FI75806C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,3-dimetylsubstituerad indoliner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,3-dimetylsubstituerad indoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75806C FI75806C FI813561A FI813561A FI75806C FI 75806 C FI75806 C FI 75806C FI 813561 A FI813561 A FI 813561A FI 813561 A FI813561 A FI 813561A FI 75806 C FI75806 C FI 75806C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- indolinone
- butoxy
- group
- melting point
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 75806
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 3,3-dimetyyli-substituoituja indolineja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 3,3-dimetylsubstituerad indoliner
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 3,3-dimetyylisubstituoituja indolineja, joiden kaava (I) on CH3 ch-- 3 λ --Q-t^ln-SOm-R (I)
N
O |
H
jossa R on mahdollisesti 1-5 hiiliatomisilla alkyyliryhmillä, hydroksiryhmillä, 1-3 hiiliatomisilla alkoksiryhmillä tai halogeeniatomeilla mono- tai disubstituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja edellä mainitut fenyyliytimet voivat olla samanaikaisesti substituoidut lisäksi aminoryhmällä, hydroksiryhmällä tai yhteensä 1-3 hiiliatomisella alkanoyyli-aminoryhmällä, 3:11a tai 4:llä, kulloinkin 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä substituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä, fenyyli-, halogeenifenyyli- tai 5-7 hiiliatomisella syklo-alkyyliryhmällä 4-asemassa substituoitu fenyyliryhmä, bentsyyli-, fenyylietyyli-, fenyylipropyyli- tai naftyyli-metyyliryhmä, pentametyylifenyyli-, pyridyyli- tai kinolyyliryhmä, m on luku 0, 1 tai 2 ja n on luku 2, 3, 4, 5 tai 6.
2 75806
Ryhmän R määritelmän yhteydessä mainitulla ilmaisulla "halo-geeniatomi" tarkoitetaan erityisesti fluori-, kloori-, bromi-tai jodiatomia? ryhmän R määritelmän yhteydessä mainittuina merkityksinä tulevat siten kysymykseen; fenyyli, metyyli-fenyyli-, etyylifenyyli-, isopropyylifenyyli-, tert.-butyyli-fenyyli-, tert.pentyylifenyyli-, syklopentyylifenyyli-, syklo-pentyylifenyyli-, sykloheksyylifenyyli-, syklopentyylifenyyli-, bifenylyyli-, fluori-bifenylyyli-, kloori-bifenylyyli-, bromi-bifenylyyli-, aminofenyyli-, formyyliaminofenyyli-, asetyyli-aminofenyyli-, propionyyliaminofenyyli-, hydroksifenyyli-, metoksifenyyli-, etoksifenyyli-, propoksifenyyli-, fluori-fenyyli-, kloorifenyyli-, bromifenyyli-, jodifenyyli-, dimetyylifenyyli-, trimetyylifenyyli-, tetrametyylifenyyli-, pentametyylifenyyli-, metyyli-etyylifenyyli-, metyyli-isopro-pyylifenyyli-, metyyli-tert.butyylifenyyli-, di-isopropyyli-fenyyli-, tri-isopropyylifenyyli-, dimetoksifenyyli-, difluorifenyyli-, dikloorifenyyli-, dibromifenyyli-, metyyli-kloridifenyyli-, metyyli-bromifenyyli-, kloori-bromifenyyli-, kloori-metoksifenyyli-, bromi-metoksifenyyli-, diklooriamino-fenyyli-, dibromiaminofenyyli-, kloori-bromi-aminofenyyli-, dimetyyli-hydroksifenyyli-, di-isopropyyli-hydroksifenyyli-, di-tert.butyyli-hydroksifenyyli-, naftyyli-, metoksi-naftyyli-, propoksi-naftyyli-, dimetoksi-naftyyli-, bentsyyli-, fenyyli-etyyli-, fenyylipropyyli-, naftyylimetyyli-, pyridyyli- tai kinolyyliryhmä.
Uusilla edellisen yleiskaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti anti-tromboottinen vaikutus, fosfodiesteraasin estovaikutus ja kasvainten metastaasien muodostumiseen kohdistuva vaikutus.
3 75806
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen hydroksiyhdiste ch3 ch3 Ij^j—oh ,m>
o I
H
tai sen suola epäorgaanisten tai tertiääristen orgaanisten emästen kanssa saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Z-(CH„) -SO -R (III) 2 n m jossa R, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on nukleofiilisesti vaihtuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonihappoesteriryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi-, jodiatomi, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyyli-oksiryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa tai tolueenissa, parhaiten kuitenkin vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyli-formamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti aikaliemäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai natriumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin 4 75806 lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on luku 1 tai 2:
Hapetetaan yleiskaavan IV mukainen yhdiste CH3
f j-°-'CH2,n-SQl"R ’OTI
H
j ossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja 1 on luku 0 tai 1.
Hapettaminen suoritetaan parhaiten liuottimessa, esimerkiksi vedessä, vesi/pyridiinissä, etanolissa, metanolissa, asetonissa, jääetikassa, muurahaishapossa, laimeassa rikkihapossa tai trifluorietikkahapossa, käytetystä hapet-timesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -80 ja 100°C.
Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on luku 1, hapettaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käytetyn hapettimen ekvivalenttimäärällä, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa tai muurahaishapossa 0 - 20°C:ssa tai asetonissa 0 - 60°C:ssa, perhapolla, kuten permuurahaishapolla jääetikassa tai trifluorietikkahapossa 0 - 50°Cjssa, natriummetaperjodaatilla vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa 15 - 25°C:ssa, N-bromi-sukkinimi-dillä etanolissa, tert.butyyli-hypokloriitilla metanolissa -80 - -30°C:ssa, jodibentseenidikloridilla veipitöisessä 75806 5 pyridiinissä 0 - 20°C:ssa, kromihapolla jääetikassa tai asetonissa 0 - 20°C:ssa ja sulfuryylikloridilla metyleeni-kloridissa -70°C:ssa, jolloin saatu tioeetteri-kloori-kompleksi hydrolysoidaan tarkoituksenmukaisesti vesipitoisella etanolilla.
Sellaisten yleiskaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmista- 4 miseksi, joissa m on luku 2, hapettaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti käyttämällä yksi tai kaksi tai useampia ekvivalentteja hapetinta, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa tai muurahaishapossa 20 - 100°C:ssa tai asetonissa 0 - 60°C:ssa, perhapolla, kuten permuura-haishapolla tai m-klooriperbentsoehapolla jääetikassa, trifluorietikkahapossa tai kloroformissa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa, kromihapolla tai kaliumpermanganaatissa jääetikassa, vesi/rikkihapossa tai asetonissa 0 - 20°C;ssa. Jos siten yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä 1 on luku 0, niin reaktio suoritetaan parhaiten käyttämällä kaksi tai useampia ekvivalentteja kyseeseen tulevaa hapetinta ja täysin vastaavasti käyttämällä vähintään 1 ekvivalentti, jos 1 on luku 1.
c) Sellaisen yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa m on luku 0 tai 2:
Yleiskaavan V mukainen yhdiste CH3 CH3 |^-0-(CH2»n-X ,(T)
H
6 75806 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X on nukleofiilisesti vaihtuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sul£onihappoesteriryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, p-tolueenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyyli-oksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen e yhdisteen kanssa Y - R (VI) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on MeSC>2-ryhmä, jolloin Me on alkali- tai maa-alkali/2” metalliatomi, kuten natrium-, kalium- tai kalsium/j-atomi, tai merkaptoryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuot-timessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa tai tolueenissa, parhaiten kuitenkin vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyliform-amidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti alkali-emäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai natriumhydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta.
