanto: 48 % teoreettisesta.
Esimerkki 29 6-/4-(2wnaftyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(2-naftyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 147,5 - 148,5°C,
Saanto: 57 % teoreettisesta.
Esimerkki 30 6-/5-(2-pyridyylisulfinyyli)-pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/5-(2-pyridyylimerkapto)-pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 116 - 118°C,
Saanto: 69 % teoreettisesta.
Esimerkki 31 6-(2-metyylisulfinyylietoksi)-3,4-dlhydrokarbostyriili 1,42 g (0,006 moolia) 6-(2-metyylime.rkaptoetoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä suspendoidaan 12 ml:aan metanolia ja siihen lisätään liuos, joka sisältää 1,71 g (0,008 moolia) natriummetaperjodaattia 8 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 1,5 tuntia, jolloin reaktioseoksen aluksi havaitaan selvästi lämpenevän. Tämän jälkeen laimennetaan pienellä määrällä vettä ja uutetaan perusteellisesti kloroformilla. Höyrystymis jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä pieni määrä etanolia.
Sulamispiste: 129 - 131,5°C,
Saanto: 70 % teoreettisesta.
_ - ΤΓ 26
Esimerkki 32 69064 6-/5-(2-pyridyylisulfonyyli)-pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-/5-(2-pyridyylimerkapto)-pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 113,5 - 115,0°C,
Saanto: 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 33 6- (4-metyylisulfinyylibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-(4-metyylimerkaptobutoksi)- 3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 128,5 - 130,5°C,
Saanto: 58 % teoreettisesta.
Esimerkki 34 7- (4-fenyylisulfonyyli-butoksl)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 7-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 199 - 201°C,
Saanto: 85 % teoreettisesta.
i
Esimerkki 35 6-(4-sykloheksyylimerkaptobutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti sykloheksyylimerkaptaanista ja 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 147 - 148°C).
Sulamispiste: 114 - 115°C,
Saanto: 80 % teoreettisesta.
27
Esimerkki 36 69064 6-(4-sykloheksyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-(4-svkloheksyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 153 - 155,5°C,
Saanto: 63 % teoreettisesta.
Esimerkki 37 6- (4-bentsyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti bentsyylimerkaptaanista ja 6—(4— klooributoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä.
Sulamispiste: 77,5 - 78,5°C,
Saanto: 90 % teoreettisesta.
Esimerkki 38 6-(4-bentsyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-(4-bentsyylimerkapto-butoksi)- 3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 141,5 - 142°C,
Saanto: 95 % teoreettisesta.
Esimerkki 39 6-/4- (2-furyylimetyyl3imerkapto) -butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 2-fufuryylimerkaptaanista ja 6—(4— bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C). Sulamispiste: 79 - 80°C,
Saanto: 64 % teoreettisesta.
i
Esimerkki 40 69064 28 6-/4-(2-furyylimetyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(2-furyylimetyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 135 - 136°C,
Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 41 6-/4-(N-oksido-2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-3 4-dihvdrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja 2-merkaptopvridiini-N-oksidista.
Sulamispiste: 179,5 - 181°C,
Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 42 6-/4-(2-pvrimidyyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyrlili
Valioi s te tti in esimerkin 1 mukaisesti 6- (4-klooributoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 147 - 148°C) ja 2-merkaptopvrimidii-nistä.
Sulamispiste: 154 - 156°C,
Saanto: 79 % teoreettisesta.
Esimerkki 43 6-/4-(2-pyrimiäyylisulfinyyli)-butoksi/-3/4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(2-pyrimidyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 154 - 156°C,
Saanto: 36 % teoreettisesta.
Esimerkki 44 6-/4-(4-pyridvylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili li 29 69064
Liuokseen, jossa on 1,3 g 4-merkaptopyridiiniä ja 2,3 g 30-prosent-tista natriummetylaattiliuosta 15 ml:ssa metanolia, lisätään 3,0 g 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja sekoietaan 14 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen laimennetaan 20 ml:11a vettä ja kiteytetään saostunut sakka uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 128 - 129°C,
Saanto: 1,6 g (49 % teoreettisesta).
Esimerkki 45 6-/4-(2-bentsimidatsolyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 147 - 148°C) ja 2-merkaptobentsimidat-solista.
Sulamispiste: 100 - 103°C,
Saanto: 45 % teoreettisesta.
Esimerkki 46 6-/4- (2-bentsimidatsolyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(2-bentsimidatsolvvlimer-kapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 180 - 182 °C,
Saanto: 36 % teoreettisesta.
Esimerkki 47 6-/4- (2-bentstiatsolyyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 147 - 148°C) ia 2-merkaptobentstiat-solista.
Sulamispiste: 157 - 158°C,
Saanto: 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 48 6-/4-(2-bentstiatsolyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(2-bentstiatsolyylimerkapto- 30 69064 butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 183 - 184°C,
Saanto: 69 % teoreettisesta.
Esimerkki 49 6-(2-fenyylimerkapto-etoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti tiofenolista ja 6-(2-kloori-etoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 152,5 - 153,5°C). Sulamispiste: 132 - 133,5°C,
Saanto: 91 % teoreettisesta.
Esimerkki 50 6-(2-fenyylisulfinyyli-etoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-(2-fenyylimerkapto-etoksi)- 3.4- aihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 171 - 172°C,
Saanto: 84 % teoreettisesta.
Esimerkki 51 6- (2-fenyylisulfonyyli-etoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-(2-fenyylimerkapto-etoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 185 - 186°C,
Saanto: 94 % teoreettisesta.
Esimerkki 52 6-(3-fenyylimerkapto-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(3-bromipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 111 - 118°C) ja tiofenolista. Sulamispiste: 111 - 112°C,
Saanto: 77 % teoreettisesta.
xj 31
EsAgerkk.i_53 69064 6-(3-fenyylisulfinyyli-propoksi)-3/4-dihydrokarbostyrilli
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/3-(fenyylimerkapto)-propoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 131,5 - 133,5°C,
Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 54 l-metyyli-6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihyarokarbostyriili 16,2 g 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 4,8 g:aan 50-prosenttista natriumhydridisuspensiota parafiiniöljyssä. Lisätään 12,5 ml metyylijodidia, minkä jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen metanolista lisäämällä hieman aktiivihiiltä.
Sulamispiste: 79,5 - 80,5°C,
Saanto: 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 55 l-metyyli-6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti l-metyyli-6-(4-fenyylimerkapto-butoksi) -3,4-dihyarokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 82 - 82,5°C,
Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 56 l-metyyli-6-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti l-metyyli-6-(4-fenyylimerkapto-butoksi) -3,4-dihydrokarbostvriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 108 - 109°C,
Saanto: 49 % teoreettisesta.
32
Esimerkki 57 69064 6-(6-fenyylimerkapto-heksoksi)- 3,4-dlhydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(6-bromiheksoksi)-3,4-di-hydrokarbostyrillistä (sulamispiste: 107,5 - 108°C).
Sulamispiste: 112,5 - 113°C,
Saanto: 34 % teoreettisesta.
Esimerkki 58 6-(6-fenyylisulfinyyli-heksoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-(6-fenyylimdrkapto-heksoksi)- 3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 119,5 - 121,5°C,
Saanto: 35 % teoreettisesta.
Esimerkki 59 6-(2-hyaroksi-3-fenyylimerkapto-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriill 2,10 g (0,03 moolia) kaliummetylaattia suspendoidaan 40 ml:aan metanolia ja suspensioon lisätään 4,11 g (0,04 moolia) tiofenolia, jolloin syntyy kirkas liuos. Sekoittaen lisätään vielä 4,38 g 6-(2,3-epoksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (sulamispiste: 125 - 128°C), joka liukenee kehittäen hieman lämpöä. Noin 5 minuutin kuluttua alkaa valkoisen kidepuuron erottuminen. Annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen pienestä määrästä metanolia. Saadaan valkoisia kiteitä.
Sulamispiste: 148 - 149°C.
Saanto: 73 % teoreettisesta.
Esimerkki 60 6-(2-hydroksi-3-fenvylisulfinyylipropoksi)-3,4-dlhydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-(2-hydroksi-3-fenyylimerkapto-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 185 - 187°C,
Saanto: 51 % teoreettisesta.
33
Esimerkki 61 s r\ r\ s * - 69064 6- (2-hydroksi-3-fenyylisulfonyyli-propoksi)-3/4-dihydrokarbostyrlili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-(2-hydroksi-3-fenyylimerkapto-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 170 - 172°C,
Saanto: 54 % teoreettisesta.
Esimerkki 62 7- (4-fenyylimerkaptobutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti 7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriilistä (N. Shigematsu et ai., Chem. Pharm. Bull. 1961, 970 - 975) ja 4-fenvylimerkapto-butyylibromidista (Kp : 96 - 103°C).
o ϋ,υέ
Sulamispiste: 121 - 123 C,
Saanto: 72 % teoreettisesta.
