LU83744A1 - Neue indolinone,ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Description

ι fi «►

c, Dr. Karl Thomae GmbH

Case 5/796 - Dr.Fl./Kp.

C Auslandstext • x

Neue Indolinone, ihre Herstellung und ihre Ver-5 _vendung als Arzneimittel_

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Indolinone der allgemeinen Formel i ch3 ί CH3--^ * I -4-0 - (CH„) - S0m - R ,(I) 0 ^ ] i

H

die sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

10 Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Fhospho-j diesterase und auf die Tumormetastasierung.

* ‘ m

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Köhlenstoff-- atomen oder Halogenatome mono- oder disubstituierte Aryl- 5 ·· gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatmomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und gleichzeitig die oben erwähnten Phenylkerne, zusätzlich durch eine Amino- } ^ · gruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit ; insgesamt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, , "*10 ; eine durch 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils . 1 bis 5 Kohlen-! Stoffatomen substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoff- j atomen, eine durch eine Phenyl-, Halogenphenyl- oder Cyclo- ! alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, 15 eine Pentamethylphenyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe, ! m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6. ·

Unter dem bei der Definition des Restes R erwähnten Ausdruck · "ein Halogenatom" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom-; 20 oder Jodatom zu verstehen; für die bei der Definition des Restes R eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit die der Phenyl-, ^ Methyl-phenyl-, Äthylphenyl-, Isopropylphenyl-, tert.Butylphe- nyl-, tert.Pentylpheny1-, Cyclopentylphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Cycloheptylphenyl-, Biphenylyl-, Fluor-biphenylyl-, Chlor-bi-^ 25 phenylyl-, Brom-biphenylyl-, Aminophenyl-, Formylaminophenyl-, ;

Acetylaminophenyl-, Propionylaminophenyl-, Hydroxyphenyl-, Meth- . . .. oxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlor- j phenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl-, Dimethylphenyl-, Trimethyl-phenyl-, Tetramethylphenyl-, Pentamethylphenyl-, Methyl-äthyl-30 phenyl-, Methyl-isopropylphenyl-, Methyl-tert.butylphenyl-, Diisopropylphenyl-, Triisopropylphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Difluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Dibromphenyl-, Methylchlorphe-nyl-, Methyl-bromphenyl-, Chlor-bromphenyl-, Chlor-methoxyphe-, nyl-, Brom-methoxyphenyl-, Dichloraminophenyl-, Dibromaminophe- % ;- ~~· - 3 - i i nyl-, Chlor-brom-aminophenyl-, Dimethyl-hydroxyphenyl-, Diiso-, propyl-hydroxyphenyl-, Di-tert.butyl-hydroxypheny1-, Naphthyl-, Methoxy-naphthyl-, Propoxy-naphthyl-, Dimethoxy-naphthyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Naphthylmethyl-, Pyridyl-5 oder Chinolylgruppe in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind je- » doch diejenigen, in der ! * _ |r eine Phenylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, Amino-, Acetyl-! amino-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluorphenylgruppe substitu-10 ! iert sein kann, eine durch Halogenatome, Methoxygruppen oder i Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disub-! stituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenyl-j kerns gleich oder verschieden sein können, eine durch 3, 4 i oder 5 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine durch 15 zwei Halogenatome oder durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 ; Köhlenstoffatomen substituierte Aminophenyl- oder Hydroxy-j phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Meth- i ! oxygruppen substituierte Naphthylgruppe, eine Benzyl-, Pyridyl- r | oder Chinolylgruppe, 20 m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, insbesondere jedoch die Verbindungen der allgemeinen Formel CH,

ch, _μ_r^v°"(CH2)“'S0»‘R

5 J ,ua)

; . . H

in der R, m und n dië vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzen.

“ ‘25 Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind jedoch diejenigen, in der t - 4 - R eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-tert.Butylphenyl-, 4-Methoxy-phenyl-, 4-(2'-Fluorphenyl)-phenyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dibrom-4-amino-phenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl-, 3,5-Di-tert.butyl-4-5 hydroxyphenyl-, Naphthyl-(2)- oder 6,7-Dimethoxy-naphthyl-(2)- gruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 4 bedeuten.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden 10 Verfahren: a) Umsetzung einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel

CH

3

CH,--—fT

; . 5 -1—OH ,(II) Ανλ^ " H ' ..

oder deren Salze mit anorganischen oder tertiären organischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-(CH0) -SO -R , (III) ί n m 15 in der R, m und n wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest, z.B. ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyl-20 oxygruppe, darstellt.

Ù - 5 - »

Die Umsetzung wird zweckmäBigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Toluol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulf-5 oxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Na-|· triumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Tempe raturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen JO und 50°C, 10 durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungs-mittel durchgeführt werden.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 1 oder 2 darstellt:

Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel *

CH

3 ch,-- I -4-0 - (CH ) - SO - R ,(IV) 2 b I ‘

H

» 15 in der : , R und n wie eingangs definiert sind und ^ 1 die Zahl 0 oder 1 darstellt.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. | in Wasser, Wasser/Pyridin, Äthanol, Methanol, Aceton, Eis- .20 essig, Ameisensäure, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 100^C durchgeführt.

- 6 -

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 1 dar stellt, wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidations-( mittels durchgefühtt, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Eis-

5 essig oder Ameisensäure bei 0 bis 20^C oder in Aceton bei O

bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig ... oder Trifluoressigsäure bei O bis ^0°C, mit Natriummetaper-jodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 25°C, « mit N-Brom-succinimid in Äthanol, mit tert.Butyl-hypochlorit - 10 in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridin bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methyienchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Äthanol 15 hydrolysiert.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der-m die Zahl 2 dar stellt, wird die Oxidation zweck-mäßigerweise mit einem bzw. mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z.B. mit - 20 Wasserstoffperoxid in Eisessig oder in Ameisensäure bei 20 - bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure oder Chloroform bei Temperaturen zwischen - 0 und 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, 25 mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/

Schwefelsäure oder· in Aceton bei 0 bis 20 C.' Bedeutet somit ^ in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel IV 1 die.

Zahl 0, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des betreffenden Oxidationsmittels und ganz érit-30 sprechend mit mindestens einem Äquivalent durchgeführt, falls 1 die Zahl 1 bedeutet.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 0 oder 2 därsteilt:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel \ - 7 - CH3 ^ CH__ 3 j 4— 0 - (ch > - X ,(V) Λ.Λ>

H

in der n wie eingangs definiert ist, und | X eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom s i oder einen Sulfonsäureesterrest, z.B. ein Chlor-, Brom- oder 5 Jodatom, eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxy- gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel i | y - r ,(vi) in der R wie eingangs definiert ist und i 10| Y eine MeSC^-Gruppe, wobei Me ein Alkali- oder Erdalkali/2“ I Metallatom wie das Natrium-, Kalium- oder Calciura/2-Atom darstellt, oder die Mercaptogruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder To-15 luol, vorzugsweise jedoch in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid bei Temperaturen-zwischen 0°C und der Siedetemperatur des ver-20 wendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 0. ..

und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 -und 50°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt.werden.

i *> - 8 -

Die als AusgangsStoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen

Formeln II bis VI sind teilweise literaturbekannt bzw. erhält .man nach an und für sich bekannten Verfahren. Beispielsweise erhält man das 5-Hydroxy-indolinon-2 der allgemeinen Formel II 5 durch eine Schmelze von *-Brora-isobuttersäure-p-phenetidid mit einem Gemisch von Aluminiumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumchlorid und eine Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. V durch Umsetzung eines entsprechenden Hydroxy-indolinon-2 mit - einer entsprechenden Monohalogen- bzw. Dihalogenverbindung.

* 10 wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bei einer guten I oralen Resorption wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, ! insbesondere eine antithrombotische Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Phosphodiesterase und auf die Tumormetastasierung.

i

Beispielsweise wurden die folgenden Verbindungen auf ihre biologischen^Eigenschaften untersucht: i i |λ = 3,3-Dimethyl-5-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2, :! !'b = 3,3-Dimethyl-5-/4- (3,4-dichlorphenylsulfinyl) -butoxy?“ » i ί indolinon-2, ! 20 'c = 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-cyclohexylphenylmercapto)-butoxy/~ ! indolinon-2, D = 3,3-Dimethyl-5-/4-(2,-fluo’r-4-biphenylylsulfinyl)-butoxy7- indolinon-2„ E = 3,3-Dimethy 1-5-^4- (3,4-diraethoxyphenylsulfinyl) -butoxy7-25 , indolinon-2, ÎF * 3,3-Dimethyl-5-£4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-siilfonyl)-| butoxy/-indolinon-2, - 9 - «. .

G = 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenyl-! suifinyl)-butox^r/-indolinon-2, H a 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenyl-sulfonyl)-butoxy/-indolinon-2, 5 I = 3,3-Diraethyl-5-/4-(4-methoxyphenyl-sulfinyl)-butoxy7- indolinon-2, • K = 3,3-Dimethy 1-5-/4-( 4-tert. butyl-phenyl-sulf inyl)-bu toxy7- indolinon-2, iL = 3,3-Dimethyl-5-/4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-10 butox£/-indolinon-2, M = 3,3-Dimethy1-5-/4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenyl-mercapto) -j butoxy/-indolinon-2, N = 3,3-Dimethy1-5-/4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulfinyl)-butoxy?”indolinon-2, ! î 15 O « 3,3-Dimethyl-5-/ï-(naphthyl-(2)-suifinyl)-butoxy/-indolin-^ , on-2, i .P = 3,3-Dimethyî-5-/4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy/-indolin-on-2, Q » 3,3-Dimethyl-5-/5-(4-cyclohexyl-phenyl-sulfinyl)-pentox^-20 indolinon-2, R = 3,3-DimethyT.-5-/4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfonyl)-butoxy/-indolinon-2 und S = 3,3-Dimethyl-5-/I-(4-cyclohexyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy7-25 indolinon-2 -ΙΟΙ. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit:

Vorbemerkung: |

Der menschliche Organismus sowie der Warmblüter besitzt einen .. sinnvollen Mechanismus, der ihn vor Blutverlusten im Palle 5 von Verletzungen schützen soll. Dieses System besteht aus den Blutplättchen (Thrombozyten), welche mittels ihrer Klebeeigenschaften einen Gefäßdefekt rasch "verstopfen" sollen und so die primäre Hämostase herbeiführen. Neben diesem reinen cellulären Blutstillungsmechanismus besitzt der Körper ein 10 Blutgerinnungssystem. Bei diesem System werden Plasmafaktoren (Eiweißkörper) in eine wirksame Form gebracht, welche schließlich das flüssige Plasmafibrinogen zu einem Fibringerinnsel werden lassen. Das System der primären Hämostase, welches im Wesentlichen von den Thrombozyten gestellt wird, 15 und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen

Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkungsvoll zu schützen.

Bei manchen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefäßsystem zum Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum Ver- klumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächung des Blutge-20 ; rinnungssystemes durch Cumarine oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstesten gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plasmarecalcif.-zeit, Quick-Bestimmung, Thrombin-zeit, etc·).

25 Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Thrombozyten geschieht, läßt sich beim Setzen einër ‘standardisierten Verletzung die Punktion der Thrombozyten mit ‘Hilfe der Messung der Blutungszeit gut bestimmen. Die normale 1 Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 min., setzt 30 aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus. Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist

K

- 11 - also eine verlängerte Blutungszeit auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten hin. Wir finden dies z.B. bei einigen angeborenen Thrombozytenfunktionsstörungen. Will man auf der anderen Seite die Neigung zu spontanem Zusammenballen der 5 Thrombozyten mit der Folge von Gefäßverschlüssen im arteriellen System durch Medikamente verhindern, so muß folglich bei . . ; einer erfolgreichen thrombozytenwirksamen Therapie die Blutungszeit unter Substanzeinfluß verlängert werden. Wir erwarten also bei einer thrombozytenwirksamen Substanz eine 10 j Verlängerung der Blutungszeit und - da das plasmatische Ge-* rinnungssystem ja nicht berührt wird - eine normale Blutge rinnungszeit.

Literatur: W. D. Keidel: Kurzgefaßtes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, 15 Seite 31s Der BlutstillungsVorgang.

Zur Bestimmung der Blutungszeit wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. appliziert. Nach einer Stunde wurde von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut 20 in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergab ein Maß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent-Verlängerung gegenüber Kontrollen: flr^ - 12 -

Verlängerung der Blutungszeit Verbindung in % nach 1 Stunde B 59 | D >249 5 * E >198 F >232 G 154 . H 149 I >214 ™ K >285 L 102 Μ 140 N >254 0 127 Ί5 P 114 Λ174 R >242 S 104 2. PDE-Hemmunq; 20 : Prinzip: ; cAMP wird von Phosphodiesterasen-(PDE) aus verschiedenen Quellen, so auch aus Blutplättchen, zu AMP hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird konzentrationsabhängig von PDE-Hemmern inhibiert..

U

- 13 -

Methodeî

Als Phosphodiesterase wird der 10.000 x g-überstand von Humanplättchen verwendet, welche mit destilliertem Wasser eingefroren und wieder aufgetaut wurden.

^ 0,3 ml einer Mischung, die 0,1 Mol/1 Trishydroxy-aminomethan (pH 7.4), 3 mMol/1 Magnesiumchlorid, 1 mMol/1 AMP, 1 jaMol/1 3H-cAMP (spez. Aktivität ca. 10 MBq/fiMal), PDE sowie die zu untersuchende Substanz bzw. Wasser bei der Kontrolle enthält, werden 15 Minuten bei 37°C inkubiert.

10 Die Inkubation wird durch Zugabe von 0,5 ml Zinksulfat (0,266 Mol/1) und 0,5 ml Bariumhydroxid (0,226 Mol/1) gestoppt, der Niederschlag abzentrifugiert und die im über-atand verbleibende Aktivität dea nicht umgesetzten 3H-cAMP bestimmt. Aus dem Vergleich der Substanz-Ansätze gegenüber 15 Kontroll.-Ansätze wurde, die Konzentration für eine 50%ige Hemmwirkung (IC^q) der jeweiligen Substanz berechnet: zu y" - 14 -

Substanz Icso A 2,50 ! ...... B 0,30 C 2,50 - 5 D 0,027 Ë 0,54 ------ F 0,24 G 0,07 H 0,059 C 10 I 0,50 K 0,27 L 0,24 N 0,11 0 0,11 15 P 0,36 ' Q 0,38 R 0,24 * S 0,058 i 3. Akute Toxizität; f " i

u · . I

20 Bei einer Applikation von jeweils 250 mg/kg bzw. 1 000 mg/kg per os der zu untersuchenden Substanzen an Gruppen von je 5 Mäusen konnten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden (Beobachtungszeit; 14 Tage); b ' , ' - ' · * % · « ......ÿ _ ......

Substanz Toxizität A 250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben) B 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) ...... C 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) 5 ' D 1 000 mg/kg p.o, (0 von 6 Tieren gestorben) E 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) F 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) G 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) „ · H 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) <^0 I 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) X 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) ί l .1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) M 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) N 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) .15 0 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) P 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) Q 1 000 mg/kg p.o, (0 von 6 Tieren gestorben) R 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) S 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) 20 Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die j neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe j thrombo-embolischer Erkrankungen wie Coronarinfarkt, Cerebral- i Infarkt, sog. transient ischaemic attacks, Amaurosis fugax sowie zur Prophylaxe der Arteriosklerose, und zur Metastasenprophylaxe, 25 und lassen sich hierzu gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungs-formen wie Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 50 bis 100 mg 2 - 3 x täglich und die Tagesdosis somit 100 - 300 mg.

f · · /30 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: ---- - 16 .-

HerStellung der Ausgangsprodukte; i i j i I . ;

iBeispiel A

; 3,3-Dimethyl-5- ( 4-chlorbutoxy) -lndollnon-2 ;a) 3,3-Dimethvl-5-(4-acetoxy-butöxy)-indolinon-2 i 5; Zu einer gut gerührten Suspension von 117,5 g (0,85 Mol)

l I

wasserfreiem Kaliumkarbonat in 680 ml Sulfolan werden 150,6 g: (v (0,85 Mol) 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 eingetragen, I danach läßt man 199,0 g (1,2 x 0,85 Mol) 4-Acetoxy-butylbro- j I mid hinzulaufen und erwärmt 2,5 Stunden auf 85-90 C. Nach dem 10 Abkühlen auf Zimmertemperatur verrührt man mit einem Eis/ Wasser-Gemisch,-säuert mit Eisessig an und verdünnt auf 10 Liter. Nach 2 Stunden saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet bei Zimmertemperatur im Umlufttrockenschrank. Eine Probe wird aus einem Gemisch * 15 von Cyclohexan/Essigsäureäthylester (1:1) umkristallisiert.

Man erhält weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 81-84°C.

; · b) 3,3-Dimethyl-5-(4-hydroxy-butoxy)-indolinon-2 f ♦ ^ - Das unter a) erhaltene Kristallisat wird in 1275 ml Methanol verrührt und unter äußerer Kühlung mit 425 ml (2,5 x 0,85 Mol) 20 5n Natronlauge versetzt, wobei die Temperatur 18°C nicht überstieg. 40 Minuten später wird die rote Lösung mit 5n Salzsäure neutralisiert und am RotationsVerdampfer weitgehend abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von wenig Cyclohexanol umkristallisiert.

25 Schmelzpunkt: 112-113°C,

Ausbeute: 159,8 g (75,4 % der Theorie).

/U

- 17 -

c) 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-Indolinon-2 I

74,8 g 3,3-Dimethyl-5-(4-hydroxybutoxy)-indolinon-2 werden in' 1 Liter Toluol suspendiert, 0,9 Liter Thionylchlorid hinzuge- ....... fügt und 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die flüchtigen • 5 - -Anteile werden sodann im Rotationsverdampfer im Vakuum ab destilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester um. j -Schmelzpunkt: 83,5 - 85°C, :

Ausbeute: 64,2 g (80 % der Theorie).

C i · ' 10 Beispiel B· 3.3- Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2 . * i

In 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid werden 19,3 g (4 x 0,07 .Mol) wasserfreies Kaliumkarbonat und 12,4 g (0,07 Mol) 3.3- Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 10 Minuten lang verrührt, 15 sodann mit . 64,4 g (4 x 0,07 Mol) 1,5-Dibrompentan versetzt.

Nach 18-stündigem .Rühren wird mit 350 ml Eiswasser verdünnt - i und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit einem j p Gemisch aus gleichen Volumteilen Cyclohexan und Essigester | ^ 20 chromatographiert. Die Hauptfraktion ergab eine kristalline j

Substanz vom Schmelzpunkt 80,5 - 85,0°C. !

Ausbeute: 14,9 g (65,2 % der Theorie).

- - Beispiel C

3.3- Dimethyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2 25 Hergestellt analog Beispiel B aus 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolin-on-2 und 1-Chlor-3-brompropan.

Schmelzpunkt: 68-70°C,

Ausbeute: 71 % der Theorie.

Beispiel D

- 18 - ί* 3,3~Pimethyl-5- (2-chlorMthoxy) -indolinon-2 |

Hergestellt analog Beispiel B aus 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolin- αητ2 und Benzolstflfonsäure-2-chloräthylester.

5 Schmelzpunkt: 151-152°C, ;

Ausbeute: 60 % der Theorie.

r « ; C ! i t i | ( . ! i i - 19Γ- i

Herstellung der Endprodukte:

Beispiel 1 i 3.3- Dimethy 1-5-/3- ( 3,4-dichlorphenyl-sulfinyl) -butox^J-indol- iinon-2_;_ 5 1,06 g 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 (Schmelzpunkt; 250-2ë3°C) werden mit 1f66 g Kaliumcarbonat in 15 ml Dimethylsulfoxid 5 Minuten lang verrührt. Danach werden 1,98 g 4-(3,4-Di-!chlorphenyl)-sulfinyl-butylbromid zugesetzt und bei Raumtempe-iratur 25 Stunden lang gerührt. Man säuert dann mit 2n Salz-10{säure an, schüttelt mit 250 ml Essigsäureäthylester aus, wäscht die organische Phase zweimal mit je etwa 50 ml gesättigter 'Kochsalzlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein farbloses, viskoses öl, welches mit Chloroform/Äthanol (9:1) über eine Kieselgel-15;säule chromatographiert wird. Das eingedarapfte Eluat kristallisiert nach mehrtägigem Stehen.

(Schmelzpunkt : 124-125°C, ‘Ausbeute: 1,85 g (93,9 % der Theorie), i i {Beispiel 2 ! 20 !3,3-Dimethvl-5-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2 ! { | jHergestellt analog Beispiel 1 aus 3,3-Dimethy1-5-hydroxy-indo-linon-2 (Schmelzpunkt: 250-253°C) und 4-Phenyl-sulfinylbutyl-Ibromid. Viskoses öl.

:Rf-Wert: 0,35. (Kieselgel, Laufmittel: Chloroform/Äthanol = 9:1). 25 Ausbeute: 91,4 % der Theorie.

Beispiel 3 3.3- Dimethy1-5-/3-(4-cyclohexylphenylmercapto)-butoxy/-indolin- on-2__ 6,91 g 3,3-Dimethy1-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 werden zu ........- 20 - einer Mischung von 5,46 g 4-Cyclohexylthiophenol, 7,13 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren zugetropft und bei Zimmertemperatur 45 Minuten lang weiter gerührt. Danach nimmt man in 500 ml Essigsäureäthylester auf und - 5- wäscht 4 mal mit je 50 ml Wasser zur Entfernung des Dimethylsulfoxids und der anorganischen Salze. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man das Lösemittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan.

Schmel zpunk t : 113-116°C, .10 Ausbeute: 8,0 g (73,2 % der Theorie).

i . · . 4 C ' !

Beispiel 4 ; . j 3.3- Dimethyl-5-/4- ( 4-cyclohexylphenyl-sulf inyl) -butoxy7-indolin- on-2_;_ 5,46 g (0,0129 Mol) 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-cyclohexylphenyl-mer-15 capto) -butoxy?-indolinon-2 werden in 40 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren mit 1,16 ml (1,05 x 0,0129 Mol) Wasserstoffperoxid (397,4 mg/ml), gelöst in 12 ml Eisessig, versetzt. Nach 5 Minuten erfolgt Klarlösung, nach 85 Minuten ist die Reaktion bei Zimmertemperatur beendet. Man gießt in Essigsäureäthylester 20 ein und schüttelt mit soviel 20%iger Sodalösung bis zur alkal-l ischen Reaktion. Man trennt die wässrige Phase ab, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und destilliert das Lösemittel ab. Der Rückstand wird aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester umkristallisiert.

25 Schmelzpunkt: 125-126°C,

Ausbeute: 4,67 g (82,4 % der Theorie).

Beispiel 5 3.3- Dimethyl-5-/4- (4-cyclohexylphenyl-sulfonyl) -butoxÿ/- indolinon-2_______ 30 0,439 g (0,001 Mol) 3,3-Dimethyl-5-£4-(4-cyclohexylphenyl-sulf inyl) -butoxy/-indolinon-2 werden in 5 ml Ameisensäure ge- * - ί .

k ' " - 21- : ! : ι «

J

, 5 löst und mit 0,086 ml (2,5 x 0,001 Mol) Wasserstoffperoxid j '(397,4 mg/ml) versetzt. Nach 2,5 Stunden nimmt man mit Essig- j säureäthylester auf, neutralisiert mit 20%iger Sodalösung und trocknet die Essigesterphase über Magnesiumsulfat. Den Abdampf-..... 5_rückstand kristallisiert man aus Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigsäureäthylester um.

Schmelzpunkts - 153-156°C,

Ausbeute: 0,419 g (92 % der Theorie).

!_ ‘ ! . iBeispiel 6 j !. i 10 [3,3-Dimethyl-5-/4- ( 3,5-dibrom-4-amino-phenylmercapto) -butox^7~ j : indolinon-2_ !

. 1 ' ” — f > I

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut-oxy)-indolinon-2 und 4-Amino-3,5-dibrom-thiophenol.

Schmelzpunkt: 143,5 - 145,5°C, 15 Ausbeute: 66% der Theorie.

Beispiel 7 ; 3,3-Dimethyl-5-£4- ( 3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulf inyl) -butoxy?- j indolinon-2___ - C. · . . !

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-£4-(3,5-dibrom-20 4-aminophenyl-mercapto)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 118,5-119,5°C,

Ausbeute: 64,9 % der Theorie.

Beispiel 8 25 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,5-dibrom-4-amino-phenylsulfonyl)-butoxy7-indolinon-2 ___

/U

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,5-dibrcm- - 22 - .4-amino-phenylmercapto)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. '

Schmelzpunkt: 188-191°C,

Ausbeute: 68,2 % der Theorie.

. 5 Beispiel.9 3.3- Dimethyl-5-£4-(3-methyl-4-bröm-phenylmercapto)-butox^7-indolinon-2 i

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-( indolinon-2 und 3-Methyl-4-brom-thiophenol.

10 Schmelzpunkt: 122-124°C,

Ausbeute: 82 % der Theorie.

Beispiel 10 3.3- Dimethy1-5-^4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-butox^/- indolinon-2_ 15 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(3-methyl- 4-brom-phenylmercapto)-butox^/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

i Schmelzpunkt: 121-123°C,

Ausbeute: 64 % der Theorie.

20 Beispiel 11 3.3- Dimethyl-5-/4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfonyl)-butox^7” indolinon-2_

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-£4-(3-methyl- 4-brom-phenylsulfinyl)-butox^/-indolinon-2 und Wasserstöff-25 peroxid.,

Schmelzpunkt: 142-144°C,

Ausbeute: 78 % der Theorie.

/!„ ' « .

- 23 - "

Beispiel 12 3.3- Dimethyl-5-/4-(2'-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-butoxy/- indolinon-2_

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-5 indolinon-2 und 2'-Fluor-4-biphenylylmercaptan.

Schmelzpunkt: 112-113°C,

Ausbeute: 50,3 % der Theorie.

Beispiel 13 3.3- Dimethyl-5-/4-(2’-fluor-4-biphenylyl-sulfinyl)-butoxy/-10 indolinon-2

Hergestellt analog-Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/>4-(2,-fluor- 4-biphenylyl-mercapto)-butoxy7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid;

Schmelzpunkt: 143-145°C, 15 Ausbeute: 85 % der Theorie.

Beispiel 14 3.3- Dimethyl-5-/4-(2'-fluor-4-biphenylyl-sulfonyl)-butoxy/- indolinon-2_

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(2'-fluor-20 4-biphenylyl-mercapto)-butoxy7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid .

Schmelzpunkt: 163-164°C,

Ausbeute: 77 % der Theorie.

h ' V

ν' · * —24_ ““

Beispiel 15 ' < , 3.3- Dimethy 1-5-/4- (4-tert. butyl-phenylmercapto) -butoxy?-indolin- on-2_

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethy1-5-(4-chlorbutoxy)-5 indolinon-2 und 4-tert.-Butylthiophenol.

Schmelzpunkt: 115-116°C, * Ausbeute: 86 % der Theorie.

Beispiel 16 · ii _ _ 3.3- Dimethyl- 5-/4- ( 4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy/-indolin- 10 on-2_’__· '

Hergestellt analog,Beispiel 4 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(4-tert.-butyl-phenyl-mercapto)-butox^-indolinon-2 und Wasserstoffper7 öxid.

Schmelzpunkt: 156-158°C, 15 Ausbeute: 87 % der Theorie.

Beispiel 17 3.3- Dimethyl-5-/4- (4-tert. buty 1-phenylsulfonyl) -butox^7“indolin- * on-2_

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-tert.-20 butyl-phenylmercapto)-butox£/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkt: 189-191°C,

Ausbeute: 77 % der Theorie.

Beispiel 18 3.3- Dimethyl-5-^4- ( 3,4-dimethoxy-phenylmercapto) -butoxy?-indolin- 25 on-2_, _ n /~\

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut- - 25 - ~~ ' i .

* • oxy)-indolinon-2 und 3,4-Dimethoxy-thiophenol.

Schmelzpunkt: 102-105°C,

Ausbeute: 70 % der Theorie.

Beispiel 19 15 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfinyl)-butoxy/-indo1in-on-2__ "* Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-^4-(3,4-dimeth-oxy-phenylmercapto)-butoxy?-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

^ Schmelzpunkt; 146-148°C, Ί0 Ausbeute: 85 % der Theorie.

Beispiel 20 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-butoxy/-indolin-on-2_~ _:_

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(3,4-dimeth-15 oxy-pheny1sulfinyl)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkt: 155-156°C,

Ausbeute: .81 % der Theorie.

(

Beispiel 21 3,3-Dimethyl-5-£4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy?-20 indolinon-2_ __

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethy1-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 6,7-Dimethoxy-thionaphthol-(2).

Schmelzpunkt: 167-169°C,

Ausbeute: 74 % der Theorie. .

Beispiel 22 f

A

- 26 - j 3,3-Dimethyl- 5-£4- ( 6,7-dimethoxy-naphthyl- ( 2 ) -suif inyl ) -butoxy/-indolinon-2___ ! i

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/4- (6,7-di-5 méthoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butox27-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 181-182°C, !

Ausbeute: 84 % der Theorie.

^ Beispiel 23 i 10 3,3-Dimethyl-5-/4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy7-indolinon-2_ ;

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-^4-(6,7-dimeth- , oxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-butox£?-indolinon-2 und Wasserstoff-· ! peroxid.

15 Schmelzpunkt: 203-205°C,

Ausbeute: 68 % der Theorie.

Beispiel 24 \ ί - i x 3,3-Dimethyl-5-/4- ( 4-acetamino-phenylmercapto) -butoxj7~indolin- | on-2______ i 20 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Acetaminothiophenol.

Schmelzpunkt: 166-169°C Ausbeute: 74 % der Theorie.

f(y\ s' · 4 κ i - 27 - i

Beispiel 25 ) j 3.3- Dimethyl-5-^4- ( 4-acetamino-phenylsulf inyl) -butoxy/-indolin- ! on-2_'__ .Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethy1-5-^4-(4-acetamino-5 phenylmercapto)-butox27-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Harzige farblose Substanz. Zur Reinigung wird sie mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Methylenchlorid/Äthanol ♦ .(4,5:4,5:1) über eine Kieselgelsäule chromatographiert.

R^-Wert: 0,2. (Kieselgelplatte mit Leuchtstoff, Laufmittel: ! C 10 Essigsäureäthylester/Methylenchlorid/Äthanol = 4,5:4,5:1). !

Ausbeute: . 76 % der Theorie. : : |

Beispiel 26 3.3- Dimethyl-5-/4- ( 4-acetamino-phenylsulf onyl) -butoxy/-indolin- on-2_ 15 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethy1-5-^4-(4-acetamino-phenylmercapto)-butoxy7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkt: 183-184°C, . Ausbeute: 84 % der Theorie.

f . ;

Beispiel 27 : 5 20 3,3-Dimethyl-5-/4- ( 2-pyridylmercapto) -butoxy/-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut-oxy)-indolinon-2 lind 2-Pyridylmercaptan.

Schmelzpunkt: 101-103°C,

Ausbeute: 82 % der Theorie.

h « - 28 -

Beispiel 28 , > i 3.3- Dimethyl-5-/~4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy/-indolinon-2 '

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(2-pyridyl-mercapto)-butoxy7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Das rohe 5 Reaktionsprodukt, ein orangefarbenes Harz, wird an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester/Methylen-chlorid (1:1) chromatographiert. i·

Schmelzpunkt: 137-138°C, f

Ausbeute: 80 % der Theorie. I

C. i ! 10 Beispiel 29 | : i 3.3- Dimethyl-5-/~4- ( 2-pyridylsulfonyl) -butoxY7-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(2-pyridyl-sulfinyl)-butox^’-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 89-90°C, ^5 Ausbeute: 78 % der Theorie.

Beispiel 30 » > 3*3-Dimethyl-5-Z4-(2-chinolylmercapto)-butoxy7-Indolinon-2 \ i

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 2-Mercaptochinolin.

20 Schmelzpunkt: 129-130°C,

Ausbeute: 65 % der Theorie.

Beispiel 31 3.3- Dimethy1-5-/4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenylmercapto)-but- oxy/-indolinon-2_ L· 25 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethy1-5-(4-chlorbut- * - 29 - w » i •oxy) -indolinon-2 und 3,5-Dichlor—4-hydroxy—thiophenol. j

Schmelzpunkt: 170-171°C, j ! !

Ausbeute: 55 % der Theorie. j

i I

i , t

Beispiel 32 .

5 3,3-Dimethy1-5-Z4- ( 2-chinolylsulfonyl) -butoxy/-indolinon-2 i

Rergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethy1-5-/4- (2-chinolyl-mer capto) -butox^/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid bei einer Reaktionszeit von 24 Stunden. Das harzige Rohprodukt wird an £ ieiner Kieselgelsäule mit Essigsäureäthylester/Methylenchlorid Ί0 j{1 s 1) chromatographiert.

Schmelzpunkt: 164-165°C (aus Essigsäureäthylester), '

Ausbeute: 67 % der Theorie.

Beispiel 33 313-Dimethy 1-5-Z.4- ( 4-methoxy-phenylmercapto) -butoxY/-indolinon-2 15 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-{4-chlorbutoxy)-indolinon-2 und 4-Methoxythiophenol. ;

Schmelzpunkt: 122-123°C, j -Ausbeute: 88 % der Theorie. ! { i . · : i

Beispiel 34 ; * j 20 3 f 3-Dimethy1-5-^4- (4-methoxy-phenylsulfinyl) -butoxy/-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(4-methoxy-phenylmercapto )-butoxy?-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkt: 91-92°C,

Ausbeute: .82 % der Theorie.

0 ! ; - 30 - - e * i j

Beispiel 35

* I

3.3- Dimethy1-5-/4-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-butox^/-indolinon-2 ? ψ 'Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-methoxy-’phenyl-mercapto) -butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

5 Schmelzpunkt: 149-150°C,

Ausbeute: 96 % der Theorie.

Beispiel 36 “ i C 3,3-Dimethyl-5-/4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy/- ! jindolinon-2_ ! 1 ' ; i 10 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut-oxy)-indolinon-2 und 6-Methoxy-thionaphthol-(2).

Schmelzpunkt: 157-158°C,

Ausbeute: 75 * der Theorie:

Beispiel 37 15 3,3-Dimethyl-5-/4- (6-methoxy-naphthyl- (2) -sulfinyl) -butoxy/-indolinon-2_ c : . t

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(6-methoxy- ; naphthyl-(2)-mercapto)-butox£/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

20 Schmelzpunkt: 201-202°C,

Ausbeute: 93 % der Theorie.

Beispiel 38 3.3- Dimethy1-5-/4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy7- indolinon-2 __ 25 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(6-methoxy- 9 ψ % naphthyl- ( 2) -mercapto)-butoxv7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkt: 169-170°C,

Ausbeute: 90 % der Theorie.

ί : Beispiel 39 5 3,3-Dimethy 1-5-^4- ( 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylmercapto) -butoxy7-indolinon«?2_ - ·. Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3/3-Dimethyl-5- (4-chlorbutoxy) -lndolinon-2 und 3,5-Di-tert.-buty1-4-hydroxy-thiophenol. j

Schmelzpunkt: T44-146°C, ! 10 Ausbeute: ·83 % der Theorie. ! i

Beispiel 40 3,3-Dime thy 1-5-.^4- ( 3,5-di-tert. butyl-4-hydroxy-phenylsulf inyl ) -butoxy/-indolinon-2_;_

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(3,5-di-tert.-15 butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy7“indolinon-2 und Wasserstoffperoxid,

Schmelzpunkt: 118-120°C,

Ausbeute: 87 % der Theorie.

Beispiel 41 20 3,3-Dimethyl-5-^4- (3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylsulfonyl) -butoxy_/-indolinon-2_

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-^4-(3,5-di-tert .butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

25 Schmelzpunkt: 87-89°C/

Ausbeute: 93 % der Theorie.

L

I-32 - : *

Beispiel 42 » ι ;3,3-Dimethyl-5-/4-(naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy7-lndolinon-2 i -- -Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut- | oxy)-indolinon-2 und 2-Naphthylmercaptan.

5 Schmelzpunkts 116-117°C, !

Ausbeute:' 97 % der Theorie.

• ^Beispiel 43 i | !3 f 3-Dimethyl-5-Z4-(naphthyl·-(2)-sulfinyl)-butoxy/-indolinon-2 • ! jHergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyi-5-/4-(naphthyl- i | 10 (2)-mercapto)-butox^7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 111-Ί13°0,

Ausbeute: 72 % der Theorie. ’

Beispiel 44 3,3-Pimethyl-5-Z4-(naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxY7-indolinon-2 * ί 15 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(naphthyl- j ζ ί(2)-sulfinyl)-butoxy7“indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 126-12 7°C,

Ausbeute: 86 % der Theorie.

Beispiel 45 - 20 3y 3-Dimethyl—5-Z.4- (4-chlorphenylmercapto) -butoxy/-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut-öxy)-indolinon-2 und 4-Chlor-thiophenol.

Schmelzpunkt: 124-126°C,

Ausbeute: 69 % der Theorie.

fir> ....... - 33 - : _ *

Beispiel 46 3»3-Dimethyl-5-Z_4-(4-chlorphenylsulfinyl) -butoxy/-indolinon-2 - - Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(4-chlor- a i phenylmercapto)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid, 5 Schmelzpunkt: 128-130°C/ j

Ausbeute: 91 % der Theorie.

Beispiel 47 C. 3,3-Dimethyl-5-Z4- ( 4-chlorphenylsulfonyl) -butoxv7-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(4-chlor-10 phenylsulfinyl)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 128-'129°C, i

Ausbeute: 88 % der Theorie.

Beispiel 48 i 3,3-Dimethyl-5-Z4- ( 4-bromphenylmercapto) -butoxy/-indolinon-2

’ I

| 15 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3#3-Dimethyl-5-(4-chlorbutöxy)- l' indolinon-2 und 4-Brom-thiophenol. j

Schmelzpunkt: 125-127°C, ;

Ausbeute: 67 % der Theorie. !

Beispiel 49 20 3 , 3-Pimethyl-5-Z4- (4-bromphenylsulfinyl) -butoxy7-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-brom-phenyl-mercapto)-butox^/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkt: 144-146°C,

Ausbeute: 89 % der Theorie’.

L

» ..... — _ -

Beispiel 50 j ! 3.3- Dlmethy 1=-5-/4- (4-bromphenylsulfonyl) -butoxY/-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-brom-phenyl-xnercapto)-butox^7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

5 Schmelzpunkt; 148-149°C,

Ausbeute; 79 % der Theorie.

Beispiel 51 I

! /' _ _ i y 3,3-Pimethvl-5-Z4-(4-fluorphenylmercapto)-butoxy_/-indolinon-2 1 !

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut- | 10 oxy)-indolinon-2 und 4-Fluor-thiophenol.

Schmelzpunkt; 127-129°C/

Ausbeute; 81 % der Theorie.

Beispiel 52 3.3- Dlmethyl-5-Z4-(4-fluorphenylsulfinyl)-butoxy?-indolinon-2 15 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl~5-/4-(4-fluor-£ phenyl-mercapto)-butoxy7“inäolinon"2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt; 79-81°C,

Ausbeute; 91 % der Theorie.

Beispiel 53 20 3,3-Dimethyl-5-Z4“(4-fluorphenylsulfonyl)-butoxy/-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-/4-(4-fluor-phenyl-mercapto)-butox^/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkt; 124-125°C,

Ausbeute; 81 % der Theorie.

ß^\ V ,

Beispiel 54 — - 3.3- Dimethyl-5-^4-(2,5-dichlorphenylmercapto)-butoxy/-indolln- on-2_______________________

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,-3-Diraethyl-5-(4-chlorbut- 5 oxy)-indolinon-2 und 2,5-Dichlor-thiophenol.

Schmelzpunkt: 67-69°c, •Ausbeute: 57 % der Theorie.

Beispiel 55 < _ 3.3- Dimethyl-5-£4-(2,5-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy/~indolin- 10 on-2___1

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-£4-(2,5-di-chlor-phenylmercapto)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 77-79°C, 15 Ausbeute: 88 % der Theorie.

Beispiel 56 3.3- Dimethyl-5-/4-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-butoxy7-indolin- on-2_

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-^J-(2,5-di-20 chlor-phenylsulfinyl)-butox^/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 122-123°C,

Ausbeute: 81 % der Theorie.

M

» ,

Beispiel 57 ~ -Tô - * *τ

3.3- Dimethyl-5-/4-(4-methylphenylmercapto)-butox^-lndolinon-S

- - Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutbxy)- indolinon-2 und ‘4-Methylthiophenol.

5 Schmelzpunkts 125-127°C#

Ausbeute: 74 % der Theorie.

Beispiel 58 ^ ! 3,3-Dimethyl-5-/*4- ( 4-methylphenylsulfinyl) -butoxy7-indolinon-2 ί i «

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-£4-(4-methyl-10 phenylmercapto)-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Schmelzpunkts 125>-1260C,

Ausbeute: 78 % der Theorie.

Beispiel 59 3.3- Dimethy1-5-/4-(4-methylphenylsulfonyl)-butoxy7-lndolinon-2 .-*15 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethy1-5-/4-(4-methyl-( phenylmercapto)-butoxy7-indoliiion-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 141-142°C,

Ausbeute: 74 % der Theorie.

Beispiel 60 .20 3 f 3-Dimethy1-5-/5- (4-cyclohexylphenylmercapto) -pentoxy/-indolin-on-2_.______________

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(5-brompent-oxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 80,5 - 85,0°C) und 4-Cyclo-hexylthiophenol.

25 Schmelzpunkt: 90-92°C,

Ausbeute: 94 % der Theorie.

* * .

-y7 - j

Beispiel 61 j _ 3.3- Dimethyl-5-/5- ( 4-cyclohexylphenylsulfinyl) -pentoxy/-indolin- on-2_ ____:

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/5-(4-cyclo-5 hexy1-phenylraercapto) -pentoxy/-indo 1 inon-2 und Wasserstoff- i i peroxid. j ^ -Schmelzpunkt î 131-133°C,

Ausbeute: 95 % der Theorie.

j ' \_ Beispiel 62 i i | 10 3,3-Dimethy 1-5-/3- (4-cyclohexylphenylmercapto) -prcpoxy7-indolin-on-2_._!

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-chlorprop-oxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 68-70°C) und 4-Cyclohexylthio-phenol. : Ί5 Schmelzpunkt: 90-91°C,

Ausbeute: 56 % der Theorie.

j

Beispiel 63 j 3.3- Dimethy 1-5-/3-( 4-cyclohexylphenylsulf inyl)-propoxy7-indo- — i linon-2_ 20 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/3-(4-cyclo-hexyl-phenylmercapto)-propox£/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Farbloses Harz.

Rf-Wert: 0,25 (Kieselgelleuchtstoff platten; Lauf mittel :Essig-ester/Methylenchlorid =1:1) 25 Ausbeute: 81 % der Theorie.

h T « » _e ^ * t i j

Beispiel 64 i 3.3- Dimethyl-5-£5- ( 3,4-dichlorphenylmercapto) -pentox^/-indolin- i ' on-2__;___ ! l

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-5 indolinon-2 (Schmelzpunkt: 80,5 - 85,0°C) und 3,4-Dichlorthio-phenol.

Schmelzpunkt: 85-88°Cf Ausbeute: 87 % der Theorie.

I - _ ^ · Beispiel 65 j j 10 3,3-Dimethyl-5-£5-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-pentox^-indolin- i on-2_____________________________ '

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-£5-(3,4-di- . chlor-phenylraercapto)-pentoxy/-indölinon-2 und Wasserstoffperoxid.

15 Schmelzpunkt: 125-127°Cf Ausbeute: 64 % der Theorie.

Beispiel 66 3.3- Dimethyl-5-£3-( 3,4-dichlorphenylmercapto)-propoxy7-indolin- on-2________ 20 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(3-chlorprop-oxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 68-70°C) und 3,4-Dichlorthio-phenol.

Schmelzpunkt: 90-91°C,

Ausbeute: 56 % der Theorie.

A

-39

Beispiel 67 » 3.3- Dimethyl-5-£3-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-propoxy7”inäolin- on-2_

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Β1ιηβ^γ1-5-£3-(3,4-di- .

5 chlor-phenyl-mercapto)-propoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 131-133°C,

Ausbeute: 95 % der Theorie.

v Beispiel 68 I

ί ! 10 3,3-Dimethyl-5-£2-(3,4-dichlorphenylmercapto)-äthox^7-indolin- ! on-2_._

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3f3-Bimethyl-5-(2-chloräth-oxy)-indolinon-2 (Schmelzpunkt: 151-152°C) und 3,4-Dichlorthio phénol.

15 Schmelzpunkt: 140-141°C,

Ausbeute: 98 % der Theorie.

Beispiel 69 ( _ 3.3- Dimethyl-5-/2-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-äthox£/-indolin- on-2__ 20 Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-/2-(3,4-di-chlor-phenylmercapto)-äthoxy7-indolinon-2 und Wasserstoffper-.. . oxid.

Schmelzpunkt: 150-151°C,

Ausbeute: 80 % der Theorie.

h ! yf'

V

s : ' - 4o - “ ; !

Beispiel 70 ; _ ! 3.3- Dimethyl-5-/2-(4-cyclohexylphenylmercapto)-Sthoxy7-indolin- !

:on-2_;_ ' I

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(2-chloräthoxy)-5 indolinon-2 (Schmelzpunkt; 151-152°C) und 4-Cyclohexylthiophenol. Schmelzpunkt; 123-126°C, j

Ausbeute; 96 % der Theorie. j i » : Î 'Beispiel 71 j

Ci .

13.3- Dimethyl-5-/2-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-äthoxy/-indolin- 10 on-2_^__ i

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethy1-5-^2-(4-cyclo-hexyl-phenylmercapto)-äthoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt; 141-143°C, 15 Ausbeute; 69 % der Theorie.

Beispiel 72 i 3 t 3,3-Dimethyl-5-/î- (2,4,6-trimethylphenyl-mercapto ) -butoxyj~ j indolinon-2 _j i

Hergestellt analog Beispiel 3 aus J,3-Dimethyl-5-(4-chlor- , ..

20 butoxy)-indolinon-2 und 2,4,6-Trimethylthiophenol.

Schmelzpunkt: 113-114°C, .. Ausbeute: 68 % der Theorie.

h

V

Beispiel 75 9 _____ 3,3-Dime thyl-5-/Ç- ( 2,4,6-trime thylphenyl-sulf inyl ) -butoxyj“ indolinon-2 ÎHergestellt analog Beispiel 4 aus 3, 3-Dime thyl-5-Z£-(2,4,6-5 trimethylphenyl-mercapto ) -butoxyj-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 96-97°C,

Ausbeute: 95 % der Theorie j

Beispiel 74 j 10 3,3-Dime thyl-5-^f- (2,4,6, -trimethylphenyl-sulfonyl ) -butoxyj” 'indolinon-2 |Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3i3-Dimethyl-5-/?T-(2,4,6- | trimethylphenyl-mercapto)-butoxy7“inäolinon-2 und Wasserstoff- : ! . ; jperoxid.

15 : Schmelzpunkt: 80-82°C, ! Ausbeute: 83 % der Theorie.

t 'Beispiel 75 Î ; 3,3-Dime thyl-5-^?- ( 2-me thoxyphenyl-mercapto ) -butoxyj-indolin-on-2________ 20 Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlor- . butoxy)-indolinon-2 und 2-Methoxythiophenol.

Schmelzpunkt: 98-100°C,

Ausbeute: 94 % der Theorie.

h ' • « * « ! ..........." Z~k2~Z ; : I ·

Beispiel 76 i l·

» I

i 3,3-Dime thyl-5-/£- (2-methoxyphenyl-sulfinyl)-butoxy/-indolin- ; . on-2_ ! 'Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3»3-Dimethyl-5-/4-(2-meth-5 oxyphenyl-mercapto)-t)utoxy7-indolinon-2 und Wasserstoffper-i oxid.

\ Schmelzpunkt: 109-110°C, ' !Ausbeute: 84 % der Theorie j i I Beispiel 77 [ · ; 10 3,3-Dimethyl-5-^f- (2-methoxyphenyl-sulf onyl)-butoxy7-indolin-on-2_;_

Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,3-Dimethyl-5-^4-(2-meth-oxyphenyl-sulfinyl ) -butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid. Harzige Substanz.

^5 Rf-Wert: 0,4 (Kieselgelleuchtstoffplatte; Laufmittel: Äthyl enchlori d/Äthanol = 9:1).

'Ausbeute: 79 #~der Theorie.

Beispiel 78 3 > 3-Dimethyl-5-^?T- ( 2-me thyl-4-ter t. butylphenyl-mercapto ) -20 butoxv7-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3»3-Dimethyl-5~(4-chlorbut-oxy)-indolinon-2 und 2-Methyl-4-tert.butyl-thiophenol. Schmelzpunkt: 99-101 °C,

Ausbeute: 71 % der Theorie.

/ΪΛ r ï - 43 - ' i j 'Beispiel 79 j '3,3-Dime thyl-5-,ZÎ-(2-methyl-4-tert.butylphenyl-sulfinyl)-: butoxv7-indolinon-2 * i * · ;Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3»3-Dimethyl-5-/£-(2-methyl-5 ;4-tert.butylphenyl-mercapto)-butoxy7-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

Schmelzpunkt: 90-93°C,

Ausbeute: 91 % der Theorie

Beispiel 80 j 10 ί 3 > 3-Dime thyl-5-/î- (2,3,4,5,6-pentamethylphenyl-mer capto ) -butoxv7-indolinon-2 |Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3»3-Dimethyl-5-(4-chlorbut-|oxy)-indolinon-2 und Pentamethylthiophenol.

Schmelzpunkt: 137-140°C, 15 Ausbeute: 98 % der Theorie

Beispiel 81 3,3-Dime thyl-5-/4- ( 2,3 » 4,5,6-pentamethylphenyl-sulfinyl ) -butoxv7-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3»3-Dimethyl-5-/4-(2,3»4,5»6-20 pentamethylphenyl-mercapto )-butoxy/-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

' Schmelzpunkt: 173-175°C»

Ausbeute: 52 % der Theorie h • * » _ 44 - [ i ^Beispiel 82 i '3. 3-Dimethvl-5-(4-benzvlmercapto-butoxv)-indolinon-2 i j jHergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbut-|oxy)-indolinon-2 und Benzyïmercaptan.

5 ;Schmelzpunkt: 70-71°C, » |Ausbeute: 89 % der Theorie I .....

j ίBeispiel 83 ! | t ! 3.3-Dimethvl-5- ( 4-benzvlsulflnvl ) -butoxv-indolinon-2

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 3,3-Dimethyl-5-(4-benzyl-10 mercapto-butoxy)-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

!Schmelzpunkt: 122-123°C, ; Ausbeute: 32 % der Theorie i ί ; Beispiel 84 i j 3.3-Dimethvl-5-(4-benzvlsulfonvl-butoxv)-indolinon-2 15 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3 » 3-Dimethyl-5-(4-benzyl-: sulfinyl-butoxy)-indolinon-2 und Wasserstoffperoxid.

, Schmelzpunkt: 127-128°C, ; Ausbeute: 80 % der Theorie /U\ I * ψ _____ - ; i ♦«

1 ' I

! !

Beispiel I j . ί

! · I

^Tabletten mit 100 mg 3,3-Dimethy1-5-^4- (4-tert.butylphenylsul- finyl)-butoxy/-lndollnon-2_'_ } |

Zusammensetzung: 5 1 Tablette enthält:

Wirkstoff 100,0 mg :

♦ I

i—Milchzucker 80,0 mg !

Maisstärke 34,0 mg

Polyvinylpyrrolidon. 4,0 mg C 10 Magnesiumstearat 2,0 mg Ι 220,0 mg i î

Herstellungsverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. . 15 Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt.

Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg i , 20 Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger ; (v, Facette und einseitiger j

Teilkerbe.

t

Beispiel II

Dragées mit 50 mg 3,3-Dimethy 1-5-^4-(4-tert.butylphenylsul-25 finyl)-butoxy/-indolinon-2_ 1 Drageekern enthält:

Wirkstoff 50,0 mg

Milchzucker 40,0 mg

Maisstärke 17,0 mg u _ 46 _ — - ' t * « j î

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg » 110,0 mg t i

Herstellung: 5 Das Granulat wurde analog Beispiel I hergestellt.

Die preßfertige Mischung wird zu'Drageekernen verarbeitet. j — Kerngewichts 110 mg ' ·

Durchmesser: 8 mm, bikonvex. j

Die Kerne werden im Dragierkessel nach Isolierung mit einer \ ( 10 polyvinylpyrrolidonschicht und einer gebräuchlichen Zucker- dragiersuspension bis 200 mg überzogen und anschließend mit reinem Zuckersirup auf 210 mg dragiert. ;

Beispiel III

Hartgelatine-Kapseln mit 100 mg 3,3-Dimethyl-5-/4- (4-tert.butyl-15 phenylsulfinyl)-butoxy/-indolinon-2_ 1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 100,0 mg ^ Maisstärke getr. ca* 130,0 mg ‘ " Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg ! 20 Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 320,0 mg

Herstellung:

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät .25 homogen gemischt.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. ·

Kapselfüllung: ca. 320 mg . Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.

« «

Jr - 47 -

Beispiel IV j ' * t • i j

Suppositorien mit 150 mg 3,3-Dimethyl-5-£4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl) -butoxy/~lndolinon-2_ 1-Zäpfchen enthält: 5 Wirkstoff 150,0 mg

Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg —Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg i 2 000,0 mg j ( i' 10 Herstellung: i * ’

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen ge- ' gossen.

j Beispiel V

15 Suspension mit 50 mg 3,3-Dimethyl-5-^4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl) -butoxy/-indolinon-2_ t 100 ml Suspension enthalten:

Wirkstoff 1,0 g

Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,1 g I20 p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g ... Rohrzucker 10,0 g

Glycerin 5,0 g

Sorbitlösung 70%ig 20,0 g 25 Aroma 0,3 g

Wasser dest. ad 100 ml \/L~ ♦ r

Herstellung: [ ’ "I —‘ i

Dest» Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin " und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raum-5 temperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der » Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

‘ · 5

V

| 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.

^ i % C,

Claims (8)

1. 2. Neue Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der /U · • . à ---—------~5(r=-------- i j R eine Phenylgruppe, welche durch eine Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluorphenylgruppe substituiert sein kann, eine durch Halogenatome, Methoxy-gruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 5 mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine durch 3, 4 oder 5 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Halogenatomen oder durch zwei Alkyl- „ _ gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Amino- 10; phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, eine gegebenenfalls durch j eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Naphthylgruppe, j eine Benzyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe, | m die Zahl 0, 1 oder 2 und ! n die Zahl 2, 3,4 oder 5 bedeuten. 15,3. Neue Indolinone der allgemeinen Formel i CE, : CH -I_0 - (CVn - S°m -R ! 3 ! * " I H : I ! ! ! | in der R, m und n wie im Anspruch 2 definiert sind. ! • 4. Neue Indolinone der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 3, in der 20. eine Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-tert.Butylphenyl-, 4-Me'th- oxyphenyl-, 4-(2'-Fluorphenyl)-phenyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dibrom-4-amino-phenyl-, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl-, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl-, Naphthyl-(2)- oder 6,7-Dimethoxy-25 naphthyl-(2)-gruppe, # « Λ « fl ; ~ “Tl” t !m die Zahl Ο, 1 oder 2 und n die Zahl 4 bedeuten. » 5. 3,3-Dimethyl-5-^£-(2 *-fluor-4-biphenylylsulfinyl)-butoxy7~ . .indolinon-2. 5 6. 3,3-Dimethyl-5-^-{4-amino-3,5-dibrom-phenylsulfinyl)-butoxy7" — indolinon-2. |7. 3,3-Dimethyl-5-Z3-(4-tert.butylphenylsulfinyl)-butoxy/” | indolinon-2. i ^ X
2. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den An-
3. 10 Sprüchen 1 bis 7 neben einem oder mehreren inerten Träger- i stoffen oder Verdünnungsmitteln. |
4. 9. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur • · Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von thrombo- embolischen Erkrankungen, der Arteriosklerose und zur Meta-stasenprophylaxe auf nichtchemischem Wege.
5. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Indolinonen der allgemeinen Formel • ’ - ' I CH3 “3 4-0 - (CH2)n - S0B - R .(I) H | flr\ t <* » ------------.Γ52 - i
6. 1 J. ' · t in der R eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlen-.. Stoffatomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome mono- oder disubsti-5 tuierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und i i :— gleichzeitig die oben erwähnten Phenylkerne zusätzlich durch eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Â1-kanoylaminogruppe mit insgesamt 1 bis 3 Kohlenstof fatomen 10 substituiert sein können, eine durch 3 oder 4 Alkylgruppen mit jeweils.1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Phenyl-, Halogenphenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, eine Aral-15 kylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstof fatomen, eine Pentamethyl- phenyl-, Pyridyl- oder Chinolylgruppe, gruppe, m die Zahl 0, 1 oder 2 und n die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeuten, dadurch gekennzeich-1 . 20 net, daß a) eine Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel CH3 CH3-4—iPV oh ,(ID 0λΗΑ^ t H A ✓ — 23 - - * % i oder deren Salze mit anorganischen oder tertiären orga- nischen Basen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel z~(CH2)n“SOnfR '(III) 5 in der R, m und n wie eingangs-definiert sind und f Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogen atom oder einen Sulfonsäureesterrest darstellt, umgesetzt wird oder 1. b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I, in der m die Zahl 1 oder 2 darstellt, eine Ver-bindung-der allgemeinen Formel - CH3 083 ί| 4- 0 - (CH2>n - SO^ - R .(IV) H ♦ in der R und rç wie eingangs definiert sind und 15 1 die Zahl 0 oder 1 dar stellt, oxidiert wird oder l c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl O oder 2 darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel /^\ / s / - 54 - t « ! · ! ! » ch3 . · ! CH___i
7. 3 I —I— 0 - (CH ) -I ,(V) Il J 2 n J λκΛ/ » « ; . i 0 *, in der ; j * ί n wie eingangs definiert ist und ' ! X eine nukleophil austauschbare Gruppè dar stellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
8. 5 Y - R ,(VI) in der R wie eingangs definiert ist und Y eine MeSOj-Gruppe, wobei Me ein Alkali- oder Erdal-kali/j-Metallatom darstellt, oder die Mercaptogruppe 10 bedeutet, umgesetzt wird. i ; ^ÀÀHW