Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych karbostyrylu i oksyindolu o wartosciowych wlasciwosciach farmakologicz¬ nych, przy czym wykazuja one oprócz dzialania pozytywnego inotropowo w szczególnosci dziala¬ nie przeciw zakrzepom.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym W oznacza ewentualnie podstawiona przez grupe metylowa grupe winylenowa, metylenowa lub etylenowa, D oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla, prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilenowa o 3—6 atomach wegla lub grupe ksylylenowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe cykloalkjlowa o 3—6 ato¬ mach weglay grupe arylowa o 6—10 atomach we¬ gla, grupe aralkilowa o 7—11 atomach wegla, za¬ wierajaca atom azotu i/lub atom tlenu lub siarki albo dwa atomy azotu, grupe heteroarylowa o 4—9 atomach wegla lub grupe heteroaralkilowa o 5—40 atomach wegla, przy czym wyzej wymienione aro¬ matyczne pierscienie moga byc monopodstawione przez grupe alkilowa o X—4 atomach wegla, gru¬ pe hydroksylowa, metoksylowa, aminowa, acetylo- aminowa, nitrowa, karboksylowa, cykloheksylowa, fenyIowa lub atom chlorowca i dodatkowp, wyzej wymienione monopodstawione grupy fenylowe mo¬ ga byc mono- lub dwupodstawione przez grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla i/lub atomami chlorowca (przy czym podstawniki pierscienia fe- 10 15 20 nylowegp moga byc jednakowe lub rózne), grupe 1,2,4-triazolilowa, trójfenylornetyIowa, 4,5-bis- -chlorofenylo)-oksazolilowa-2, N-metyolcyklpheksy- loaminokarbonylometylowa lub aminoiminometylp^ wa lub równiez grupe alkilowa o 1-—6 • atomach wegla, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, grupy alkilowe =0 1—4 atomach wegla, grupy aminowe, acetyloami*- nowe lub nitrowe.Pod wymienionymi przy definicji symboli Rj, R3 i R4 wyrazeniem „atom chlorowca" nalezy w szczególnosci rozumiec atom fluoru, chloru, bro^ mu lub jodu, pod wymienionymi przy definicji symboli D, Ri, R2, R3 i R4 znaczeniami nalezy ro¬ zumiec, ze D oznacza grupe etylenowa, n^propy- lenowa, n-butylenowa, n-pentylenowa, n-heksyle1- nowa, 1-metyloetylenowa, 2-metyloetylenowa, 1- -metylo-n-propylenowa, 2-metylo-n-propylenowa, 3-metylo-n-propylenowa, 1-metylo-n-butylenowa,: 2- -metylo-n-butylenowa, 3-metylo-n-butylenowa, 4- metylo-n-butylenowa, 1 -metylo-n-pentylenowa, 2- -metylo-n-pentylenowa, 3-metylo-n-pentylenowa, 4- -metylo-n-pentylenowa, 5-metylo-n-pentylenowa, 1,1-dwumetyloetylenowa, 1,2-dwumetyloetylenowa, 2,2-dwumetyloetylenowa, 1,1-dwumetylo-n-propy- lenowa, 2,2-dwumetylo-n-propylenowa, 3,3-dwumer tylo-n-propylenowa, 1,2-dwumetylo-n-propylenowa, 1,3-dwumetylo^n-própylenowa, 1,1-dwumetyIorn- -butylenowa, 2,2-dwumetylo-n-butylenowa,;, 3,3- dwumetylo-n-butylenowa 4,4-dwumetylo-n-buty- 119 423119 423 10 15 20 30 lenowa, 1,2-dwumetylo-n-butylenowa, 1,3,-dwume- tylo-n-butylenowa, 1,4-dwumetylo-n-butylenowa, 2,3-dwumetylo-n-butylenowa, 1-etyloetylenowa, 2- -etyloetylenowa, 1-etylo-n-propylenowa, 2-etylo-n- -propylenowa, 3-etylo-n-propylenowa, 1-etylo-n- -butylenowa, 2-etylo-n-butylenowa, 3-etylo-n-buty- lenowa, 4-etylo-n-butylenowa, l-metylo-2-etyloety- lenowa, l-metylo-2-etylo-n-propylenowa, 1-metylo- -3-etylo-n-propylenowa, l-metylo-2-propyloetyleno- wa, 1-propyloetylenowa, 1-butyloetylenowa, 1-pro- pylo-n-propylenowa, 2-hydroksy-n-propylenowa, 2- -hydroksy-n-butylenowa, 3-hydroksy-n-butylenowa, 2-hydroksy-n-pentylenowa, 3-hydroksy-n-pentyle- nowa, 4-hydroksy-n-pentylenowa, 2-hydroksy-n-he- ksylenowa, 3-hydroksy-n-heksylenowa, l-metylo-2- -hydroksy-n-propylenowa, 2-hydroksy-2-metylo-n- -propylenowa, p-ksylilenowa, o-ksylilenowa lub m- -ksylilenowa, Ri oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, R2 oznacza grupe cyklopropylowa, cyklobutylowa, cy- klopentylowa, cykloheksylowa, fenyIowa, benzylo¬ wa, fenyloetylowa, naftylowa, naftylometylowa, cykloheksylofenylowa, bifenylowa, trójfenylomety- lowa, N-metylocykloheksyloaminokarbonylometylo- wa, aminoiminometylowa, pirydylowa, pirydylome- tylowa, furfurylowa, benzimidazolilowa, benztiazo- lilowa, pirymidylowa, chinolilowa, chinazolinony- lowa-4, 4,5-bis-(p-chlorofenylo)-oksazolilowa-2, gru¬ pe pirydylotlenkowa, grupe metylofenylowa, dwu- metylofenylowa, grupe Ill-rzed.-butylofenylowa, metylo-III-rzed.-butylofenylowa, metylopirydylowa, metoksyfenyIowa, dwumetoksyfenylowa, metoksy- pirydylowa, hydroksyfenylowa, dwuhydroksyfeny- lowa, fluorofenylowa, dwufluorofenylowa, trójflu- orofenylowa, 1,2,4-triazolilowa, fluoropirydylowa, chlorofenylowa, dwuchlorofenylowa, trójchlorofe¬ nylowa, chloropirydylowa, bromofenylowa, dwu- bromofenylowa, aminofenylowa, acetyloaminofeny- lowa, aminopirydylowa, acetyloaminofenylowa, aminopirydylowa, acetyloaminopirydylowa, nitro- fenylowa, karboksyfenylowa, hydroksydwuchloro¬ fenylowa, hydroksydwubromofenylowa, aminodwu- chlorofenylowa, aminodwubromofenylowa, hydro- ksy-dwu-III-rzed.-butylofenylowa, metoksyfluorofe- nylowa, metoksychlorofenylowa, metoksybromofe¬ nylowa, fluorometylofenylowa, chlorometylofenylo- wa lub bromometylofenylowa, R3 i R4, które moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wo¬ doru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe mety¬ lowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, Ill-rzed.-butylowa, nitrowa, aminowa lub acetylo- aminowa.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wy¬ twarzania w szczególnosci takich zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym W i D maja wyzej po¬ dane znaczenie, Ri oznacza grupe cykloheksylowa, benzylowa, naftylowa, pirydylowa, pirymidylowa, l^^triazolilowa, grupe pirydylotlenkowa, furfu¬ rylowa, trójfenylometylowa, chinolilowa, benzimi¬ dazolilowa, benztiazolilowa, chinazolinonylowa-4, 4,5-bis-(p-chlorofenylo)-oksazolilowa-2, N-metylo- cykloheksyloaminokarbonylometylowa lub amino¬ iminometylowa, grupe fenyIowa ewentualnie pod¬ stawiona grupe karboksylowa, hydroksylowa, me- toksylowa, aminowa, acetyloaminowa, nitrowa, cy- 65 40 45 50 55 60 kloheksylowa lub fenylowa, mono- lub dwupod- stawiona atomami chlorowca i/lub grupami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla grupe fenylowa, podstawiona dwoma atomami chlorowca lub dwo¬ ma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla grupe hydroksyfenylowa, chlorowcofenylowa lub aminofenylowa, R3 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe metylowa, aminowa, acetylo¬ aminowa lub nitrowa i R4 oznacza atom wodoru.Wyrózniajacymi sie jednak zwiazkami o wzorze ogólnym 1, sa te, w których W oznacza ewentual¬ nie podstawiona grupe metylowa, grupe winyle- nowa lub etylenowa, D oznacza grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla lub grupe hydroksyalkile¬ nowa o 3—5 atomach wegla, Ri oznacza atom wo¬ doru, R2 oznacza grupe cykloheksylowa, fenylowa, benzylowa, naftylowa, bifenylilowa, cykloheksylo¬ fenylowa, pirydylowa, metylofenylowa, metoksyfe- nylowa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, dwuchlo¬ rofenylowa, trójchlorofenylowa, bromofenylowa, dwubromofenylowa, bromometylofenylowa, amino¬ dwubromofenylowa, aminodwubromofenylowa lub .hydroksy-dwu-III-rzed.-butylofenylowa, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzo¬ rze ogólnym 1 sa jednak te, w których W oznacza grupe etylenowa, winylenowa lub 2-metylowiny- lenowa, Ri, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe cykloheksylowa, fenylowa, benzy¬ lowa, naftylowa-2, 2-metoksyfenylowa, 4-chlorofe- nylowa, 3,4-dwuchlorofenylowa, 2,5-dwuchlorofeny- lowa, 4-amino-3,5-dwubromofenylowa, 4-hydroksy- -3,5-dwu-III-rzed.butylofenylowa lub pirydylowa-2 i D oznacza grupe etylenowa, n-propylenowa, n- -butylenowa lub 2-hydroksy-n-propylenowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R4, D i W maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma znaczenie podane wyzej i jeden z symboli X lub Y w zwiazkach o wzorze ogólnym 2 i 3 oznacza grupe merkapto, a drugi z symboli X lub Y oznacza nukleofilowo wymienialna grupe taka jak atom chlorowca lub grupa estrowa kwasu sulfonowego, np. atom chlo¬ ru, bromu lub jodu, grupa p-toluenosulfonyloksyIo¬ wa lub metanosulfonyloksylowa, lub X razem z. sasiadujaca grupa hydroksylowa reszty D oznacza grupe epoksydowa i Y oznacza grupe merkapto.Reakcje prowadzi sie celowo w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dioksan, czterowodoro- furan, chloroform lub toluen, zwlaszcza jednak w bezwodnym aprotycznym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak aceton, dwumetyloformamid lub dwume- tylosulfotlenku, ewentualnie w obecnosci zasady metalu alkalicznego, takiej jak weglan sodowy, weglan potasowy lub wodorotlenek sodowy w tem¬ peraturach od 0°C do temperatury wrzenia sto^ sowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturach 0—100°C, zwlaszcza jednak 10—50°C. Reakcje jed¬ nak mozna równiez prowadzic bez rozpuszczalnika.Stosowane jak produkty wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 3 sa czesciowo znane z li¬ teratury lub otrzymuje sie je znanymi jako takie sposobami. Na przyklad zwiazek o wzorze ogól-119 423 6 nym 2 otrzymuje sie przez alkilowanie odpowied¬ niej pochodnej hydroksylowej. Potrzebny 6-, 7- lub 8-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyryl otrzymu¬ je sie przez acylowanie odpowiedniej pochodnej aniliny odpowiednia pochodna kwasu p-jchlorow- cokarboksylowego i nastepnie cyklizacje wedlug Friedel-Craftsa (J. chem. Soc. 1955, 743—744, Chem.Pharm. Buli 1961, 970—975 i Ber. dtsch. Chem.Ges. 60, 858 (1927) lub 5-hydroksy-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl otrzymuje sie przez cyklizacje od¬ powiedniej pochodnej 2-/j3-cyjanoetylcV-cyklohek- sandionu-1,3 i nastepnie aromatyzacje, np. N-bro- mosukcynimidem (Chem. and Ind. 1970, 1435). Wy¬ twarzanie odpowiedniego hydroksykarbostyrylu jest 10 posiada gleboko pomyslany mechanizm, który po¬ winien go chronic przed utrata krwi w przy¬ padku skaleczen. System ten sklada sie z plytek krwi (trombocytów), które za pomoca ich wlas¬ ciwosci zlepiajacych powinny szybko defekt na¬ czyn zaczopowac i tak spowodowac zasadnicza hemostaze.Oprócz tego czysto komórkowego mechanizmu przeciwkrwotocznego, organizm posiada uklad po¬ wodujacy krzepniecie krwi. Uklad ten doprowa¬ dza czynniki plazmy (ciala bialkowe) do formy czynnej, które na koniec przeprowadzaja ciekly fibrynogen plazmy w skrzep wlóknikowy. System zasadniczej hemostazy, który glównie nastawiony znane z literatury (np. J. Amer. chem. Soc. 72, 346 15 jest przez trombocyty i uklad krzepniecia uzu- (1950) i tamze 76, 2402 (1954) lub J. Org. Chem. 33, 1089 (1968) i tamze 36, 3493 (1971)). Dalej wy¬ twarzanie 5-hydroksyoksyindolu opisane jest w J. chem. 1961, 2723.Jak juz poprzednio wspomniano, wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci far¬ makologiczne i oprócz dzialania pozytywnie ino- tropowego wykazuja dzialanie przeciw zakrzepi- cy.Tytulem przykladu poddano badaniom wlasci¬ wosci biologicznych nastepujace zwiazki: A = 6-/4-fenylomerkaptobutoksyi/-3,4-dwuwódoro- karbostyryl i B = [4-/2-pirydylomerkapto/-butok- sy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl. 1. Oznaczanie agregacji plytek krwi wedlug Bor- n'a i Cross'a (J. Physiol, 170, 397 (1964): Agregacje plytek krwi mierzono w plazmie bo¬ gatej w plytki zdrowych doswiadczalnych osób.Fotometrycznie mierzono i rejestrowano przebieg zmniejszania sie optycznej gestosci po dodaniu dwufosforanu adenozyny (ADP) lub kolagenu. Z kata nachylenia krzywej gestosci wyprowadzono predkosc agregacji (Vmax). Punkt na krzywej, w którym wystepowala najwieksza przepuszczalnosc swiatla sluzyl do obliczenia „optycznej gestosci" (O. D.). Podane w tablicy dane EC50 odnosza sie do optycznej gestosci. Dawki kolagenu dobierano mozliwie male, ale jednak takie, zeby dawaly nie¬ odwracalna agregacje.Dla wywolania agregacji dodano okolo 0,01 ml roztworu kolagenu (handlowy kolagen firmy Hor- monchemie, Monachium) do 1 ml bogatej w plyt¬ ki plazmy. Dawki ADP dobierano tak, ze dawaly tylko pierwsza faze krzywej Borna. Potrzebna dawka ADP wynosila okolo 1.10-6 mola/l. Stoso¬ wano handlowy ADP firmy Boehringer Mannheim.Oznaczono graficznie dawki substancji, które po¬ wodowaly zachamowanie agregacji plytek krwi (EC50): | Zwiazek B EC50 10"6 moli/l kolagen 50 45 ADP 1 100 100 30 35 45 50 55 2. Oznaczenie przedluzenia czasu krwawienia.Ludzki organizm jak i organizm cieplokrwistych 65 pelniaja sie we wspólnym celu pelnego uchro¬ nienia organizmu przed utrata krwi.W niektórych schorzeniach jak i przy nieuszko¬ dzonym ukladzie naczyniowym moze dojsc do za¬ hamowania przebiegu procesów krzepniecia oraz do sklejania sie trombocytów. Znane jest osla¬ bienie za pomoca kumaryny lub heparyny ukladu powodujacego krzepniecie krwi i mozna latwo za pomoca znanych testów na krzepniecie krwi zmie¬ rzyc, które z posród preparatów wykazuja dzia¬ lanie przedluzajace krwawienie (czas ponownego zwapnienia plazmy, szybkie oznaczenie, czas trom- biny itd.).Poniewaz w przypadku, skaleczenia pierwsze skrzepniecie krwi spowodowane jest przez trom¬ bocyty, mozna na wywolanym standaryzowanym skaleczeniu dobrze oznaczyc dzialanie trombocy¬ tów za pomoca pomiaru czasu krwawienia.Normalny czas krwawienia u ludzi wynosi o- kolo 1—3 minut, zakladajac jednak sprawnosc trombocytów i wystepowania ich w wystarczaja¬ cej ilosci. Przedluzony czas krwawienia przy nor¬ malnej ilosci trombocytów wskazuje na zaklóce¬ nie dzialania trombocytów. Wystepuje to, np. przy niektórych wrodzonych zaburzeniach funkcji trom¬ bocytów.Z drugiej strony, jezeli chce sie przeszkodzic za pomoca leków sklonnosci trombocytów do spon¬ tanicznej aglutynacji dajacej w nastepstwie za¬ mkniecie naczyn w ukladzie tetniczym, to przy skutecznej trombocytoczynnej terapii musi zatem pod wplywem substancji zostac przedluzony czas krwawienia.Oczekuje sie wiec przy stosowaniu substancji trombocytoczynnej przedluzenie czasu krwawienia i poniewaz uklad plazmy powodujacy krzepniecie krwi nie zostal naruszony, normalnego czasu krzepniecia krwi. (Literatura: W. D. Keidel: Kurtz- gefasstes Lehrbuch der Physiologie Georg Thie- me Verlag Stuttgart 1967, str. 31: Der Blutstii- lungsvorgang).Dla oznaczenia czasu krwawienia poddawane badaniom substancje aplikowano nie uspionym myszom doustnie w dawce 10 mg/kg. Po jednej godzinie kazdemu zwierzeciu obcieto okolo 0,5 cm konca ogona i wystepujaca krew ostroznie osusza¬ no co 30 sekund bibula filtracyjna. Liczba kro¬ pel krwi stanowila miare czasu krwawienia (5 zwierzat na jedno badanie). Nastepujace dane licz-119 423 8 bowe oznaczaja procentowe przedluzenie czasu krwawienia w stosunku do zwierzat kontrolnych: Zwiazek 1 A B Przedluzenie czasu krwawienia . I w °/o po 1 godzinie 145 76 | 3. Ostra toksycznosc: Ostra toksycznosc badanych substancji ozna¬ czano orientacyjnie na grupach myszy, skladaja¬ cych sie z 10 sztuk po podaniu doustnie 1000 mg/kg (czas obserwacji: 14 dni): Substancja A B Ostra toksycznosc doustnie 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) Na podstawie farmakologicznych wlasciwosci nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 nadaja sie do profilaktyki schorzen trombo-zatorowych takich jak zawal naczyn wiencowych, zawal mózgu, tak zwany napad przejsciowej niedokrwistosci, prze¬ lotna slepota, jak i do profilaktyki arteriosklero- zy i mozna je ewentualnie w polaczeniu z inny¬ mi substancjami czynnymi przerabiac na zwykle stosowane postacie preparatów farmaceutycznych, takie jak drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub zawiesiny. Dawka jednostkowa wynosi 50—100 mg 2—3 X dziennie, zatem dawka dzienna wynosi 100—300 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. 6-[4-/2-pirydylomerkapto/-butok- sy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl 14,4 g (0,13 mola) 2-merkaptopirydyny i 17,9 g (0,13 mola) weglanu potasowego miesza sie z 360 ml Wysuszonego w sicie molekularnym dwume- tylosulfotlenku i zadaje 36 g (0,12 mola) 6-/4-bro- m;bbutbksyi/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (tempera¬ tura topnienia: 142—147°C, wytworzonego z 6-hy- droksykarbosterylu i 1,4-dwubromobutanu).Nastepnie miesza sie przez 15 godzin w tempe¬ raturze okolo 25°C, po czym wlewa mieszanine reakcyjna do 3,6 1 wody i miesza ponownie przez 30 minut. Wytracony produkt odciaga sie, prze¬ mywa dobrze woda, suszy i traktujac weglem przekrystalizówuje z ksylenu. Otrzymuje sie jasno zólte krysztaly o temperaturze topnienia 123— 124,5°C.Wydajnosc: 32 g (81,2% wydajnosci teoretycz¬ nej).Przyklad II. 6-[4-/4-fluorofenylomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl r Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z . 6y4-brpnpbu?toksy/T3,4-dwuwodarpkarbostyrylu (temperatura topnienia: 142—147°C) i 4-fluorotio- fenolu.Temperatura topnienia 139—140°C, wydajnosc: 93,1% wydajnosci teoretycznej. 5 Przyklad III. 6-[4-/4-metylofenylomerkapW- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-chlorobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 147—148°C) i 4-metylotio- io fenolu.Temperatura topnienia: 120—121°C, wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 6-[4-/3-metylofenylomerkapto/- -butoksy] -3,4-dwuwodorokarbostyryl 15 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z G-^-chlorobutoksy^-S^-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 147—148°C) i 3-metylotio- fenolu.Temperatura topnienia: 95—96°C, wydajnosc: 20 91% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 6-[4-/4-chlorofenylomerkapto/- -butoksy] -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-chlorobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu 25 (temperatura topnienia: 147—148°C) i 4-chlorotio- fenylu.Temperatura -topnienia: 144—146°C, wydajnosc: 88% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylomer- 30 kapto^-butoksy] -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-chlorobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 147—148°C) i 3,4-dwuchlo- rotiofenolu. 35 Temperatura topnienia: 116,5—118°C, wydajnosc: 87% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. 6-[4V2-metoksyfenylomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 40 6V4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 142—147°C) i 2-metoksy- tiofenolu.Temperatura topnienia: 130,5—133°C, wydajnosc: 74% wydajnosci teoretycznej. 45 Przyklad VIII. 6-[4-/3-metoksyfenylomerkap- ta'-butoksy] -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-i/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 142—147°C) i 3-metoksy- 50 tiofenolu.Temperatura topnienia: 93,5—97°C, wydajnosc: 61% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. 6- [4V4-metoksyfenylomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl 55 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 142—147°C) i 4-metoksy- tiofenolu.[ Temperatura topnienia: 130,5—133°C, wydajnosc: 60 82% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. ! 6-i[4-/3,4-dwumetoksyfenylomer- kapto/-butoksy]-3,44dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z, 34-dwumetoksytiofenolu, i 6-/4-chlorobutoksy/- $5 -3,4-dwuwodorokarbostyrylu (wytworzonego z 6-9 -hydroksykarbostyrylu (F. Mayer i inni, Ber. dtsch. chem. Ges. 60, 858 (1927)) i estru kwasu 4-chlo- robutanolobenzenosulfonowego).Temperatura topnienia: 117—119°C, wydajnosc: 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. 6- [4-/4-bifenylilomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 4-fenylotiofenolu i 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwu- wodorokarbostyrylu.Temperatura topnienia: 179,5—181°C, wydajnosc: 74°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. 6-[4-/2-naftylomerkapto/-butok- sy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 2-naftylomerkaptanu i 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwu- wodorokarbostyrylu.Temperatura topnienia: 108,5—109,5°C, wydaj¬ nosc: 48% wydajnosci teoretycznej.P f %yklad XIII. 6-/4-cykloheksylomerkaptobu- toksy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z cykloheksylomerkaptanu i 6-/4-chlorobutok6y/- -3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnie¬ nia: 147—148°C).Temperatura topnienia: 114—115°C, wydajnosc: 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. 6-/4-benzylomerkaptobutoksy/- -3.4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z merkaptanu benzylu i 6^/4-chlorobutoksy/-3,4- dwuwodorokarbostyrylu.Temperatura topnienia: 77,5—78,5°C, wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XV. 6-[4-/2-furylometylomerkapto/ -butoksy] -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z merkaptanu 2-furfurylu i 6-/4-bromobutoksy/- -3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnie¬ nia 142—147°C).Temperatura topnienia: 79—80°C, wydajnosc: 64°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVI. 6-[4-/N-oksydo-2-pirydylomer- kaptoZ-butoksy] -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i N-tlenku 2-merkaptopirydyny.Temperatura topnienia: 179,5—181°C, wydajnosc: 65% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVII. 6-[4-/2-pirymidylomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-Chlorobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 147—148°C) i 2-merkapto- pirymidyny.Temperatura topnienia: 154—156°C, wydajnosc: 79% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. 6-[4-/4-pirydylomerkapto/- ^butoksyJr3,4-Tdwuwodorokarbostyryl 3,0 g 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbo- styrylu dodaje sie do roztworu 13 g 4-merkapto- pirydyny z 2,3 g 30% roztworu metanplanu sodo¬ wego w 15 ml metanolu i miesza przez 14 godzin w temperaturze pokojowej ¦„¦ Nastepnie rozciencza 9 423 10 sie 20 ml wody i wytracony osad przekrystalizo- wuje z etanolu.Temperatura topnienia: 128—129°C, wydajnosc: 1,6 g (49% wydajnosci teoretycznej). 5 Przyklad XIX. 6-[4-/2-benzimidazolilomer- kapto/-butoksy ] -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-chlorobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 147—148qC) i 2-merkap- 10 tobenzimidazolu.Temperatura topnienia: 100—103°C, wydajnosc: 45% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XX. 6-[4-/2-benztiazolilomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl 15 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-chlorobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia: 147—148°C) i merkapto- benztiazolu.Temperatura topnienia: 157^158°C, wydajnosc: 20 70% wydajnosci teoretycznej.Przy k l a d XXI. 6-/2-fenylomerkaptoetoksy/- -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z tiofenolu i 6-/2-chloroetyloksy/-3,4-dwuwodoro- 25 karbostyrylu . (temperatura topnienia: 152,5— 153,5°C).Temperatura topnienia^ 132^133,5°C,f wydajnosc: 91% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXII: 6-/3-fenylomerkaptopropok- 30 sy/-3,4-dwuwodorokarbostyryL Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/3-bromopropoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyry- lu (temperatura topnienia 111—118°C) i tiofenolu.Temperatura topnienia 111~-112°C, wydajnosc 77% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIII. 6-/2-hydroksyr3-fenylomer- kaptopropoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl W 40 ml metanolu zawiesza sie 2,10 g (0,03 mo- 40 la) metanolami potasowego i dodaje 4,11 g (0,04 mola) tiofenolu przy czym powstaje przezroczy¬ sty roztwór. Podczas mieszania dodaje sie jeszcze 4,18 g 6-/2,3-epoksypropoksy/-3,4-dwuwodorokarbo- styrylu (temperatura topnienia 125—128°C), który 4B równiez rozpuszcza sie przy wlasnym cieple.Po okolo 5 minutach zaczyna sie wydzielanie bialej krystalicznej brei. Po pozostawieniu przez noc, osad odciaga sie i przekrystalizowuje z ma¬ lej ilosci metanolu. Otrzymuje sie biale krysztaly ^ o temperaturze topnienia 148—149°C, wydajnosc 73% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIV. 6-[4-/2-chinolilomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 55 z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu, (temperatura topnienia 142—147°C) i 2-merkapto- chinoliny. ; Temperatura topnienia 115°C, wydajnosc 64% wydajnosci teoretycznej. 6Q Przyklad XXV. 6-[4-/2-chinaz9linonylo-4-mer- kapto/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jiak w przykladzie I z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 2-merkapto- f5 chinazolinonu-4.119 423 11 12 Temperatura topnienia 184,5—188°C, wydajnosc 63% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVI. 6-/4-trójfenylometylomerkap- tobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i trójfenylo- metylomerkaptanu.Temperatura topnienia 169—170°C, wydajnosc 89% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVII. 6i[2n/2-naftylomerkapto/- -etoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-chlorobutoksy/-3,4^dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia 147—148°C) i 2-naftylo- merkaptanu.Temperatura topnienia 147,5—147,8°C, wydajnosc 77% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVIII. 6-[2n/4-bifenylilomerkapto/- -etoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/2-chloroetoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia 152,5—153,5?C) i 4-merkap- tobifenylu.Temperatura topnienia 192—194°C, wydajnosc 92% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIX. 6-[3-/2-pirydylomerkapto/- -propoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/3-bromopropoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyry- lu i 2 merkaptopirydyny.Temperatura topnienia; 108—108,5°C, wydajnosc 42% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXX. 6^/4-aminoiminometylomer- kaptobutoksy/-3,4-dwuwódorokarbostyryl 18 g 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbosty- rylu ogrzewa sie razem z 5 g tiomocznika w 250 ml wody tak dlugo do wrzenia az wszystko przejdzie do roztworu (okolo 4 godzin). Po ozie¬ bieniu zanieczyszczenia ekstrahuje sie chlorofor¬ mem i alkalizuje amoniakiem. Wytracone krysz¬ taly odciaga sie i suszy.Temperatura topnienia 140—141,5°C, temperatu¬ ra topnienia chlorowodorku 208—211°C, wydajnosc 90% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXI. 6n/4-benzylomerkaptobutok- sy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl 2,5 g 6-/4-merkaptobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu, rozpuszczonego w 25 ml dwumetylosul- fotlenku, zadaje sie mieszajac 1,4 g weglanu pota¬ sowego i nastepnie 1,3 ml chlorku benzylu. Po 15 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej rozciencza sie 200 ml wody, oddziela wytracona olejowa substancje i przekrystalizowuje z octanu etylu.Temperatura topnienia 76—78°C, wydajnosc 2,8 g (82°/o wydajnosci teoretycznej).Przyklad XXXII. 6V5-fenylomerkaptopentok- sy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/5-bromopentoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i tiofenolu.Temperatura topnienia 117—119°C, wydajnosc 71°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIII. 6-[5-/2-pirydylomerkapto/- -pentoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/5-bromopentoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i 5 2-merkaptopirydyny.Temperatura topnienia 113—114,8°C, wydajnosc 76°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIV. 5-/2-hydroksy-3-fenylomer- kaptopropoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl io Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXIV z 5-/2,3-epoksypropoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu i tiofenylu.Temperatura topnienia 135—137°C, wydajnosc 64% wydajnosci teoretycznej. 15 Przyklad XXXV. 6i[4-/4-hydroksyfenylomer- kapto/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 6-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i 4- ^hydroksytiofenylu. , 20 Temperatura topnienia 191,5—193,0°C, wydajnosc 83% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVI. 6-[4V4-acetaminofenylomer- kapto/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I 26 z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i 4-acetaminotiofenolu.Temperatura topnienia 162,5—163,0°C, wydajnosc 65% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVII. 6-[4-/4,5-dwu-p-chlorofe- 30 nylooksazolilo-2-merkapto/-butoksy] -3,4-dwuwodo¬ rokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i 2-merkapto-4,5-dwu-p-chlorofenylooksazolu. 35 Temperatura topnienia 110—115°C, wydajnosc 70% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVIII. 6-[4-/2,5-dwuchlorofenylo- merkaptoZ-butoksy] -3,4-dwuwodorokarbostyryl 2,21 g (0,0315 mola) metanolanu potasowego ra- 40 zem z 5,76 g (0,0315 mola) 98% 2,5-dwuchlorotio- fenolu rozpuszcza sie w 54 ml metanolu i dodaje 8,94 g (0,03 mola) 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwo- dorokarbostyrylu (temperatura topnienia 142— 147°C). Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica 45 zwrotna, po czym wystepuje przezroczysty roz¬ twór. Po okolo 5 minutach wydziela sie tak wie¬ le krystalicznego produktu reakcji, tak ze mie¬ szanina reakcyjna zestala sie do prawie nie da¬ jacej sie mieszac brei. so Po 1 godzinie oziebia sie do temperatury poko¬ jowej, odciaga i przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperatu¬ rze topnienia 133—134°C. Wydajnosc 10,60 g (89,1% wydajnosci teoretycznej). 39 Przyklad XXXIX. 6-[4-/4-hydroksy-3,5-dwu- -Ill-rzed. butylofenylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- 60 bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C i 4- -hydroksy-3,5-dwu-III-rzed. butylotiofenolu.Temperatura topnienia 146—147°C, wydajnosc 68,8% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XL. 6-.[4-/2-karboksyfenylomerkap- 65 to/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl13 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu i kwasu 2-tiobenzoesowego.Temperatura topnienia 176—179°C, wydajnosc 57,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLI. 6- [4-/4-pirydylosulfinylo/-bu- toksyl -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu i 4-merkaptopirydyny.Temperatura topnienia 154°C, wydajnosc 57% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLII. 6i[3-/3,4-dwuchlorofenyIomer- kapto/-2-hydroksypropoksy]-3,4-dwuwodorokarbo¬ styryl 3,51 g (0,016 mola) 6-/2,3-epoksypropoksy/-3,4- -dwuwodorokarbostyrylu (temperatura topnienia 125—128°C) rozpuszcza sie w 35 ml metanolu i zadaje 4,29 g 3,4-dwuchlorotiofenolu. Ogrzewa sie przez 5 godzin do wrzenia, po czym oziebia i o- trzymane krysztaly, po odciagnieciu przekrystali- zowuje z etanolu.Temperatura topnienia 175—176°C. Wydajnosc 2r48 g (38,9% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XLIII. 6-/3-benzylomerkaptopropok- sy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-,/3-bromopropoksy/-3,4-dwuwodoro- karbostyryl (temperatura topnienia 142—147°C) i merkaptanu benzylu.Temperatura topnienia 97,5—99,0°C, wydajnosci 58% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIV. 5H/3-III-rzed. butylomerkap- to-2-hydroksypropoksy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLII z 5V2,3-epoksypropoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 171—173°C i mer¬ kaptanu Ill-rzed. butylu.Temperatura topnienia 105—109°C, wydajnosc 77,1% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLV. 4-metylo-6-[4-/2-pirydylomer- kapto/-butoksy ]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 4-metylo-6-Z4-bromobutoksy/-karbosty- rylu (temperatura topnienia 217—219°C) i 2-mer- kaptopirydyny.Temperatura topnienia: 149—151°C, wydajnosc 85,7% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLVI. 4-metylo-6-[4-/2-chinolilo- merkaptoZ-butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 4-metylor6-/4-bromobutoksy/-kar^osty- rylu i 2-merkaptochinoliny. : Temperatura topnienia 162—163°C, wydajnosc 81,9% wydajnosci teoretycznej.P.xiz y.k l a d -.. XLVII. 6-[4-/4-chlorofenylomerkap- to/^butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie. analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6^/4-chlorobutoksy/-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 16$—170°C,'wydajnosc 85% wy¬ dajnosci teoretycznej., P r zy k l a d XIVin. 6-[4d/3^dwuchlorofenylo- merkapto/.-butaksy]-karbostyryl ,-"\ Wytwarza &a analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-Z4-bromobutoksy/-karbostyrylu (tem- 9 423 14 peratura topnienia 198—199°C) i 3,4-dwuchlorotio- fenolu.Temperatura topnienia 149—152°C. Wydajnosc 60% wydajnosci teoretycznej. 5 Przyklad XLIX. 6-[472,5-dwuchlorofenylo- merkaptoZ-butoksy] -karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyrylu i 2,5- -dwuchlorotiofenolu. 10 Temperatura topnienia: 175—176°C, wydajnosc 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad L. 6-[4-/4-fluorofenylomerkaptoZ- -butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 15 XXXVIII z 6-/4-bromobutoksyi/-karbostyrylu i 4- -fluorotiofenolu.Temperatura topnienia 149—150°C, wydajnosc 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LI. 6-[4-/4-hydroksy-3,5-dwu-III- 20 -rzed.butylofenylomerkapto/-butoksy] -karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°) i 4-hydroksy-3,5- -dwu-III-rzed.butylotiofenolu (temperatura topnie- 25 nia 84,5-86,0°C).Temperatura topnienia 172—173°C, wydajnosc 77% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LII. 6- [4-Z4-bifenylilomerkaptoZ-bu- toksy]-karbostyryl 30 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°C) i merkaptanu 4- bifenylu. Temperatura topnienia 191—192°C, wy¬ dajnosc 82% wydajnosci teoretycznej. 35 Przyklad LIII. 6-[4-Z4-nitrOfenylomerkaptoZ- -butoksy ] -karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksyi/-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°C) i 4-nitrofenolu.«• Temperatura topnienia 184—185°C, wydajnosc 96% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LIV. 6-[4-/2-chinolilomerkapto-bu- toksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie « XXXVIII z 6-Z4-bromobutoksyZ-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°C) i 2-merkaptochino¬ liny. Temperatura topnienia 132°C, wydajnosc 99% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LV: 6-Z4-cykloheksylomei kaptobu- 50 toksyZ-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyfylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°C) i merkaptanu cy- kloheksylu. Temperatura topnienia 153—159°C, wy- 55 dajnosc 89% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVI. 6-[4-/4-bromofenylomerkapto/- -butoksy}-karbóstyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyrylu (tem- *• peratura topnienia 198—199°C) i 4-bromotiofenólu.Temperatura topnienia 156—158°C, wydajnosc 53% wydajnosci teoretycznej. o P rrzy k l a d LVII. 6-[4-Z3^metyl0-4-brpjnofenylo- merkaptoZ-butoksy]-karbostyryl w Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie15 XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°C) i 3-metylo-4-bro- motiofenolu.Temperatura topnienia 167—169°C, wydajnosc 76% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LVIII. 6-[4-/l,2,4-triazolilo-3-mer- kaptoZ-butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyrylu i 3- -merkapto-l,2,4-triazolu.Temperatura topnienia 203—206°C, wydajnosc 82% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LIX. 6-[4-/2,4,5-trójchlorofenylo merkaptoZ-butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°C) i 2,4,5-trójchloro- tiofenolu.'Temperatura topnienia 177—178°C, wydajnosc 83% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LX. 6-[4-/3,5-dwubromo-4-aminofe- nylomerkaptoZ^-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-Z4-bromobutoksyZ-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 3,5- -dwubromo-4-aminotiofenolu.Temperatura topnienia 90—92°C, wydajnosc 89% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXI. 6-[4-Z3,5-dwubromo-4-amino- fenylomerkaptoZ-butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°C) i 3,5-dwubromo-4- -aminotiofenolu.Temperatura topnienia 153—155°C, wydajnosc 86% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXII. 6-[4-/4-bromo-3-metylofeny- lomerkaptoZ-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 4- -bromo-3-metylotiofenolu.Temperatura topnienia 104—109°C, wydajnosc 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXIII. 6-[4H/2,5-dwubromofenylo- merkaptoZ-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksyZ-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 2,5- -dwubromotiofenolu.Temperatura topnienia 127—129°C, wydajnosc 75% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXIV. 6-[4-V2,5-dwubromofenylo- merkaptoZ-butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6V4-bromobutoksy/-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198?—199°C) i 2,5-dwubromotio- fenolu.Temperatura topnienia 178—185°C, wydajnosc 67% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXV. 6-[3- merkaptoZ-propoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-Z3-bromopropoksy/-3,4-dwuwodoro- L9 423 16 karbostyrylu (temperatura topnienia 111—118°C) i 3,4-dwuchlorotiofenolu.Temperatura topnienia 106—107°C, wydajnosc 76% wydajnosci teoretycznej. 5 Przyklad LXVI. 6-[4-/4-cykloheksylofenylo- merkaptoZ-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksyZ-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 4- 10 -cykloheksylotiofenolu.Temperatura topnienia 118—120°C, wydajnosc 68% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXVII. 6-[4-Z4-cykloheksylofenylo- merkaptoZ-butoksy]-karbostyryl 15 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-Z4-bromobutoksyZ-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 188—189°C) i 4-cykloheksylotio- fenolu.Temperatura topnienia 165—167°C, wydajnosc 20 64% wydajnosci tearetycznej.Przyklad &XVIII. 6-[4-Z4-III-rzed.butylofeny- lomerkaptoZ-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromóbutoksy/-3,4-dwuwodorokar- 25 bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 4- -III-rzed.butylotiofenolu.Temperatura topnienia 126—127°C, wydajnosc 86% Wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXIX. 6-[4-Z4-III-rzed.butylofenylo- 30 merkaptoZ-butoksy]-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-Z4-bromobutoksyZ-karbostyrylu (tem¬ peratura topnienia 198—199°C) i 4-III-rzed.butylo- tiofenolu. as Temperatura topnienia 156—158°C, wydajnosc 63% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXX. 6- [2-ZN-metylo-N-cyklohe- ksylokarbamidometylomerkaptoZ-etoksy]-3,4-dwu- wodorókarbostyryl 40 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-Z2-chloroetoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 152,5—153,5°C) i amidu kwasu N-metylo-N-cykloheksylotioglikoió- wego. Wartosc Rfi 0,46 (plyta z zelu krzemionko- 45 wego pokryta substancja swiecaca, eluent: chlorek etylenuZmetanol = 95 : 5). Wydajnosc 63% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad LXXI. 6-[2-ZN-metylo-N-cyklohe- ksylokarbamidometylomerkaptoZ-etoksyJ-karbosty- 50 ryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/2-chloroetoksy/-karbostyrylu (war¬ tosc Rf: 0,30 (plytka z zelu krzemionkowego po¬ kryta substancja swiecaca, eluent: chlorek etyle- 55 nuZmetanól = 95 : 5)) i amidu kwasu N-metylo-N- • -cykloheksylotioglikolowego. Wartosc Rf: 0,41 (plyt¬ ka z zelu krzemionkowego pokryta substancja swiecaca, eluent: chlorek etylenuZmetanol = 95 : 5).Wydajnosc 62% wydajnosci teoretycznej, eo Przyklad LXXII. 6-[3/-3,4-dwuchlorofenylo- merkaptoZ-pentoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak* w przykladzie XXXVIII z 6-/5-brOtó6pentoksy/-3,4-dwuwodoro- karbostyrylu (temperatura topnienia 97—«8°Q i w 3,4-dwuchkmrtiofenolu.119 423 17 18 Temperatura topnienia 101—104°C, wydajnosc 69°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXIII. 6-[4n/2-metylo-4-III-rzed. butylofenylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwuwodorokar- bostyryl 5 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 2- -metylo-4-III-rzed.butylotiofenolu.Temperatura topnienia 81—85°C, wydajnosc 91°/t w wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXIV. 6-[4-/3,5-dwuchloro-4-hy- droksyfenylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwuwodorokar- bostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie 15 XXXVIII z 6H/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i.3,5- -dwuchloro-4-hydroksytiofenolu w atmosferze azo¬ tu jako gazu ochronnego.Temperatura topnienia 110—114°C, wydajnosc 20 94°/a wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXV. 5-bromo-6- tobutoksy/-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 5-bromo-6-/4-bromobutoksy/-karbosty- s rylu (wytworzonego przez bromowanie 6-/4-bromo- butoksyZ-karbostyrylu) i tiofenolu.Temperatura topnienia 209—213°C, wydajnosc 41*/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXVI. 5-nitro-6-/4-fenylomerkap- 30 tobutoksyZ-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 5-nitro-6-/4-bromobutoksy/-karbostyry- lu (temperatura topnienia 250°C, utworzonego przez nitrowanie 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- * bostyrylu i tiofenolu.Temperatura topnienia 228—230°C, wydajnosc 71f/§ wydajnosci teoretycznej.Pr z y k l a d LXXVII. 5-acetamino-6-/4-fenylo- merkaptobutoksy/-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII* z 5-acetamino-6-/4-bromobutoksy/-karbo- styrylu (utworzonego przez redukcje cynkiem w kwasie octowym 5-nitro-6n/4-bromobutoksy/-karbo- styrylu przy dodatku bezwodnika octowego) i tio- * fenolu.Temperatura topnienia 238—240°C, wydajnosc 80*/* wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXVIII. 6-[4-/3-hydroksypirydylo- -2-merkapto/-butoksy] -3,4-dwuwodorokarbostyryl *° Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 3- -hydroksy-2-merkaptopirydyny.Temperatura topnienia 211—216°C, wydajnosc w 58^/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXIX. 6-[4-/l,2,4-triazolilo-3-mer- kaptoAbutoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4rbromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- •• bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 3- -merkapto-l,2,4-triazolu.Temperatura topnienia 152—154°C, wydajnosc 82*/« wydajnosci teoretycznej.Przyklad LXXX. 6-[4-/2,4,5-trójchlorofenyk*t «6 40 merkapto/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXXVIII z 6-/4-bromobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyrylu (temperatura topnienia 142—147°C) i 2,4,5-trójchlorotiofenolu.Temperatura topnienia 144^145°C, wydajnosc 87*/o wydajnosci teoretycznej.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wy¬ tworzono nastepujace zwiazki: 6-/4-fenylomerkaptobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbo- styryl, temperatura topnienia 121,5—123°C, l-metylo-6^/4-fenylomerkaptobutoksy/-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia 79,5—80,5UC, 7V4-fenylomerkaptobutoksyi/-3,4-dwuwodorokarbo- styryl, temperatura topnienia 121—123°C, 8-/4-fenylomerkaptobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbo- styryl, temperatura topnienia 101—102°C, 5-/4-fenylomerkaptobutoksy/-3,4-dwuwodorokarbo¬ styryl, temperatura topnienia 155—157°C, 5-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia 185—187°C, 6-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia 162—164°C, 5-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia 185—187°C (z toluenu), 8-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia 119—120°C, 7-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia 157,5—158,5°C, 4-metylo-6-/4-fenylometylomerkaptobutoksy/-kar- bostyryl, temperatura topnienia 148—150°C, 5-/4-fenylomerkaptobutoksy/-oksyindol, temperatu¬ ra topnienia 131—132°C, 6-[4-/fenylomerkaptometyloZ-benzyloksy]-3,4-dwu¬ wodorokarbostyryl, temperatura topnienia 139— 141°C, 6-[2-fenylomerkaptometylobenzyloksy]-3,4-dwuwo¬ dorokarbostyryl, wartosc Rf: 0,35 (cienkowarstwo¬ wy chromatogram — zel krzemionkowy, eluent: chloroform/octan etylu — 1:1).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar- bostyrylu o wzorze ogólnym 1, w którym W ozna¬ cza grupe etylenowa lub winylenowa, D oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla lub prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkilenowa o 3—6 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—11 atomach wegla, zawierajaca atom azotu ii/lub atom tlenu lub siarki lub dwa atomy azotu, grupe heteroary- lowa o 4—9 atomach wegla lub grupe hetero- aralkilowa o 5—10 atomach wegla, przy czym wy¬ zej wymienione aromatyczne pierscienie moga byc podstawione grupa metylowa, hydroksylowa, ace- tyloaminowa, fenylowa lub atomem chlorowca . i dodatkowo wyzej wymieniona monopodstawiona grupa fenylowa moze byc" podstawiona grupa me¬ tylowa lub atomem chlorowca, grupe pirydylo- tlenkowa, trójfenylornetyIowa, 4,5-bis-/p-chlorofe- nylo/-oksazolilowa-2 lub aminoiminometylowa lub119 423 19 20 równiez grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R4 i W maja wyzej podane znaczenie, wpro¬ wadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i jedna z reszt X i Y w zwiazkach o wzorach ogólnych 2 i 3 oznacza grupe merkapto, a druga z reszt X lub Y oznacza nukleowo wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub reszta estro¬ wa kwasu sulfonowego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tem¬ peraturach miedzy 0°C i temperatura wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturach miedzy 0 i 100°C, zwlaszcza jednak miedzy 10 i 50°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady alkalicznej. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar- bostyrylu i oksyindolu o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pa metylowa grupe winylenowa, metylenowa lub etylenowa, D oznacza grupe alkilenowa o 3—6 ato¬ mach wegla, grupe ksylilenowa lub grupe hydro- ksyalkilenowa o 3—6 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupa karboksylowa, nitrowa, aminowa, fenylowa lub cykloheksylowa grupe fenylowa, mono- lub dwupodstawiona atomem chlorowca i/lub grupa alkilowa. o 1—4 atomach wegla grupe fenylowa, podstawiona jedna lub dwoma grupami alkilowy¬ mi o 1—4 atomach wegla lub dwoma atomami chlorowca grupe hydroksyfenylowa, chlorowcofe- nylowa lub aminofenylowa, grupe cykloheksylo¬ wa, benzylowa, pirydylowa, naftylowa, chinolilo- wa, 1,2,4-triazolilowa lub N-metylocykloheksylo- aminokarbonylometylowa lub równiez III-rzed.bu- tylowa, gdy D oznacza grupe hydroksyalkilenowa o 3—6 atomach wegla, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, amino¬ wa lub acetyloaminowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R4, D i W maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i jedna z reszt X lub Y w zwiazkach o wzorach ogólnych 2 i 3 oznacza grupe merkapto, a druga z reszt X lub Y oznacza grupe nukleofilowo wymienialna, taka jak atom chlorowca lub reszta estrowa kwa¬ su sulfonowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku w tempe- 25 raturach miedzy 0°C i temperatura wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturach miedzy 0°C i 100°C, zwlaszcza jednak miedzy 10u i 50°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny 30 tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady alkalicznej. 10 15 20 0-D -S-R- WZÓR 1 W R .R3 0- D-X R. Y-—R^ WZÓR 2 WZ0R Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 105/83 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL