PL117771B1 - Process for preparing novel carbostyril and oxyindole derivativesykh proizvodnykh - Google Patents
Process for preparing novel carbostyril and oxyindole derivativesykh proizvodnykh Download PDFInfo
- Publication number
- PL117771B1 PL117771B1 PL1979213471A PL21347179A PL117771B1 PL 117771 B1 PL117771 B1 PL 117771B1 PL 1979213471 A PL1979213471 A PL 1979213471A PL 21347179 A PL21347179 A PL 21347179A PL 117771 B1 PL117771 B1 PL 117771B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- melting point
- dihydrocarbostyryl
- carbon atoms
- butoxy
- Prior art date
Links
- PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyindole Chemical compound C1=CC=C2N(O)C=CC2=C1 PTXVSDKCUJCCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 acetylamino, phenyl Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 49
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006839 xylylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 226
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 226
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 11
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UBTYAHFMUFSMLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylsulfanylbenzene Chemical compound BrCCCCSC1=CC=CC=C1 UBTYAHFMUFSMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 3
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXPXIYVBJNQZFQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylsulfonylbenzene Chemical compound BrCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JXPXIYVBJNQZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- YVXQAFVXOFICMM-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylsulfinylbenzene Chemical compound BrCCCCS(=O)C1=CC=CC=C1 YVXQAFVXOFICMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DEFFVXWUWNQXSP-UHFFFAOYSA-N [2-(phenylsulfanylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CSC1=CC=CC=C1 DEFFVXWUWNQXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHIDJWUJRKHGX-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(CCl)C=C1 ZZHIDJWUJRKHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJDKGUWBYRRHF-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(phenylsulfanylmethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1CSC1=CC=CC=C1 SEJDKGUWBYRRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QXPRAGVOCILNHG-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylsulfanylmethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CSC1=CC=CC=C1 QXPRAGVOCILNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXWGBDYAYOQKGD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(benzenesulfonyl)butoxy]-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2C(C)=CC(=O)NC2=CC=C1OCCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DXWGBDYAYOQKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010005184 Blindness transient Diseases 0.000 description 1
- NGIDYWNHBQQIFT-UHFFFAOYSA-N C(CCSC1=CC=CC=C1)COOC1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical compound C(CCSC1=CC=CC=C1)COOC1=CC=C2NC=CC2=C1 NGIDYWNHBQQIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSIECBIWATTOD-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N[N] Chemical group CC(=O)N[N] ULSIECBIWATTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNDRXRVOPPKZIG-UHFFFAOYSA-N CO.C=C.Cl Chemical compound CO.C=C.Cl UNDRXRVOPPKZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000006378 chloropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 125000006379 fluoropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- KNWHFRHXSVHRQC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(phenylsulfanylmethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CSC1=CC=CC=C1 KNWHFRHXSVHRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych karbostyrylowych 1 oksy- indolowych o wartosciowych wlasciwosciach far¬ makologicznych, polegajacych na tym, ze oprócz dzialania pozytywnego inotropowo wykazuja w szczególnosci dzialanie przeciw zakrzepom.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym W oznacza ewentualnie podstawiona przez grupe metylowa grupe winylenowa, metylenowa, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, D oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach we¬ gla, prosta lub rozgaleziona grupe hydroksyalkile- nowa o 3—6 atomach wegla lub grupe ksylileno- wa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza grupe cykloalki- lowa o 3—6 atomach wegla, grupe arylowa o 6— —10 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—11 ato¬ mach wegla, zawierajaca atom azotu i/lub atom tlenu lub siarki albo dwa atomy azotu grupe he- teroarylowa o 4—9 atomach wegla lub grupe hete- roaralkilowa o 5—10 atomach wegla, przy czym wyzej wymienione aromatyczne pierscienie .moga byc monopodstawione przez grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, jnetoksylowa, aminowa, acetyloaminowa, nitrowa, karboksylowa, cykloheksylowa, fenylowa lub atom chlorowca i dodatkowo, wyzej wymienione monopodstawione grupy fenylowe moga byc dwupodstawione przez grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla i/lub ato¬ mami chlorowca (przy czym podstawniki pierscie- 10 15 20 25 30 nia fenylowego moga byc jednakowe lub rózne), grupe 1,2,4-triazolilowa, trójfenylometylowa, 4,5- -bis-/p-chlorofenylo/-oksazolilowa-2, N-metylocyklo- heksyloaminokarbonylometylowa lub aminoimino- metylowa lub równiez grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla, gdy albo m oznacza liczbe 1 albo D oznacza prosta lub rozgaleziona grupe hydroksy- alkilenowa o 3—6 atomach wegla lub grupe ksyli- lenowa, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub chlorowca, grupy alkilo¬ we o 1—4 atomach wegla, grupy aminowe, acetylo- aminowe liuto nitrowe.Pod wymienionym przy definicji symboli R2, R3 i R4 wyrazeniem „atom chlorowca" nalezy w szcze¬ gólnosci rozumiec atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, pod wymienionymi przy definicji symboli D, Ri, R2, H3 i R4 znaczeniami nalezy rozumiec, ze D oznacza grupe etylenowa, n-propylenowa, n- -butylenowa, n-pentylenowa, n-heksylenowa, 1-me¬ tyloetylenowa, 2-metyloetylenowa, 1-metylo-n-pro- pylenowa, 2-metylo-n-propylenowa, 3-metylo-n-pro- pylenowa, 1-metylo-n-butylenowa, 2-metylo-n-bu- tylenowa, 3-metylo-n-butylenowa, 4-metylo-n-buty- lenowa, 1-metylo-n-pentylenowa, 2-metylo-n-penty- lenowa, 3-metylo-n-pentylenowa, 4-metylo-n-penty- lenowa, 5-metylo-n-pentylenowa, 1,1-dwumetyloety- lenowa, 1,2-dwumetyloetylenowa, 2,2-dwumetyloety- lenowa, 1,1-dwumetylo-n-propylenowa, 2,2-dwume- tylo-n-propylenowa, 3,3-dwumetylo-n-propylenowa, 1,2-dwumetylo-n-propylenowa, 1,3-dwumetylon-n- 117 771117 771 -propylenowa, 1,1-dwumetylo-n-butylenowa, 2,2- -dwumetylo-n-butylenowa, 3,3-dwumetylo-n-buty- lenowa, 4,4-dwumetylo-n-butylenowa, 1,2-dwumety- lo-n-butylenowa, 1,3-dwumetylo-n-butylenowa, 1,4- -dwumetylo-n-butylenowa, 2,3-dwumetylo-n-buty- lenowa, 1-etyloetylenowa, 2-etyloetylenowa, 1-ety- lo-n-propylenowa, 2-etylo-n-propylenowa, 3-etylo- -n-propylenowa, 1-etylo-n-butylenowa, 2-etylo-n- -butylenowa, 3-etylo-n-butylenowa, 4-etylo-n-buty- lenowa, l-metylo-2-etyloetylenowa, l-metylo-2-ety- lo-n-propylenowa, l-metylo-3-etylo-n-propylenowa, l-metylo-2-propyloetylenowa, 1-propyloetylenowa, 1-butyloetylenowa, 1-propylo-n-propylenowa, 2-hy- droksy-n-propylenowa, 2-hydroksy-n-butylenowa, 3- -hydrc?ksy-n-butylenowa, 2-hydroksy-n-pentyleno- wa, - 3-hydroksy-n-pentylenowa, 4-hydroksy-n-pen- tylenowa, 2-hydroksy-n-heksylenowa, 3-hydroksy- -n-heksylenówa, ^-metylo-2-hydroksy-n-propyleno- wa, 2-hydroksy-r2-metylo-n-propylenowa, p-ksylile- nowa, o-ksylilenowa lub m-ksylilenowa, Ri ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, pro¬ pylowa lub izopropylowa, R2 oznacza grupe cyklo- propylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cyklo- heksylowa, fenylowa, benzylowa, fenyloetylowa, na¬ ftylometylowa, cykloheksylofenylowa, bifenylowa, trójfenylometylowa, N-metylocykloheksyloamino- karbonylometylowa, aminoiminometylowa, pirydy- lowa, pirydylometylowa, furfurylowa, benzimidazo- lilowa, benztiazolilowa, pirymidylowa, chinolilowa, chinazolinonylowa-4, 4,5-bis-/p-chlorofenylo/-oksa- zolilowa-2, grupe pirydylotlenkowa, grupe metylo- femylowa, dwiumetylotfenylowa, giru|pe III-aized.bu- tylofenylowa, matylo-III-rzed.butylofanylowa, me- tylopirydylowa, metoksyfenylowa, dwumetoksyfeny- lowa, metoksypirydylowa, hydroksyfenylowa, dwu- hydroksyfenylowa, fluorofenylowa, dwufluorofeny- lowa, trójfluorofenylowa, 1,2,4-triazolilowa, fluoro- pirydylowa, chlorofenylowa, dwuchlorofenylowa, trójchlorofenylowa, chloropirydylowa, bromofenyIo¬ wa, dwubromofenylowa, aminofenylowa, acetylo- aminofenylowa, aminopirydylowa, acetyloaminofe- nylowa, nitrofenylowa, karboksyfenylowa, hydro- ksydwuchlorofenylowa, hydroksydwubromofenylo¬ wa, aminodwuchlorofenylowa, aminodwubromofe- nylowa, hydroksy-dwu-III-rzed. butylofenylowa, metoksyfluorofenylowa, metoksychlorofenylowa, metoksybromofenylowa, fluorometylofenylowa, chlo- rometylofenylowa lub bromometylofenylowa, R3 i R4, które moga byc jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jo¬ du, grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropy- iiolwa, butyilowa, m^rzedJbutyJiowa, nitrowa, ami¬ nowa lub acetyloaminowa.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wytwa¬ rzania w szczególnosci takich zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym W, D i m maja wyzej poda¬ ne znaczenie, R2 oznacza grupe cykloheksylowa, benzylowa, naftylowa, pirydylowa, pirymidylowa, 1,2,4-triazolilowa, grupe pirydylotlenkowa, furfury¬ lowa, trójfenylometylowa, chinolilowa, benzimida- zolilowa, benztiazolilowa, chinazolinonylowa-4, 4,5- -bis-/p-chlorofenylo/-oksazolilowa-2, N-metylocyk- loheksyloaminokarbonylometylowa lub aminoimino¬ metylowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawio¬ na grupa karboksylowa, hydroksylowa, metoksylo- wa, aminowa, acetyloaminowa, nitrowa, cyklohek¬ sylowa, lub fenylowa, mono-lub dwupodstawiona atomami chlorowca i/lub grupami alkilowymi o 1— —4 atomach wegla grupe fenylowa, podstawiona 5 dwoma atomami chlorowca lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla grupe hydroksy¬ fenylowa, chlorowcofenylowa, lub aminofenylowa, R3 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, gru¬ pe metylowa^ aminowa acetyloaminowa lub nitro- 10 wa i R4 oznacza atom wodoru.Wyrózniajacymi sie jednak zwiazkami o wzorze ogólnym 1, sa te, w których W oznacza ewentual- . nie podstawiona grupa metylowa grupe winyleno- wa lub etylenowa, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, D 15 oznacza grupe alkilenowa o 2—5 atomach wegla lub grupe hydroksyalkilenowa o 3—5 atomach we¬ gla, Ri oznacza atom wodoru R2 oznacza grupe cy¬ kloheksylowa, fenylowa, benzylowa naftylowa, bi- fenylilowa, cykloheksylofenylowa, pirydylowa, me- 20 tylofenylowa, metoksyfenylowa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, dwuchlorofenylowa, trójchlorofeny¬ lowa, bromofenylowa, dwubromofenylowa, bromo¬ metylofenylowa, aminodwubromofenylowa, lub hy¬ droksy-dwu-III-rzed.butylofenylowa, R3 i R4 ozna- 25 czaja atomy wodoru.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzo¬ rze ogólnym 1 sa jednak te, w których W ozna¬ cza grupe etylenowa, winylenowa, lub 2-metylowi- nylenowa, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, Ri, R3 i R4 30 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe cyklo¬ heksylowa, fenylowa, benzylowa, naftylowa-2, 2- -metoksyfenylowa, 4-chlorofenylowa, 3,4-dwuchlo- rofenylowa, 2,5-dwuchlorofenylowa, 4-amino-3,5- -dwubromofenylowa, 4-hydroksy-3,5-dwu-III-rzed. 35 butylofenylowa lub pirydylowa-2 i D oznacza grupe etylenowa, n-propylenowa, n-butylenowa, lub 2- -hydiroksy-niprcipylenowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku hydro- 40 ksylowego jo wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R4 i W maja wyzej podane znaczenie, lub jego soli z nieorganiczna lub trzeciorzedowa organiczna za¬ sada, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym D, R2 i m maja wyzej podane znaczenie i Z ozna- 45" cza nukleofilowo wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub reszta estrowa kwasu sulfonowego, np. atom chloru, bromu, jodu, grupa p-toluenosul- fonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa.Reakcje prowadzi sie celowo w odpowiednim roz- 50 puszczalniku, takim jak dioksan, czterowodorofu- ran, chloroform lub toluen, zwlaszcza jednak w bezwodnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak aceton, dwumetyloformamid lub dwumetylosul- • fotlenek, ewentualnie w obecnosci zasady metalu 55 alkalicznego, takiej jak weglan sodowy, weglan po¬ tasowy lub wodorotlenek sodowy w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika, np. w temperaturach od 0° do 100°C, zwlaszcza jednak w temperaturach 10—50°C- Re- $° akcje mozna jednak prowadzic równiez bez roz¬ puszczalnika.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 3 sa czesciowo znane z lite¬ ratury lub otrzymuje sie je znanymi jako takie 65 sposobami. Na przyklad 6-, 7- lub 8-hydroksy-3,4^117 771 6 -dwuwodorokarbostyryl o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie przez acylowanie odpowiedniej pochodnej aniliny odpowiednia pochodna kwasu ^-chlorowco- karboksylowego i nastepnie cyklizacje wedlug Friedel-Craftsa (J. chem. Soc. 1955, 743—744, Chem.Pharm. Buli 1961, 970—975 i Ber. dtsch. Chem. Ges. 60, 858 (1972)) lub 5-hydroksy-3,4-dwuwoderokar- bolstyryl o wzorze ogólnym 2 otnzymuje siie przez cyklizacje odpowiedniej pochodnej 2-/^-cyjanoety- lo/-cykloheksandionu-l,3 i nastepnie aromatyzacje, np. N-bromosukcynimidem (Chem. and Ind. 1970, 1435). Wytwarzanie odpowiedniego hydroksykarbo- styrylu o wzorze ogólnym 2 jest znane z literatu¬ ry (.nip. J. Amar. chem. Sec. 72, 346 (1950) i tamze 76 2402 (1954) lub J. Org. Chem. 33, 1089 (1068) d tamze 36, 3493 (1-9711)). Dalej, wytwarzanie 5-hy- droikisyotksylindoilu opfflsane jest w J. chem. 1981, 2723.Jak juz poprzednio wspomniano, wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologiczne i oprócz dzialania pozytywnie inotropo- wego wykazuja dzialanie przeciw zakrzepicy.Tytulem przykladu poddano badaniom wlasciwo¬ sci biologicznych nastepujace zwiazki: 10 15 1. Oznaczanie agregacji plytek krwi wedlug Born'a i Cross'a (J. Physiol. 170, 397 (1964)): Agregacje plytek krwi mierzono w plazmie bo¬ gatej w plytki zdrowych doswiadczalnych osób.Fotometrycznie mierzono i rejestrowano przebieg zmniejszania sie optycznej gestosci po dodaniu dwufosforanu adenozyny (ADP) lub kolagenu. Z kata nachylenia krzywej gestosci wyprowadzono predkosc agregacji (Vmax). Punkt na krzywej, w którym wystepowala najwieksza przepuszczalnosc swiatla sluzyl do obliczenia „optycznej gestosci" (O.D.). Podane w tablicy dane EC50 odnosza sie do optycznej gestosci. Dawki kolagenu dobierano mo¬ zliwie male, ale jednak takie, zeby dawaly nie¬ odwracalna agregacje. Dla wywolania agregacji do¬ dano okolo 0,01 ml roztworu kolagenu (handlowy kolagen Firmy Hormonchemie, Monachium) do 1 ml bogatej w plytki plazmy. Dawki ADP dobie¬ rano tak, ze dawaly tylko pierwsza faze krzywej Borna. Potrzebna dawka ADP wynosila okolo 1.10—° mola/l. Stosowano handlowy ADP firmy Bo- ehringer Mannheim.Wyniki oznaczen graficznie dawki substancji, które powodowaly 5Q/°k zahamowania' agregacji plytek krwi (EC50), przedstawia tablica 1.A = 6-/4-fenylomerkaptobutoksy/-3,4-dwuwodoro- karbostyryl, ? B = 6-/4-fenylosulfinylobutoksy/-3,4-dwuwodoro- karbostyryl, C = 6-/4-fenylosulfonylobutoksy/-3,4-dwuwodoro- karbostyryl, D = 6-[4-/2-pirydylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, E = 6-[4-/2-pirydylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, F = 6-[4-/2-pirydylosulfonylo/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, G = 6-/2-fenylosulfinyloetoksy/-3,4-dwuwodoro- karbostyryl, H = 6-/4-benzylosulfinylobutoksy/-3,4-dwuwodo- rokamboisityryl, I = 6-[4-/4-chlorofenylosulfinylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, K = 6-/4-cykloheksylosulfinylobutoksy/-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, L = 6-[4-/2-naftylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, M = 6-[4-/2-metoksyfenylosulfinylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, N = 6-/4-fenylosulfinylobutoksy/-karbostyryl, O = e-i^-M-hyidirokisy-SjS-dwiu-III-rzed.butylofeny losulfinylo/-butoksy]-karbostyryl, P r= 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylosulfinylo/-butoksy]- -karbostyryl, Q = 4-metylo-6-/4-fenylosulfinylobutoksy]-karbo- styryl, R = 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylosulfonylo/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, S = 6-[4-/2,5-dwuchlorofenylosulfinylo/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, T = 6-[4-/2-pirydylosulfonylo/-butoksy]-karbosty- ryl i U = 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylosulfinylo/-butoKsy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl.Tablica- 1 30 35 40 45 50 55 60 Zwiazek A • B C D E F G H I K L M N O * Q R S .T U EC5a 10-6 moli/l kolagen 50 4 5 45 6,5 20 3,5 2,5 4 4,5 1 4 0,6 0,2 0,2 3,6 1,5 1,0 0,1 4 ADP 100 20 15 100 25 ¦ 20 17 14 10 12 10 22 3,0 0,5 r,8 40 25 10 6 15 2. Oznaczenie przedluzenia czasu krwawienia Ludzki organizm jak i organizm cieplokrwistych posiada gleboko pomyslany mechanizm, który po¬ winien go chronic przed utrata krwi w przypadku skaleczen. System ten sklada sie z plytek krwi (trombocytów), które za pomoca ich wlasciwosci zlepiajacych powinny szybko defekt naczyn zaczo- powac i tak spowodowac zasadnicza hemostaze.Oprócz tego czysto komórkowego mechanizmu prze- ciwkrwotocznego, organizm posiada uklad powo-117 771 7 8 dujacy krzepniecie krwi. Uklad ten doprowadza czynniki plazmy (ciala bialkowego) do formy czyn¬ nej, które na koniec przeprowadza ja ciekly fi- brynogen plazmy w skrzep wlóknikowy. System zasadniczej hemostazy, który glównie nastawiany jest przez trombocyty i uklad krzepniecia uzupel¬ niaja sie we wspólnym celu pelnego uchronienia organizmu przed utrata krwi.W niektórych schorzeniach jak i przy nieuszko¬ dzonym ukladzie naczyniowym moze dojsc 3o prze¬ biegu procesów krzepniecia oraz do sklejania sie trombocytów. Znane jest oslabienie za pomoca ku¬ maryny lub heparyny ukladu powodujacego krzep¬ niecie krwi i mozna latwo za pomoca znanych testów na krzepniecie krwi zmierzyc, które z po¬ sród preparatów wykazuja dzialanie przedluzajace krwawienie (czas ponownego zwapnienia plazmy, szybkie oznaczenie, czas trombiny itd.).Poniewaz w przypadku skaleczenia pierwsze szybkie skrzepniecie krwi spowodowane jest przez trombocyty, mozna na wywolanym standaryzowa¬ nym skaleczeniu dobrze oznaczyc dzialanie trom¬ bocytów za pomoca pomiaru czasu krwawienia.Normalny *czas krwawienia u ludzi wynosi okolo 1—3 minut, zakradajac jednak sprawnosc trombo¬ cytów i wystepowanie ich w wystarczajacej ilosci.Przedluzony czas krwawienia przy normalnej ilos¬ ci trombocytów wskazuje na zaklócenie dzialania trombocytów. Wystepuje to, np. przy niektórych wrodzonych zaburzeniach funkcji trombocytów.Z drugiej strony, jezeli chce sie przeszkodzic za pomoca leków sklonnosci trombocytów do sponta¬ nicznej aglutynacji, dajacej w nastepstwie zam¬ kniecie naczyn w ukladzie tetniczym, to przy sku¬ tecznej trombocytoczynnej terapii musi zatem pod wplywem substancji zostac przedluzony czas krwa¬ wienia.Oczekuje sie wiec przy stosowaniu substancji trombocytoczynnej przedluzenia czasu krwawienia i poniewaz uklad plazmy powodujacy krzepniecie krwi nie zostal naruszony, normalnego czasu krze¬ pniecia krwi. (Literatura: W. D. Keidel: Kurtzge- fasstes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, str. 31: Der Blutstiilungsvor- gang).Dla oznaczenia czasu krwawienia poddawane ba¬ daniom substancje aplikowano nie uspionym my¬ szom doustnie w dawce 10- mg/kg. Po jednej go¬ dzinie kazdemu zwierzeciu obcieto okolo 0,5 cm konca ogona i wystepujaca krew ostroznie osuszo¬ no co 30 sekund bibula filtracyjna. Liczba kropel krwi stanowila miare czasu krwawienia (5 zwie¬ rzat na jedno badanie). Dane liczbowe oznaczajace procentowe przedluzenie czasu krwawienia w sto¬ sunku do zwierzat Kontrolnych przedstawia tabli¬ ca 2 3. Oznaczenie pozytywnego inotroppwego dziala¬ nia: Szczury poddano narkozie eterowej i nastepnie zabito uderzeniem w kark. Po otwarciu klatki pier¬ siowej wyjeto serce i oddzielono obydwa przedsion¬ ki. Przedsionki wprowadzona do kapieli dla orga¬ nów o pojemnosci 100 ml, zawierajacej Tyrode o temperaturze 30°C, która zostala utleniona za po¬ moca 9$V<* 02 i 5*/* CO2. Przedsionki pulsowaly Tablica 2 Zwiazek A B C D £ F G H I K L M O P Q R T U Przedluzenie czasu krwa¬ wienia w % po 1 godzi¬ nie 145 102 26 76 152 91 5 29 aoo 12 15 27 73 12 39 30 5 33 spontanicznie, Pomiar sily skurczu nastepowal izo- metrycznie przy obciazeniu przedsionków wynosza¬ cym 1 g. Badane substancje poddawano badaniom w ilosci iXlO-5 g/ml kazdorazowo na 4 przedsion¬ kach. Zmiany sily skurczu ustalono w % wartos¬ ci wyjsciowej. Nastepujaca tablica 3 zawiera zna¬ lezione wyniki: Tablica 3 Substancje B C E F I L M Q S T Wzrost sily skurczu w °/o 30 35 16 18 52 63 65 58 83 32 4. Ostra toksycznosc: Ostra toksycznosc badanych substancji oznaczono orientacyjnie na grupach myszy, skladajacych sie z 10 sztuk po podaniu doustnie 1 000 mg/kg (czas obserwacji: 14 dni). Wyniki przedstawia tablica 4 Na podstawie farmakologicznych wlasciwosci no¬ we zwiazki o wzorze ogólnym 1 nadaja sie do pro¬ filaktyki schorzen trombo-zatorowych, takich jak zawal naczyn wiencowych, zawal mózgu, tak zwa¬ ny napad przejsciowej niedokrwistosci, przelotna slepota, jak i do profilaktyki arterioskterozy i mo¬ zna je ewentualnie w polaczeniu z innymi substan¬ cjami czynnymi przerabiac na zwykle stosowane postacie preparatów farmaceutycznych, takie jak drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub zawiesiny. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 fO117 771 9 Tablica 4 10 Substancja A B C E F G H I K L M O P Q R S T ' U Ostra toksycznosc doustnie 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 2 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 2 10 2wierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 2wierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 2 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) 1 000 mg/kg (0 z 10 zwierzat padlo) Dawka jednostkowa wynosi 50—100 mg 2—3 X dziennie, zatem dawka dzienna wynosi 100—300 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. 6-/4-feaiyliois,uifiinyaioibiutiokisy/-3,4^ -dwuwodorokarbostyryl 32,6 g (0,2 mola) 6-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbo- styryiu (F. Mayer i imm. Ber. dtsch. enem. #Ges. 60,. 858 (19127)) i 27,6 g (0,2 mola) weglanu potasowe¬ go miesza sie z 600 ml osuszonego sitem moleku¬ larnym dwumetylosulfotlenku przez 5 minut, po czym zadaje 52,2 g bromku 4-fenylosulfinylobuty- lu (0,2 mola) (wytworzonego z tiofenolu i 1,4-dwu- bromobutanu i nastepnie utlenia sie nadtlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octowym analogicz¬ nie jak w przykladzie II, olejowa substancja, ze¬ stalajaca Sie stojac w lodówce). Miesza sie przez 15 godzin w temperaturze 25°C i nastepnie mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do 6 1 wody. Po czym miesza sie jeszcze przez 30 minut, odciaga wytracony produkt i przemywa dobrze woda. Po wysuszeniu przekrystalizowuje sie, traktujac we¬ glem, z okolo 600 ml ksylenu.Otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze top¬ nienia 144,5—145,5°C.Wydajnosc: 49 g (71,3tyo wydajnosci teoretycznej).Przyklad II. 6-/4-fenylomer£aptobutoksy/- -3,4-dwuwOdórokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i bromku 4-/fenylomerkapto/-butylu (temperatura wrzenia: 96—103°C (2,66 Pa), wytworzonego z tiofenolu i 1,4-dwubromobutanu).Temperatura topnienia: 121,5—123°C.Wydajnosc: 75,6% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 6-/4-fenylosulfonylobutoksy/- -3,4-dwuwodorókarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 6-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i bromku 10 1S 20 25 45 50 55 60 65 4-fenylosulfonylobutylu /wytworzonego z bromku 4-/fenyliom'eir,kapto/4Dutylu przez uitlemliiainie.Temperatura wrzenia: 157,5—158°C.Wydajnosc: 65,lB/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 7-/4-fenylomerkaptobutoksy/- -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (N. Shige- matsu i inni Chem. Pharm. Buli. 1961, 970—975) i bromku 4-fenylomerkaptobutylu (temperatura wrze¬ nia: 96—103°C (2,66 Pa).Temperatura topnienia: 121—123°C.Wydajnosc: 72*/o wydajnosci teoretycznej., Przyklad V. 7-/4-fenylosulfinylobutoksy/- -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-hydroksy-3,4-dwuhydroksykarbostyrylu (N. Shige- matsu i inni Chem. Pharm. Buli. 1861, 970—975) i bromku 4-fenylosUlfinylobutylu.Temperatura topnienia: 134—136°C, * wydajnosc: 80&/0 wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. 7-/4-fenylolsulfonylofouto -dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 7-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (N. Shige- matsu i inni Ghem. Pharm. Buli. 1961, 970—975) i bromku 4-fenylosulfonylobutylu.Temperatura topnienia: 178,5—179,5ÓC, wydajnosc: 74P/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad Vii. 8-/4-fenylomerkaptobutoksy/- -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 8-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyrylu (J. D. Lo- udon i inni J. Ghem. Sec. 1955, 743—744) i bromku 4-fenylomerkaptobutylu (temperatura wrzenia: 96— ^103°C (2,66 Pa).Temperatura topnienia: 101—102°C, wydajnosc: 75®/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. 8-/4-fenylloisulfinyiLobutoksy/- -3,4-dwuwodorokarbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 8-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyryl (J. D. Lou- don i inni, J. Ghem. Soc. 1955, 743—744) i bromku fenylosulfinylobutylu. Bezbarwna zywica, wydaj¬ nosc: 60°/o wydajnosci teoretycznej, Wartosc Rf: 0,60 (chromatografia cienkowarstwowa na zelu krze¬ mionkowym, eluent: benzen(etanol) stezony amo^ niak = 75(25/1).Przyklad IX. 5-/4-fenylomerkaptobutoksy/- -3,4-dwuwodorokarbOstyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 5-hydroksy-3,4^dwuwodorokarbostyrylu i bromku 4-fenylomerkaptobutylu.Temperatura topnienia: 155—157°C, wydajnosc: 64^/d wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. 5-M-feinylosulfmyióbiu,tc-kisy/-3,4- -dwuwodorokarbóstyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 5-hydroksy-3,4-dwuWodorokarbostyryl i bromku 4-fenylosulfinylóbutylu.Temperatura topnienia: 136—138°C, wydajnosc: 64P/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad Xl. 5-/4-fenylosulfonylobutoksy/- -3,4-dwuwodorokarbostyryl\ 11 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 5-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyrylu i bromku 4-fenylosulfonylobutylu.Temperatura topnienia: 187—189°C, wydajnosc: 73% wydajnosci teoretycznej.Przykiad XII. 5-/4-fenylomerkaptobutoksy/- -karbostyryl Mieszanine 32,3 g 5-hydroksykarbostyrylu, 30 g weglanu potasowego i 650 ml dwumetylosulfotlen- ku osuszonego sitem molekularnym, zadaje sie 49 g bromku 4-fenylomerkaptóbutylu. Miesza sie przez 20 godzin w temperaturze 25°C, rozciencza sie 3 li¬ trami wody i odciaga wykrystalizowany produkt reakcji.Temperatura topnienia: 185—187°C (z toluenu), wydajnosc: 45,0 g (70% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XIII. 6V4-fenylomerikaprtohutoksyA- -karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XII z 6-hydroksykarbostyrylu i bromku 4-fenylomer- kaptobutylu.Temperatura topnienia: 161—163°C, wydajnosc: 78% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. 4-metyIo-6-/4-fienylomer.ka(pto- ibutoksy/nkair(bois1tyryl 5,25 g (0,03 mola) 4-metylo-6-hydroksykarbostyry- lu (temperatura topnienia: 326—330°C, R. R. Hol¬ mes i inni, J. Amer. Chem. Soc. 76, 2404 (1954)), 8,09 g (0,033 mola) bromku 4-fenylomerkaptobutylu i 6,22 g (0,045 mola) weglanu potasowego miesza sie w 70 ml dwumetylosulfotlenku w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym rozciencza wo¬ da i wydzielone krysztaly po wysuszeniu przekry- stalizowuje z toluenu.Temperatura topnienia: 148—150°C, wydajnosc: 6,2 g (61,2% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XV. 4-metyLo-6-/4-fenyfljasiuLfii,nyilob'u- toksyZ-kalrbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XV z 4-metylo-6-hydroksykarbostyrylu (temperatura to¬ pnienia: 326—330°C) i bromku 4-fenylosulfinylobu- tylu.Temperatura topnienia: 167—168°C, wydajnosc: 47,3% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVI. 4-metylo-6-/4-fenylosulfonylo- butoksy/-karbostyryl Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIV z 4-metylo-6-hydroksykarbostyrylu (tempera¬ tura topnienia: 326—330°C) i bromku 4-fenylosulfo- nylobutylu.Temperatura topnienia: 217—219°C, wydajnosc: 66,6!% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVII. 5-/4-fenylomerkaptobutoksy/- -oksyindol Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XV z 5-hydróksy-oksyindolu (J. Chem. Soc. 1961, 2723) i bromku 4-fenylomerkaptpbutylu.Temperatura topnienia: 131—132?C, wydajnosc; 13% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. 6-[2-/fenylomerkaptometylo/- ^benzylolkisy ]-3,4^wu/wodiorokatfbo^yryl Mieszanine 67,1 g ftalidu, 51,3 ml tiofenolu, 35,1 g metanolanu potasowego i 250 ml metanolu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna. Nastepnie otrzyma¬ ny kwas 2-fenylomerkaptometylobenzoesowy (wy- 7 771 12 dajnosc: 78% | wydajnosci teoretycznej, temperatu¬ ra topnienia: 108—110°C) estryfikuje sie ukladem metanol/chlorek tionylu przez pozostawienie w tem- 5 peraturze —40°C, po czym pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie ester me¬ tylowy kwasu 2-fenylomerkaptometylobenzoesowe- go wydajnosc: 89!% wydajnosci teoretycznej, temperatura wrzenia: 145°C (9,3 Pa), który prze- 10 prowadza sie przez redukcje wodorkiem litowogli- nowym w eterze etylowym w 2-fenylomerKaptome- tylofenylokarbinol (wydajnosc: 97% wydajnosci te¬ oretycznej, temperatura topnienia: 64—65°C).Zwiazek, ten wprowadza sie w reakcje z sulfo- 15 chlorkiem p-toluenu uzyskujac ester kwasu p-tolu- enosulfonowego 2-fenylomerkaptometylofenylokar- binolu (chromatogram cienkowarstwowy: zel krze¬ mionkowy, eluent: chloroform) octan etylu 1:1, Rf = 0,8. Wydajnosc: 55% wydajnosci teoretycz- 20 nej). Ester ten analogicznie jak w przykladzie X!VI wprowadza sie w reakcje z 6-hydroksy-3,4-dwuwo- dorokarbostyrylem otrzymujac 6-[2-/fenylomerkap- tometylo/-benzyloksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl (cienkowarstwowy chromatogram: zel krzemionko- 25 wy, eluent: chloroform/octan etylu = 1:1, Rf = = 0,35, wydaijmosc: 64% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. 6-[4-/fenylomerkaptometylo/- -benzyloksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl 30 W dwumetylosulfotlenku poddaje sie reakcji chlo¬ rek p-ksylilenu i tiofenol w stosunku molowym 1 :1 w obecnosci nadmiaru weglanu potasowego, w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie chlorek 4-fenylomerkaptometylobenzylu (kontrola: cienko- 35 warstwowy chromatogram), który bez wyodrebnie¬ nia poddaje sie reakcji w roztworze reakcyjnym z 6-hydroksy-3,4-dwuwodorokarbostyrylem analogicz¬ nie jak w przykladzie XV.Temperatura topnienia: 139—141°C, 40 wydajnosc: 52% wydajnosci teoretycznej.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wy¬ tworzono nastepujace zwiazki: 6-[4-/2-pirydylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 123—124,5°C, 45 v 6-[4-/4-fluorofenylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 139— —(140°C, 6-[4-/4-metylofenylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 120— 50 —121°C, 6-[4-/3-metylofenylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 95— —96°C, 6-[4-/4-chlorofenylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- 55 wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 144— —146°C, 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylomerkapto/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 116,5—118°C, 6* 6-[4-/2-metoksyfenylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 130,5— -^133°C, 6-[4-/3-metoksyfenylomerkapto/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: «5 93,5—97°C, \-117 771 13, 14 6-[4-/4-metoksyfenylomerkapto/-butoksy]-3,4- -diwuiwodor(k!airbostyryl, temperatura ' topnienia: 130,5—133°C, 6-[4-/3,4-dwumetoksyfenylomerkapto/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 117—119°C, 6-[4-/4-biienylolomerkapto/-butoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 179,5— ^181°C, 6-/6-fenylomerkaptoheksoksy/-3,4-dwuhydrokar- bostyryl, temperatura topnienia: 112,5—113°C, 6-/2-hydroksy-3-fenylomerkaptopropoksy/-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 148—149°C, 6-[4-/2-chinolilomerkapto/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbOstyryl, temperatura topnienia: 115°C, 6-[4-/2-chinazolin-4-onylo/-butoksy]-3,4-dwuhy- drokarbostyryl, temperatura topnienia: 184—188°C, 6-/4-trójfenylometylomerkaptobutoksy/-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 169— -^170°C, 6-[2-/2-naftylomerkapto/-etoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 147,5— —Il47,8°e, 6-[2-/4-bifenylolomerkapto/-etoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 192—194°C, 6-[3-/2-pirydylomerkapto/-propoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 108— —108,5°C, 6- [4-/2-naftylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 108,5— —109,5°IC, 6-[4-cykloheksylomerkaptobutoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 114— —115°C, 6-/4-benzylomerkaptobutoksy/-3,4-dwuwodoro- karbostyryl, temperatura topnienia: 77,5—78,5°C, 6-[4-/2-furylometylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 79— —80°C, 6-[4-/N-oksydo-2-pirydylomerkapto/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 179,5—181°C, 6-[4-/2-pirymidylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 154— -^156°C, 6-[4-/4-pirydylomerkapto/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 128—129°C, 6-[4-/2-benzimidazolilomerkapto/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 100—103°C, 6-[4-/2-benztiazolilomerkapto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 157— -^158°C, 6-/2-fenylomerkaptoetoksy/-3,4-dwuwodorokarbo- styryl, temperatura topnienia: 132—133,5°C, 6V3nfeny icmerkaptojpro^ kariboistyryl, temperatura toipnienlia: ld.il—112°C, l-metylo-6-/4-fenylomerkaptobutoksy/-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 79,5— ^80,5°C, 6-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, tempe¬ ratura topnienia: 162—164°C, 5-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, tempe¬ ratura topnienia: 185—187°C (z toluenu), 8-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, tempe¬ ratura topnienia: 119—120°C, 6-/4-aminoiminometylomerkaptobutoksy/-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 140— 5 ^141,8°C, 6-/4-benzylomerkaptobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyryl, temperatura topnienia: 76—78°C, 6-/5-fenylomerkaptopentoksy/-3,4-dwuwodorokar- .bostyryl, temperatura topnienia: 117—119°C, 10 6- [5-/2-pirydylomerkapto/-pentoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 113— —114,8°C, 5-/2-hydroksy-3-fenylomerkapto-propoksy/-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 15 135—137°C, 6-[4-/4-hydroksyfenylomerkapto/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 191,5—193,0°C, 6-[4-/4-acetaminofenylomerkapto/-butoksy]-3,4- 20 -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 162,5—163°C, 6-[4-/4,5-dwu-p-chlorofenylooksazol-2-ilomerkap- to/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 110—115°C, 25 7-/4-fenylomerka{)tobutoksy/-karbostyryl, tempe¬ ratura topnienia: 157,5—158,5°C, 6-[4-/2,5-dwuchlorofenylomerkapto/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 133—134°C, 30 6- [4-/4-hydroksy-3,5-dwu-III-rzed.butylofenylo- merkapto/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 146—147°C, 6-[4-/2-karboksyienylomerkapto/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 35 176—179°C, 6-/3-benzylomerkaptopropoksy/-3,4-dwuwodoro- karbostyryl, temperatura topnienia: 97,5—99,0°C, 5-/3-III-rzed.butylomerkapto-2-hydroksypropo- ksy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura top- 40 nienia: 105—109°C, 4-metylo-6-[4-/2-pirydylomerkapto/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 149—151°C, 4-metylo-6-[4-/2-chinolilomerkapto/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 162—163°C, 45 6-[4-/4-chlorofenylomerkapto/-butoksy]-karbosty- ryl, temperatura topnienia: 168—170°C, 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylomerkapto/-butoksy]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 149—152°C, 6-[4-/2,5-dwuchlorofenylomerkapto/-butoksy]-kar- 50 bostyryl, temperatura topnienia: 175—176°C, 6^[4^-fluciro[fienyaomerkaptoi/^buitolksy]^kailboBty- ryl, temperatura topnienia: 149—150°C, 6-[4-/4-hydroksy-3,5-dwu-III-rzed.butylofenyio- merkapto/-butoksy/-karbostyryl, temperatura top- 55 nienia: 172—173°C, 6i[4-/4-.bifanyMtomerikiaiptio^ temperatura topnienia: 191—192°C, 6-[4-/4-nitrofenylomerkapto/-butoksy]-karbosty- ryl, temperatura topnienia: 184—185°C, 60 6-[4-/2-chinolilomerkapto/-butoksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 132°C, v6-/4-cykloheksylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, temperatura topnienia: 153—159°C, 6-[4-/4-bromofenylomerkapto/-butoksy]-karbosty- 65 ryl, temperatura topnienia: 156—158°C,V 15 6-[4-/3-metylo-4-bromofenylomerkapto/-butoksy ]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 167—169°C, 6-[4-/l,2,4-triazol-3-ilomerkapto/-butoksy]-karbo- styryl, temperatura topnienia: 203—206°C, 6-[4-/2,4,5-trójchlorofenylomerkapto/-butoksy ]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 177—178°C, 6-[4-/3,5-dwubromo-4-aminofenylomerkapto/-bu- toksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura to¬ pnienia: 90—92°C, 6-[4-/3,5-dwubromo-4-aminofenylomerkapto/-bu- toksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 153— —ll55°C, 6-[4-/4-bromo-3-metylofenylomerkapto/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 104—109°C, 6-[4-/2,5-dwubromofenylomerkapto/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 127—129°C, 6-[4-/2,5-dwubromqfenylomerkapto/-butoksy]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 178—185°C, 6-[3-/3,4-dwuchlorofenylomerkapto/-própoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 106—107°C, 6- [4-/4-cykloheksylofenylomerkapto/-butoksy ]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 118^120°C, B^-MKiyMoheteyloifenylicimerikalptoi/Hbutokisy]- ^kanbostyiryl, temperatura toipnienlia: li65^167°C, 6-[4-/4-III-rzed.butylofenylomerkapto/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbo-styryl, temperatura topnie¬ nia: 126—127°C, 6-[4-/4-III-rzed.butylofenylomerkapto/-butoksy]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 156—158°C, 6-[2-/N-metylo-N-cykloheksylokarbamidometylo- merkapto/-etoksy]-karbostyryl, wartosc Rf: 0,41 (plytka z zelu krzemionkowego z substancja swie¬ caca, eluent: chlorek etylenu (metanol = 95:5), 6-[5-/3,4-dwuchlorofenylomerkapto/-pentoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 101—104°C, 6-[4-/2-rnetylo-4-III-rzed.butylofenylomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 81—85°C, 6-[4-/3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenylomerkapto/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 110—114°C, 5-bromo-6-/4-fenylomerkaptobutoksy/-karbosty- ryl, temperatura topnienia: 209—213°C, 5*nitro»6-/4rfenylomerkaptobutoksy/-karbostyryl, temperatura topnienia: 228—230°C, S^acetamino-e-M-fenylomerkaptobutoksyZ-karbo- styryl, temperatura topnienia: 238—240°C, 6-[4-/l,2,4-triazoI-3-ilomerk£pto/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 152— —.154°C, 6-[4*/2,4,5-trójchlorofenylomerkapto/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 144—145°C, 6-[3-/3,4-dwuchlorofenylomerkapto/-2-hydroksy- propoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl^ temperatura topnienia: 175—176°C, 6-[4-/3-hydroksypiryd-2-ylomerkapto/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 211—216°C, _ 6-[2- /N-metylo-N-cykloheksylokarbamidometylo- 7 771 16 m«rkapto/-etoksy]-3,4-dwuwodórokarbostyryl, war¬ tosc Rf: 0,46 (plytka z zelu krzemionkowego z sub¬ stancja swiecaca, eluent: chlorek etylenu (meta¬ nolu - 95/5), 5 6-[4-/2-pirydylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 144,5—146°C, 6-[4-/4-fluorofenylosulfinylO/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 184,5— —(186°C, 10 6-[4-/4-metylofenylosulfinylo/-butóksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 149,5— ^150°C, 6-[4-/3-metylofenylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, wartosc Rj: 0,48 (cienkowar- 15 stwowy chromatogram na zelu krzemionkowym, eluent: benzen/etanol/stezony amoniak = 75725/1), 6-[4-/4-chlorofenylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 148— —(149,5°C, 20 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylosulfinylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 106,5—108°C, 6-[4-/2-metoksyfenylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 162— 25 _i63°C, 6-[4-/3-metoksyfenylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 147— —il48°C, 6-[4-/4-metoksyfenylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwu- 30 wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 132— —fl33°C, 6-[4-/3,4-dwumetoksyfenylosulfinylo/-butoksy]- -S^-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 145—147°C, 35 6-[4-/4-bifenylilosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 192— -^192,5° 6-[4-/2-naftylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwuwodoro- karbostyryl, temperatura topnienia: 147,5—148,5°C, 40 6-[5-/2-pirydylosulfinylo/-pentoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 116—118°C, 6-/2-metylosulfinyloetoksy/-3,4-dwuwodOrokar- bostyryl, temperatura topnienia: 129—131,5°C, 6-/4-metylosulfinylobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- 45 bostyryl, temperatura topnienia: 128,5—130,5°C, 6-/4-cykloheksylosulfinylobutoksy/-3,4-dwuwOdo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 153—155,5°C, 6-/4-benzylosulfinylobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyryl, temperatura topnienia: 141,5—142°C, "" 6-[4-/2-furylometylosulfinylo/-butoksy/-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 135— —I136°C, 6-[4-/2-pirymidylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 154— 55 —|156°C, 6-[4-/2-benzimidazolilosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 180— —182°C, 6-[4-/2-benztiazolilosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwu- ca wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 183— ^184°C, 6-/2*fenylosulfinyloetoksy/-3,4-dwuwodOrokarbo- styryl, temperatura topnienia: 171—172°C, 6-/3-fer,ylosulfinylopropoksy/-3,4-dwuwodorokar- 65 bostyryl, temperatura topnienia: 131,5—133,5°C,117 771 17 18 l-metylo-6-/4-fenylosulfinylobutoksy/-3,4-dwuwo- darokarbostyryl, temperatura topnienia: 82—82,5°C, 6-/6-fenylosulfinyloheksoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyryl, temperatura topnienia: 119,5—121,5°C, 6-/2-hydroksy-3^fehylosulfinyloprQpoksyA3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 185^187°C, 6-[2-/2-naftylosulfinylo/-etoksy]-3,4-dwuwodoro- karbostyryl, temperatura topnienia: 186,5—187,5°C, 6-[2-/4-bifenylilosulfinylo/-etoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 195—196°C, 5^/4-fenylosulfinylobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia: 155—157°C, 7-/4-fenylosulfinylobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia: 1I93-^1&4°C, 3-i/4-cflenyloisulflinyttolbutokisy/-.karbasityry1, tempe¬ ratura topnienia: 125j5—il,26^°C, # 6-/5-fenylosulfinylopentoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyryl, temperatura topnienia: 104—109,5°C, 5-/2-hydroksy-3-tenylosulfinylopropoksy/-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 186—188*0, 6-[4-/4-^cetamino|enylpsulfinylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 202,0—2Q3,8°C, (M4-/4-hydroksyfenylouUinylo/-butQksy]-3,4- dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 206—207,8°C, 6-[4-/2-pirydylosulfinylo/-butoksy ]-karbostyryl, temperatura topnienia: 152—154°C, 6-[4-/2,5-dwuchlorofenylosulfinylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 185—186°C, 6-[4-/4-hydroksy-3,5-dwu-III-rzed.butylofenylosul- finyTo/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, tempe¬ ratura topnienia: 170—171°C, 6-[4-/2-kaxboksyfenylosulfinylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 194—196°C, 6-[4-/4^pirydylosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 154°C, 6-[3-/3,4-dwuchlorofenylosulfinylo/-2-hydroksy- propoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 108—110°C, 6-/3-benzylosulfinylopropoksy/-3,4-dwuwodoro¬ karbostyryl, temperatura topnienia: 144,5—147,0°C, 5-/3-III-rzed.butylosulfinylo-2-hydroksypropoksy/- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 175—177°C, 4-metylo-6-[4-/2-pirydylosulfinylo/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 167—169°C, 4-metylo-6-[4-/2-chinolilosulfinyloAbutoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 189—190°C, 4-metylo-6-[4-/4-bifenylilosulfinylo/-butoksy]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 161—162°C, 6-[4-/4-chlorofenylosulfinylo/-butoksy]-karbosty- ryl, temperatura topnienia: 157—158°C, 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylosulfinylo/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 191—196°C, 6-[4-/2,5-dwuchlorofenylosulfinylo/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 200—202°C, 6-[4-/4-fluorofenylosulfinylo/-butoksy]-karbosty- ryl, temperatura topnienia: 164—165°C, 6-[4-/4-hydroksy^3,5-dwu-IH-rzed.butylofenylo- sulfinylo/-butoksy]-karbostyryl, temperatura top¬ nienia: 192—194°C, 6-[4-/4-bifenylilosulfinylo/-butoksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 196—197°C, 5 6- [4-/4-nitrofenylosulfinylo/-butoksy ]-karbostyryl, temperatura topnienia: 183—184°C, 6-[4-/2-chinolilosulfinylo/-butoksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 161—162°C, 5-/4-fenylosulfinylobutoksy/-oksyindol, tempera- io tura topnienia: 114—116°C, 6-[2-/fenylosulfinylometylo/-benzyloksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 133— ^135^C, 6-[4-/fenylosulfinylo/-benzylóksyJ-3,4-dwuwodo- 15 rokarbostyryl, temperatura topnienia: 179—181°C, 6-/4-cykloheksylosulfinylobutoksy/-karbostyryl, temperatura topnienia: 169—170°C, 6-[4-/4-bromofenylosulfinylo/-butoksy]-karbosty- ryl, temperatura topnienia: 168—170°C, 20 6- [4-/3-metylo-4-bromofenylosulfinylo/-butoksy]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 169—172°C, 6-[4-/2,4,5-trójchlorofenylosulfinylo/-butoksy]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 206—208°C, 6-[4-/3,5-dwubromo-4-aminofenylosulfinylo/-buto- *5 ksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura top¬ nienia: 144—146°C, 6-[4-/3,5-dwubromo-4-aminofenylosulfinylo/-bu- toksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 205- ^207°C, 30 6-[4-/4-bromo-3-metylofenylosulfinylo/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 129—130°C, 6-[4-/2,5-dwubromofenylosulfinylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodórokarbostyryl, temperatura topnienia: 35 182—184°C, 6-[4-/2,5-dwubromofenylosulfinylo/-butoksy]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 187—189°C, 6-[3-/3,4-dwuchlorofenylosulfinylo/-propoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: *o 170—172°C, 6-[4-/4-cykloheksylofenylosulfinylo/-butoksyJ-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 155—157°C, 6-[4-/4-cykloheksylofenylosulfinylo/-butoksy]-kar- *5 bostyryl, temperatura topnienia: 188—190°C, 6-[4-/4-in^rzed.butylofenylosulfinylo/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 121—123°C, 6- [4-/4-III-rzed.butylofenylosulfinylo/-butoksy]- 50 -karbostyryl, temperatura topnienia: 164—166°C, 6-[4-/2-chinolilosulfinylo/-butoksy]-3,4-dwuwodo¬ rokarbostyryl, temperatura topnienia: 154—157°C, 6- [2-/N-metylo-N-cykloheksylokarbamidometylo¬ sulfinylo/-etoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, tem- 55 peratura topnienia: 143—146°C, 6-[2-/N-metylo-N-cykloheksylokarbamidametylo- sulfinylo/-etoksy]-karbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 128—130°C, / 6-[5-/3,4-dwuchlorofenylosulfinylo/-pentoksy]- oo -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 165—166°C, 6- [4-/2-metylo-4-III-rzed.butylofenylosulfinylo/- -butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, wartosc Rf: 0,54 (plytka z zelu krzemionkowego z substancja 85 swiecaca, eluent: chlorek etylenu/metanol = &5:5)117 771 19 20 5-nitro-6-/4-fenylosulfinylobutoksy/-karbostyryl, temperartuira topnienia 192—»194°C, 5-acetamino-6-/4-fenylosulfinylobutoksy/-karbo- styryl, temperatura topnienia: 213—217°C, 5-bromo-6-/4-fenylosulfinylobutoksy/-karbostyryl, temperatura topnienia: 190—191°C, 4-metylo-6-[4-/2-pirydylosulfinylo/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 166—168°C, 6-/4-III-rzed.butylosulfinylobutoksy/-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 126—128°C, 6-[4-/l,2,4-triazol-3-ilosulfinylo/-butoksy]-karbo- styryl, wartosc Rf: 0,12 (plytka z zelu krzemion¬ kowego ^ substancja swiecaca, eluent: chlorek ety¬ lenu/metanol = 95:5), 6-[4Vl,2,4ntjniazJol-3-ilioisiulfiinyLo/Hbutoiksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, wartosc Rf,: 0,18 (plytka z zelu krzemionkowego z substancja swiecaca, eluent: chlorek etylenu/metanol = 95 : 5), 6-[4-/2-pirydylosulfonylo/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 123,8—125°C, 6-[4-/3,4-dwumetóksyfenylosulfonylo/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 158—160°C, 6-[5-/2-pirydylosulfonylo/-pentoksy/-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 113,5— —115,0°C, 7-y4-fenyliolsiulfoinyloie'toksy/-kar:boistyryl, tempera¬ tura topnienia: 199—201°C, 6-/2-fenyil«oisiulf'Oinylioieto!ksy/-3,4-'dwu'wcdiciriCik.arbio- styryl, temperatura topnienia: 185—186°C, l-metylo-6-/4-fenylosulfonylobutoksy/-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 108—109°C, 6-/2-hydroksy-3-fenylosulfonylopropoksy/-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 170—172°C, 8-/4-fenylosulfonylobutoksy/-3,4-dwuwodorokar- bostyryl, temperatura topnienia: 114,5—L15°C, 6-[4-/2-benztiazolilosulfonylo/-butoksy]-3,4-dwu- wodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 146— ^149°C, 6-[4-/2-naftylosulfonylo/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 173—175°C, 6-[4-/4-bifenylilosulfonylo/-butoksy]-3,4-dwuwo- dorokarbostyryl, temperatura topnienia: 232— —234,5°C, 5-/4-fenylosulfonylobutoksy/-karbostyry1, tempera¬ tura topnienia: 182—183°C, 6-/4-fenylosulfonylobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia: 212—213°C, 5-/4-ienylosulfonylobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia: 182—183°C, 5-/2-hydroksy-3-fenylosulfonylopropoksy/-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 168—170°CV 6-[4-/4-hydroksyfenylosulfonylo/-butoksy ]-3^4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 219—219,5°C, 6-[4-/4-acetaminofenylosulfonylo/-butoksy]-3,4- dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 143,5—147,0°C, 8-/4-fenyrosulfonylobutoksy/-karbostyryl, tempera¬ tura topnienia: 146—147°C, 6-[4-/2,5-dwuchlorofenylosulfonylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 174,5—175,5°C, 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylosulfonylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 172—173°C, 6-[4-/4-hydroksy/-3,5-dwu-III-rzed.butylofenylo- sulfonylo/-butoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, tem¬ peratura topnienia: 165—167°C, 6-[4-/4-pirydylosulfonylo/butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, temperatura topnienia: 179—183°C, 5-/3-III-rzed.butylosulforiylo-2-hydroksypropok- sy/-3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnie¬ nia: 210—212°C, 6-[4-/2-pirydylosulfonylo/-butoksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 179—180°C, 4-metylo-6-[4-/2-pirydylosulfonylo/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 195—197°C, 4-metylo-6-[4-/2-chinolilosulfonylo/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 199—203°C, 6-[4-/4-chlorofenylosulfonylo/-butoksy]-karbosty- ryl, temperatura topnienia: 197—199°C, 6-[4-/3,4-dwuchlorofenylo/-butoksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 188—190°C, 6-[4-/2,5-dwuchlorofenylosulfonylo/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 203—205°C, 6-[4-/4-fluorofenylosulfonylo/-butoksy]-karbosty- ryl, temfperatura topnienia: 209—211°C, 6-[4-/4-hydroksy-3,5-dwu-III-rzed.butylofenylo- sulfonylo/-butoksy]-karbostyryl, temperatura top¬ nienia: 242—244°C, 6-[4-/4-bifenylilosulfonylo/-butoksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 213—215°C, 6-[4-/4-nitrofenylosulfonylo/-butoksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 230—232°C, 6-[4-/2-chinolilosulfonylo/-butoksy ]-karbostyryl, temperatura topnienia: 197—198°C, 6-[4-/3-metylo-4-bromofenylosulfonylo/-butoksy]- -kafbostyryl, temperatura topnienia: 163—167°C, 6-[4-/3,5-dwubromo-4-aminofenylosulfonylp7=buto- ksy]-3,4-dwuwodorokarbóstyryl, temperatura top¬ nienia: 157—159°C, 6-[4-/3,5-dwubromo-4-aminofenylosulfonylo/-bu- toksy]-karbostyryl, temperatura topnienia: 238— —<241°C, 6-[4-/4-cykloheksylofenylosulfonylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 172—174°C, 6-[4-/4-cykloheksylofenylosulfonylo/-butoksy]-kar- bostyryl, temperatura topnienia: 185—186°C, 6-[4-/4-III-rzed.butylofenylosulfonylo/-butoksy]- -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 198—200°C, 6-[4-/4-III-rzed.butylofenylosulfonylo/-butoksy]- -karbostyryl, temperatura topnienia: 203—205°C, 6-[4-/2-chinolilosulfonylo/-butoksy]-3,4-dwuwodo- rokarbostyryl, wartosc Rf: 0,50 (plytka z zelu krze¬ mionkowego z substancja swiecaca, eluent: ben¬ zen/etanol/stezony amoniak = 75 : 25 : 2), 6-[2-/N-metylo-N-cykloheksylokarbamidometylo- sulfonylo/-etoksy]-3,4-dwuwodorokarbostyryl, tem¬ peratura topnienia: 110—111°C, 6-[2-/N-metylo-N-cykloheksylokarbamidometylo- sulfonylo/-etoksy]-karbostyryl, wartosc Rf: 0,39 (plytka z zelu krzemionkowego z substancja swieca¬ ca, eluent: chlorek etyilenu/imetanol = 95 : 5), 6-[3-/3,4-dwuchlorofenylosulfonylo/-propoksy]- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 •117 771 21 22 -3,4-dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: -^187—1188°C, 6-[5-/3,4-dwuchlorofenylosulfonylo/-pentoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 17'6-h178°C, 6-[4-/l,2,4-triazol-3-ilosulfonylo/-butoksy]-3,4- -dwuwodorokarbostyryl, temperatura topnienia: 217—224°C, 6-[4-fenylosulfonylopentoksy]-3,4-dwuwodorokar- bostyryl, temperatura topnienia: 136,5—r37,8°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar¬ taostyrylu o wzorze ogólnym 1, w którym W oz¬ nacza grupe etylenowa lub winylenowa, m ozna¬ cza liczbe 0, 1 lub 2, D oznacza ewentualnie pod¬ stawiona przez grupe hydroksylowa prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1— —3 atomach wegla, R2 azmaczagrupe cykloalikilowa o 3—6 atomach wegla, grupe arylowa o 6—10 ato¬ mach wegla, grupe aralkilowa o 7—11 atomach we¬ gla, zawierajaca atom azotu i/lub atom tlenu albo siarki lub dwa atomy azotu, grupe heteroarylowa o 4—9 atomach wegla lub grupe heteroaralkilowa o 5—10 atomach wegla, przy czym wyzej wymienio¬ ne aromatyczne pierscienie moga byc podstawione grupa metylowa, hydroksylowa, acetyloaminowa, fenylowa lub atomami chlorowca i dodatkowo wy¬ zej wymieniona monopodstawiona grupa fenylowa moze byc podstawiona grupa metylowa lub atomem chlorowca, grupe pirydylooksydowa, trójfenylome- tylowa, 4,5-bis-/p-chlorofenylo/-oksazolilowa-2 lub aminoiminometylowa lub równiez grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze hydroksykarbostyryl o wzorze ogólnym, 2, w którym W, Ri, R3 i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, lub jego sól z/ nie or¬ ganiczna lub trzeciorzedowa organiczna zasada, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym D i R2 i m maja wyzej podane zna¬ czenie i Z oznacza nukleofilowo wymienialna gru¬ pe, taka. jak atom chlorowca lub reszta estru kwa¬ su sulfonowego. 2. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tempera" turze miedzy 0°C i temperatura wrzenia stosowa¬ nego rozpuszczalnika, np.. w temperaturach miedzy 0°C i 100°C, zwlaszcza jednak w temperaturach miedzy 10° i 50°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, .znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady alka¬ licznej. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar- bostyrylu i oksyindohi o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym W oznacza grupe metylenowa, D oznacza gru¬ pe alkilenowa o 3—6 atomach wegla lub grupe ksylilenowa, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe karboksylowa, ni¬ trowa, aminowa, grupe fenylowa, dwupodstawiona atomem chlorowca i/lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla grupe fenylowa, podstawiona dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub dwoma atomami chlorowca grupe hydroksyfenylo- 5 wa, chlorowcofenylowa lub aminofenylowa, lub grupe N-metylocykloheksyloaminokarbonylomety- lowa, R3 i R4 moga byc jednakowe lub rózne i oz¬ naczaja atomy chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, aminowa, lub acetyloami¬ nowa i m oznacza liczbe Ó, 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek hydroksylowy o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R41 W maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól z nieorganiczna lub trzecio¬ rzedowa organiczna zasada, wprowadza sie w re¬ akcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym D, R2 i m maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza nukleofilowo wymienialna grupe taka jak atom chlorowca lub reszta estru kwasu sulfonowe¬ go. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tempe¬ raturze miedzy 0°C i temperatura wrzenia stoso¬ wanego rozpuszczalnika, np. w temperaturach mie¬ dzy 0°C i 100°C, zwlaszcza jednak miedzy 10 i 50°C. 6. Sposób wedlug zastrz.. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady alkalicz¬ nej, 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar- bóstyrylu . i oksyindolu o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza podstawiona grupa metylowa grupe metylenowa, D oznacza grupe alkilenowa o 3—6 atomach wegla lub grupe ksylilenowa, Ri oz¬ nacza atom wodoru, R2 oznacza ewentualnie pod¬ stawiona grupa karboksylowa, nitrowa,- aminowa, grupe fenylowa, dwupodstawiona atomem chlorow¬ ca i/lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla gru¬ pe fenylowa, podstawiona dwoma grupami alkilo¬ wymi o 1—4 atomach wegla lub dwoma atomami chlorowca grupe hydroksyfenylowa, chlorowcofeny¬ lowa lub aminofenylowa, lub grupe N-metylocyklo- heksyloaminokarbonylometylowa, R3 i R4 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy chlorow¬ ca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, aminowa lub acetyloaminowa- i m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek hydroksy¬ lowy o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R4 i W maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól z nieorganiczna lub trzeciorzedowa organiczna zasa¬ da, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym D, R2 i m maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza nukleofilowo wy¬ mienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub resz¬ ta estru kwasu sulfonowego. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tempe¬ raturach miedzy 0°C i temperatura wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturach miedzy 0°C i 100°C, zwlaszcza jednak miedzy 10 i 50°C. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady alkalicz¬ nej. 15 20 25 30 35 40 45 50 55117 771 R, 0-D-SOm-R2 WZÓR 1 .R3 O R, l R, WZÓR 2 Z -D -SO -R- in 2 WZÓR 3 DN-3, zam. nr 713/82 Cena 100 zl. PL PL PL PL PL
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar¬ taostyrylu o wzorze ogólnym 1, w którym W oz¬ nacza grupe etylenowa lub winylenowa, m ozna¬ cza liczbe 0, 1 lub 2, D oznacza ewentualnie pod¬ stawiona przez grupe hydroksylowa prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilenowa o 2—6 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1— —3 atomach wegla, R2 azmaczagrupe cykloalikilowa o 3—6 atomach wegla, grupe arylowa o 6—10 ato¬ mach wegla, grupe aralkilowa o 7—11 atomach we¬ gla, zawierajaca atom azotu i/lub atom tlenu albo siarki lub dwa atomy azotu, grupe heteroarylowa o 4—9 atomach wegla lub grupe heteroaralkilowa o 5—10 atomach wegla, przy czym wyzej wymienio¬ ne aromatyczne pierscienie moga byc podstawione grupa metylowa, hydroksylowa, acetyloaminowa, fenylowa lub atomami chlorowca i dodatkowo wy¬ zej wymieniona monopodstawiona grupa fenylowa moze byc podstawiona grupa metylowa lub atomem chlorowca, grupe pirydylooksydowa, trójfenylome- tylowa, 4,5-bis-/p-chlorofenylo/-oksazolilowa-2 lub aminoiminometylowa lub równiez grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze hydroksykarbostyryl o wzorze ogólnym, 2, w którym W, Ri, R3 i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, lub jego sól z/ nie or¬ ganiczna lub trzeciorzedowa organiczna zasada, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym D i R2 i m maja wyzej podane zna¬ czenie i Z oznacza nukleofilowo wymienialna gru¬ pe, taka. jak atom chlorowca lub reszta estru kwa¬ su sulfonowego.
2. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tempera" turze miedzy 0°C i temperatura wrzenia stosowa¬ nego rozpuszczalnika, np.. w temperaturach miedzy 0°C i 100°C, zwlaszcza jednak w temperaturach miedzy 10° i 50°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, .znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady alka¬ licznej.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar- bostyrylu i oksyindohi o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym W oznacza grupe metylenowa, D oznacza gru¬ pe alkilenowa o 3—6 atomach wegla lub grupe ksylilenowa, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe karboksylowa, ni¬ trowa, aminowa, grupe fenylowa, dwupodstawiona atomem chlorowca i/lub grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla grupe fenylowa, podstawiona dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub dwoma atomami chlorowca grupe hydroksyfenylo- 5 wa, chlorowcofenylowa lub aminofenylowa, lub grupe N-metylocykloheksyloaminokarbonylomety- lowa, R3 i R4 moga byc jednakowe lub rózne i oz¬ naczaja atomy chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, aminowa, lub acetyloami¬ nowa i m oznacza liczbe Ó, 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek hydroksylowy o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R41 W maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól z nieorganiczna lub trzecio¬ rzedowa organiczna zasada, wprowadza sie w re¬ akcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym D, R2 i m maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza nukleofilowo wymienialna grupe taka jak atom chlorowca lub reszta estru kwasu sulfonowe¬ go.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tempe¬ raturze miedzy 0°C i temperatura wrzenia stoso¬ wanego rozpuszczalnika, np. w temperaturach mie¬ dzy 0°C i 100°C, zwlaszcza jednak miedzy 10 i 50°C.
6. Sposób wedlug zastrz.. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady alkalicz¬ nej,
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kar- bóstyrylu . i oksyindolu o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza podstawiona grupa metylowa grupe metylenowa, D oznacza grupe alkilenowa o 3—6 atomach wegla lub grupe ksylilenowa, Ri oz¬ nacza atom wodoru, R2 oznacza ewentualnie pod¬ stawiona grupa karboksylowa, nitrowa,- aminowa, grupe fenylowa, dwupodstawiona atomem chlorow¬ ca i/lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla gru¬ pe fenylowa, podstawiona dwoma grupami alkilo¬ wymi o 1—4 atomach wegla lub dwoma atomami chlorowca grupe hydroksyfenylowa, chlorowcofeny¬ lowa lub aminofenylowa, lub grupe N-metylocyklo- heksyloaminokarbonylometylowa, R3 i R4 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy chlorow¬ ca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, aminowa lub acetyloaminowa- i m oznacza liczbe 0, 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek hydroksy¬ lowy o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R3, R4 i W maja wyzej podane znaczenie, lub jego sól z nieorganiczna lub trzeciorzedowa organiczna zasa¬ da, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym D, R2 i m maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza nukleofilowo wy¬ mienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub resz¬ ta estru kwasu sulfonowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tempe¬ raturach miedzy 0°C i temperatura wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturach miedzy 0°C i 100°C, zwlaszcza jednak miedzy 10 i 50°C.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady alkalicz¬ nej. 15 20 25 30 35 40 45 50 55117 771 R, 0-D-SOm-R2 WZÓR 1 .R3 O R, l R, WZÓR 2 Z -D -SO -R- in 2 WZÓR 3 DN-3, zam. nr 713/82 Cena 100 zl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782806721 DE2806721A1 (de) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | Neue carbostyril-derivate |
| DE19782853314 DE2853314A1 (de) | 1978-12-09 | 1978-12-09 | Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL213471A1 PL213471A1 (pl) | 1980-02-25 |
| PL117771B1 true PL117771B1 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25773852
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979222631A PL119423B1 (en) | 1978-02-17 | 1979-02-16 | Process for preparing novel derivatives of carbostyryl and oxyindolesiindola |
| PL1979213471A PL117771B1 (en) | 1978-02-17 | 1979-02-16 | Process for preparing novel carbostyril and oxyindole derivativesykh proizvodnykh |
| PL1979222632A PL119177B1 (en) | 1978-02-17 | 1979-02-16 | Process for preparing novel derivatives of carbostyryl and oxyindolesiindola |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979222631A PL119423B1 (en) | 1978-02-17 | 1979-02-16 | Process for preparing novel derivatives of carbostyryl and oxyindolesiindola |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979222632A PL119177B1 (en) | 1978-02-17 | 1979-02-16 | Process for preparing novel derivatives of carbostyryl and oxyindolesiindola |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0003771B1 (pl) |
| JP (1) | JPS54132581A (pl) |
| AT (1) | AT374183B (pl) |
| AU (1) | AU523147B2 (pl) |
| CA (1) | CA1116600A (pl) |
| CS (1) | CS227005B2 (pl) |
| DD (1) | DD141829A5 (pl) |
| DE (1) | DE2963868D1 (pl) |
| DK (1) | DK157017C (pl) |
| ES (3) | ES477517A1 (pl) |
| FI (1) | FI69064C (pl) |
| GR (1) | GR66565B (pl) |
| HK (1) | HK50485A (pl) |
| HU (1) | HU177522B (pl) |
| IE (1) | IE48179B1 (pl) |
| IL (1) | IL56677A (pl) |
| NO (1) | NO152839C (pl) |
| NZ (1) | NZ189685A (pl) |
| PH (1) | PH16698A (pl) |
| PL (3) | PL119423B1 (pl) |
| PT (1) | PT69244A (pl) |
| RO (2) | RO76683A (pl) |
| SU (2) | SU843739A3 (pl) |
| YU (1) | YU41146B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1171624B (it) * | 1980-11-12 | 1987-06-10 | Thomae Gmbh Dr K | Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione |
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
| DE3217012A1 (de) * | 1982-05-06 | 1983-11-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzoxazin-2-one, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO1993004042A1 (fr) * | 1991-08-23 | 1993-03-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de carbostyrile et antiagregant plaquettaire |
| WO2002070478A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular-damaging activity |
| MY129350A (en) | 2001-04-25 | 2007-03-30 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazole oral solution |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5082218A (pl) * | 1973-11-10 | 1975-07-03 | ||
| US3904761A (en) * | 1974-01-25 | 1975-09-09 | Hoechst Co American | Method of preventing thrombosis |
| US4070470A (en) * | 1974-06-24 | 1978-01-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use |
| JPS5321176A (en) * | 1976-08-09 | 1978-02-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivatives |
| NZ187452A (en) * | 1977-06-10 | 1980-05-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation |
-
1979
- 1979-01-31 SU SU792716799A patent/SU843739A3/ru active
- 1979-02-07 ES ES477517A patent/ES477517A1/es not_active Expired
- 1979-02-07 DE DE7979100348T patent/DE2963868D1/de not_active Expired
- 1979-02-07 EP EP79100348A patent/EP0003771B1/de not_active Expired
- 1979-02-08 AT AT0093379A patent/AT374183B/de active
- 1979-02-12 GR GR58339A patent/GR66565B/el unknown
- 1979-02-13 DD DD79211007A patent/DD141829A5/de unknown
- 1979-02-14 RO RO7996613A patent/RO76683A/ro unknown
- 1979-02-14 RO RO79103556A patent/RO82013A/ro unknown
- 1979-02-15 IL IL56677A patent/IL56677A/xx unknown
- 1979-02-15 YU YU366/79A patent/YU41146B/xx unknown
- 1979-02-15 FI FI790507A patent/FI69064C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 AU AU44329/79A patent/AU523147B2/en not_active Ceased
- 1979-02-16 NZ NZ189685A patent/NZ189685A/en unknown
- 1979-02-16 DK DK069679A patent/DK157017C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-16 PL PL1979222631A patent/PL119423B1/pl unknown
- 1979-02-16 JP JP1716179A patent/JPS54132581A/ja active Granted
- 1979-02-16 PL PL1979213471A patent/PL117771B1/pl unknown
- 1979-02-16 NO NO790521A patent/NO152839C/no unknown
- 1979-02-16 PT PT69244A patent/PT69244A/pt unknown
- 1979-02-16 IE IE313/79A patent/IE48179B1/en unknown
- 1979-02-16 HU HU79TO1094A patent/HU177522B/hu unknown
- 1979-02-16 PL PL1979222632A patent/PL119177B1/pl unknown
- 1979-02-19 CS CS791091A patent/CS227005B2/cs unknown
- 1979-02-19 CA CA000321738A patent/CA1116600A/en not_active Expired
- 1979-10-01 ES ES484633A patent/ES484633A1/es not_active Expired
- 1979-10-01 ES ES484634A patent/ES484634A1/es not_active Expired
- 1979-10-24 SU SU792835387A patent/SU852170A3/ru active
-
1980
- 1980-08-01 PH PH24380A patent/PH16698A/en unknown
-
1985
- 1985-07-04 HK HK504/85A patent/HK50485A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT667341E (pt) | 4-amino-1-peperidilbenzoilguanidinas como inibidores do antiporte na+/h+ | |
| EP0304190B1 (en) | (arylsulphonyl)nitromethanes, process for their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| PL160574B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL | |
| PL117771B1 (en) | Process for preparing novel carbostyril and oxyindole derivativesykh proizvodnykh | |
| US4772614A (en) | Quinolone sulphonamides useful as antihypertensive agents | |
| US4329347A (en) | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril | |
| CZ26596A3 (en) | Basically substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use for preparing medicament or a diagnostic agent containing such compounds | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| FI79704C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av benzoxazin-2-oner. | |
| US4629733A (en) | Indolinones and pharmaceutical compositions containing same | |
| PL180872B1 (pl) | Nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| CA1146943A (en) | 3-methyl-sulphur-containing-methylene-1-lower alkyl-4-quinolones | |
| US4350698A (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| KR830000833B1 (ko) | 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법 | |
| PL181311B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL | |
| GB2104515A (en) | Sulphimines | |
| CA2025768A1 (en) | Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| NZ194531A (en) | Pharmaceutical compositions containing substituted carbostyrils | |
| PL81112B1 (en) | Sulphonyl-ureas [gb1313539a] |