Esimerkki 63 7- (4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihvdrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti 7-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriilistä (N. Shigematsu et ai., Chem. Pharm. Bull. 1961, 970 - 975) ja 4-fenyylisulfinyylibutyylibromidista.
Sulamispiste: 134 - 136°C,
Saanto: 80 % teoreettisesta.
Esimerkki 64 7-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-3/4-dlhydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti 7-hydroksi-3,4-dihydrokarbosty-riilistä (N. Shigematsu et ai., Chem. Pharm. Bull. 1961, 970 - 975) ja 4-fenyylisulfonyylibutyylibromidista.
Sulamispiste: 178,5 - 179,5°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
34
Esimerkki 65 69064 8-(4-fenyylimerkaptobutoksi)~ 3,4-dihvdrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbo-styriilistä (J. D. Loudon et ai., J. Chem. Soc. 1955, 743 - 744) ja 4-fenyylimerkapto-butyylibromidista (Kp 0 02: 96 - 103°C). Sulamispiste: 101 - 102°C,
Saanto: 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 66 8-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti 8-hydroksi-3,4-dihydrokarbosty-riilistä (J. D. Loudon et ai., J. Chem. Soc. 1955, 743 - 744) ja fenyylisulfinyylibutyylibromidista.
Väritön hartsi,
Saanto: 60 % teoreettisesta.
R^-arvo: 0,60 (Ohutlevykromatogrammi piihappogeelillä - eluointiaine: bentseeni/etanoli/väkevä ammoniakki = 75/25/1).
Esimerkki 67 8-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 8-(4-fenyylimerkapto-butoksi)- 3,4-dihydrokarbostvriilistä ja betyperoksidista.
SulamisDiste: 114,5 - 115°C,
Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 68 6-/4-(2-bentstiatsolyyli-sulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(2-bentstiatsolyyli-mer-katpo)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja betyperoksidista. Sulamispiste: 146 - 149°C,
Saanto: 61 % teoreettisesta.
35
Esimerkki 69 69064 6-/4-(2-kinolyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 2-merkaptokinolii-nista.
Sulamispiste: 115°C,
Saanto: 64 % teoreettisesta.
-Esimerkki 70 6-/4- (2kinatsolin-4-oni-yyli-merkapto) -butoksi/-3,4-dihydrykarbo-styriili_
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ia 2-merkaptokinatsolin- 4-onista.
Sulamispiste: 184,5 - 188°C,
Saanto: 63 % teoreettisesta.
Esimerkki 71 6-(4-trifenyylimetyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) trifenyylimetyyli-merkaptaanista.
Sulamispiste: 169 - 170°C,
Saanto: 89 % teoreettisesta.
Esimerkki 72 6-/2-(2-naftyylimerkapto)-etoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-klooributoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilista (sulamispiste: 147 - 148°C) ja 2-naftyyli-merkaptaanista.
Sulamispiste: 147,5 - 147,8°C,
Saapto: 77 % teoreettisesta.
Esimerkki 73 36 69064 6-/2-(2-naftyylisulfinyyli)-etoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/2-(2-naftyylimerkapto)-etoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ia vetyperoksidista.
Sulamispiste: 186,5 - 187,5°C.
Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 74 6-/2-(4-bifenylvvlimerkapto)-etoksi/-3,4-dihydrokarbostvriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(2-kloorietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 152,5 - 153,5°C) ja 4-merkaptobi-fenyylistä.
Sulamispiste: 192 - 194°C,
Sanato: 92 % teoreettisesta.
Esimerkki 75 6-/2-(4-bifenylyyli-sulfinyyli)-etoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/2-(4-bifenylyylimerkapto)-etoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 195 - 196°C,
Sanato: 66 % teoreettisesta.
Esimerkki 76 6-/3-(2-pyridyyllmerkapto)-propoksl/-3,4-dihydrokarbostyriill
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(3-bromipropoksi)-3,4-dihydro-karbostvriilistä ia 2-merkaptopyridiinistä.
Sulamispiste: 108 - 108,5°C,
Saanto: 42 % teoreettisesta.
Il
Esimerkki 77 6 9 0 6 4 37 6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihvärokarbostyriili 1/6 g 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 50 ml:aan metanolia.ja liuokseen lisätään 0,9 g N-bromisukkinimidiä. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 tuntia, laimennetaan 500 ml:11a 80-asteista vettä ja dekantoidaan aluksi öljymäinen jäännös, joka vähitellen kiteytyy. Kiteytetään uudelleen ksyleenistä, jolloin saadaan valkoisia kiteitä,
Sulamispiste: 144 - 145°C,
Saanto: 1,2 g (66 % teoreettisesta).
Esimerkki 78 6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 3,3 g 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään -70°C:een ja sen jälkeen lisätään tipottain liuos, jossa on 1,5 g sulfuryylikloridia 5 mlrssa metyleenikloridia. 15 tunnin kuluttua lisätään 20 ml 95-prosenttista etanolia ja lämmitetään huoneen lämpötilaan poistamalla jäähdytyshaude. Neutraloidaan vesipitoisella soodaliuoksella, kuivataan metyleenikloridifaasi natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista.
Sulamispiste: 143 - 145°C,
Saanto: 2,8 g (81 % teoreettisesta).
Esimerkki 79 5-j(4-fenyylimerkapto-butoksi) -3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbosty-riilistä ja 4-fenyylimerkaptobutyylibromidista.
Sulamispiste: 155 - 157°C,
Saanto: 64 % teoreettisesta.
38
Esimerkki 80 69064 5-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbo-styriilistä ja 4-fenyylisulfinyylibutyylibromidista.
Sulamispiste: 136 - 138°C,
Saanto: 64 % teoreettisesta.
Esimerkki 81 5- (4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 4 mukaisesti 5-hydroksi-3,4-dihydrokarbosty-riilistä ja 4-fenyylisulfonyylibutyylibromidista.
Sulamispiste: 187 - 189°C,
Saanto: 73 % teoreettisesta.
Esimerkki 82 6- /4-(2-naftyylisulfonyy11)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyrlill
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-/4-(2-naftyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 173 - 175°C,
Saanto: 95 % teoreettisesta.
Esimerkki 83 6-/4- (4-bifenylyylisulfonyyli)-butoksi/-3/4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-/4-(4-bifenylyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 232 - 234,5°C,
Saanto: 83 % teoreettisesta.
li 39
Esimerkki 84 69064 6-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 157 - 158°C,
Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 85 6-/4- (2-pyr'idyylisul.fonyyli-) -butoksi/-3 , 4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 muakisesti 6-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 123;8 - 125°C,
Saanto: 76 % teoreettisesta.
Esimerkki 86 5- (4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-karbostyriili 1,8 g 5-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 45 ml:aan dioksaania, liuokseen lisätään 1,87 g 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokinonia ja kuumennetaan kiehuttaen 2,5 tuntia öljyhauteella. Suodatetaan kuumana ja pestään kuumalla dioksaanilla reaktion aikana muodostunut liukenematon jäännös, yhdistetty suodos laimennetaan 100 ml:11a kloroformia ja ravistellaan useita kertoja yhteensä 150 ml:n kanssa 2N natriumhydroksidia. Kuivataan kloroformiuute natriumsulfaatilla ja suodatetaan aktiivi-hiilen läsnäollessa, minkä jälkeen haihdutetaan ja lisätään etyyliasetaattia, kunnes erottuu valkoisia kiteitä.
Sulamispiste: 182 - 183°C,
Saanto: 850 mg (47 % teoreettisesta).
Esimerkki 87 5-.(4-fenyyllmerkapto-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 5-(4-fenyylimerkapto-butoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilistä ja 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokino- 40 nista* o 69064
Sulamispiste: 185 - 187υΟ,
Saanto: 40 % teoreettisesta.
Esimerkki 88 5- (4-fenyylisulfinyyli-bUtoksi)-karbostyriili 0,56 g 5-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriiliä liuotetaan 8 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisätään 0.165 ml 30-nrosenttista vetyperoksidia, laimennetaan vedellä ja uutetaan kaksi kertaa kloroformilla. Kloroformiuute pestään laimealla soodaliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Lisätään etyyliasetaattia, jolloin saadaan värittömiä kiteitä,
Sulamispiste: 155 - 157°C,
Saanto: 389 mg (65 % teoreettisesta).
Esimerkki 89 6- (4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilistä ja 2,3-dikloori-4,5-disyano-bentsokino-nista.
Sulamispiste: 162 - 164°C,
Saanto: 35 % teoreettisesta.
Esimerkki 90 6- (4-fenyyllsulfinyyli-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilistä ja 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentso-kinonista. Puhdistamista varten kromatografoidaan piihappogeelipyl-väässä bentseenin, etanolin ja väkevän ammoniakin seoksella = 75/25/3.
Sulamispiste: 181 - 182,5°C,
Saanto: 48 % teoreettisesta.
Pylväskromatografian ensimmäisistä jakeista eristetään 15 % saannolla 41 69064 teoreettisesta 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriiliä, Sulamispiste: 162 - ^4°C.