Yleiskaavojen II - VI mukaiset lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi yleiskaavan II mukainen 5-hydroksi-indolinoni-2 saadaan -bromi-isovoihappo-p-fenetididin ja alumiinikloridin, kaiiumkloridin ja natrium-kloridin seoksen sulatteesta ja yleiskaavan IV tai V mukainen yhdiste saadaan saattamalla vastaava hydroksi-indolinoni-2 reagoimaan vastaavan monohalogeeni- tai dihalogeeniyhdisteen kanssa.
7 75806
Kuten jo mainittiin, on keksinnön mukaisesti valmistetuilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä - samalla kun niillä on hyvä oraalinen resorptio - arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antitromboottinen vaikutus, fosfodieste-raasin estovaikutus ja kasvainten metastaasien muodostumisen kohdistuva vaikutus.
Seuraavien uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä FI patentista 69064 tunnettujen yhdisteiden biologisia ominaisuuksia tutkittiin: A = 3,3-dimetyyli-5-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-indolinoni-2, B = 3,3-dimetyyli-5-[4-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi]-indolinoni-2, C = 3,3-dimetyyli-5-[4-(4-sykloheksyylifenyylimerkapto)-butoksi]-indolinoni-2, D = 3,3-dimetyyli-5-[4-(2'-fluori-4-bifenyylisulfinyyli )-butoksi]-indolino-2, E = 3,3-dimetyyli-5-[4-(3,4-dimetoksifenyylisulfinyyli)-bu toks i]-indoli no-2, F * 3,3-dimetyyli-5-[4-(6,7-dimetoksi-naftyyli-(2)-sulfonyyli)-butoksi]-indolinoni-2, G = 3,3-dimetyyli-5-[4-(3,5-di-tert.butyyli-4-hydroksi-fenyyli-sulfinyyli)-butoksi]-indolinoni-2, H = 3,3-dimetyyli-5-[4-(3,5-di-tert.butyyli-4-hydroksi-fenyyli-sulfinyyli)-butoksi]-indolinoni-2, I = 3,3-dimetyyli-5-[4-(4-metoksifenyyli-sulfinyyli)-butoksi]-indolinoni-2, 8 75806 K = 3,3-dimetyyli-5-[4-(4-tert.butyyli-fenyyli-sulf inyyli)-butoksil-indolinoni-2, L = 3,3-dimetyyli-5-[4-(6,7-dimetoksi-naftyyli-(2)-sulfinyyli)-butoksil-indolinoni-2, M » 3,3-dimetyyli-5-[4-(3,5-dikloori-4-hydroksi-fenyyli-merkapto)-butoksi]-indolinoni-2, N = 3,3-dimetyyli-5-[4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyyli-sulfinyyli-butoksi]-indolinoni-2, 0 = 3,3-dimetyyli-5-[4-(naftyyli-(2)-sulfinyyli)-butoksi]-indolinoni-2, P = 3,3-dimetyyli-5-[4-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-butoksi]-indolinoni-2, Q = 3,3-dimetyyli-5-[5-(4-sykloheksyyli-fenyyli-sulfinyyli)-pentoksi]-indolinoni-2, R = 3,3-dimetyyli-5-[4-(4-tert.butyyli-fenyyli-sulfonyyli)-butoksil-indolinoni-2, S = 3,3-dimetyyli-5-[4-(4-sykloheksyyli-fenyyli-sulfinyyli)-butoksil-indolinoni-2, U = 3,3-dimetyyli-5-[4-(2-pyridyylisulfonyyli)-butoksil-indolinoni-2, V = 3,3-dimetyyli-5-[4-(2-kinolyylisulfonyyli)-butoksil- indolinoni-2, X = 5-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-oksindoli (esim. 174, FI-A-69.064) ja Y = 5-(4-fenyylimerkapto-butoksi)-oksindoli (esim. 175, FI-A-69.064).
9 75806 1. Verenvuotoajan pidentymisen määrittäminen:
Esihuomautus:
Ihmiselimistöllä ja lämminverisillä on mielekäs mekanismi, jonka tarkoituksena on suojata ne verenhukalta haavojen syntyessä. Tämä systeemi muodostuu verihiutaleista (trombosyyteistä), jotka tarttumisominaisuuksiensa avulla sulkevat nopeasti verisuonen reiän ja aiheuttavat primäärisen hemostaasin. Tämän puhtaan selluläärisen verenpysäyttämismekanismin rinnalla keholla on verta ohentava systeemi. Tässä systeemissä saatetaan plasma-fraktorit (valkuaisaineet) tehokkaaseen muotoon, joka lopuksi muuttaa nestemäisen plasmatibrinogeenin fibriinihyytymäksi. Primäärisen hemostaasin, joka oleellisesti muodostuu trombo-syyteistä, systeemi ja hyydyttämissysteemi täydentävät toisiaan tavoitteenaan suojata tehokkaasti keho verenhukalta.
Monissa sairauksissa voi esiintyä myös ehjässä verisuonistossa hyytymistapahtumia sekä trombosyyttien kasautumista. Veren hyytymissysteemiä tiedetään voitavan heikentää kumariinilla tai hepariinilla ja tämä voidaan helposti mitata tunnettujen verenhyytymistestien avulla, joissa preparaatti pidentää aikaa (Plasmarecalcif.-aika, Quick-määritys, trombiini-aika jne.).
Koska haavan syntyessä trombosyytit aiheuttavat ensimmäisen nopean verenvuodon tyrehtymisen, voidaan trombosyyttien toiminta määrittää hyvin verenvuotoajän mittaamisen avulla, kun haava muodostetaan standardisoiduissa olosuhteissa. Ihmisellä on normaali verenvuotoaika noin 1-3 minuuttia edellyttäen kuitenkin, että trombosyytit ovat toimintakykyisiä ja niitä on riittävä määrä. Kun trombosyyttien lukumäärä on normaali, pidentynyt verenvuotoaika on siten osoitus trombosyyttien toiminnan häiriintymisestä. Tätä esiintyy esimerkiksi eräissä synnynnäisissä trombosyyttien toimintahäiriöissä. Mikäli toisaalta halutaan estää lääkkeillä trombosyytien taipumus ίο 7580 6 kasaantua spontaanisesti, mistä on seurauksena verisuonten tukkeutuminen valtimosysteemissä, niin menestyksellisessä, trombosyytteihin vaikuttavassa hoidossa on siten pidennettävä aineen vaikutuksen avulla verenvuotoaikaa. Trombosyytteihin vaikuttavalla aineella on siten odotettavissa verenvuotoajan pidentymistä ja - koska plasma-hyytymissysteemiin ei vaikuteta - normaali veren hyytymisaika.
Kirjallisuus: W.D. Kiedel: Kurzgefasstes Lehrbuch der
Physiologie, Gerog Thieme Verlag Stuttgart 1967, sivu 31: Der Blutstillungsvorgang.
Verenvuotoajan määrittämiseksi annettiin valveilla oleville hiirille tutkittavia aineita annoksella 10 mg/kg p.o. Tunnin kuluttua leikattiin kunkin eläimen hännän kärjestä pois noin 0,5 mm pala ja poistuva veri otettiin 30 sekunnin välein varovasti suodatinpaperille. Näin saatujen veritippojen lukumäärä on verenvuotoajan mitta (5 eläintä koetta kohti). Seuraavat annetut luvut tarkoittavat prosentuaalista pidentymistä kontrolleihin verrattuna:
Verenvuotoajan piteneminen prosenteissa
Yhdiste 1 tunnin kuluttua_ B 59 D > 249 E > 198 F > 232 G 154 H 149 I > 214 K > 285 L 102 M 140 N > 254 O 127 il 75806
Verenvuotoajan piteneminen prosenteissa
Yhdiste 1 tunnin kuluttua_ P 114 Q > 174 R > 242 S 104 T 98 U 95 V 12 X 2 Y 2 2. PDE-estovaikutus Periaate:
Eri lähteistä, mukaanlukien verihiutaleista saaduilla fosfo-diesteraaseilla (PDE) hydrolysoitiin cAMP AMP:ksi. PDE-esto-vaikutuksen omaavat aineet inhiboivat tätä hydrolyysiä konsen-traatiosta riippuvalla tavalla.
Menetelmä:
Fosfodiesteraasina käytetään ihmisen verihiutaleiden 10.000 x g-pääliliuosta, joka oli pakastettu tislatun veden kanssa ja sulatettu uudelleen. 37°C:ssa inkuboidaan 15 minuuttia 0,3 ml seosta, joka sisältää 0,1 mooli/1 trishydroksiaminometaania (pH 7,4), 3 millimooli/1 magnesiumkloridia, 1 millimooli/1 ΆΜΡ, 1 jimooli/1 ^Η-cAMP (spesifinen aktiivisuus noin 10 MBq/pnol), PDE sekä tutkittavaa ainetta tai kontrolleissa vettä.
Inkubointi lopetettiin lisäämällä 0,5 ml sinkkisulfaattia (0,266 mooli/1) ja 0,5 ml bariumhydroksidia (0,226 mooli/1), sakka erotettiin sentrifugoimalla ja määritettiin reagoimat- 12 75806 toman 3n-cAMP:n pääliliuokseen jäänyt aktiivisuus. Yhdistettä sisältävien erien ja kontrollierien vertailusta laskettiin kunkin yhdisteen konsentraatio, jossa estovaikutus on 50-prosenttinen (IC50):
Yhdiste_IC50 (umol/1) Yhdiste_IC50 (nmol/l) A 2,50 N 0,11 B 0,30 O 0,11 C 2,50 P 0,36 D 0,027 Q 0,38 E 0,54 R 0,24 F 0,24 S 0,058 G 0,07 T 3,3 H 0,059 U 2,8 I 0,50 V 0,2 K 0,27 --------------------- L 0,24 X 3,0 Y 5,6 3. Akuutti toksisuus;
Kun viiden hiiren ryhmille applikoitiin tutkittavia aineita kulloinkin 250 mg/kg tai 1000 mg/kg per os, ei voitu lainkaan havaita toksisia sivuvaikutuksia (tarkkailuaika: 14 päivää):
Edellä esitetyistä koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan vahvistetuilla kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet, joiden kemiallinen rakenne muistuttaa kaavan I mukaisia yhdisteitä.
13 75 8 0 6
Yhdiste Toksisuus A 250 mg/kg p.o. (5 eläimestä kuoli 0) B 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) C 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) D 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) E 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) F 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) G 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) H 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) I 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) K 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) L 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) M 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) N 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) 0 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) P 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) Q 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) R 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0) S 1000 mg/kg p.o. (6 eläimestä kuoli 0)
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet trombo-embolisten sairauksien, kiten sydäninfarktin, aivoinfarktin, nk. transienttien iskiaskohtausten, Amaurosis fugax-tapausten profylaksiaan sekä arterioskleroosin profylaksiaan ja metastaasien profylaksiaan. Tätä varten ne voidaan työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, kuten lääkerakeiksi, tableteiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi tai suspensioiksi.
Yksittäisannos on tällöin 50 - 100 mg 2 - 3 kertaa päivässä ja päiväannos siten 100 - 300 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: 75806 14 Lähiötuotteiden valmistus:
Esimerkki A
3t3-dimetyyli-5-(4-klooributok3i)-indolinoni-2 a ) 3,3-dimetyyli-5-(4-asetoksi-butoksi)-indolinoni-2
Hyvin sekoitettuun suspensioon, joka sisältää 117,5 g (0,85 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia 680 ml:ssa sulfolaania, lisätään 150,6 g (0,85 moolia) 3,3-dimetyyli- 5-hydroksi-indolinonia-2, minkä jälkeen siihen valutetaan 199,0 g (1,2 x 0,85 moolia) 4-asetoksi-butyylibromidia ja lämmitetään 2,5 tuntia 85 - 90°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen sekoitetaan jää/vesi-seoksen kanssa, tehdään happameksi jääetikalla ja laimennetaan 10 litraksi. Kahden tunnin kuluttua erotetaan saostuneet kiteet imulla, pestään vedellä ja kuivataan huoneen lämpötilassa ilmankierrolla varustetussa kuivauskaapissa. Sykloheksaanin ja etikkahappoetyyliesterin (1:1) seoksesta kiteytetään uudelleen näyte. Tällöin saadaan valkoisia kiteitä, sp. 81 - 84°C.
b) 3,3-dimetyyli-5-(4-hydrok8i-butoksi)-indolinoni-2
Kohdassa a) saatu kidemassa sekoitetaan 1275 ml:aan metanolia ja siihen lisätään ulkoapäin jäähdyttäen 425 ml (2,5 x 0,85 moolia) 5n natriumhydroksid ia, jolloin lämpötila ei saa nousta yli 18°C. 40 minuutin kuluttua punainen liuos neutraloidaan 5n suolahapolla ja siitä haihdutetaan suurin osa pyöröhaihduttime8sa. öljymäinen jäännös kiteytetään uudelleen etikkahappoetyyliesteristä lisäämällä vähän sykloheksanolia. Sulamispiste: 112 - 113°C,
Saatno: 159,8 g (75,4 % teoreettisesta).
c) 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinoni-2 74,8 g 3,3-dimetyyli-5-(4-hydroksibutok3i)-indolinonia-2 15 75806 suspendoidaan 1 litraan tolueenia, lisätään 0,9 litraa tionyylikloridia ja kuumennetaan kaksi tuntia kiehuttaen.
Tämän jälkeen tislataan haihtuvat ainekset pois pyöröhaih-duttimessa tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen petroli-eetteristä lisäämällä vähän etikkahappoetyyliesteriä. Sulamispiste: 83,5 - 85°C,
Saatno: 64,2 g (80 % teoreettisesta).
Esimerkki B
3.3- dimetyyli-5-(5-bromipentoksi)-indolinoni-2 19,3 g (4 x 0,07 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 12,4 g (0,07 moolia) 3,3-dimetyy1i-5-hydroksi-indolinonia-2 sekoitetaan 10 minuuttia 70 mltssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia, minkä jälkeen lisätään 64,4 g (4 x 0,07 moolia) 1,5-di-bromipentaania. Sekoitetaan 18 tuntia, minkä jälkeen laimennetaan 350 ml:lla jäävettä ja uutetaan etikkahappoetyyliesteri1-lä. Uutteet haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylväässä seoksella, jossa on yhtä suuret tilavuudet sykloheksaania ja etyyliasetaattia. Pääjakeesta saadaan kiteistä ainetta, sp. 80,5 - 85,0°C.
Saanto: 14,9 g (65,2 % teoreettisesta).
Esimerkki C
3.3- dimetyyli-5-(3-klooripropoksi)-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin B mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-hydroksi-indolinonista-2 ja l-kloori-3-bromipropaanista. Sulamispiste: 68 - 70°C,
Saatno: 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 0 3.3- dimetyyli-5-(2-klooriet oksi)-indolinoni-2 „ 75806 16
Valmistetaan esimerkin B mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-hydroksi-indolinonista-2 ja bentseenisulfonihappo-2-kloorietyylies-te rist ä.
Sulamispiste: 151 - 152°C,
Saanto: 60 % teoreettisesta.
Lopputuotteiden valmistus;
Esimerkki 1 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,4-dikloorifenyyli-sulfinyyli)-butoksi/- indolinoni-2_ 1,06 g 3,3-dimetyyli-5-hydroksi-indolinonia-2 (sulamispiste: 250 - 253°C) ja 1,66 g kaliumkarbonaattia sekoitetaan 5 minuuttia 15 mlsssa dimetyylisulfoksidia. Tämän jälkeen lisätään 1,90 g 4-(3,4-dikloorifenyyli)-sulfinyyli»butyylibro-midia ja sekoitetaan 25 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tehdään happameksi 2n suolahapolla, ravistellaan 250 ml:n kanssa etikkahappoetyyliesteriä, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 50 ml:lla kyllästettyä keittosuolaliuosta ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jää väritöntä, viskoosia öljyä, joka kromatografoidaan piihappogeelipylväässä kloroformi/etanolilla (9:1). Haihdutettu eluaatti kiteytyy seisotettaessa useita päiviä.
Sulamispiste: 124 - 125°C,
Saanto: 1,85 g (93,9 % teoreettisesta).
Esimerkki 2 3.3- dimetyyli-5-(4-fenyylisulfinyyli-butoksi)-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-hydroksi-indolinonista-2 (sulamispiste: 250 - 253°C) ja 4-fenyyli-sulfinyylibutyylibromidista. Viskoosi öljy.
Rp-arvo: 0,35 (piihappogeeli, ajoaine: kloroformi/etanoli = 17 75806 9:1).
Saanto: 91,4 % teoreettisesta.
Esimerkki 3 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-sykloheksyylifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2 6,91 g 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonia-2 lisätään tipottain ja sekoittaen seokseen, joka sisältää 5.46 g 4-sykloheksyylitiofenolia, 7,13 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 60 ml dimetyylisulfoksidia, ja seosta sekoitetaan edelleen huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Tämän jälkeen otetaan 500 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä ja pestään neljä kertaa 50 ml:lla vettä dimetyylisulfoksidin ja epäorgaanisen suolan poistamiseksi. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään sykloheksaanista.
Sulamispiste: 113 - 116°C,
Saanto: 8,0 g (73,2 % teoreettisesta).
Esimerkki 4 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-sykloheksyylifenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2 5.46 g (0,0129 moolia) 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-sykloheksyylifenyy li-merkapto)-butoksi/-indolinonia-2 suspendoidaan 40 ml:aan jääetikkaa ja suspensioon lisätään sekoittaen 1,16 ml (1,05 x 0,0129 moolia) vetyperoksidia (397,4 mg/ml) liuotettuna 12 ml:aan jääetikkaa. 5 minuutin kuluttua seos liukenee kirkkaaksi ja 85 minuutin kuluttua reaktio on tapahtunut loppuun huoneen lämpötilassa. Kaadetaan etikkahappoetyyliesteriin ja ravistellaan niin suuren määrän kanssa 20-prosenttista soodaliuosta, että reaktio tulee alkaliseksi. Vesifaasi erotetaan, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois.
ιβ 75806 Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista lisäämällä etikkahappoetyyliesteriä.
Sulamispiste: 125 - 126°C,
Saanto: 4,67 g (82,4 % teoreettisesta).
Esimerkki 5 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-sykloheksyylifenyyli-sulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2 0,439 g (0,001 moolia) 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-sykloheksyy-lifenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinonia-2 liuotetaan 5 ml:aan muurahaishappoa ja liuokseen lisätään 0,0B6 ml (2,5 x 0,001 moolia) vetyperoksidia (397,4 mg/ml). 2,5 tunnin kuluttua otetaan etikkahappoetyyliesteriin, neutraloidaan 20-prosenttisella sooda liuoksella ja etyyliase-taattifaasi kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista lisäämällä hieman etikkahappoetyyliesteriä.
Sulamispiste: 153 - 156°C,
Saanto: 0,419 g (92 % teoreettisesta).
Esimerkki 6 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 4-amino-3,5-dibromi-tio feno lista.
Sulamispiste: 143,5 - 145,5°C,
Saanto: 66 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2 lQ 75806 19
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(3,5-dibromi-4-aminofenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 118,5 - 119,5°C,
Saanto: 64,9 ,°0 teoreettisesta.
Esimerkki 8 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,5-dibromi-4-amino-fenyylisulfonyyli)-butoks i/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyy1Ϊ-5-/4- (3,5-dibromi~4-amino-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 188 - 191°C,
Saanto: 68,2 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 3.3- dimetyyli-5-/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyylimerkapto)-butoks i/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 3-metyyli-4-bromi-tiofenolista.
Sulamispiste: 122 - 124°C,
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 3.3- dimetyyli-5-/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2-
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5~/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyylimerkapto)-butoksi/-indoIinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 121 - 123°C, 20 75806
Saanto: 64 % teorettisesta Esimerkki 11 3.3- dimetyyli-5-/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyylisulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(3-metyyli-4-bromi-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 142 - 144°C,
Saanto: 78 % teoreettisesta.
Esimerkki 12 3,3 - d iroetyyli - 5 -/4 -(2'-fluori-4-bifenylyyli-merkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 2'-fluori-4-bifenylyyli-merkaptaanista.
Sulamispistei: 112 - 113°C,
Saanto: 50,3 % teoreettisesta.
Esimerkki 13 3.3- dimetyyli-5-/4-(2'-fluori-4-bifenylyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-S-/4-((2'-fluori-4-bifenyyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 143 - 145°C,
Saanto: 85 % teoreettisesta.
2i 75806
Esimerkki IA
3.3- dimetyyli-5-/4-(2'-fluori-4-bifenylyyli-sulfonyyli)- butoksi/-indolinoni-2_ _
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2'-fluori-4-bifenylyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 163 - 164°C,
Saanto: 77 % teoreettisesta.
Esimerkki 15 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-tert.butyyli-fenyylimerkapto)-butoks i/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyy1i-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 4-tert.-butyylitiofenolista. Sulamispiste: 115 - 116°C,
Saanto: 86 % teoreettisesta.
Esimerkki 16 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-tert.butyyli-fenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-tert.-butyyli-fenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 156 - 158°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
Esimerkki 17 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-tert.butyyli-fenyylisulfonyyli)- butoksi/-ind0iinonj-2 22 75806
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-tert.-butyyli-fenyylimerkapto)-butoks i/-indolinon ista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 189 - 191°C,
Saanto: 77 % teoreettisesta.
Esimerkki 18 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,4-dimetoksi-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 3,4-dimetoksi-tiofenolista. Sulamispiste: 102 - 105°C,
Saanto: 70 % teoreettisesta.
Esimerkki 19 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(3,4-dimetoksi-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 146 - 148°C,
Saanto: 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 20 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,4-dimetoksi-fenyylisulfonyyli)-butoksi/- indolinoni-2_
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3f3-dimetyyli-5-/4-(3,4-dimetoksi-fenyyli8ulfinyyli)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 155 - 156°c,
Saanto: 81 % teoreettisesta.
23 75806
Esimerkki 21 3.3- dimetyyli-5-/4-(6,7-dimetoksi-naftyyli-(2)-merkapto)- butoksi/-indolinoni-2_
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 6,7-dimetoksi-tionafto-lista-(2).
Sulamispiste: 167 - 169°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 22 3.3- dimetyyli-5-/4-(6,7-dimetoksi-naftyyli-(2)-sulfinyyli)- butoksi/-indolinoni-2_________________________________
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyy1Ϊ-5-/4-(6,7-dimetoksi-naftyyli-(2)-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 181 - lB2°Ct Saanto: 84 Ä teoreettisesta.
Esimerkki 23 3.3- dimetyyli-5-/4-(6,7-dimetoksi-naftyyli-(2)-sulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(6,7-dimetoksi-naftyyli-(2)-sulfinyyli)-butoksi/-indo-linonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 203 - 205°C,
Saanto: 68 % teoreettisesta.
Esimerkki 24 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-asetamino-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2 24 75806
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 4-asetaminotiofenolista. Sulamispiste: 166 - 169°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 25 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-asetamino-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-a setamino-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista. Hartsimainen väritön aine. Se puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelipylväällä käyttämällä etikkahappoetyyliesterin, metyleenikloridin ja etanolin (4,5:4,5:1) seosta.
R^-arvo: 0,2. (Valoaineella varustetut piihappogeelilevyt, ajoaine: etikkahappoetyyliesteri/metyleenikloridi/etanoli = 4,5:4,5:1).
Saanto: 76 % teoreettisesta.
Esimerkki 26 3.3- d imetyyli-5-/4-(4-asetamino-fenyylisulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-asetaminofenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 183 - 184°C,
Saanto: 84 % teoreettisesta.
Esimerkki 27 3.3- dimetyyli-5-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2 25 75806
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 2-pyridyylimerkaptaanista . Sulamispiste: 101 - 103°C,
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Esimerkki 28 3.3- dimetyyli-5-/4-(2-pyridyylisulfinyyli/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyy H-5-/4-(2-pyridyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista. Puhdistamaton reaktiotuote, joka on oranssinvärinen hartsi, kromatografoidaan piihappoqeelipylväässä etikkahap-poetyyliesterin ja metyleenikloridin (1:1) seoksesta. Sulamispiste: 137 -138°C,
Saanto: 80 % teoreettisesta.
Esimerkki 29 3.3- dimetyyli-5-/4-(2-pyridyyligulfonyyli)-butoksi/-indolinoni
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2-pyridyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista .
Sulamispiste: 89 - 90°C,
Saanto: 78 % teoreettisesta.
Esimerkki 30 3.3- dimetyyli-5-/4-(2-kinolyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 2-merkaptokinoliinista. Sulamispiste: 129 - 130°C,
Saanto: 65 S teoreettisesta.
26 75806
Esimerkki 31 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,5-dikloori-4-hydroksi-fenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3f-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 3f5-dikloori-4-hydroksi-tiofenolista.
Sulamispiste: 170 - 171°C,
Saanto: 55 % teoreettisesta.
Esimerkki 32 3.3- dimetyyli-5-/4-(2-kinolyylisulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Vvalmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyl1-5-/4-(2-kinolyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista 24 tunnin reaktioajalla. Hartsimainen puhdis-tamaton tuote kromatografoidaan piihappogeelipylväässä etikkahappoetyyliesteri/metyleenikloridilla (1:1). Sulamispiste: 164 - 165°C (etikkahappoetyyliesteristä), Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 33 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-metoksi-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-inäolinoniSta-2 ja 4-metoksitiofenolista. Sulamispiste: 122 - 123°C,
Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 34 27 7 5 8 0 6 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-metoksi-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-metoksifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 91 - 92°C,
Saanto: 82 % teoreettisesta.
Esimerkki 35 3.3- dimetyy1Ϊ-5-/4-(4-metoksi-fenyylisulfonyyli)-butoks i/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-metoksifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 149 - 150°C,
Saanto: 96 % teoreettisesta.
Esimerkki 36 3.3- dimetyyli-5-/4-(6-metoksi-naftyyli-(2)-merkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 6-metoksi-tionaftolista-(2). Sulamispiste: 157 - 158°C,
Saanto: 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 37 3.3- dimetyyli-5-/4-(6-metoksi-naftyyli-(2)-sulfinyyli)-butok8i/-indolinoni-2 28 75806
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyy1Ϊ-5-/4-(6-metoksinaftyyli-(2)-merkapto)-butoksi/-indolinoriista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 201 - 202°C,
Saanto: 93 % teoreettisesta.
Esimerkki 38 3.3- dimetyyli-5-/4-(6-metoksi-naftyyli-(2)-sulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(6-metoksinaftyyli-(2)-merkapto)-butoksi/-indolinonista-(2) ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 169 - 170°C,
Saanto: 90 % teoreettisesta.
Esimerkki 39 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,5-di-tert.butyyli-4-hydroksi-fenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi )-indolinonista-2 ja 3,5-di-tert.-butyyli- 4-hydroksi-tiofenolista.
Sulamispiste: 144 - 146°C,
Saanto: 83 « teoreettisesta.
Esimerkki 40 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,5-di-tert.butyyli-4-hydroksi-fenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(3,5-di-tert.-butyyli-4-hydroksi-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 118 - 120°C, 29 75806
Saanto: 87 % teoreettisesta.
Esimerkki 41 3.3- dimetyyli-5-/4-(3,5-di-tert.butyyli-4-hydroksi-fenyyli-sulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(3,5-di-tert.butyyli-4-hydroksi-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 87 - 89°C,
Saanto: 93 % teoreettisesta.
Esimerkki 42 3.3- dimetyy li-5-/4-( naftyyli- (2 )-merkapto ) -butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyb-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 2-naftyylimerkaptaanista. Sulamispiste: 116 - 117°C,
Saanto: 97 £ teoreettisesta.
Esimerkki 43 3.3- dimetyyli-5-/4-(naftyyli-(2)-sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(naftyyli-(2)-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 111 - 113°C,
Saanto: 72 % teoreettisesta.
Esimerkki 44 30 75806 3.3- dimetyyli-5-/4-(naftyyli-(2)-sulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(naftyyli-(2)-sulfinyyli)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 126 - 127°C,
Saanto: 86 % teoreettisesta.
Esimerkki 45 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-kloorifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 4-kloori-tiofenolista. Sulamispiste: 124 - 126°C,
Saanto: 69 % teoreettisesta.
Esimerkki 46 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-kloorifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 128 - 130°C,
Saanto: 91 % teoreettisesta.
Esimerkki 47 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2 31 75806
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-kloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 128 - 129°C,
Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 48 3.3- dimetyy1Ϊ-5-/4-(4-bromifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinoniflta-2 ja 4-bromi-tiofenolista. Sulamispiste: 125 - 127°C,
Saanto: 67 % teoreettisesta.
Esimerkki 49 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-bromifenyy1isulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-bromifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 144 - 146°C,
Saanto: 89 % teoreettisesta.
Esimerkki 50 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-bromifenyylisulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-bromifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 148 - 149°C,
Saanto: 79 % teoreettisesta.
Esimerkki 51 32 75806 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-fluorifenyylimerkapto)-butokBi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 4-fluori-tiofenolista. Sulamispiste: 127 - 129°C,
Saanto: 81 % teoreettisesta.
Esimerkki,1* 52 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-fluorifenyylisulfinyyli)-butoksi/- indolinoni-2_
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-fluorifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 79 - 81°C,
Saanto: 91 % teoreettisesta.
Esimerkkiä 53 3.3- dimetyy1i-5-/4-(4-fluorifenyylisulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimettyyli-5-/4-(4-fluorifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 124 - 125°C,
Saanto: 81 % teoreettisesta.
Esimerkki 54 3.3- dimetyyli-5-/4-(2,5-dikloorifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2 33 75806
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 2,5-dikloori-tiofenolista. Sulamispiste: 67 - 69°C,
Saanto: 57 % teoreettisesta.
Esimerkki 55 3.3- dimetyyli-5-/4-(2,5-dikloorifenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2,5-dikloori-fenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 77 - 79°C,
Saanto: 88 % teoreettisesta.
Esimerkki 56 3.3- dimetyyli-5-/4-(2,5-dikloorifenyylisulfonyyli )-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2,5-dikloori-fenyylisulfinyyli)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 122 - 123°C,
Saatno: 81 % teoreettisesta.
Esimerkki 57 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-metyylifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 4-metyylitiofenolista. Sulamispiste: 125 - 127°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 58 34 75806 3.3- dimetyy1Ϊ-5-/4-(4-metyylifenyylisulfinyyli)-butoksi/-inkdolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-metyylifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-;2- ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 125 - 126°C,
Saanto: 78 % teoreettisesta.
Esimerkki 59 3.3- dimetyyli-5-/4-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-butoksi/-ind oiinon i-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(4-metyylifenyylimerkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 141 - 142°C,
Saanto: 74 % teoreettisesta.
Esimerkki 60 3.3- dimetyyli-5-/5-(4-sykloheksyylifenyylimerkapto)-pentoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(5-bromipentoksi)-indolinonista-2 (sulamispiste: 80,5 - 85,0°C) ja 4-sykloheksyylitiofenoli8ta.
Sulamispiste: 90 - 92°C,
Saanto: 94 % teoreettisesta.
Esimerkki 61 3.3- dimetyyli-5-/5-(4-sykloheksyylifenyylisulfinyyli)-pentoksi/-indolinoni-2 35 75806
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/5-(4-sykloheksyyli-fenyylimerkapto)-pentoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 131 - 133°C,
Saanto: 95 % teoreettisesta.
Esimerkki 62 3.3- dimetyyli-5-/3-(4-sykloheksyylifenyylimerkapto)-propoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(3-klooripropoksi)-indolinonista-2 (sulamispiste: 68 - 70°C) ja 4-sykloheksyylitiofenolista.
Sulamispiste: 90 - 91°C,
Saanto: 56 % teoreettisesta.
Esimerkki 63 3.3- dimetyyli-5-/3-(4-sykloheksyylifenyylisulfinyyli)-propoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/3-(4-sykloheksyyli-fenyylimerkapto)-propoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista. Väritön hartsi.
R^-arvo: 0,25 (piihappogeeli-valoainelevyt; ajoaine: etyyli-asetaatti/metyleenikloridi = 1:1).
Saanto: 81 % teoreettisesta.
Esimerkki 64 3.3- dimetyyli-5-/5-(3,4-dikloorifenyylimerkapto)-pentoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(5-bromipentoksi)-indolinonista-2 (sulamispiste: 80,5 - 85,0°C) ja 3,4-diklooritiofenolista.
36 7580 6
Sulamispiste: 85 - 88°C,
Saanto: 87 % teoreettisesta.
Esimerkki 65 3.3- dimetyyli-5-/5-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)- pentoksi/-indolinoni-2_
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/5-(3,4-dikloori-fenyylimerkapto)-pentoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 125 - 127°C,
Saanto: 64 ?ό teoreettisesta.
Esimerkki 66 3.3- d imetyyli-5-/3-(3,4-dikloorifenyylimerkapto)-propoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(3-klooripropoksi)-indolinonista-2 (sulamispiste: 68 - 70°C) ja 3,4-diklooritiofenolista.
Sulamispiste: 90 - 91°C,
Saanto: 56 % teoreettisesta.
Esimerkki 67 3.3- dimetyyli-5-/3-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-propoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli~5-/3-(3,4-dikloori-fenyyli-merkapto)-propok8i/-indolinoniSta-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 131 - 133°C,
Saanto: 95 % teoreettisesta.
Esimerkki 68 37 75806 3.3- dimetyyli-5-/2-(3,4-dikloorifenyylimerkapto)-etoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(2-kloorietoksi)-indolinonista-2 (sulamispiste: 151 - 152°C) ja 3,4-diklooritiofenolista.
Sulamispiste: 140 - 141°C,
Saanto: 98 % teoreettisesta.
Esimerkki 69 3.3- dimetyyli-5-/2-(3,4-dikloorifenyylisulfinyyli)-etoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/2-(3,4-dikloori-fenyylimerkapto)-etoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 150 - 151°C,
Saanto: 80 % teoreettisesta.
Esimerkki 70 3.3- dimetyyli-5-/2-(4-sykloheksyylifenyylimerkapto)-etok8i/-indolinon i-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(2-kloorietoksi)-indolinonista-2 (sulamispiste: 151 - 152°C) ja 4-sykloheksyylitiofenolista.
Sulamispiste: 123 - 126°C,
Saanto: 96 % teoreettisesta.
Esimerkki 71 3.3- dimetyyli-5-/2-(4-sykloheksyylifenyylisulfinyyli)-etoksi/-indolinoni-2 33 75806
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/2-(4-sykloheksyyli-fenyylimerkapto)-etoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste; 141 - 143°C,
Saanko; 69 % teoreettisesta.
Esimerkki 72 3.3- dimetyyli-5-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3f3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 2,4,6-trimetyylitiofe-nolista.
Sulamispiste: 113 - 114°C,
Saanto: 68 % teoreettisesta.
Esimerkki 73 3.3- dimetyyli-5-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli~sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 96 - 97°C,
Saanto: 95 % teoreettisesta.
Esimerkki 74 3.3- dimetyyli-5-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli-sulfonyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2,4,6-trimetyylifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 80 - 82°C,
Saanto: 83 % teoreettisesta.
Esimerkki 75 39 75806 3.3- d imetyyli-5-/4-(2-metoksifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 2-metoksitiofenolista. Sulamispiste: 9B - 10Q°C,
Saanto: 94 ?0 teoreettisesta.
Esimerkki 76 3.3- dimetyyli-5-/4-(2-metoksifenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2-metoksifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 109 - 110°C,
Saanto: 84 % teoreettisesta.
Esimerkki 77 3.3- dimetyy1Ϊ-5-/4-(2-metoksifenyyli-sulfonyyli)-butoksi/- indolinoni-2 _____________________
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2-metoksifenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista. Hartsimainen aine.
R^-arvo: 0,4 (piihappogeeli-valoainelevy; ajoaine: etylee-nikloridi/etanoli s 9:1).
Saanto: 79 % teoreettisesta.
Esimerkki 78 3.3- dimetyyli-5-/4-(2-metyyli-4-tert.butyylifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinoni-2 40 75806
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-S-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja 2-metyyli-4-tert.butyyli-tiofenolista.
Sulamispiste: 99 - 101°C,
Saanto: 71 % teoreettisesta.
Esimerkki 79 3.3- dimetyyli-5-/4-(2-metyyli-4-tert.butyylifenyyli-sulfinyyli)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-/4-(2-metyyli-4-tert.butyylifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 90 - 93°C,
Saanto: 91 % teoreettisesta.
Esimerkki 80 3.3- dimetyyli-5-/4-(2,3,4,5,6-pentametyylifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja pentametyylitiofenolista. Sulamispiste: 137 - 140°C.
Saanto: 98 % teoreettisesta.
Esimerkki 81 3.3- dimetyyli-5-/4- (2,3,4,5,6-pentametyylifenyyli)-sulfinyyli)-butoksi/-indolinon i-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyy1Ϊ-5-/4-(2,3,4,5,6-pentametyylifenyyli-merkapto)-butoksi/-indolinonista-2 ja vetyperoksidista.
Sulamispiste: 173 - 175°C,
Saanto: 52 % teoreettisesta.
Esimerkki 82 4i 75806 3.3- dimetyyli-5-(4-bentsyylimerkapto-butoksi)-indolinon i-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-klooributoksi)-indolinonista-2 ja bentsyylimerkaptaanista. Sulamispiste: 70 - 71°C,
Saanto: 89 % teoreettisesta.
Esimerkki 83 3.3- dimetyyli-5-(4-bentsyylisulfinyyli)-butoksi-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5-(4-bentsyylimerkapto-butoksi)-indolinonista-2 ja vetyperoksidista .
Sulamispiste: 122 - 123°C,
Saanto: 32 % teoreettisesta.
Esimerkki 84 3.3- dimetyyli-5-(4-bentsyylisulfonyyli-butoksi)-indolinoni-2
Valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti 3,3-dimetyyli-5_(4-bentsyylisulfinyyli-butoksi)-indolinonista-2 ja vetyperoksidista .
Sulamispiste: 127 - 120°C,
Saanto: 80 % teoreettisesta.
Claims (2)
- 3. I--Q-(CH2)n-S0ta-R (I) o A H jossa R on mahdollisesti 1-5 hiiliatomisilla alkyyliryhmillä, hydroksiryhmillä, 1-3 hiiliatomisilla alkoksiryhmillä tai halogeeniatomeilla mono- tai disubstituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja edellä mainitut fenyyliytimet voivat olla samanaikaisesti substituoidut lisäksi aminoryhmällä, hydroksi-ryhmällä tai yhteensä 1-3 hiiliatomisella alkanoyyliaminoryhmällä, 3:11a tai 4:llä, kulloinkin 1-5 hiiliatomisella alkyyli-ryhmällä substituoitu fenyyli- tai naftyyliryhmä, fenyyli-, halogeenifenyyli- tai 5-7 hiiliatomisella sykloalkyyliryhmällä 4-asemassa substituoitu fenyyliryhmä, bentsyyli-, fenyyli-etyyli-, fenyylipropyyli- tai naftyylimetyyliryhmä, penta-metyylifenyyli-, pyridyyli- tai kinolyyliryhmä, m on luku 0, 1 tai 2 ja n on luku 2, 3, 4, 5 tai 6, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen hydroksiyhdiste CH3 C"3jT0-OH H tai sen suola epäorgaanisten tai tertiääristen orgaanisten emästen kanssa saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 43 7 5 8 0 6 Z-(CH2Jn-SOm-R (III) jossa R, n ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on nukleofiilisesti vaihtuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonihappoesteriryhmä, tai b) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on luku 1 tai 2, hapetetaan yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste CH3 CH3 - —I— 0-(CH2)n-S0i-R (IV) O I H jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja 1 on luku 0 tai 1, tai c) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista miseksi, joissa m on luku 0 tai 2, yleiskaavan (V) mukainen yhdiste CH^ 0-(CH2)n-X (V) H jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on nukleofiilisesti vaihtuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonihappoesteri yleiskaavan (VI) mukaisen yhdisteen ^ kanssa Y - R (VI) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on MeS02-ryhmä, jolloin Me on alkali- tai maa-alkali/2-metalliatomi, tai merkaptoryhmä. 44 7 5 80 6 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 3,3-dimetylsubstituerade indolinoner med formeln (I) ch3 CH3-(-|J^J_
- 1 I “p ö-<CH2>n-som-H dl H där R är en eventuellt med 1-5 kolatomers alkylgrupper, hydroxi-grupper, 1-3 kolatomers alkoxigrupper eller halogenatomer mono-eller disubstituerad fenyl- eller naftylgrupp, varvid substi-tuenterna kan vara lika eller oiikä och de ovan nämnda fenyl-kärnorna dessutom samtidigt kan vara substituerade med en aminogrupp, hydroxigrupp eller en alkanoylaminogrupp med sammanlagt 1-3 kolatomer, en med 3 eller 4 resp. 1-5 kolatomers alkylgrupper substituerad fenyl- eller naftylgrupp, en med fenyl-, halogenfenyl- eller 5-7 kolatomers cykloalkylgrupp i 4-ställning substituerad fenylgrupp, en bensyl-, fenyletyl-, fenylpropyl- eller naftylmetylgrupp, en pentametylfenyl-, pyridyl- eller kinolylgrupp, m är talet 0, 1 eller 2 och n är talet luku 2, 3, 4, 5 eller 6, kännetecknat därav, att a) en hydroxiförening enligt den allmänna formeln (II) CH3 CHrt~nf^)- oh H eller dess sait med oorganiska eller tertiära organiska baser bringas att reagera med en förening enligt den allmänna formeln (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3042632 | 1980-11-12 | ||
| DE3042632 | 1980-11-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813561L FI813561L (fi) | 1982-05-13 |
| FI75806B FI75806B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75806C true FI75806C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=6116579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813561A FI75806C (fi) | 1980-11-12 | 1981-11-10 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,3-dimetylsubstituerad indoliner. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4629733A (fi) |
| JP (1) | JPS57114569A (fi) |
| KR (1) | KR880002227B1 (fi) |
| AT (1) | AT375923B (fi) |
| AU (1) | AU547929B2 (fi) |
| BE (1) | BE891103A (fi) |
| CA (1) | CA1183848A (fi) |
| CH (1) | CH652120A5 (fi) |
| DD (1) | DD201889A5 (fi) |
| DK (1) | DK154138C (fi) |
| ES (2) | ES507015A0 (fi) |
| FI (1) | FI75806C (fi) |
| FR (1) | FR2493841A1 (fi) |
| GB (1) | GB2098595B (fi) |
| GR (1) | GR81330B (fi) |
| HU (1) | HU183680B (fi) |
| IE (1) | IE52107B1 (fi) |
| IL (1) | IL64252A (fi) |
| IT (1) | IT1171624B (fi) |
| LU (1) | LU83744A1 (fi) |
| NL (1) | NL8105100A (fi) |
| NO (1) | NO156167C (fi) |
| NZ (1) | NZ198941A (fi) |
| PL (1) | PL134525B1 (fi) |
| PT (1) | PT73969B (fi) |
| SE (1) | SE452156B (fi) |
| SU (1) | SU1107759A3 (fi) |
| YU (1) | YU41995B (fi) |
| ZA (1) | ZA817787B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0089394A1 (en) * | 1982-03-23 | 1983-09-28 | Sterling Drug Inc. | 1-H-Indole-2,3-dione derivatives and preparation thereof |
| US5204344A (en) * | 1989-08-22 | 1993-04-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5272145A (en) * | 1989-08-22 | 1993-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| US5389650A (en) * | 1991-09-30 | 1995-02-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5308850A (en) * | 1991-09-30 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5190968A (en) * | 1991-09-30 | 1993-03-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5290798A (en) * | 1991-09-30 | 1994-03-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5374635A (en) * | 1993-03-29 | 1994-12-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT330169B (de) * | 1971-06-24 | 1976-06-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer oxindole und ihrer salze |
| US4329347A (en) * | 1978-02-17 | 1982-05-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril |
| DE2853314A1 (de) * | 1978-12-09 | 1980-06-26 | Thomae Gmbh Dr K | Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| SU843739A3 (ru) * | 1978-02-17 | 1981-06-30 | Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени карбостириловыхили ОКСиНдОлОВыХ пРОизВОдНыХ |
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
-
1981
- 1981-10-30 IT IT49602/81A patent/IT1171624B/it active
- 1981-11-03 SU SU813349304A patent/SU1107759A3/ru active
- 1981-11-04 FR FR8120697A patent/FR2493841A1/fr active Granted
- 1981-11-09 AT AT0478981A patent/AT375923B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 CH CH7183/81A patent/CH652120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 FI FI813561A patent/FI75806C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 IL IL64252A patent/IL64252A/xx unknown
- 1981-11-10 DD DD81234742A patent/DD201889A5/de unknown
- 1981-11-10 LU LU83744A patent/LU83744A1/de unknown
- 1981-11-10 GR GR66488A patent/GR81330B/el unknown
- 1981-11-10 DK DK496781A patent/DK154138C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 PL PL1981233774A patent/PL134525B1/pl unknown
- 1981-11-11 YU YU2666/81A patent/YU41995B/xx unknown
- 1981-11-11 SE SE8106704A patent/SE452156B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 HU HU813373A patent/HU183680B/hu unknown
- 1981-11-11 JP JP56180923A patent/JPS57114569A/ja active Pending
- 1981-11-11 ES ES507015A patent/ES507015A0/es active Granted
- 1981-11-11 NZ NZ198941A patent/NZ198941A/en unknown
- 1981-11-11 NO NO813821A patent/NO156167C/no unknown
- 1981-11-11 ZA ZA817787A patent/ZA817787B/xx unknown
- 1981-11-11 PT PT73969A patent/PT73969B/pt unknown
- 1981-11-11 NL NL8105100A patent/NL8105100A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-11 AU AU77390/81A patent/AU547929B2/en not_active Ceased
- 1981-11-11 GB GB8134003A patent/GB2098595B/en not_active Expired
- 1981-11-11 IE IE2640/81A patent/IE52107B1/en unknown
- 1981-11-12 KR KR1019810004409A patent/KR880002227B1/ko active
- 1981-11-12 BE BE0/206533A patent/BE891103A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-12 CA CA000389873A patent/CA1183848A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-04-30 ES ES511834A patent/ES511834A0/es active Granted
-
1984
- 1984-07-27 US US06/625,020 patent/US4629733A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75806C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3,3-dimetylsubstituerad indoliner. | |
| EP0185324A2 (en) | Novel organic trithio oxides and method for the preparation thereof | |
| CS224629B2 (en) | Method for producing new derivates of benzoyl-a alfa-hydroxybenzylphenylglykoside | |
| KR970008155B1 (ko) | 알도스리덕타제를 억제하는 약학 조성물 | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| FI79704B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av benzoxazin-2-oner. | |
| FI69064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat | |
| DE3143327A1 (de) | "neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" | |
| SU1158041A3 (ru) | Способ получени производных сульфимина | |
| Sato et al. | Synthesis and evaluation of novel sulfonamide derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists I | |
| CA2025768A1 (en) | Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| KR830000852B1 (ko) | 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법 | |
| Mørkved et al. | Preparation and screening of some new thioacetals, sulfones, and derivatives of 4-dichloromethylbenzoyl and 4-trichloromethylbenzoyl chloride as potential antimalarials | |
| EP1737816A1 (en) | Integrin modulators and methods for their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |