CS228544B2 - Způsob výroby nových chinolonů - Google Patents
Způsob výroby nových chinolonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS228544B2 CS228544B2 CS826487A CS648782A CS228544B2 CS 228544 B2 CS228544 B2 CS 228544B2 CS 826487 A CS826487 A CS 826487A CS 648782 A CS648782 A CS 648782A CS 228544 B2 CS228544 B2 CS 228544B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- compounds
- new
- test
- Prior art date
Links
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HRBXHHMSBOWGSY-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfonylmethyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(CS(=O)(=O)C)=CN=C21 HRBXHHMSBOWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- GENAIPOCRXECKE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CS(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1 GENAIPOCRXECKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- WQMBFPPHKXDPQC-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfanylmethyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(CSC)=CN=C21 WQMBFPPHKXDPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTQOWYDPSFLWCP-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfinylmethyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(CS(=O)C)=CN=C21 JTQOWYDPSFLWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- -1 methyl compound Chemical class 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WHMKOLHSNXZCAV-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethyl-3-(methylsulfonylmethyl)quinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(CS(C)(=O)=O)C(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2 WHMKOLHSNXZCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMIHAXCMFXSIJ-UHFFFAOYSA-N 1,7-dimethyl-3-(methylsulfonylmethyl)quinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(CS(C)(=O)=O)C(=S)C=2C1=CC(C)=CC=2 BNMIHAXCMFXSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSKTCMCARKWRZ-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyl-3-(methylsulfonylmethyl)quinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(CS(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2 ZJSKTCMCARKWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQLLNRTDQHYAT-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(methylsulfonylmethyl)quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C=C(CS(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1 HXQLLNRTDQHYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBQLDYBBSPRAO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(methylsulfinylmethyl)quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CS(C)=O)C(=O)C2=C1 ULBQLDYBBSPRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWMWAAPKDZCIG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)quinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C)C=C(CS(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1 IWWMWAAPKDZCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVTWKDGBWUNBQ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC2=CC(C)=CC=C21 JPVTWKDGBWUNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVNSTZVKWMJVQP-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound OC1=C(CS(C)(=O)=O)C=NC2=CC(C)=CC=C21 WVNSTZVKWMJVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTZYJXQZJJMKT-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC2=CC(SC)=CC=C21 IMTZYJXQZJJMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTISUYZVEWQIMP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1O HTISUYZVEWQIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYZHYZLAWGAKL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-(methylsulfanylmethyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C(O)C(CSC)=CN=C21 BFYZHYZLAWGAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCOTNOPCMOIHL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)CC1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1O YZCOTNOPCMOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových chinolonových derivátů majících terapeutickou účinnost jako antihypertensivní činidla.
Vynález popisuje způsob výroby nových chinolonů obecného vzorce I
ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2,
Rl znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a
R3 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, methylthioskupinu nebo atom halogenu.
Symbol Ri znamená s výhodou methylovou skupinu. Atomem halogenu ve významu symbolu R3 je s výhodou atom chloru, bromu nebo fluoru, zejména chloru nebo fluoru.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují cennou antihypertensivní účinnost. Tyto sloučeniny po podání hypertensivním savcům snižují krevní tlak.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II
OH (O)nCHó ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2 a
R3 má shora uvedený význam.
Tuto alkylaci je možno uskutečnit reakcí sloučeniny obecného vzorce II s alkylačním činidlem, například s dialkylsulfátem nebo alkyljodidem, způsobem běžným pro takovéto reakce.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou novými látkami.
Ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, v němž n má hodnotu 2, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce
III
um s formaldehydem a methansulfinátem sodným v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu.
Ty sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém m má hodnotu 1, je možno připravit oxidací odpovídajících sloučenin, v nichž n má hodnotu 0. Posledně zmíněné sloučeniny je možno připravit reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III s formaldehydem a methanthiolátem sodným v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu.
Je pochopitelné, že sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1, obsahují v seskupení CH3SO- centrum chirality na atomu síry. Takovéto sloučeniny tedy mohou existovat ve dvou enantiomerních formách. Vynález zahrnuje jak oba enantiomery, tak jejich racemickou směs.
Terapeutická účinnost chinolonů obecného vzorce I byla prokázána testy, a to (Aj orální aplikací testovaných látek kmenu spontánnSHiypertensivních krys a (B) intraduodenální aplikací testovaných látek kmenu normotensivních krys.
Tyto testy se provádějí následujícím způsobem.
Test A
K testu se používají krysí samice o hmotnosti 780 až 240 g, kmene spontánně hypertensivních krys (Aoki-Okamoto). Před podáním testované látky se krysy, rozdělené do skupin po čtyřech zvířatech, nechají přes noc hladovět. Krevní tlak se stanovuje následujícím způsobem. Krysy se vloží do klece s teplotou 38 °C tak, že jejich ocasy vyčnívají otvory klece. V těchto klecích se krysy ponechají 30 minut, načež se změří jejich krevní tlak za pomoci nafukovací manžety umístěné okolo báze jejich ocasu, přičemž pulsace tepny se sleduje pneumatickým převáděčem pulsu. Manžeta se nafoukne tlakem vyšším, než je očekávaný krvní tlak, načež se tlak v manžetě postupně snižuje. Tlak v manžetě, při němž se znovu objeví pulsace tepny, se pokládá za krevní tlak. Pokusné krysy se z klece vyjmou a každé skupině se orálně podá určitá dávka testované sloučeniny ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodné karboxymethylcelulóze. Kromě měřeni před podáním testované látky se krevní tlak měří ještě za 1,5 a 5,0 hodin po podání. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že při její aplikaci se v kterémkoli z těchto časových intervalů zjistí snížení krevního tlaku o 20 % nebo více.
Test B
K testu se používají samci normotensivních krys (kmen Wistar) o hmotnosti 210 až 240 g. Krysy se anestetizují a do jejich krkavice a dvanáctníku se zavedou kanyly. Krevní tlak se zaznamenává elektronicky za použití převáděče tlaku spojeného s kanylou v krkavici. Testovaná sloučenina se aplikuje do dvanáctníku ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodné karboxymethylcelulóze.
Krevní tlak se zaznamenává před aplikací testované látky a za 30 minut po aplikaci. Jako výsledek se bere průměr hodnot zjištěný u tří krys používaných pro testování každé dávky, účinné látky. Sloučeniny, které působí zřetelný pokles krevního tlaku (14% nebo vyšší během 30 minut po podání testované látky), související s podáním testované látky, se označují jako účinné.
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 jsou účinné při testu A v dávce 90 mg/ /kg nebo v dávce nižší a představují výhodné látky podle vynálezu.
Tabulka 1
O
CH, sloučenina
R3
H
7-C1
7-CH3
Sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 nejsou v dávce 90 mg/kg účinné při testu A, jsou však účinné při testu B v dávce 90 mg/kg.
Tabulka 2
Rt n Rs sloučenina
CH3
C2H5
CHs
CH3
7-SCH3
H
H
8-CH3
Sloučeniny 4 a 5 jsou zvlášť účinné při testu B a představují výhodné látky ze sloučenin uvedených v tabulce 2.
Při terapeutické aplikaci se nové chinolony podle vynálezu podávají v běžných lékových formách, jako jsou například tablety, :apsle, čípky a sterilní injekční preparáty. Tyto látky se mohou podávat enterálně nebo parenterálně. Výhodná je enterální aplikace, zejména pak aplikace orální. Vhodná dávka, pro léčbu hypertense u savců, včetně lidí, se obecně pohybuje v rozmezí od 0,1 do 100 miligramů/kg/den, výhodně od 0,5 do 70 mg/ /kg/den a zejména pak od 1 do 50 mg/kg/ /den, přičemž tato celková dávka se podává jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Jednotkové dávkovači formy účelně obsahují 1 až 50 mg, zejména 5 až 500 mg účinné látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech se všemi díly a procenty, pokud není uvedeno jinak, míní díly a procenta hmotnostní a směsi rozpouštědel jsou charakterizovány objemovým složením. Nové sloučeniny podle vynálezu byly charakterizovány jednou nebo několika následujícími spektroskopickými technikami: nukleární magnetickou resonancí (H1 nebo C13), infračervenou spektroskopií a hmotnostní spektroskopií. Produkty popsané v příkladech mají uspokojivé elementární analýzy.
Příklad 1 (a) K roztoku 2,63 g 7-methyl-4-hydroxychinolinu v 55 ml vody se přidá 3,5 ml 37% vodného formaldehydu, 6,39 g methansulflnátu sodného a 4 ml triethylaminu. Směs se za míchání 60 hodin zahřívá na parní lázni, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se. Pevný materiál po promytí vodou a vysušení poskytne nový 4-hydroxy-7-methyl-3-methylsulfonylmethylchinolin o teplotě tání 285 až 290 °C.
(b) 3,0 g tohoto produktu se rozpustí ve 22 ml vodného hydroxidu draselného (1,91 g hydroxidu draselného), přidá se 1,7 ml dimethylsulfátu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se a krystaluje se z denaturovaného alkoholu. Výsledný produkt se promyje diethyletherem, čímž se získá nový l,7-dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 193 až 195 °C.
Příklad 2 (aj Směs 4,2 g 4-hydroxy-7-methylthiochinolinu, 8,2 g methansulfinátu sodného, 9,0 mililitrů 37% vodného formaldehydu, 2,85 mililitru triethylaminu, 130 ml denaturovaného alkoholu a 50 ml vody se 96 hodin vaří za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje horkým denaturovaným alkoholem, čímž se získá nový 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethyl-7-methylthio-4-chinolon tající po krystali292 °C.
(bj Tato sloučenina se methylu je dimethylsulfátem v 50% (objem/objem) vodném tetrahydrofuranu při teplotě 20 °C, čímž se získá nový l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-methylthio-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 243 až 245 °C.
Příklad 3 (aj K suspenzi 10,0 g 4-hydroxy-8-methylchinolinu v 8,8 ml triethylaminu a 15 ml denaturovaného alkoholu se za míchání při teplotě 0 až 5°C přidá nejprve 10,4 ml methanthiolu a pak 14,2 ml 40% vodného
2283 44 formaldehydu. Tato směs se za míchání 30 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. K roztoku 8,8 ml triethylaminu a 10,4 mililitru methanthiolu v 15 ml ethanolu se za udržování teploty pod 10 °C přidá 14,2 ml 40% vodného formaldehydu, výsledný roztok se přidá k shora uvedené reakční směsi, výsledná směs se za míchání 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá přes noc vychladnout. Vyloučený krystalický materiál se odfiltruje, čímž se získá nový 4-hydroxy-8-methyl-3-methylthiomethylchinolin o teplotě tání 226 až 228 °C.
(b) K roztoku 2,0 g této sloučeniny v 80 mililitrech dichlormethanu se přikape za míchání roztok 4,0 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu. Vyloučená pevná sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší, čímž se získá nový 4-hydroxy-8-methyl-3-methylsulfonylmethylchinolin tající za rozkladu při 274 až 276 °C.
(c) K suspenzi 1,92 g tohoto sulfonu a 2,11 gramu uhličitanu draselného ve 100 ml 2-butanolu se přidá 1,08 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje a filtrát se nechá zchladnout. Získá se nový l,8-dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon ve formě krystalů o teplotě tání 244 až 246 °C.
Příklad 4
K směsi 1,93 g 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinolinu, 2,3 g bezvodého uhličitanu draselného a 80 ml 2-butanonu se za míchání přidá 2,93 g ethyljodidu. Reakční směs se 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se zředí 200 ml vody, směs se nechá přes noc stát, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Bílý pevný zbytek se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a isopropanolu (9:1] jako elučního činidla (průtok 200 ml/ /min). Získá se nový l-ethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 162 až 164 °C.
Příklad 5 (a) Analogickým postupem jako v příkladu 3 se 4-hydroxychinolin nechá reagovat s 40% vodným formaldehydem a methanthiolem v přítomnosti triethylaminu. Získá se nový 4-hydroxy-3-methylthiomethylchinolin tající po krystalizací z isopropanolu při 196 až 197 °C.
(b) K suspenzi 4,4 g 4-hydroxy-3-methylthiomethylchinolinu ve 200 ml dichlormethanu se při teplotě 0 až 5 °C za míchání přikape roztok 3,92 g 85% 3-chlorperbenžoové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu. K výslednému roztoku se přidá 500 ml diethyletheru, vysrážený nový 4-hydroxy-3-methylsulflnylmethylchinolin se shromáždí a použije se k následující reakci bez dalšího čištění.
(c) K roztoku 4,4 g 4-hydroxy-3-methylsulfinylmethylchinolinu a 1,68 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody se při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia přidá 2,52 g dimethylsulfátu. Reakční roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se neutralizuje 5 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý lepivý materiál poskytne po trituracl s denaturovaným alkoholem pevný produkt, který se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za pužití směsi isopropanolu a dichlormethanu (95:5) jako elučního činidla (průtok 200 ml/min). Získá se nový l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 94 až 96 °C.
Příklad 6 (a) Směs 2,9 g 4-hydroxychinollnu, 8,16 g methansulfinátu sodného, 4,5 ml 40% vodného formaldehydu a 70 ml vody se 24 hodiny míchá při teplotě 95 až 100 °C, pak se přidá dalších 5 ml roztoku formaldehydu a výsledná směs se ještě dalších 24 hodin míchá při teplotě 95 až 100 °C. Po ochlazení reakční směsi a filtraci se získá nový 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinolin tající po krystalizaci ze směsi denaturovaného alkoholu a vody při 280 až 282 °C.
(b) K roztoku 1,9 g 4-hydroxy-3-methylsulfonyhnethylchinollnu a 1,4 g hydroxidu draselného ve 200 ml vody se při teplotě 5°C za míchání přidá 3,0 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje, čímž se získá nový l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon tající po krystalizací z acetonu při 204 až 205 °C.
Příklad 7
Analogickým postupem jako v příkladu 6 se 7-chlor-4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinolin methyluje dimethylsulfátem ve vodném hydroxidu draselném za vzniku 7-chlor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizací z ethanolu při 215 až 216 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových chinolonů obecného vzorce I ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2,
Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a
R3 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, methylthioskuplnu nebo atom halogenu, vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce II ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2 a R3 má shora uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylchinolin nechá reagovat s dimethylsulfátem za vzniku l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS826487A CS228544B2 (cs) | 1981-09-25 | 1982-09-07 | Způsob výroby nových chinolonů |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS708981A CS228519B2 (cs) | 1980-09-26 | 1981-09-25 | Způsob výroby nových chinolonů |
| CS826487A CS228544B2 (cs) | 1981-09-25 | 1982-09-07 | Způsob výroby nových chinolonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228544B2 true CS228544B2 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=5419357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS826487A CS228544B2 (cs) | 1981-09-25 | 1982-09-07 | Způsob výroby nových chinolonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS228544B2 (cs) |
-
1982
- 1982-09-07 CS CS826487A patent/CS228544B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3673241A (en) | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones | |
| EP0054132B1 (de) | Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen | |
| US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
| SE457083B (sv) | 1-substituerad teobromin, saett att framstaella denna och en farmaceutisk komposition | |
| EP0387821B1 (de) | 2-Alkyl-4-arylmethylaminochinoline, ihre Verwendung und daraus hergestellte Arzneimittel | |
| EP0053767B1 (de) | Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SU1706389A3 (ru) | Способ получени [5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол]карбаматов | |
| EP0549796A1 (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| SE452884B (sv) | Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar | |
| JPS6025423B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジンの製法 | |
| EP0261478A1 (de) | Neue Derivate von 4,5-Dihydro-oxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0148431A1 (de) | Neue Benzimidazole, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| CS228544B2 (cs) | Způsob výroby nových chinolonů | |
| EP0072954B1 (de) | Isoindolin-2-yl-amino-imidazoline und Isoindolin-2-yl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| Crowther et al. | 274. Synthetic antimalarials. Part XXXIX. Dialkylaminoalkylaminoquinoxalines | |
| EP0454060B1 (de) | 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| SU1151203A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| JPH0114235B2 (cs) | ||
| US3243441A (en) | 7-hydroxy coumarin derivative | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives | |
| US2934535A (en) | Z-amino-x-trifluoromethylanilino-s |