Esimerkki 91 6-(4-fenyylisulfonyyll-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 6-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)- 3,4-dihydrokarbostyriilista ja 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokino-nista. Puhdistaminen suoritetaan pylväskromatograafisesti piihappo-geelillä (raesuuruus: 0,2 - 0,5 mm) kloroformin, metanolin ja etikka-hapon etyyliesterin seoksella = 4/1/1.
Sulamispiste: 212 - 213°C,
Saanto: 54 % teoreettisesta.
Esimerkki 92 5-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriili
Seokseen, jossa on 32,3 g 5-hydroksikarbostyrilliä, 30 g kaliumkarbonaattia ja 650 ml molekyyliseulalla kuivattua dimetyylisulfoksidia, lisätään 49 g 4-fenyylimerkaptobutyylibromidia. Sekoitetaan 20 tuntia 25°C:ssa, laimennetaan 3 litralla vettä ja kiteytynyt reaktiotuote erotetaan imulla.
Sulamispiste: 185 - 187°C (tolueenista),
Saanto: 45,0 g (70 % teoreettisesta).
Esimerkki 93 5-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-karbostyriili
Valmisettiin esimerkin 88 mukaisesti 5-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriilistä ja 4 moolista vetyperoksidia 60°C:ssa ja 14 tunnin reaktioaj alla.
Sulamispiste: 182 - 183°C,
Saanto: 73 % teoreettisesta.
42
Esimerkki 94 69064 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 92 mukaisesti 6-hydroksikarbostyriilistä ja 4-fenyylimerkaptobutyylibromidista.
Sulamispiste: 161 - 163°C,
Saanto: 78 % teoreettisesta.
Esimerkki 95 6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 88 mukaisesti 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamisoiste: 181 - 182°C,
Saanto: 68 % teoreettisesta.
Esimerkki 96 6- (4-fenyylisulfinyyll-butoksi) -karbostyriili-i
Valmistettiin esimerkin 92 mukaisesti 6-hydroksikarbostyriilistä j a 4-fenyylisulfinyylibutyylibromidifeta.
Sulamispiste: 181 - 182°C,
Saanto: 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 97 7- (4-fenyylisulfinyyli-»butoksi) -karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 7-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)- 3,4-dihydrokarbostyriilistä.
Sulamispiste: 193 - 194°C,
Saanto: 51 % teoreettisesta.
II
43
Esimerkki 98 69064 8-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 8-(4-fenyylimerkapto-butoksi)- 3,4-dihydrokarbostyrillistä ja 2, 3-dikloori-5,6-disyano-bentsokino-nista.
Sulamisoiste: 119 - 120°C,
Saanto: 40 % teoreettisesta.
Esimerkki 99 8-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 88 mukaisesti 8-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriilistä hapettamalla vetyperoksidilla.
Sulamispiste: 125/5 - 126,5°C,
Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 100 5- (4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-karbostyriili 100 mg 5-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 30 mg palladium/hiiltä ja 1 ml mesityleeniä kuumennetaan kiehuvaksi palautusjäähdyttäjän alla. 3,5 tunnin kuluttua lisätään vielä 30 mg palladium/hiiltä ja kuumennetaan edelleen 9 tuntia. Tämän jälkeen sekoitetaan kuumana, suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoi-daan piihappogeelipylväässä bentseenin, etanolin ja väkevän ammoniakin seoksella = 75/25/3. Reagoimattoman lähtöaineen lisäksi saadaan 9 mg 5-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-karbostyriiliä,
Sulamispiste: 182 - 183°C.
Esimerkki 101 6- (4-amino-iminometyylimerkapto-butoksi)-3,4-dlhydrokarbostyriili 18 g 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 5 g tioureaa 250 ml:ssa vettä kuumennetaan niin kiehuttaen, että liukeneminen on tapahtunut kokonaan (noin 4 tuntia). Jäähdyttämisen jälkeen epäpuh- 44 69064 taudet uutetaan kloroformilla ja säädetään alkaliseksi ammoniakilla. Erottuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan.
Sulamispiste: 140 - 141,8°C,
Hydrokloridin sulamispiste: 208 - 211°C,
Saanto: 90 % teoreettisesta.
Esimerkki 102 6-(4-fenyylisulfonyyli)-butoksi-3,4-dihydrokarbostyriili 107 mg 6-(4-fenyylisulfonyyli)-butoksi-karbostyriiliä suspendoidaan 15 ml:aan metanolia, lisätään 40 mg palladium/hiiltä ja hydrataan 14 tunnin aikan 50 C:ssa ja 2,5 bar vetypaineessa. Katalyytin suodattamisen jälkeen kirkas liuos haihdutetaan, jolloin saadaan värittömiä kiteitä.
Sulamispiste: 153 - 154°C,
Saanto: 89 mg (83 % teoreettisesta).
Esimerkki 103 6-(4- ,bentsyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 2,5 g 6-(4-merkaptobutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotetaan 25 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja liuokseen lisätään sekoittaen 1,4 g kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen 1,3 ml bentsyylikloridia. Sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan 200 ml:11a vettä, erotetaan erottunut öljymäinen aines ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista.
Sulamispiste: 76 - 78°C,
Saanto: 2,8 g (82 % teoreettisesta).
Esimerkki 104 6-(5-fenyylimerkaptopentoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(5-bromipetnoksi)-3,4-di-hydrokarbostyriilistä ja tiofenolista.
Sulmaispiste: 117 - 119°C,
Saanto: 71 % teoreettisesta.
li 45
Esimerkki 105 69064 6-(5-fenyylisulfinyyli-pentoksl)-3/4-dihydrokarbostyriili
Valmistettu n esimerkin 2 mukaisesti 6-(5-fenyylimerkapto-pentoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamisoiste: 104 - 109,5°C,
Saanto: 66 % teoreettisesta.
Esimerkki 106 6-(5-fenyylisulfinyyli-pentoksi)-3,4-dihydrokarbostyrilli
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-(5-fenyylimerkapto-pentoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 136,5 - 137,8°C,
Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 107 6-/5-(2-pyridyyli-merkapto)-pentoksi/-3,4-dlhydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisdsti 6-(5-bromipentoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja 3-merkaptopyridiinistä.
Sulamispiste: 113 - 114,8°C,
Saanto: 76 % teoreettisesta.
Esimerkki 108 5-(2-hydroksi-3-fenyylimerkapto-pronoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 59 mukaisesti 5-(2,3-epoksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja tiofenolista.
Sulamispiste: 135 - 137°C,
Saanto: 64 % teoreettisesta.
46
Esimerkki 109 69064 5-(2-hydroksi-3-fenyylisulfinyyli-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 5-(2-hydroksi-3-fenyylimerkapto-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja Vetyperoksidista. Sulamispiste: 186 - 188°C,
Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 110 5- (2-hydroksi-3-fenyylisulfonyyli-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 5-(2-hydroksi-3-fenyylimerkapto-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 168 - 170°C,
Saanto: 53 % teoreettisesta.
Esimerkki 111 6- /4-(4-hydroksifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja 4-hydroksitiofenolista.
Sulamispiste: 191,5 - 193,0°C,
Saanto: 83 % teoreettisesta.
Esimerkki 112 6-/4-(4-hydroksifenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(4-hydroksifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihyarokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 206 - 207,8°C,
Saanto: 84 % teoreettisesta.
li 47
Esimerkki 113 69064 6-/4-(4-hydroksifenyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-/4-(4-hydroksifenyylimer-kapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyrlilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 219 - 219,5°C,
Saanto: 78 % teoreettisesta.
Esimerkki 114 6-/4-(4-asetaminofenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-di hydrokarbostyriilistä ja 4-asetaminotiofenolista.
Sulamispiste: 162,5 - 163,0°C,
Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 115 6-/4-(4-asetaminofenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 2 mukaisesti 6-/4-(4-asetaminofenyylimerkapto) -butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 202,0 - 203,8°,
Saanto: 55 % teoreettisesta.
Esimerkki 116 6-/4-(4^asetaminofenyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriill
Valmistettiin esimerkin 3 mukaisesti 6-/4-(4-asetaminofenyylimerkapto) -butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 143,5 - 147,0°C,
Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 117 69064 48 6-/4-(4,5-di-p-kloorifenyyli-oksatsol-2-yyli-merkapto)-butoksi/- 3/4-dihydrokarbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä ja 2-merkapto-4,5-di-p-kloorifenyyli-oksatsolista. Sulamispiste: 110 - 115°C,
Saanto: 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 118 6-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 6-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokinonista.
Sulamispiste: 152 - 154°C,
Saanto: 48 % teoreettisesta.
Esimerkki 119 6- (4-fenyylimerkapto-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 102 mukaisesti 6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriilistä katalyyttisesti hydraamalla Rhenium-VII-sulfidi katalyytillä.
Sulamispiste: 121 - 122°C,
Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 120 8- (4-fenyylisulfonyyli-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 8-(4-fenyylisulfonyyli-butoksi)- 3,4-dihydrokarbostyriilistä ja 2,3-dikloori-5,6-disvano-bentsokino-nista.
Sulamispiste: 146 - 147°C,
Saanto: 41 % teoreettisesta.
li
Esimerkki 121 69064 49 7-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 86 mukaisesti 7-(4-fenyylimerkaptobutoksi)- 3.4- dihydrokarbostyriilistä ja 2,3-dikloori-5,6-disyano-bentsokino-nista.
Sulamispiste: 157,5 - 158,5°C,
Saanto: 54 % teoreettisesta.
Esimerkki 122 6-/4-(2,5-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 54 mitään metanolia liuotetaan 2,21 g (0,0315 moolia) kaliummetylaat-tia sekä 5,76 g (0,0315 moolia) 98-prosenttista 2,5-diklooritiofenolia. ja lisätään liuokseen 8,94 g (0,03 moolia) 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä (sulamispiste: 142 - 147°C). Liuosta kuumennetaan refluksoiden, jolloin syntyy ensin kirkas liuos. Noin 5 minuutin kuluttua eroaa niin paljon kiteistä reaktiotuotetta, että reaktio-seos jähmettyy kidepuuroksi, jota vaivoin voidaan enää sekoittaa.
Tunnin kuluttua jäähdytetään huoneen lämpötilaan, erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan värittömiä kiteitä, Sulamispiste: 133 - 134°C.
Saanto: 10,60 g (89,1 % teoreettisesta).
Esimerkki 123 6-/4-(2,5-dikloorifenvylisulfinvyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili 5,55 g (0,014 moolia) 6-/4-(2,5-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriiliä suspendoidaan 40 ml:aan jääetikkaa ja suspensioon lisätään 1,19 ml vetyperoksidin (0,014 moolia) 40,06-prosenttista vesiliuosta liuotettuna 1,5 ml:aan jääetikkaa ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa. Suspensio vaalenee ja muodostuu lähes kirkas liuos. 70 tunnin kuluttua valkoiset kiteet ovat erottuneet. Erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sulamispiste: 185 - 186°C,
Saanto: 5,43 g (94,1 % teoreettisesta).
F.simfirJckj_124 50 69064 6-/4-(2,5-dikloorifenyylisulfonvvli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriill 2,97 g (0,0075 moolia) 6-/4-(2,5-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriiliä lisätään 15 ml:aan jääkylmää muurahaishappoa ja tähän lisätään 1,49 ml 40,08-prosenttista vetyperoksidia (0,0175 moolia). Sekoitetaan 2,5 tuntia ja sen jälkeen laimennetaan kolminkertaisella määrällä vettä. Erottuneet kiteet kiteytetään uudelleen etanolista.
Sulamispiste: 174,5 - 175,5°C,
Saanto: 1,99 α (61,9 % teoreettisesta).
Esimerkki 125 6-/4- (S^-dikloorifenyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(3t4-dikloorifenyylimer-kapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 116,5-118°C) ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 172 - 173°C,
Saanto: 96 % teoreettisesta.
Esimerkki 126 6-/4- (4-hydroksi-3,5-di-tert .butyyli-fenyylimerkapto) -butoksi/-3, 4-dihydrokarbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 4-h^droksi-3,5-di-tert .butyylitiofenolista.
Sulamispiste: 146 - 147°C,
Saanto: 68,8 % teoreettisesta.
Esimerkki 127 6-/4-(4-hydroksi-3,5-di-tert.-butyyli-fenyylisulfinyyli)-butoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili_______
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-hydroksi-3,5-di-tert.- li 52 69064 maila saatu 6-/4-(4-pyridyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbosty-riili (sulamispiste: 128 - 133°C) esimerkin 123 mukaisesti vetyperoksidilla.
Sulamispiste: 154°C,
Saanto: 57 % teoreettisesta.
Esimerkki 132 6-/4-(4-pyridyylisulfonyyll)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyrilli
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-pyridyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 179 - 183°C,
Saanto: 35,9 % teoreettisesta.
Esimerkki 133 6-/3-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-2-hydroksi-propoksi/-3,4-dihvdrokarbostyriili_ 3,51 g (0,016 moolia) 6-(2,3-epoksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbosty-riiliä (sulamispiste: 125 - 128°C) liuotetaan 35 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 4,29 g 3,4-diklooritiofenolia. Kuumennetaan 5 tuntia kiehuttaen, sen jälkeen jäähdytetään, jolloin saadaan kiteitä, jotka erotetaan imulla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sulamispiste: 175 - 176°C,
Saanto: 2,48 g (38,9 % teoreettisesta).
Näin saatu 6-/3-(3,4-dikloorifenyylimerkapto)-2-hydroksipropoksi/- 3,4-dihydrokarbosytriili hapetetaan vetyperoksidilla esimerkin 123 mukaisesti .
Sulamispiste: 108 - 110°C,
Saanto: 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 134 6-(3-bentsyylimerkapto-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(3-bromipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyrillistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja bentsyyli-merkaptaanista.
>ö li 53
Sulamispiste: 97,5 - 99,0°C. 69064
Saanto: 58 % teoreettisesta.
Esimerkki 135 6-(3-bentsyylisulfinyyli-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-(3-bentsyylimerkapto)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 144,5 - 147,0°C,
Saanto: 51 % teoreettisesta.
Esimerkki 136 5- (3-tert.butyylimerkapto-2-hydroksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 133 mukaisesti 5-(2,3-epoksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä. (sulamispiste: 171 - 173°C) ja tert.butyyli-merkaptaanista.
Sulamispiste: 105 - 109°C,
Saanto: 77,1 % teoreettisesta.
Esimerkki 137 5-(3-tert.butyylisulfinyyli-2-hydroksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 5-(3-tert.butyylimerkapto-2-hydroksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 175 - 177°C,
Saanto: 52,1 % teoreettisesta.
Esimerkki 138 5-(3-tert.butyylisulfonyyli-2-hydroksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbo-styriili_
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 5-(3-tert.butyylimerkapto-2-hydroksipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 210 - 212°C,
Saanto: 37,1 % teoreettisesta.
54
Esimerkki 139 69064 6-/4-(2-pyridyyli-sulfonyyli)-butoksi/-karbostyriill
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 179 - 180°C,
Saanto: 65,8 % teoreettisesta.
Esimerkki 140 4-metyyli-6-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-karbostyriili 5,25 g (0,03 moolia) 4-metyyli-6-hydrokarbostyriiliä (sulamispiste: 326 - 330°C, kts. R.R. Holmes et ai., J. Amer. Chem. Soc. 76, 2404 (1954)), 8,09 g (0,033 moolia) 4-fenyylimerkaptobutyylibromidia ja 6,22 g (0,045 moolia) kaliumkarbonaattia sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa 70 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, minkä jälkeen laimennetaan vedellä ja erottuneet kiteet kiteytetään kuivaamisen jälkeen uudelleen tolueenista.
Sulamispiste: 148 - 150°C,
Saanto: 6,2 g (61,2 % teoreettisesta).
Esimerkki 141 4-metyyli-6-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin eimerkin 140 mukaisesti 4-metyyli-6-hydroksikarbo-styriilistä (sulamispiste: 326 - 330°C) ja 4-fenyylisulfinyylibutyylip bromidista.
Sulamispiste: 167 - 168°C,
Saanto: 47,3 % teoreettisesta.
Esimerkki 142 4-metyyli-6-(4-fenyyllsulfonyyli-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 140 mukaisesti 4-metyyli-6-hydroksikarbosty-riilistä (sulamispiste: 326 - 330°C) ja 4-fenyylisulfonyylibutyyli-bromidista.
li 55
Sulamispiste: 217 - 219°C, 69064
Saanto: 66,6 % teoreettisesta. .
Esimerkki 143 4-metyyli-6-/4- (2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-karbostyrilli
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 4-metyyli-6-(4-bromibutoksi)-karbostyriilistä (sulamispiste: 217 - 219°C) ja 2-merkaptopyridiinistä. Sulamispiste: 149 - 151°C,
Saanto: 85,7 % teoreettisesta.
Esimerkki 144 4-metyyli-6-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 4-metyyli-6-/4-(2-pyridyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 167 - 169°C,
Saanto: 61,8 % teoreettisesta.
Esimerkki 145 4-metyyli-6-/4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyrilli
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 4-metyyli-6-/4-(2-pyridyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 195 - 197°C,
Saanto: 29,5 % teoreettisesta.
Esimerkki 146 4-metyyli-6-/4-(2-kinolyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 4-metyyli-6-(4-bromibutoksi)-karbostyriilistä ja 2-merkaptokinoliinista.
Sulamispiste: 162 - 163°C,
Saanto: 81,9 % teoreettisesta.
____ — · u_ 56 69064
Esimerkki 14 7 U ✓ U u “ 4-metyyli-6-/4-(2-kinolyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyrllll
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 4-metyyli-6-/4-(2-kinolyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 189 - 190°C,
Saanto: 47,5 % teoreettisesta.
Esimerkki 148 4-metyyli-6-/4-(2-kinolyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 4-metyyli-6-/4-(2-kinolyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 199 - 203°C,
Saanto: 31,5 % teoreettisesta.
Esimerkki 149 4-metyyli-6-/4-(4-bifenylyylisulfinyyll)-butoksi/-karbostyrlill
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 4-metyyli-6-/4-(4-bifenylyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä (sulamispiste: 174 - 176°C) ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 161 - 162°C,
Saanto: 59 % teoreettisesta.
Esimerkki 150 6-/4-(4-kloorifenyyllmerkapto)-butoksi/-karbosvtriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-klooributoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 206 - 208°C) ia 4-klooritiofenolista. Sulamispiste: 168 - 170°C,
Saanto: 85 % teoreettisesta.
57
Esimerkki 151 69064 6-/4-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-kloorifenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 157 - 158°C,
Saanto: 81 % teoreettisesta.
Esimerkki 152 6-/4- (4-kloorifenyylisulfonvvli) -butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-kloorifenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 197 - 199°C/
Saanto: 99 % teoreettisesta.
Esimerkki 153 6-/4-(3,4-dlkloorifenyylimeftcpto)-butoksi/-karbostyrlili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 3,4-diklooritiofenolista. Sulamispiste: 149 - 152°C,
Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 154 6-/4-(3,4-dikloorifenyylisulflnyyli)-butoksi/-karbostyriill
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(3,4-dikloorifenyylimer-kapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 191 - 196°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
58
Esimerkki 155 69064 6-/4-(3/4-dikloorifenyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(3,4-dikloorifenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 188 - 190°C,
Saanto: 83 % teoreettisesta.
Esimerkki 156 6-/4-(2,5-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä ja 2,5-diklooritiofenolista.
Sulamispiste: 175 - 176°C,
Saanto: 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 157 6-/4-(2 # 5-dlkloorifenyylisulfinyyll)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(2,5-dikloorifenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 200 - 202°C/
Saanto: 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 158 6-/4-(2,5-dikloorifenyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyrllli
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(2,5-dikkoorifenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista muurahaishapossa.
Sulamispiste: 203 - 205°C,
Saanto: 79 % teoreettisesta.
li
Esimerkki 159 69064 59 6-/4-(4—fluorifenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbo-styriilistä ja 4-fluoritiofenolista.
Sulamispiste: 149 - 150°C,
Saanto: 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 160 6-/4-(4-fluorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-fluorifenyylimerkapto) butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 164 - 165°C.
Saanto: 50 % teoreettisesta.
Esimerkki 161 6-/4- (4-fluorifenyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-fluorifenyylimerkapto) · butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista muurahaishapossa. Sulamispiste: 209 - 211°C,
Saanto: 59 % teoreettisesta.
Esimerkki 162 6-/4-(4-hydroksi-3/5-di-tert.butyyli-fenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili__
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 4-hdyroksi-3,5-di-tert.-butyyli-tiofenolista (sulamispiste: 84,5 - 86,0°C).
Sulamispiste: 172 - 173°C,
Saanto: 77 % teoreettisesta.
60
Esimerkki 163 69064 6-/4-(4-hydroksi-3,5-di-tert.butyylifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbos tyrii li___________
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-hydroksi-3,5-di-tert.-butyylifenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 192 - 194°C,
Saabto: 83 % teoreettisesta.
Esimerkki 164 6-/4-(4-hydroksi-3,5-di-tert.butyylifenyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili__
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-hydroksi-3,5-di-tert.-butyylifenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista muurahaishapossa.
Sulamispiste: 242 - 244°C,
Saanto: 92 % teoreettisesta.
Esimerkki 165 6-/4-(4-bifenylyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 4-bifenyylimerkaptaanista. Sulamispiste: 191 - 192°C,
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Esimerkki 166 6-/4-(4-bifenylyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-bifenylyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 196 - 197°C,
Saanto: 80 % teoreettisesta.
li 61 69064
Esimerkki 167 n 6-/4-(4-bifenylyyli-sulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-bifenylyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyrillistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 213 - 215°C,
Saanto: 73 % teoreettisesta.
Esimerkki 168 6-/4- (4-nitro-fenyyllmerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 4-nitrotiofenolista. Sulamispiste: 184 - 185°c,
Saanto: 96 % teoreettisesta.
Esimerkki 169 6-/4-(4-nitrofenyyllsulflnyyll)-butoksi/-karbostyriill
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-nitrofenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 183 - 184°C,
Saanto: 77 % teoreettisesta.
Esimerkki 170 6-/4-(4-nitrofenyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-nitrofenyylisulfinyyli)-butoksi/^-karbostyriilistä ja vetyperoksidista muurahaishapossa. Sulamispiste: 230 - 232°C,
Saanto: 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 171 62 69064 6-/4-(2-kinolyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4—bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 2-merkaptokinoliinista. Sulamispiste: 132°C,
Saanto: 99 % teoreettisesta.
Esimerkki 172 6-/4- (2-kinolyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(2-kinolyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 161 - 162°C,
Saanto: 66 % teoreettisesta.
Esimerkki 173 6-/4- (2-kinolyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(2-kinolyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista muurahaishapossa. Sulamispiste: 197 - 198°C,
Saanto: 58 % teoreettisesta.
Esimerkki 174 5-(4-fe ryylimerkapto-butoksi)-oksindoli
Valmistettiin esimerkin 140 mukaisesti 5-hydroksioksindolista (J. chem. Soc. 1961/ 2723) ja 4-fenyylimerkaptobutyylibromidista. Sulamispiste: 131 - 132°C,
Saanto: 13 % teoreettisesta.
li
Esimerkki .175 69064 63 5- (4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-oksindoli
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 5-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-oksindolista ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 114 - 116°C,
Saanto: 61 % teoreettisesta.
Esimerkki 176 6- /2- (fenyylisulfinyylimetyyli)-bentsyylioksi/-3,4-dihydro-karbo- styriili _
Seosta, joka sisältää 67,1 g ftalidia, 51,3 ml tiofenolia, 35,1 g kaliummetylaattia ja 250 ml raetanolia, kuumennetaan refluksoiden.
Sen jälkeen esteröidään saatu 2-fenyylimerkaptometyylibentsoehappo (saanto: 78 % teoreettisesta, sulamispiste: 108 - 110°C) metanoli/ tionyylikloridilla antamalla seistä -40°C:ssa. Tämän jälkeen seisotettiin vielä yön yli huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 2-fenyylimerkaptometyyli-bentsoehappometyyliesteri (saanto: 89 % teoreettisesta, Kp Q 145°C), joka muunnetaan 2-fenyylimerkapto-metyyli-fenyyli-karbinoliksi pelkistämällä litiumalumiinihydridillä dietyylieetterissä (saanto: 97 % teoreettisesta, sulamispiste: 64 - 65°C).
Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfokloridin kanssa 2-fenyylimerkaptometyyli-fenyylikarbinoli-ptolueenisulfohappoesteriksi. (Ohutlevykromatogrammi: Piihappogeeli; ajoliuos: kloroformi/etyyli-asetaatti = 1:1; Rf = 0,8. Saanto: 55 % teoreettisesta). Tämä esteri saatetaan esimerkin 140 mukaisesti reagoimaan 6-hydroksi-3,4-dihydro-karbosytriilin kanssa 6-/2-(fenyylimerkaptometyyli)-bentsyylioksi/- 3,4-dihydrokarbostyriiliksi (ohutlevykromatogrammi: Piihappogeeli; ajoliuos: Kloroformi/etyyliasetaatti = 1:1, Rf = 0,35; saanto: 64 % teoreettisesta).
Tämä yhdiste hapetetaan esimerkin 123 mukaisesti vetyperoksidilla 6-/2- (fenyylisulfinyylimetyyli)-bentsyylioksi/-3,4-dihydrokarbostyriiliksi.
Sulamispiste: 133 - 135°C,
Saanto: 64 % teoreettisesta.
64
Esimerkki 177 69064 6-/4-(fenyylimerkaptometyyll)-bentsyylioksi/-3,4-dihydrokarbostyriili p-ksylyleenidikloridi ja tiofenoli saatetaan reagoimaan moolisuhteessa 1:1 huoneen lämpötilassa dimetyylisulfoksidissa, kun mukana on ylimäärä kaliumkarbonaattia. Saadaan 4-fenyylimerkaptometyyli-bentsyyli-kloridia (kontrolli: Ohutlevykromatogrammi), joka eristämättä saatetaan reagoimaan esimerkin 140 mukaisesti reaktioliuoksessa 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriilin kanssa.
Sulamispiste: 139 - 141°C,
Saanto: 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 178 6-/4-(fenyylisulfinyyli)-bentsyylioksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(fenyylimerkaptometyyli)-bentsyylioksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 179 - 181°C,
Saanto: 61 % teoreettisesta.
Esimerkki 179 6- (4-sykloheksyyllmerkapto-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja sykloheksyylimerkaptaanista. Sulamispiste: 153 - 159°C,
Saanto: 89 % teoreettisesta.
Esimerkki 180 6- (4-sykloheksyylisulfinyyli-butoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-(4-sykloheksyylimerkapto-butoksi) -karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 169 - 170°C,
Saanto: 57 % teoreettisesta.
65
Esimerkki 181 69064 6-/4- (4-bromifenyylimerkapto) -butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbo-styriilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 4-bromitiofenolista. Sulamispiste: 156 - 158°C,
Saanto: 53 % teoreettisesta.
Esimerkki 182 6-/4-(4-bromifenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-bromifenyylimerkapto/-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 168 - 170°C,
Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 183 6-/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyyllmerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 189 - 199°C) ja 3-metyyli-4-bromi-tiofenolista. Sulamispiste: 167 - 169°C,
Saanto: 76 % teoreettisesta.
Esimerkki 184 6-/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyylisulflnyyli)-butoksi/-karbostyrllIi
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyy-limerkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 169 - 172°C,
Saanto: 79 % teoreettisesta.
Esimerkki 185 69064 66 6-/4- (3-metyyli-4-bromi-fenyyiisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 163 - 167°C,
Saanto: 57 % teoreettisesta.
Esimerkki 186 6-/4-(1,2,4-triatsol-3-yyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä ja 3-merkapto-l,2,4-triatsolista.
Sulamispiste: 203 - 206°C.
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Esimerkki 187 6-/4- (2,4» 5-trikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 2,4,5-triklooritiofenolista. Sulamispiste: 177 - 178°C,
Saanto: 83 % teoreettisesta.
Esimerkki 188 6-/4-(2,4,5-trikloorifenyylisulfinyyli)-butoksl/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(2,4,5-trikloorifenyylimerkapto) -butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 206 - 208°C,
Saanto: 98 % teoreettisesta.
Esimerkki 189 6-/4- (3,5-dibromi-4-amino-fenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokar-bostyriili__________ · 67 69064
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C ja 3/5-dibromi-4-amino-tiofenolista.
Sulamispiste: 90 - 92°C,
Saanto: 89 % teoreettisesta.
Esimerkki 190 6-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydro-karbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(3/5-dibromi-4-amino-fenyyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista .
Sulamispiste: 144 - 146°C,
Saanto: 76 % teoreettisesta.
Esimerkki 191 6-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydro-karbostyriili ___________
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vety-pe rok s idi s ta.
Sulamispiste: 157 - 159°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
Esimerkki 192 6-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyrilli
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbo-styriilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 3,5-dibromi-4-amino-tio-fenolista.
Sulamispist: 153 - 155°C,
Saanto: 86 % teoreettisesta.
Esimerkki 193 6 9 0 6 4 68 6-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 205 - 207°C.
Saanto: 79 % teoreettisesta.
Esimerkki 194 6-/4- (3,5-dibromi-4-amino-fenyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista muurahaishapossa.
Sulamispiste: 238 — 241°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
Esimerkki 195 6-/4-(4-bromi-3-metyyli-fenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydro-karbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-di-hydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 4-bromi-3-metyyli-tiofenolista.
Sulamispiste: 104 - 109°C,
Saanto: 81 % teoreettisesta.
Esimerkki 196 6-/4-(4-bromi-3-metyyli-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydro-karbos tyrii li______________
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-bromi-3-metyyli-fenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 129 - 130°C,
Saanto: 75 % teoreettisesta.
li 69
Esimerkki 19 7 s r\ r\ s λ - 69064 6-/4-(2/5-dibromi-fenyylimerkapto)-butoks i/-3,4-dihydrokarbostyri ili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-di-hydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 2,5-dibromi-tiofenolis ta.
Sulamispiste: 127 - 129°C/
Saanto: 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 198 6-/4- (2,5-dibromi-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(2,5-dibromi-fenyyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 182 - 184°C/
Saanto: 84 % teoreettisesta.
Esimerkki 199 6-/4-(2/5-dibromi-fenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaiesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 2,5-dibromi-tiofenolista. Sulamispiste: 178 - 185°C/
Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 200 6-/4- (2,5-dibromi-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-{2,5-dibromi-fenyylimerkapto) -butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 187 - 189°C,
Saanto: 45 % teoreettisesta.
Esimerkki 201 6-/3-(3/4-dikloori-fenyyllmerkapto)-propoksi/-3/4-dihydrokarbostyriili Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(3-bromipropoksi)-3,4- 70 69064 dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 111 - 118°C) ja 3,4-dikloori-tiofenolista.
Sulamispiste: 106 - 107°C,
Saanto: 76 % teoreettisesta.
Esimerkki 202 6-/3-(3,4-dikloori-fenyylisulfinyyli)-propoksi/-3,4-dihydrokarbo-sytriili_
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/3-(3,4-dikloori-fenyyli-merkapto)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 170 - 172°C,
Saanto: 84 % teoreettisesta.
Esimerkki 203 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriili ________________
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 4-sykloheksyyli-tiofenolista.
Sulamispiste: 118 - 120°C,
Saanto: 68 % teoreettisesta.
Esimerkki 204 6-/4- (4-sykloheksyyli-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriili__
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokkarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 155 - 157°C,
Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 205 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyylisulfonyyli)-butoksi/-3#4-dihydrokarbo-s tyriili _____________
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyyli- 71 69064 merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 172 - 174°C,
Saanto: 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 206 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 188 - 189°C) ja 4-sykloheksyylitiofenolista. Sulamispiste: 165 - 167°C,
Saanto: 64 % teoreettisesta.
Esimerkki 207 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 188 - 190°C,
Saanto: 64 % teoreettisesta.
Esimerkki 208 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-sykloheksyyli-fenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 185 - 186°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
Esimerkki 209 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyylimerkapto)-butoksi/-3, 4-dihydrokarbo-styriili_____
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3/4-di-hydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 4-tert.butyyli-tiofenolista.
Sulamispiste: 126 - 127°C/
Saanto: 86 % teoreettisesta.
72
Esimerkki 210 69064 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriiii _____________
Valmisettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 121 - 123°C,
Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 211 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyylisulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriili __
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 198 - 200°C,
Saanto: 83 % teoreettisesta.
Esimerkki 212 6-/4- (4-tert.butyyli-fenyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-karbosty-riilistä (sulamispiste: 198 - 199°C) ja 4-tert.butyylitiofenolista. Sulamispiste: 156 - 158°C/
Saanto: 63 % teoreettisesta.
Esimerkki 213 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyylisulflnyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyylimerkapto) -butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamsipiste: 164 - 166°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
73
Esimerkki 214 69064 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyylisulfonyyli)-butoksi/-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(4-tert.butyyli-fenyyli-merkapto)-butoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 203 - 205°C,
Saanto: 56 % teoreettisesta.
Esimerkki 215 6-/4-(2-kinolyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(2-kinolyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 154 - 157°C,
Saanto: 79 % teoreettisesta.
Esimerkki 216 6-/4- (2-kinolyylisulfonyyli)-butoksi/-3/4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(2-kinolyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Rf-arvo: 0,50 (piihappogeelivalaisulevy; ajoliuos: bentseeni/etanoli/ väkevä ammoniakki = 75:25:2),
Saanto: 72 % teoreettisesta.
Esimerkki 217 6-/2- (N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidometyylimerkapto)-etoksi/- 3,4-dihydrokarbostyriili__________
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(2-kloorietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 152,5 - 153,5°C) ja N-metyyli-N-sykloheksyyli-tio^lykolihappo-amidista.
Rj-arvo: 0,46 (piihappogeelivalaisulevy; ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5).
Saanto: 63 % teoreettisesta.
74
Esimerkki 218 69064 6-/2-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidometyylisulfinyyli)-etoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili__
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/2-(N-metyyli-N-sykloheksyy-likarbamidometyylimerkapto)-etoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilista ja vetyperoksidista.
R^-arvo: 0,34 (piihappogeelivalaisulevy; ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5).
Sulamispiste: 143 - 146°C,
Saanto: 48 % teoreettisesta.
Esimerkki 219 6-/2-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidometyylisulfonyyli)-etoksi/- 3.4- dihydrokarbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/2-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidometyylimerkapto)-etoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista muurahaishapossa.
R^-arvo: 0,48 (piihappogeelivalaisulevy; ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5).
Sulamispiste: 110 - 111°C,
Saanto: 45 % teoreettisesta.
Esimerkki 220 6-/2-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidometyylimerkapto)-etoksi/-karbostyriili______
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(2-kloorietoksi)-karbostyrii-listä /Rf-arvo: 0,30 (piihappogeelivalaisulevy; ajoliuos: etyleeniklo-ridi/metanoli = 95:5)/ ja N-metyyli-N-sykloheksyyli-tioglykolihappo-amidista.
R^-arvo: 0,41 (piihappogeelivalaisulevy; ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5) .
Saanto: 62 % teoreettisesta.
Il
Esimerkki 221 69064 75 6-/2- (N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidometyylisulfinyyli) -etoksi/-karbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/2-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidomerkapto)-etoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista. Rf-arvo: 0,027 (piihappogeelivalaisulevy; ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5.
Sulamispiste: 128 - 130°C,
Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 222 6-/2-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidometyylisulfonyyli)-etoksi/-karbos tyrii li _____________
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/2-(N-metyyli-N-sykloheksyyli-karbamidomerkapto)-etoksi/-karbostyriilistä ja vetyperoksidista. Rf-arvo: 0,39 (piihappogeelivaliauslevy; ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5.
Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 223 6-/3-(3,4-dikloorifenyylisulfonyyli)-propoksi/-3,4-dlhydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/3-(3,4-dikloorifenyylimer-kapto)-propoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 187 - 188°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
Esimerkki 224 6-/5-(3,4-dikloorifenyylimerkapto)-pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(5-bromipentoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 97 - 98°C) ja 3,4-diklooritio-fenolista.
Sulamispiste: 101 - 104°C,
Saanto: 69 % teoreettisesta.
76 _ . ... ,,, 69064
Esimerkki 225 w 6-/5-(3/4-dikloorifenyylisulfinyyli)-pentoksi/-3/4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/5-(3/4-dikloorifenyylimer-kapto)-pentoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 165 - 166°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 226 6-/5-(3,4-dikloorifenyylisulfonyyli)-pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/5-(3,4-dikloorifenyyli-merkapto)-pentoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 176 - 178°C,
Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 227 6-/4-(2-metyyli-4-tert.butyyli-fenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydro-karbostyriili_________
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147° C) ja 2-metyyli-4-tert. butyylitiofenolista.
Sulamispiste: 81 -85°C,
Saanto: 91 % teoreettisesta.
Esimerkki 228 6-/4-(2-metyyli-4-tert.butyyli-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydro-karbostyriili_
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(2-metyyli-4-tert.butyyli-fenyylimerkapto) -butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Hartsimainen aine.
R^-arvo: 0,54 (piihappogeelivalaisulevy; ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5).
Il 77 69064
Esimerkki 229 ^ 6-/4-(3,5-dikloori-4-hydroksi-fenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydro-karbostyriili____
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 3,5-dikloori- 4- hydroksitifenolista käyttämällä suojakaasuna typpeä.
Sulamispiste: 110 - 114°C,
Saanto: 94 % teoreettisesta.
Esimerkki 230 5- bromi-6-(4-fenyylimerkaptobutoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 5-bromi-6-(4-bromibutoksi)-karbostyriilistä (valmistettu bromaamalla 6-(4-bromibutoksi)-karbostyriiliä) ja tiofenolista.
Sulamispiste: 209 - 213°C,
Saanto: 41 % teoreettisesta.
Esimerkki 231 5-nitro-6-(4-fenyylimerkaptobutoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 5-nitro-6-(4-bromibutoksi)-kargostyriilistä (sulamispiste: 250°C, valmistettu nitraamalla 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili) ja tiofenolista.
Sulamispiste: 228 - 230°C,
Saanto: 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 232 5-nitro-6-(4-fenyylisulfinyylibutoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 5-nitro-6-(4-fenyylimerkaptobutoksi) -karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 192 - 194°C,
Saanto: 91 % teoreettisesta.
Esimerkki 233 78 69064 5-asetamino-6-(4-fenyylimerkaptobutoksi)-karbostyriill
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 5-asetamino-6-(4-bromibutoksi)-karbostyriilistä (valmistettu pelkistämällä sinkillä etikkahapossa 5-nitro-6-(4-bromibutoksi)-karbostyriili asetanhydridiä lisäämällä) ja tiofenolista.
Sulamispiste: 238 - 240°C,
Saanto: 80 % teoreettisesta.
Esimerkki 234 5-asetamino-6-(4-fenyylisulfinyylibutoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 5-asetamino-6-(4-fenyyli-merkapto)-butoksi)karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 213 - 127°C,
Saanto: 47 % teoreettisesta.
Esimerkki 235 5-bromi-6-(4-fenyylisulfinyylibutoksi)-karbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 5-bromi-6-(4-fenyylimerkapto-butoksi) -karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 190 - 191°C.
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Esimerkki 236 4-metyyli-6-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-karbostyriill
Sekoitetaan keskenään 0,170 g (0,0005 moolia) 4-metyyli-6-/4-(2-pyri-dyylimerkapto)-butoksi/-karbostyriiliä liuotettuna 5 ml:aan jääetikkaa ja 0,107 g (0,0005 moolia) natriumille taper jodaattia liuotettun 6 ml:aan vettä ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa 22 tuntia.
Tämän jälkeen laimennetaan vaaleanruskea liuos 20 ml:11a vettä ja reaktiotuote uutetaan kloroformilla. Uute ravistellaan kerran natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa ja kuivataan vedettömällä raagne- 79 69064 siumsulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen kiteytetään uudelleen tolueenista. Sulamispiste: 166 - 168°C,
Saanto: 0,04 g (22,5 % teoreettisesta).
Esimerkki 237 6-(4-tert.butyylifenyylisulfinyylj-butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-(4-tert.butyylifenyyli-merkaptobutoksi)-3,4-dihydrokarbostyri ilistä (sulamispiste: 117 - 118°C) ja vetyperoksidista. Sulamispiste: 126 - 128°C,
Saanto: 62 % teoreettisesta.
Esimerkki 238 6-[4-(3-hydroksi-pyrid-2-yylimerkapto)-butoks i-3,4-dihydrokarbo-styri il i_________
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydrokarbostyri ilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 3-hydroksi—2-merkaptopyridiinistä. Sulamispiste: 211 - 216°C,
Saanto: 58 % teoreettisesta.
Esimerkki 239 6- [4-(1,2,4-triatsol-3-yyli-sulfinyyli)-butoksi]-karbostyri ili
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-14 —(1,2,4-triatsol-3-yyli-merkapto)-butoksi]-karbostyriilistä ja vetyperoksidista.
Rf-arvo: 0,12 (piihappogeelivalaisulevy, ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli =95 : 5).
Esimerkki 240 6-[4-(1,2,4-triatsol-3-yyli-merkapto)-butoksi]-3,4-d ihydrokarbo-styri il i________
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)3,4-dihydrokarbostyri ilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 3-markapto-l,2,4- 80 triatsolista. s r\ r\ s t o 69064
Sulamispiste: 152 - 154 C,
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Esimerkki 241 6-/4-(1,2,4-triatsol-3-yyli-sulfinyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-styriili______________
Valmistettiin esimerkin 123 mukaisesti 6-/4-(1,2,4-triatsol-3-yyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilista ja vetyperoksidista. Rf-arvo: 0,18 (piihappogeelivalaisulevy, ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5).
Esimerkki 242 6-/4- (1,2,4-triatsol-3-yyli-sulfonyyli)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-s tyriili_______
Valmistettiin esimerkin 124 mukaisesti 6-/4-(1,2,4-triatsol-3-yyli-merkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbostyriilistä ja vetyperoksidista. Rf-arvo: 0,22 (piihappogeelivalaisulevy, ajoliuos: etyleenikloridi/ metanoli = 95:5),
Sulamispiste: 217 - 224°C.
Esimerkki 243 6-/4-(2,4,5-trikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-3,4-dihydrokarbo-s tyriili_
Valmistettiin esimerkin 122 mukaisesti 6-(4-bromibutoksi)-3,4-dihydro-karbostyriilistä (sulamispiste: 142 - 147°C) ja 2,4,5-trikloori-tiofenolis ta.
Sulamispiste: 144 - 145°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
I!

Claims (13)

69064 81
1 R4 H jossa R^, R^/ R^/ D, W ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen alkali-suola saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa Z - Rx (VIII) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeni-atomi tai sulfonihappoesteriryhmä, tai e) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen karbostyriilin valmistamiseksi, jossa W on vinyleeniryhmä, dehydrataan yleiskaavan (IX) mukainen 3,4-dihydro-karbostyriili R3 f T 4- O - D - SOra - R2 (IX) I R4 R1 jossa R^ - R^, D ja m tarkoittavat samaa kuin edellä tai f) 'yleiskaavan (I) mukaisen 3,4-dihydro-karbostyriilin valmistamiseksi, jossa W on etyleeniryhmä ja m on luku O tai 2, hydrataan yleiskaavan (X) mukainen karbostyriili 69064 85 R, j| 0.D.S0m.R2 ·λΎ «1 ‘ jossa Rl - R4, D ja m tarkoittavat samaa kuin edellä.
1. Menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia farmakologisesti arvokkaita karbostyriili- tai oksindolijohdoksia I R4 R1 jossa W on mahdollisesti metyyliryhmällä substituoitu vinyleeniryhmä, metyleeni- tai etyleeniryhmä, m on luku 0, 1 tai 2, D on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, suoraketjuinen tai haarautunut hydroksialky-leeniryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai ksyleeniryhmä, Rj on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on 3-6-hiillatominen sykloalkyyliryhmä, 6-10-hiiliatominen aryyliryhmä, 7-11-hiiliatominen aralkyyliryhmä, typpiatomin ja/tai happi- tai rikkiatomin tai kaksi typpiatomia sisältävä 4-9-hiiliatominen heteroaryyliryhmä tai heteroaralkyyliryhmä, jossa on 5-10 hiiliatomia, jolloin edellä mainitut aromaattiset ytimet voivat olla mono- tai disubstituoituja 1-4 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, hydroksi-, metoksi-, amino-, asetyy1iamino-, nitro-, karboksyyli-, sykloheksyyli-, fenyyliryhmällä tai halogeeniatomilla tai lisäksi edellä mainittu monosubstituoitu fenyyliryhmä 1-4-hiiliatomisilla aikyyliryhmillä ja/tai halogeeni- 69064 82 atomeilla (jolloin fenyy1iytimen substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia), 1,2,4-triatsolyy1i-, trifenyylimetyyli-, 4,5-(p-kloorifenyyli)-oksatsol-2-yy1i-, N-metyyli-sykloheksyyli-amino-karbonyylimetyyli- tai amino-iminometyyliryhmä tai myös 1-6-hii1latominen aikyyliryhmä, kun joko m on luku 1 tai D on suoraketjuinen tai haarautunut hydroksialkyleeniryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, tai ksylyleeniryhmä, R3 ja R4, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety- tai halogeeniatomeja, 1-4 hiiliatomisia alkyyliryhmiä, amino-, asetyy1iamino- tai nitroryhmiä, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen hydroksiyhdiste Ro w_ 0 1 *4 R1 jossa R^, R3, R4 ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolat epäorgaanisten tai tertiääristen orgaanisten emästen kanssa saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa Z - D - SOm - R2 (III) jossa R, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatorni li 69064 83 tai sulfonihappoesteriryhmä/ tai b) sellaisten yleiskaavan (I) raukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on luku 1 tai 2, hapetetaan yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste R3 w- Il ry 0 - D - SOn - R2 (iv) R1 jossa R^ - R^, D ja W tarkoittavat samaa kuin edellä ja m on luku O tai 1, tai c) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on luku O, yleiskaavan (V) mukainen yhdiste R3 V i| -4— O - D - X (V) λ,ΛΛ1 i R1 jossa R^, R3, R4, D ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa Y - R2 (VI) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä X tai Y yleiskaavojen (V ja VI) mukaisissa yhdisteissä on merkaptoryhmä ja toinen ryhmistä X tai Y on nukleofiilisesti vaihdettavissa oleva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonihappoesteri-rynmä tai X yhdessä ryhmän D viereisen hydroksiryhmän kanssa on epok-sidiryhmä ja Y on merkaptoryhmä, tai 84 69064 a) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa ei ole vetyatomi, yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste R3 W i, - D - SO - R (VII)
2. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja 0°C:ssa ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välisissä lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 0°C ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C.
3. Patenttivaatimuksen la ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan aikaiiemäksen läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen Ib mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä -80°C ja +100°C.
5. Patenttivaatimuksen Ib ja 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on luku 1, hapetus suoritetaan ekvivalentilla kyseessä olevaa hapetinta ja parhaiten lämpötiloissa välillä -80°C ja +60°C.
6. Patenttivaatimuksen Ib ja 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on luku 2, hapetus suoritetaan yhdellä tai kahdella ekvivalentilla kyseessä olevaa hapetinta tai suuremmalla määrällä ja parhaiten lämpötiloissa välillä -80°C ja +100°C. 86 69064
7. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötilan välisissä lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 0°C ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa 10°C ja 50°C.
8. Patenttivaatimuksen le ja 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan alkaliemäksen läsnäollessa.
9. Patenttivaatimuksen Id mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä 0°C ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10°C ja 25°C.
10. Patenttivaatimuksen Id ja 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkylointi suoritetaan alkyylihalogenidilla tai dialkyy-1isulfaatilla alkaliemäksen, alkalihydridin tai aikaiialkoholaatin läsnäollessa.
11. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dehydraus suoritetaan liuottimessa korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 100°C ja 200°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
12. Patenttivaatimuksen le ja 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dehydraus suoritetaan hapettimen tai jalometallikata-lyytin läsnäollessa.
13. Patenttivaatimuksen lf mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydraus suoritetaan liuottimessa hydrauskatalyytin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0°C ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja vetypaineessa 1-5 bar. 69064 87
FI790507A 1978-02-17 1979-02-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat FI69064C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2806721 1978-02-17
DE19782806721 DE2806721A1 (de) 1978-02-17 1978-02-17 Neue carbostyril-derivate
DE2853314 1978-12-09
DE19782853314 DE2853314A1 (de) 1978-12-09 1978-12-09 Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI790507A7 FI790507A7 (fi) 1979-08-18
FI69064B FI69064B (fi) 1985-08-30
FI69064C true FI69064C (fi) 1985-12-10

Family

ID=25773852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI790507A FI69064C (fi) 1978-02-17 1979-02-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0003771B1 (fi)
JP (1) JPS54132581A (fi)
AT (1) AT374183B (fi)
AU (1) AU523147B2 (fi)
CA (1) CA1116600A (fi)
CS (1) CS227005B2 (fi)
DD (1) DD141829A5 (fi)
DE (1) DE2963868D1 (fi)
DK (1) DK157017C (fi)
ES (3) ES477517A1 (fi)
FI (1) FI69064C (fi)
GR (1) GR66565B (fi)
HK (1) HK50485A (fi)
HU (1) HU177522B (fi)
IE (1) IE48179B1 (fi)
IL (1) IL56677A (fi)
NO (1) NO152839C (fi)
NZ (1) NZ189685A (fi)
PH (1) PH16698A (fi)
PL (3) PL117771B1 (fi)
PT (1) PT69244A (fi)
RO (2) RO76683A (fi)
SU (2) SU843739A3 (fi)
YU (1) YU41146B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1171624B (it) * 1980-11-12 1987-06-10 Thomae Gmbh Dr K Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione
US4442111A (en) * 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
DE3217012A1 (de) * 1982-05-06 1983-11-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzoxazin-2-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU653060B2 (en) * 1991-08-23 1994-09-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor
JP2004529110A (ja) 2001-03-06 2004-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ 脈管損傷活性を有するインドール誘導体
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5082218A (fi) * 1973-11-10 1975-07-03
US3904761A (en) * 1974-01-25 1975-09-09 Hoechst Co American Method of preventing thrombosis
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
JPS5321176A (en) * 1976-08-09 1978-02-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES477517A1 (es) 1980-01-16
SU843739A3 (ru) 1981-06-30
PL119177B1 (en) 1981-12-31
IL56677A (en) 1982-09-30
EP0003771A1 (de) 1979-09-05
JPS54132581A (en) 1979-10-15
DK157017B (da) 1989-10-30
RO82013B (ro) 1983-05-30
CA1116600A (en) 1982-01-19
IE48179B1 (en) 1984-10-17
DE2963868D1 (en) 1982-11-25
DK157017C (da) 1990-03-26
AT374183B (de) 1984-03-26
JPS6331464B2 (fi) 1988-06-23
NO152839C (no) 1985-11-27
ATA93379A (de) 1983-08-15
PL117771B1 (en) 1981-08-31
PH16698A (en) 1984-01-16
AU523147B2 (en) 1982-07-15
PL119423B1 (en) 1981-12-31
RO76683A (ro) 1981-05-30
ES484634A1 (es) 1980-05-16
YU36679A (en) 1983-02-28
AU4432979A (en) 1979-08-23
FI790507A7 (fi) 1979-08-18
YU41146B (en) 1986-12-31
SU852170A3 (ru) 1981-07-30
IL56677A0 (en) 1979-05-31
FI69064B (fi) 1985-08-30
HK50485A (en) 1985-07-12
RO82013A (ro) 1983-06-01
IE790313L (en) 1979-08-17
CS227005B2 (en) 1984-04-16
NO152839B (no) 1985-08-19
ES484633A1 (es) 1980-05-16
NZ189685A (en) 1984-07-06
EP0003771B1 (de) 1982-10-20
PL213471A1 (fi) 1980-02-25
NO790521L (no) 1979-08-20
PT69244A (de) 1979-03-01
DD141829A5 (de) 1980-05-21
HU177522B (en) 1981-10-28
GR66565B (fi) 1981-03-27
DK69679A (da) 1979-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU620550B2 (en) Pharmaceutical compositions
FI69064C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat
FI79704B (fi) Foerfarande foer framstaellning av benzoxazin-2-oner.
FI75806C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,3-dimetylsubstituerad indoliner.
FI67220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner
IE51542B1 (en) Therapeutic agents
FI70408C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva karbostyrilderivat
GB2104515A (en) Sulphimines
KR830000883B1 (ko) 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법
DE2806721A1 (de) Neue carbostyril-derivate
CA2025768A1 (en) Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT