DK154138B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolinoner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolinoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK154138B DK154138B DK496781A DK496781A DK154138B DK 154138 B DK154138 B DK 154138B DK 496781 A DK496781 A DK 496781A DK 496781 A DK496781 A DK 496781A DK 154138 B DK154138 B DK 154138B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dimethyl
- indolinone
- butoxy
- group
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 154138 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolinoner med den i krav 1 angivne almene formel I: 5 CH3 0 - <ch2>„ - som ' r (I)
H
10 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig en antithrombotisk aktivitet, en hæmmende 15 aktivitet på phosphodiesterase og på tumormetastase-ring.
I dansk patentansøgning nr. 696/79 er beskrevet forbindelser af lignende struktur som de omhandlede, hvilke forbindelser navnlig udmærker sig ved en posi-20 tiv initrop aktivitet, men derudover også har anti-thrombotiske egenskaber.
Strukturelt afviger disse kendte forbindelser fra de omhandlede forbindelser navnlig ved i 3-stil-lingen ikke at kunne udvise en substitueret methylen-25 gruppe, mens de omhandlede forbindelser i 3-stillingen altid har en dimethylmethylengruppe. De med de omhandlede forbindelser nærmest beslægtede kendte forbindelser er omtalt i eksemplerne 174 og 175 i nævnte ansøgning, og de omhandlede forbindelser er, som neden-30 for dokumenteret, disse kendte forbindelser klart overlegne i henseende til antithrombotisk aktivitet.
I den almene formel I har symbolerne følgende betydninger: R er en eventuelt med alkylgrupper med 1-5 C-atomer, 35 hydroxygrupper, alkoxygrupper med 1-3 C-atomer eller halogenatomer mono- eller disubstitueret arylgruppe med 6-10 C-atomer, idet substituenterne kan være ens eller forskellige, og ovennævnte phenylkerner samti-
DK 154138 B
2 digt kan være yderligere substitueret med en amino-gruppe, en hydroxygrpppe eller en alkanoylaminogruppe med ialt 1-3 C-atomer, eller er en med 3 eller 4 alkyl grupper med hver 1-5 C-atomer substitueret aryl-5 gruppe med 6-10 C-atomer, en med en phenyl-, halogen-phenyl- eller cycloalkylgruppe med 5-7 C-atomer substitueret phenylgruppe, en aralkylgruppe med 7-11 C-atomer, en pentamethylphenyl-, pyridyl- eller quinol-ylgruppe, 10 m er tallet 0, 1 eller 2, og n er tallet 2, 3, 4, 5 eller 6.
Ved den i definitionen af gruppen R anvendte angivelse "et halogenatom" skal navnlig forstås et fluor-, chlor-, brom- eller iodatom. For de under definitionen 15 af gruppen R nævnte betydninger kommer således en phenyl-, methylphenyl- , ethylphenyl-, isopropylphenyl-, tert.bu-tylphenyl-, tert.pentylphenyl-, cyclopentylphenyl-, cyc-lohexylphenyl-, cycloheptylphenyl-, biphenylyl-, fluor-biphenylyl-, chlor-biphenylyl-, brom-biphenylyl-, amino-20 phenyl-, formylaminophenyl-, acetylaminophenyl-, propion-ylaminophenyl-, hydroxyphenyl-, methoxyphenyl-, ethoxy-phenyl- , propoxyphenyl-, fluorphenyl-, chlorphenyl-, bromphenyl-, iodphenyl-, dimethylphenyl-, trimethylphe-nyl-, tetramethylphenyl-, pentamethylphenyl-, methyl-. 25 ethylphenyl-, methyl-isopropylphenyl-, methyl-tert.butyl-phenyl-, diisopropylphenyl-, triisopropylphenyl-, dime-thoxyphenyl-, difluorphenyl-, dichlorphenyl-, dibromphe-nyl-=, methylchlorphenyl'3, methyl-bromphenyl-, chlor-brom-phenyl-, chlor-methoxyphenyl-, brom-methoxyphenyl-, di-30 chloraminophenyl-, dibromaminophenyl-, chlor-brom-amino-phenyl-, dimethyl-hydroxyphenyl-, diisopropyl-hydroxy-phenyl-, di-tert.butyl-hydroxyphenyl-, napthtyl-,' metho-xy-naphtyl-, propoxy-naphthyl-, dimethoxy-naphthyl-, benzyl-, phenylethyl-, phenylpropyl-, naphthylmethyl-, 35 pyridyl- eller quinolylgruppe i betragtning.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er de. , hvor:
DK 154138 B
3 R er en phenylgruppe, der kan være substitueret med en hydroxy-, amino-, acetylamino-, cyclohexyl-, phenyl-eller fluorphenylgruppe, en med halogenatomer, metho-xygrupper eller alkylgrupper med 1-4 C-atomer mono-5 eller disubstitueret phenylgruppe, idet substituenter-ne i phenylkernen kan være ens eller forskellige, en med 3, 4 eller 5 methylgrupper substitueret phenylgruppe, en med to halogenatomer eller med to alkylgrupper med 1-4 C-atomer substitueret aminophenyl- el-10 ler hydroxyphenylgruppe, en eventuelt med én eller to methoxygrupper substitueret naphthylgruppe, en benzyl·? pyridyl- eller quinolylgruppe, m er tallet 0, 1 eller 2, og n er tallet 2, 3, 4 eller 5, 15 navnlig forbindelserne med den almene formel la: CH3 ch3 -(ΓΥ0·<0Η2)η-ν LXJ (ia) 20 ° ?
H
hvor R, m og n er som ovenfor defineret.
Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel la er imidlertid da , hvor: 25 R er en phenyl-, 4-chlorphenyl-, 4-tert.butylphenyl-, 4-methoxyphenyl-, 4-(21-fluorphenyl)-phenyl-, 4-cyclo-hexylphenyl-, 3,4-dichlorphenyl-, 3,4-dimethoxyphenyl-, 3,5-dibrom-4-aminophenyl-, 3,5-dichlor-4-hydroxy-phe-nyl-, 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-, naphthyl-30 (2)- eller 6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-gruppe, m er tallet 0, 1 eller 2, og n er tallet 4.
Ifølge opfindelsen fremstilles de hidtil ukendte forbindelser ved følgende fremgangsmåder: 35 a) Omsætning af en hydroxyforbindelse med den almene formel II:
DK 154138 B
4 CH-, 3 CH3iniK.
^ OH (II)
5 I
H
eller salte deraf med uorganiske eller tertiære organiske baser, med en forbindelse med den almene formel III: 10 Z-(CH0) -SO -R (III) i n m hvor: R, m og n er som ovenfor defineret, og 15 z er en nucleofil udvekslelig gruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonsyreestergruppe, f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom eller en p-toluensulfonyloxy- eller methansulfonyloxygruppe.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet 20 opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, chloroform eller toluen, men fortrinsvis i et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel, såsom acetone, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eventuelt i nærværelse af en alkalime-talbase, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller na-25 triumhydroxid, ved temperaturer mellem 0°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, f.eks. ved temperaturer mellem 0° og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 10° og 5GeC. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.
30 b) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor m er tallet 1 eller 2:
Oxidation af en forbindelse med den almene formel IV: CH3 0 N o - (ch,) - so^ - r Η (IV)
DK 154138 B
5 hvor: R og n er som ovenfor defineret, og Jb er tallet 0 eller 1.
Oxidationen gennemføres fortrinsvis i et opløs-5 ningsmiddel, f.eks. i vand, vand/pyridin, ethanol, methanol, acetone, iseddike, myresyre, fortyndet svovlsyre eller trifluoreddikesyre, alt efter det anvendte oxidationsmiddel hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -80° og 100eC.
10 Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor m er tallet 1, gennemføres oxidationen hensigtsmæssigt med ét ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydrogenperoxid i iseddike eller myresyre ved 0-20eC eller i acetone ved 0-60eC, med en 15 persyre, såsom permyresyre, i iseddike eller trifluoreddikesyre ved 0° til 50eC, med natriummetaperiodat i vandig methanol eller ethanol ved 15-25°C, med N-brom-succinimid i ethanol, med tert.butyl-hypochlorit i methanol ved fra -80° til -30"C, med iodbenzendichlorid i van-20 dig pyridin ved fra 0° til 20“C, med chromsyre i iseddike eller i acetone ved fra 0° til 20°C og med sulfuryl-chlorid i methylenchlorid ved -70°C, og det herved vund-ne thioether-chlor-kompleks hydrolyseres hensigtsmæssigt med vandig ethanol.
25 Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor mer tallet 2, gennemføres oxidationen hensigtsmæssigt med ét eller med to eller flere ækvivalenter af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydrogenperoxid i iseddike eller i myresyre ved fra 20° til 30 100eC eller i acetone ved fra 0° til 60°C, med en persyre, såsom permyresyre eller m-chlorperbenzoesyre i iseddike, trifluoreddikesyre eller chloroform ved temperaturer mellem 0° og 50eC, med salpetersyre i iseddike ved fra 0° til 20°C, med chromsyre eller kaliumpermanganat i 35 iseddike, vand/svovlsyre eller i acetone ved fra 0° til 20°C. Hvis således i en forbindelse med den almene formel IV t er tallet 0, gennemføres omsætningen fortrinsvis med to eller flere ækvivalenter af det pågældende oxidations- 6
DK 154138 B
middel og ganske tilsvarende med mindst ét ækvivalent, hvis £· er tallet 1.
c) Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor m er tallet 0 eller 2: 5 Omsætning af en forbindelse med den almene formel V: CH3 ^ ch3 r-t O - (CH,)„ - X (V) 10 1 2 n
H
hvor; n er som ovenfor defineret, og 15 x er en nucleofil udvekslelig gruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonsyreestergruppe, f.eks. et chlor-, brom eller iodatom eller en p-toluensulfonyloxy- eller methan su1fonyloxygruppe, med en forbindelse med den almene formel VI; 20 Y - R (VI) hvor; R er som ovenfor defineret, og Y er en MeS02~gruppe, idet Me er et alkali- eller jord-25 alkali^2-Itletalatomr såsom et natrium-, kalium- eller calciumjy2~atom' eller en mercaptogruppe.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, chloroform eller toluen, fortrinsvis i et vandfrit aprotisk op-30 løsningsmiddel, såsom acetone, dimethylformamid eller dime thylsulf oxid, eventuelt i nærværelse af en alkalimetal-base, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat aller natriumhydroxid, ved temperaturer mellem 0°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, f.eks. ved tempe-35 raturer mellem 0° og 100°C, men fortrinsvis ved temperaturer mellem 10° og 50°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.
DK 154138 B
7
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler II til VI er delvis kendt fra litteraturen eller de kan vindes ved i og for sig kendte fremgangsmåder. For eksempel vindes 5-hydroxy-indolinon-2 med den 5 almene formel II ved smeltning af a-brom-isosmørsyre-p-phenetidid med en blanding af aluminiumchlorid, kalium-chlorid og natriumchlorid, og en forbindelse med den almene formel IV eller V vindes ved omsætning af en tilsvarende hydroxy-indolinon-2 med en tilsvarende monohalogen-10 eller dihalogenforbindelse.
Som ovenfor nævnt udviser de omhandlede forbindelser med den almene formel I i forbindelse med god oral resorption værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig en antithrombotisk virkning, en hæmmende virkning på 15 phosphodiesterase og på tumormetastasering.
DK 154138B
8
Eksempelvis er følgende forbindelser undersøgt for deres biologiske egenskaber: A = 3,3-Dimethyl-5-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2, 5 B = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-buto-xy]-indolinon-2, C = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenylmercapto)-buto-10 xy]-indolinon-2, D = 3,3-Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, 15 E = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxyphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, F = 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfo~ nyl)-butoxy]-indolinon-2, 20 G = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, H = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-25 phenyl-sulfony1)-butoxy]-indolinon-2, I = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methoxyphenyl-sulfinyl)-butoxy] -indolinon-2, 30 K = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indo1inon-2, L = 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sul-finyl)-butoxy]-indolinon-2, M = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2, 35
DK 154138 B
9 N = 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulfi-ny1)-butoxy]-indo1inon-2, 0 = 3,3-Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]- 5 indo1inon-2, P = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, 10 Q = 3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexyl-phenyl-sulfinyl)-pentoxy]-indolinon-2, R = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 og 15 S = 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
1. Bestemmelse af forlængelse af blødningstiden: 20 Forbemærkning:
Den menneskelige organisme såvel som varmblodede dyr har en sindrig mekanisme, der skal beskytte individet mod blodtab i tilfælde af beskadigelse. Dette system består af blodpladerne (thrombocyter), der ved hjælp af de-25 res klæbeegenskaber hurtigt skal "tilstoppe" en kardefekt og således medføre den primære hæmostase. Foruden denne rent cellulære blodstandsningsraekanisme har legemet et blodstørkningssystem. Med dette system bringes plasmafaktorer (æggehvidestoffer) i en virksom form, der til 30 slut vil gøre det flydende plasmafibrinogen til en størknet fibrinmasse. Systemet for den primære hæmostase, der 1 det væsentlige indstilles af thrombocyterne, og størkningssystemet supplerer hinanden med det fælles formål effektivt at beskytte legemet mod blodtab.
35 Ved mange sygdomme kan der også ved et intakt kar system forekomme bortløb fra størkningsprocesser samt klumpdannelse af thrombocyter. Svækning af blodstørkningssystemet med cumariner eller heparin er kendt og
DK 154138B
to I ( kan let måles ved hjælp af kendte blodstørkningsprøver, der under præparatindvirkning påviser en forlængelse (plasmarecalcif.-tid, hurtig-bestemmelse, thrombin-tid, osv.).
5 Da den første hurtige blodstørkning i tilfælde af beskadigelse sker ved hjælp af thrombocyter, er det muligt ved fastsættelse af en standardiseret beskadigelse at foretage god bestemmelse af thrombocyternes funktion ved hjælp af måling af blødningstiden. Den normale blød-10 ningstid andrager hos mennesker ca. 1 til 3 minutter, men forudsætter ydedygtige og i tilstrækkeligt antal tilstedeværende thrombocyter. Fed et normalt thrombocyttal er således en forlænget blødningstid tegn på en forstyrret thrombocyt-funktion. Dette forekommer for eksempel ved 15 nogle medfødte thrombocytfunktionsforstyrrelser. Hvis man på den anden side ved hjælp af medikamenter vil forhindre tilbøjeligheden til spontan sammenklumpning hos thrombo-cyterne med deraf resulterende karlukning i det arterielle system, må følgelig ved en heldig thrombocytvirksom 20 terapi blødningstiden forlænges ved stofindvirkning. Med en thrombocytvirksom forbindelse forventes således en forlængelse af blødningstiden og - da det plasmatiske størkningssystem ikke berøres - en normal blodstørkningstid.
25 Litteratur: W.D.Keidels Kurzgefasstes Lehrbuch der Physi-ologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, side 31: Der Blutstillungsvorgang.
Til bestemmelse af blødningstiden blev forsøgsforbindelserne indgivet vågne mus i en dosis på 10 mg/kg 30 p.o. Efter en time blev der af halespidsen hos hvert dyr afskåret ca. 0,5 mm, og det udtrædende blod blev med mellemrum på 30 sekunder forsigtigt dyppet op med et filtrerpapir. Antallet af således vundne bloddråber gav et mål for blødningstiden (5 dyr pr.forsøg). De følgende 35 talangivelser betyder procentvis forlængelse sammenlignet med kontrolforsøg:
DK 154138 B
11
Forbin- Forlængelse af blødningsdelse tiden i % efter 1 time B 59 D > 249 ~ 5 ’ E >198 F >232 G 154 H 149 I > 214 10 K > 285 L 102 M 140 N > 254 O 127 15 P 114 Q >174 R >242 S 104 20 2. PDE-Hæmning.
Princip: cAMP blev ved hjælp af phosphodiesteraser (PDE) fra forskellige kilder, således også fra blodplader, hydrolyseret til AMP. Denne hydrolyse inhiberes koncentrations-25 afhængigt af PDE-hæmmere.
Metode:
Som phosphodiesterase anvendes 10.000 x g-©verstand fra humanplåder, der var indefrosset med destilleret vand og igen optøet.
30 Af en blanding, der indeholder 0,1 mol/liter tris- hydroxy-aminomethan (pH 7,4), 3 mmol/liter magnesiumchlo- 3 ~ rid, 1 mmol/liter AMP, 1 μπιοΐ/liter Η-cAMP (spec.aktivitet ca. 10 MBq/ymol), PDE samt forsøgsforbindelsen eller, ved kontrol, vand, inkuberes 0,3 ml 15 minutter ved 37°C.
35 Inkubationen standses ved tilsætning af 0,5 ml zink sulfat (0,266 mol/liter) og 0,5 ml bariumhydroxid (0,226 mol/liter), bundfaldet fracentrifugeres, og den i over-
DK 154138 B
12 3 standen forblivende aktivitet af det ikke-omsatte H-cAMP bestemmes. Ud fra sammenligningen af forbindelses-aflejringen med kontrol-aflejringen beregnes koncentrationen for en 50%'s hæmningsvirkning (IC^g) for den pågældende 5 forbindelse.
Forbindelse IC^q (ym°l/l) A 2,50 B 0,30 1.0 C 2,50 D 0,027 E 0,54 F 0,24 G 0,07 15 H 0,059 I 0,50 K 0,27 L 0,24 N ' 0,11 20 O 0,11 P 0,36 Q 0,38 R 0,24 S 0,058 25 3. Alcut toxicitet.
Ved en anvendelse hver gang af 250 mg/kg eller 1000 mg/kg per os af forsøgsforbindelserne på grupper 30 med hver 5 mus kunne der ikke påvises nogen toxiske bivirkninger (observationstid: 14 dage): 1 3
DK 154138 B
Forbindelse Toxicitet A 250 mg/kg p.o. (0 ud af 5 dyr døde) B 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) C 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) 5 D 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) E 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) F 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) G 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) H 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) 10 I 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) K 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) L 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) M 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) N 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) 15 O 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) P 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) Q 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) R 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) S 1000 mg/kg p.o. (0 ud af 6 dyr døde) 20
Til dokumentation af de omhandlede forbindelsers overlegne antithrombotiske aktivitet sammenlignet med de fra dansk patentansøgning nr. 696/79 kendte beslægtede forbindelser er ved de ovennævnte undersøgelsesmetoder 25 1 og 2 følgende omhandlede forbindelser: T = 3,3-dimethyl-5-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2- (Eksempel 28), U = 3,3-dimethyl-5-[4-(2-pyridylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 (Eksempel 29) og 30 V = 3,3-dimethyl-5-[4-(2-quinolylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 (Eksempel 32) blevet sammenlignet med de fra dansk patentansøgning nr. 696/79, henholdsvis Eksempel 174 og 175, kendte forbindelser: 35 x = 5-(4-phenylmercapto-butoxy)-oxindol og y = 5-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-oxindol.
Resultaterne er vist i nedenstående tabel:
DK 154138 B
14
Forbindelse Forlængelse af blødnings- PDE-hæmning _tiden i % efter 1 time_IC^q /^mol/1 T 98 3,3 U 95 2,8 5 V 12 0,2 X 2 3,0 Y 2 5,6
Disse værdier viser klart en bedre antithrombo-.10 tisk aktivitet hos de omhandlede forbindelser sammenlignet med de kendte.
På grund af deres farmakologiske egenskaber egner de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I sig til forebyggelse af thrombo-emboliske sygdomme, så-15 som coronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkaldte forbigående ischaemiske angreb eller Amaurosis fugax, samt til forebyggelse af arteriosklerose og til metastaseforebyggelse, og de kan hertil, eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer, indarbejde i de sædvanlige farma-20 ceutiske præparatformer, såsom dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier eller suspensioner. Enkeltdosen andrager her 50 til 100 mg 2-3 gange daglig, og dagsdosen andrager således 100-300 mg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nær-25 mere gennem følgende eksempler.
DK 154138 B
15
Fremstilling af udgangsmaterialer;
Eksempel A
3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2.
5 a) 3,3-Dimethyl-5-(4-acetoxy-butoxy)-indolinon-2.
Til en godt omrørt suspension af 117,5 g (0,85 mol) vandfrit kaliumcarbonat i 680 ml sulfolan blev der sat 150,6 g (0,85 mol) 3,3-dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2, og derefter fik 199,0 g (1,2 x 0,85 mol) 4-acetoxy-butylbro-10 mid lov at løbe til, og der blev opvarmet 2,5 timer ved 85-90°C. Efter afkøling til stuetemperatur blev der udrørt med en is/vand-blanding, syrnet med iseddike og fortyndet til 10 liter. Efter 2 timer blev de udfældede krystaller frasuget, vasket med vand og tørret ved stuetem-15 peratur i cirkulationstørreskab. En prøve blev omkrystalliseret af en blanding af cyclohexan/ethylacetat (1:1).
Der vandtes hvide krystaller med smp. 81-84°C.
b) 3,3-Dimethyl-5-(4-hydroxy-butoxy)-indolinon-2.
Det under a) vundne krystallisat blev udrørt i 1275 20 ml methanol, og under udvendig afkøling blev der tilsat 425 ml (2,5 x 0,85 mol) 5N natriumhydroxidopløsning, idet temperaturen ikke oversteg 18"C. 40 Minutter senere blev den røde opløsning neutraliseret med 5N saltsyre og inddampet vidtgående på rotationsfordamper. Den olieagtige 25 inddampningsrest blev omkrystalliseret af ethylacetat under tilsætning af lidt cyclohexanol.
Smp.: 112-113°C.
Udbytte: 159,8 g (75,4% af det teoretiske).
c) 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2.
30 74,8 g 3,3-Dimethyl-5-(4-hydroxybutoxy)-indolinon-2 blev suspenderet i 1 liter toluen, og der blev tilsat 0,9 liter thionylchlorid og opvarmet 2 timer til kogning. De flygtige bestanddele blev afdestilleret i rotationsfordamper i vakuum. Inddampningsresten blev omkrystalliseret 35 af petroleumsether under tilsætning af lidt ethylacetat.
Smp.: 83,5-85°C.
Udbytte: 64,2 g (80% af det teoretiske).
DK 154138B
16
Eksempel B
3.3- Dimethyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2.
I 70 ml vandfrit dimethylsulfoxid udrørtes 19,3 g (4 x 0,07 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 12,4 g (0,07 5 mol) 3,3-dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 i 10 minutter, hvorefter der blev tilsat 64,4 g (4 x 0,07 mol) 1,5-di-brompentan. Efter 18 timers omrøring blev der fortyndet med 350 ml isvand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev inddampet, og inddampningsresten blev 10 chromatograferet på en silicagelsøjle med en blanding af lige volumendele cyclohexan og ethylacetat. Hovedfraktionen gav et krystallinsk stof med smp. 80,5-85,0eC.
Udbytte: 14,9 g (65,2% af det teoretiske).
15 Eksempel C
3.3- Dimethyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel B ud fra 3,3-dime-thyl-5-hydroxy-indolinon-2 og l-chlor-3-brompropan.
Smp.: 68-70°C.
20 Udbytte: 71% af det teoretiske.
Eksempel D
3.3- Dimethyl-5-(2-chlorethoxy)-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel B ud fra 3,3-dime-25 thyl-5-hydroxy-indolinon-2 og benzensulfonsyre-2-chlor-ethylester.
Smpo: 151-152eC.
Udbytte: 60% af det teoretiske.
30 Fremstilling af slutprodukter:
Eksempel 1 3.3- Dimethyl-5-[4-(3,4-dichlorphenyl-sulfinyl)-butoxy] -indolinon-2.
35 1,06 g 3,3-Dimethyl-5-hydroxy-indolinon-2 (smp.: 250-253°C) blev udrørt 5 minutter med 1,66 g kaliumcarbo-nat i 15 ml dimethylsulfoxid. Derefter blev der tilsat
DK 154138 B
17 1,98 g 4-(3,4-dichlorphenyl)-sulfinyl-butylbromid og om-rørt 25 timer ved stuetemperatur. Der blev syrnet med 2N saltsyre, udrystet med 250 ml ethylacetat, og den organiske fase blev vasket to gange med hver gang 50 ml mættet 5 kogsaltopløsning og tørret over magnesiumsulfat. Efter fordampning af opløsningsmidlet vandtes en farveløs, viskos olie, der blev chromatograferet over en silicagelsøj-le med chloroform/ethanol (9:1). Det inddampede eluat krystalliserede efter flere dages henstand.
10 Smp.: 124-125eC.
Udbytte: 1,85 g (93,9% af det teoretiske).
Eksempel 2 3.3- Dimethyl-5-(4-phenylsulfinyl-butoxy)-indolinon-2.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 3,3-di- methyl-5-hydroxy-indolinon-2 (smp.: 250-253eC) og 4-phen-yl-sulfinylbutylbromid. Viskos olie.
R^-Værdi: 0,35. (Silicagel, elueringsmiddel: chloroform/ ethanol = 9:1.) 20 Udbytte: 91,4% af det teoretiske.
Eksempel 3 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2.
25 6,91 g 3,3-Dimethyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 blev under omrøring dryppet til en blanding af 5,46 g 4-cyclohexylthiophenol, 7,13 g vandfrit kaliumoarbonat og 60 ml dimethylsulfoxid, og der blev omrørt i yderligere 45 minutter ved stuetemperatur. Derefter blev der optaget 30 i 500 ml ethylacetat og vasket 4 gange med hver gang 50 ml vand for at fjerne dimethylsulfoxidet og de uorganiske salte. Efter tørring over magnesiumsulfat blev opløsningsmidlet fordampet, og inddampningsresten blev krystalliseret af cyclohexan.
35 Smp.: 113-116°0.
Udbytte: 8,0 g (73,2% af det teoretiske).
DK 154138B
.18
Eksempel 4 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
5,46 g (0,0129 mol) 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexyl·-5 pheny1-mereapto)-butoxy]-indolinon-2 blev suspenderet i 40 ml iseddike, og under omrøring blev der tilsat 1,16 ml (1,05 x 0,0129 mol) hydrogenperoxid (397,4 mg/ml), der var opløst i 12 ml iseddike. Efter 5 minutter forelå en klar opløsning, og efter 85 minutter var reaktionen af-10 sluttet ved stuetemperatur. Der blev hældt i ethylacetat og udrystet med 20%'s natriumcarbonatopløsning, indtil der forelå alkalisk reaktion. Den vandige fase blev fraskilt, den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilléret. Inddamp-15 ningsresten blev omkrystalliseret af cyclohexan under tilsætning af lidt ethylacetat.
Smp.: 125-126°C.
Udbytte: 4,67 g (82,4% af det teoretiske).
20 Eksempel 5 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2.
0,439 g (0,001 mol) 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-cyclohexylphenyl-sulf inyl) -butoxy] -indolinon-2 blev opløst i 5 ml 25 myresyre, og der blev tilsat 0,086 ml (2,5 x 0,001 mol) hydrogenperoxid (397,4 mg/ml). Efter 2,5 timer blev der optaget i ethylacetat, neutraliseret med 20%'s natriumcarbona topløsning, og ethylacetatfasen blev tørret over magnesiumsulfat. Inddampningsresten blev omkrystalliseret 30 af cyclohexan under tilsætning af lidt ethylacetat.
Smp.: 153-156°C.
Udbytte: 0,419 g (92% af det teoretiske).
Eksempel 6 35 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenylmercapto; - butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel. 3 ud fra 3,3-di-
DK 154138B
19 methyl-5- (4-chIorbutoxy) -indolinon-2 og 4-amino-3,5-di-brom-thiophenyl.
Smp.: 143,4-145,5°C.
Udbytte: 66% af det teoretiske.
5
Eksempel 7 3.3- Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-10 methyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-aminophenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 118,5-119,5°C.
Udbytte: 64,9% af det teoretiske.
15 Eksempel 8 3.3- Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-amino-phenylmercapto)-butoxy]-20 indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 188-191°C.
Udbytte: 68,2% af det teoretiske.
Eksempel 9 25 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylmercapto)-buto xy] -indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 3-methyl-4-brom-thiophenol.
30 Smp.: 122-124°C.
Udbytte: 82% af det teoretiske.
Eksempel 10 3.3- Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-buto-35 xy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
DK 154138 B
20
Smp.: 121-123eC.
Udbytte: 64% af det teoretiske.
Eksempel 11 5 3,3-Dimethyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfony1)-buto- xy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(3-methyl-4-brom-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
10 Smp.: 142-144eC.
Udbytte: 78% af det teoretiske.
Eksempel 12 3.3- Dimethyl-5-[4-(21-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-buto-15 xy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 21-fluor-4-bi-phenylylmercaptan.
Smp.: 112-113°C.
20 Udbytte: 50,3% af det teoretiske.
Eksempel 13 3.3- Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyl-sulfinyl)-butoxy] -indolinon-2 .
25 Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di- methyl-5-[-(2 *-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 143-145 °C.
Udbytte: 85% af det teoretiske.
30
Eksempel 14 3.3- Dimethyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyl-sulfonyl)-butoxy] -indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-35 methyl-5-[4-(2'-fluor-4-biphenylyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 163-164 °C.
Udbytte: 77% af det teoretiske.
DK 154138 B
21
Eksempel 15 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 4-tert.-butyl-thiophenol.
Smp.: 115-116"C.
Udbytte: 86% af det teoretiske* 10 Eksempel 16 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenyl-mercapto)-butoxy]-15 indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 156-158eC.
Udbytte: 87% af det teoretiske.
Eksempel 17 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylsulfonyl)-butoxy]- indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-tert.butyl-phenylmercåpto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
25 Smp.: 189-191°C.
Udbytte: 77% af det teoretiske.
Eksempel 18 3.3- Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylmercapto)-butoxy]-30 indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 3,4-dimethoxy-thiophenol.
Smp.: 102-105°C.
35 Udbytte: 70% af det teoretiske.
DK 154138B
22
Eksempel 19 . 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 146-148eC.
Udbytte: 85% af det teoretiske.
10 Eksempel 20 3.3- Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(3,4-dimethoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indo-15 linon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 155-156°C.
Udbytte: 81% af det teoretiske..
Eksempel 21 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-mercapto)- butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 6,7-dimethoxy-thionaphthol-(2).
25 Smp.: 167-169eC.
Udbytte: 74% af det teoretiske.
Eksempel 22 3.3- Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-3 0 butoxy]-indo1inon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 181-182"C.
35 Udbytte: 84% af det teoretiske.
DK 154138 B
23
Eksempel 23 3.3- Dimethyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[4-(6,7-dimethoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy ]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 203-205eC.
Udbytte: 68% af det teoretiske.
10 Eksempel 24 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 4-acetaminothio-15 phenol.
Smp.: 166-169 °C.
Udbytte: 74% af det teoretiske.
Eksempel 25 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylsulfinyl)-butoxy]- indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-acetamino-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid. Harpiksagtigt farveløst stof.
25 Til rensning blev det chromatograferet med en blanding af ethylacetat/methylenchlorid/ethanol (4,5:4,5:1) over en silicagelsøjle.
R^-Værdi: 0,2. (Silicagelplade med lysstof, elueringsmid-del: ethylacetat/methylenchlorid/ethanol =4,5:4,5:1).
30 Udbytte: 76% af det teoretiske.
Eksempel 26 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-acetamino-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2.
35 Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di- methyl-5-[4-(4-acetamino-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
DK 154138B
24
Smp.: 183-184eC.
Udbytte: 84% af det teoretiske.
Eksempel 27 5 3,3-Dimethyl-5- [4- (2-pyridylmercapto) -butoxy] -indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 2-pyridylmercap-tan.
Smp.: 101-103°C.
10 Udbytte: 82% af det teoretiske.
Eksempel 28 3.3- Dimethyl-5- [4- (2-pyridylsulfinyl) -butoxy] -indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-15 methyl-5-[4-(2-pyridylmercapto-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid. Det rå reaktionsprodukt, en orangefarvet harpiks, blev chromatograferet på en silicagelsøjle med en blanding af ethylacetat/methylenchlorid (1:1).
Smp.: 137-138 °C.
20 Udbytte: 80% af det teoretiske.
Eksempel 29 3.3- Dimethyl-5- [4- (2-pyr idyl sulf onyl) -butoxy] -indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-25 methyl-5-[4-(2-pyridylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 89-90°C.
Udbytte: 78% af det teoretiskeJ
30 Eksempel 30 3.3- Dimethyl-5-[4-(2-quinolylmercapto)-butoxy]-indolinon -2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 2-mercaptoquino-35 lin.
Smp.: 129-130 °C.
Udbytte: 65% af det teoretiske.
DK 154138 B
25'
Eksempel 31 3.3- Dimethyl-5-[4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 3,5-dichlor-4-hydroxy-thiophenol.
Smp.: 170-171°C.
Udbytte: 55% af det teoretiske.
10 Eksempel 32 3.3- Dimethyl-5-[4-(2-quinolylsulfonyl)-butoxy]-indolinon- 2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(2-quinolylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og 15 hydrogenperoxid ved en reaktionstid på 24 timer. Det har-piksagtige råprodukt blev chromatograferet på en silica-gelsøjle med ethylacetat/methylenchlorid (1:1).
Smp.: 164-165°C (af ethylacetat).
Udbytte: 67% af det teoretiske.
20
Eksempel 33 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-25 methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 4-methoxythio-phenol.
Smp.: 122-123"C.
Udbytte: 88% af det teoretiske.
30 Eksempel 34 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-methoxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-35 2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 91-92°C.
Udbytte: 82% af det teoretiske.
DK 154138 B
26
Eksempel 35 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-methoxy-phenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[4-(4-methoxy-phenyImercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 149-150“C.
Udbytte: 96% af det teoretiske.
10 Eksempel 36 3.3- Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 6-methoxy-thio-15 naphthol-(2).
Smp.: 157-158°C.
Udbytte: 75% af det teoretiske.
Eksempel 37 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-sulfinyl)- butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
25 Smp.: 201-202°C.
Udbytte: 93% af det teoretiske.
Eksempel 38 3.3- Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-sulfonyl)-3 0 butoxy]-indo1inon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(6-methoxy-naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 169-170°C.
35 Udbytte: 90% af det teoretiske.
DK 154138 B
27
Eksempel 39 3.3- Dimethyl-5- [4- (3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 3,5-di-tert.-buty1-4-hydroxy-thiophenol.
Smp.: 144-146eC.
Udbytte: 83% af det teoretiske.
10 Eksempel 40 3.3- Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-15 butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 118-120eC.
Udbytte: 87% af det teoretiske.
Eksempel 41 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenyl-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(3,5-di-tert.butyl-4-hydroxy-phenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydroperoxid.
25 Smp.: 87-89°C.
Udbytte: 93% af det teoretiske.
Eksempel 42 3.3- Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indo-30 linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 2-naphthylmer-captan.
Smp.: 116-117 °C.
35 Udbytte: 97% af det teoretiske.
DK 154138 B
28
Eksempel 43 3.3- Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indo-linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[4-(naphthyl-(2)-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 111-113“C.
Udbytte: 72% af det teoretiske.
10 Eksempel 44 3.3- Dimethyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfonyl)-butoxy]-indolinon-2 .
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(naphthyl-(2)-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 15 og hydrogenperoxid.
Smp.: 126-127eC.
Udbytte: 86% af det teoretiske..
Eksempel 45 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylmercapto)-butoxy]-indo- linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 4-chlor-thio-phenol.
25 Smp.: 124-126°C.
Udbytte: 69% af det teoretiske.
Eksempel 46 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indo-30 linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-chlorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 128-130°C.
35 Udbytte: 91% af det teoretiske.
DK 154138 B
29
Eksempel 47 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-chlorphenylsulfonyl)-butoxy]-indo-linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[4-(4-chlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 128-129°C.
Udbytte: 88% af det teoretiske.
10 Eksempel 48 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-bromphenylmercapto)-butoxy]-indo-linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy]-indolinon-2 og 4-brom-thio-15 phenol.
Smp.: 125-127°C.
Udbytte: 67% af det teoretiske.
Eksempel 49 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-bromphenylsulfinyl)-butoxy]-indo linon-2 .
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-bromphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
25 Smp.: 144-146°C.
Udbytte: 89% af det teoretiske.
Eksempel 50 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-brompehnylsulfonyl)-butoxy]-indo-30 linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-bromphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 148-149eC.
35 Udbytte: 79% af det teoretiske.
· DK 154138B
30
Eksempel 51 3.3- Dimethyl-5-[4-(4—fluorphenylmercapto)-butoxy]-indo-linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 4-fluor-thio-phenol.
Smp.: 127-129eC.
Udbytte: 81% af det teoretiske.
10 Eksempel 52 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-fluorphenylsulfinyl)-butoxy]-indo-linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-fluorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 15 og hydrogenperoxid.
Smp: 79-81°C.
Udbytte: 91% af det teoretiske..
Eksempel 53 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-fluorphenylsulfonyl)-butoxy]-indo- linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-fluorphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
25 Smp.: 124-125eC.
Udbytte: 81% af det teoretiske.
Eksempel 54 3.3- Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-3 0 indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 2,5-dichlor-thiophenol.
Smp.: 67-69“C.
35 Udbytte: 57% af det teoretiske.
DK 154138 B
31
Eksempel 55 3.3- Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[4-(2,5-dichlorphenylmercapto)-butoxy]-indolin-on-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 77-79eC.
Udbytte: 88% af det teoretiske.
1Q Eksempel 56 3.3- Dimethyl-5-[4-(2,5-dichlorphenylsulfonyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(2,5-dichlorphenylsulfinyl)-butoxy]-indolin-15 on-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 122-123°C.
Udbytte: 81% af det teoretiske.
Eksempel 57 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-methylphenylmercapto)-butoxy]-indo linon-2 .
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 4-methylthio-phenol.
25 Smp.: 125-127‘C.
Udbytte: 74% af det teoretiske.
Eksempel 58 3.3- Dimethyl-5-[4-(4-methylphenylsulfinyl)-butoxy]-indo-30 linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(4-methylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 125-126°C.
35 Udbytte: 78% af det teoretiske.
DK 154138 B
32
Eksempel 59 3.3- Dimethyl'-5- [4- (4-methylphenylsulfonyl) -butoxy] -indo-linon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[4-(4-methylphenylmercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 141-142“C.
Udbytte: 74% af det teoretiske.
10 Eksempel 60 3.3- Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexylphenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2 (smp.: 80,5-85,0BC) 15 og 4-cyclohexylthiophenol.
Smp.: 90-92“C.
Udbytte: 94% af det teoretiske.
Eksempel 61 20 3,3-Dimethyl-5-[5-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-pentoxy]- indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[5-(4-cyclohexyl~phenylmercapto)-pentoxy]-indo-linon-2 og hydrogenperoxid.
25 Smp: 131-133“C.
Udbytte: 95% af det teoretiske.
Eksempel 62 3.3- Dimethyl-5-[3-(4-cyclohexylphenylmercapto)-propoxy]-30 indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2 (smp.: 68-70°C) og 4-cyclohexylthiophenol.
Smp.: 90-91°C.
35 Udbytte: 56% af det teoretiske.
DK 154138B
33
Eksempel 63 3.3- Dimethyl-5-[3-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-propoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[3-(4-cyclohexyl-phenylmercapto)-propoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid. Farveløs harpiks.
R^-Værdi: 0,25 (silicagellysstofplader, elueringsmiddel: ethylacetat/methylenchlorid = 1:1).
Udbytte: 81% af det teoretiske.
10
Eksempel 64 3.3- Dimethyl-5-[5-(3,4-dichlorphenylmercapto)-pentoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-15 methyl-5-(5-brompentoxy)-indolinon-2 (smp.: 80,5-85,0^0 og 3,4-dichlorthiophenol.
Smp.: 85-88°C.
Udbytte: 87% af det teoretiske.
20 Eksempel 65 3.3- Dimethyl-5-[5-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-pentoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[5-(3,4-dichlorphenylmercapto)-pentoxy]-indoli-25 non-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 125-127°C.
Udbytte: 64% af det teoretiske.
Eksempel 66 30 3,3-Dimethyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylmercapto)-propoxy]- indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(3-chlorpropoxy)-indolinon-2 (smp.: 68-70°C) og 3.4- dichlorthiophenol.
35 Smp.: 90-91°C.
Udbytte: 56% af det teoretiske.
DK 154138 B
34
Eksempel 67 3.3- Dimethyl-5- [3-(3, 4-dichlorphenylsulf inyl) -propoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[3-(3,4-dichlorphenylmercapto)-propoxy]-indoli-non-2 og hydrogenperoxid.
Smp.i 131-133eC.
Udbytte: 95% af det teoretiske.
10 Eksempel 68 3.3- Dimethyl-5-[2-(3,4-dichlorphenylmercapto)-ethoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(2-chlorethoxy)-indolinon-2 (smp.: 151-152eC) 15 og 3,4-dichlorthiophenol.
Smp.: 140-141°C.
Udbytte: 98% af det teoretiske..
Eksempel 69 20 3,3-Dimethyl-5-[2-(3,4-dichlorphenylsulfinyl)-ethoxy]- indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[2-(3,4-dichlorphenylmercapto)-ethoxy]-indoli-non-2 og hydrogenperoxid'.
25 Smp.: 15o-151°C.
Udbytte: 80% af det teoretiske.
Eksempel 70 3.3- Dimethyl-5-[2-(4-cyclohexylphenylmercapto)-ethoxy]-30 indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(2-chlorethoxy)-indolinon-2 (smp.: 151-152eC) og 4-cyclohexylthiophenol.
Smp.: 123-126 eC.
35 Udnytte: 96% af det teoretiske.
DK 154138 B
35
Eksempel 71 3.3- Dimethyl-5-[2-(4-cyclohexylphenylsulfinyl)-ethoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-[2-(4-cyclohexyl-phenylmercapto)-ethoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 141-143°C.
Udbytte; 69% af det teoretiske.
10 Eksempel 72 3.3- Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto)-bu-toxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 2,4,6-trimethyl-15 thiophenol.
Smp.: 113-114°C.
Udbytte: 68% af det teoretiske.
Eksempel 73 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-sulfinyl)- butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
25 Smp.: 96-97eC.
Udnytte: 95% af det teoretiske.
Eksempel 74 3.3- Dimethyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-sulfonyl)-30 butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(2,4,6-trimethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 80-82°C.
35 Udbytte: 83% af det teoretiske.
. DK 154138 B
36
Eksempel 7 5 3.3- Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-5 methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 2-methoxythio-phenol.
Smp.: 98-100°C.
Udbytte: 94% af det teoretiske.
10 Eksempel 76 3.3- Dimethyl-5-[4- (2-methoxyphenyl-sulf inyl)-butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-mercapto)-butoxy]-indolinon-15 2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 109-110“C.
Udbytte: 84% af det teoretiske.
Eksempel 77 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methoxyphenyl-sulfonyl)-butoxy]- indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 5 ud fra 3,3-di-methyl-5[4-(2-methoxyphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid. Harpiksagtigt stof.
25 Rf-Værdi: 0,4 (Silicagellysstofplade, elueringsmiddel: ethylenchlorid/ethanol = 9:1) .
Udbytte: 79% af det teoretiske.
Eksempel 78 30 3,3-Dimethyl-5-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenyl-mercapto)- butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og 2-methyl-4-tert. butyl-thiophenol.
35 Smp.: 99-101°C.
Udbytte: 71% af det teoretiske.
DK 154138 B
37
Eksempel 79 3.3- Dimethyl-5-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indo1inon-2,
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-5 methyl-5- [4- (2-methyl-4-tert.butylphenyl-mercapto) -buto-xy]-indolinon-2 og hydrogenperoxid.
Smp.: 90-93°C.
Udbytte: 91% af det teoretiske.
10 Eksempel 80 3.3- Dimethyl-5-[4-(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl-mercapto)-butoxy]-indo1inon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 3 ud fra 3,3-di-methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og pentamethylthio-15 phenol.
Smp.: 137-140 °C.
Udbytte: 98% af det teoretiske.
Eksempel 81 20 3,3-Dimethyl-5-[4-(2,3,4,5,6-pentamethylphenyl-sulfinyl)- butoxy]-indolinon-2.
Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di-methyl-5-[4-(2,3,4,5/6-pentamethylphenyl-mercapto)-butoxy] -indolinon-2 og hydrogenperoxid.
25 smp.: 173-175°C.
Udbytte: 52% af det teoretiske.
Eksempel 82 3.3- Dimethyl-5-(4-benzylmercapto-butoxy)-indolinon-2.
30 Fremstillet analogt med Eksempel 4 ud fra 3,3-di- methyl-5-(4-chlorbutoxy)-indolinon-2 og benzylmercaptan.
Smp.: 70-71°C.
Udbytte: 89% af det teoretiske.
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indo linoner 20 med den almene formel I: CH, ^ CH3 fYY o - (CH2)n - S0m - R (I) 25 1 H hvor: R er en eventuelt med alkylgrupper med 1-5 C-atomer, 30 hydroxygrupper, alkoxygrupper med 1-3 C-atomer eller halogenatomer mono- eller disubstitueret arylgruppe med 6-10 C-atomer, idet substituenterne kan være ens eller forskellige, og nævnte phenylkerner samtidigt yderligere kan være substitueret med en aminogruppe, 35 en hydroxygruppe eller en alkanoylaminogruppe med i- alt 1-3 C-atomer, eller er en med 3 eller 4 alkylgrup-per hver med 1-5 C-atomer substitueret arylgruppe med DK 154138 B 6-10 C-atomer, en med en phenyl-, halogenphenyl- eller cycloalkylgruppe med 5-7 C-atomer substitueret phenylgruppe, en aralkylgruppe med 7-11 C-atomer, en pentamethylphenyl-, pyridyl- eller quinolyl-gruppe, 5. er tallet 0, 1 eller 2, og n er tallet 2, 3, 4, 5 eller 6, kendetegnet ved, at a) en hydroxyforbindelse med den almene formel II:
10 CH~ ' CH3—fhfY OH (II) H 15 eller et salt decaf med uorganiske eller tertiære organiske baser omsættes med en forbindelse med den almene formel III: Z ” (CH2)n " SOm “ R (IH) 20 hvor: R, m og n er som ovenfor defineret, og Z er en nucleofil udvekslelig gruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonsyreestergruppe, eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene 25 formel I, hvor m er tallet 1 eller 2, en forbindelse med den almene formel IV: CH_ ^ “3 30 0 ~ (CH2}n “ S0/· “ R (IV) H hvor: 35. og n er som ovenfor defineret, og JL er tallet 0 eller 1, oxideres, eller DK 154138 B c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor m er tallet 0 eller 2, en forbindelse med den almene formel V:
2. Fremgangsmåde ifølge krav la), kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem 0eC og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, såsom ved temperaturer 25 mellem 0° og 100°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 10° og 50°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav la) og 2, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af en alkalimetalbase.
4. Fremgangsmåde ifølge krav lb), kendeteg net ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem -80° og 100“C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav lb) og 4, kendetegnet ved, at, til fremstilling af en forbindelse 35 med den almene formel I, hvor m er tallet 1, oxidationen gennemføres med ét ækvivalent af det pågældende oxidationsmiddel og fortrinsvis ved temperaturer mellem -80° og 60°C. DK 154138 B
5 CH- . CH3 t~YX O ^ O - (CH2)n - X (V) H 10 hvor: n er som ovenfor defineret, og X er en nucleofil udvekslelig gruppe, omsættes med en forbindelse med den almene formel VI:
15 Y - R (VI) hvor: R er som ovenfor defineret, og Y er en MeSC^-gruppe, idet Me er et alkali- eller jord- 20 alkalijy2”metalatom, eller en mercaptogruppe.
6. Fremgangsmåde ifølge krav Ib) og 4, kendete g n e t ved, at, til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor m er tallet 2, oxidationen , når / er tallet 1, gennemføres med ét ækvivalent eller, 5 når / er tallet 0, med to eller flere ækvivalenter af det pågældende oxidationsmiddel og fortrinsvis ved temperaturer mellem -80° og 100°C.
7. Fremgangsmåde ifølge krav lc), kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsningsmid- 10 del og ved temperaturer mellem 0°C og kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel, såsom ved temperaturer mellem 0° og 100“C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 10“ og 50°C.
~ 8. Fremgangsmåde ifølge krav lc) og 7, kende - 15 tegnet ved, at omsætningen gennemføres i nærværelse af en alkalimetalbase.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 3,3-dimethyl-5-[4-(2*-flu-or-4-biphenylylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2, 3,3-dime- 20 thyl-5-[4-(4-amino-3,5-dibrom-phenylsulfinyl)-butoxy]-indolinon-2 eller 3,3-dimethyl-5-[4-(4—tert.butylphenyl-sulfinyl)-butoxy]-indolinon-2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3042632 | 1980-11-12 | ||
| DE3042632 | 1980-11-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK496781A DK496781A (da) | 1982-05-13 |
| DK154138B true DK154138B (da) | 1988-10-17 |
| DK154138C DK154138C (da) | 1989-04-17 |
Family
ID=6116579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK496781A DK154138C (da) | 1980-11-12 | 1981-11-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolinoner |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4629733A (da) |
| JP (1) | JPS57114569A (da) |
| KR (1) | KR880002227B1 (da) |
| AT (1) | AT375923B (da) |
| AU (1) | AU547929B2 (da) |
| BE (1) | BE891103A (da) |
| CA (1) | CA1183848A (da) |
| CH (1) | CH652120A5 (da) |
| DD (1) | DD201889A5 (da) |
| DK (1) | DK154138C (da) |
| ES (2) | ES8206470A1 (da) |
| FI (1) | FI75806C (da) |
| FR (1) | FR2493841A1 (da) |
| GB (1) | GB2098595B (da) |
| GR (1) | GR81330B (da) |
| HU (1) | HU183680B (da) |
| IE (1) | IE52107B1 (da) |
| IL (1) | IL64252A (da) |
| IT (1) | IT1171624B (da) |
| LU (1) | LU83744A1 (da) |
| NL (1) | NL8105100A (da) |
| NO (1) | NO156167C (da) |
| NZ (1) | NZ198941A (da) |
| PL (1) | PL134525B1 (da) |
| PT (1) | PT73969B (da) |
| SE (1) | SE452156B (da) |
| SU (1) | SU1107759A3 (da) |
| YU (1) | YU41995B (da) |
| ZA (1) | ZA817787B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0089394A1 (en) * | 1982-03-23 | 1983-09-28 | Sterling Drug Inc. | 1-H-Indole-2,3-dione derivatives and preparation thereof |
| US5272145A (en) * | 1989-08-22 | 1993-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5204344A (en) * | 1989-08-22 | 1993-04-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| US5190968A (en) * | 1991-09-30 | 1993-03-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5290798A (en) * | 1991-09-30 | 1994-03-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5389650A (en) * | 1991-09-30 | 1995-02-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5308850A (en) * | 1991-09-30 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5374635A (en) * | 1993-03-29 | 1994-12-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT330169B (de) * | 1971-06-24 | 1976-06-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer oxindole und ihrer salze |
| SU843739A3 (ru) * | 1978-02-17 | 1981-06-30 | Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени карбостириловыхили ОКСиНдОлОВыХ пРОизВОдНыХ |
| US4329347A (en) * | 1978-02-17 | 1982-05-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril |
| DE2853314A1 (de) * | 1978-12-09 | 1980-06-26 | Thomae Gmbh Dr K | Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
-
1981
- 1981-10-30 IT IT49602/81A patent/IT1171624B/it active
- 1981-11-03 SU SU813349304A patent/SU1107759A3/ru active
- 1981-11-04 FR FR8120697A patent/FR2493841A1/fr active Granted
- 1981-11-09 AT AT0478981A patent/AT375923B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 CH CH7183/81A patent/CH652120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 FI FI813561A patent/FI75806C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 DD DD81234742A patent/DD201889A5/de unknown
- 1981-11-10 GR GR66488A patent/GR81330B/el unknown
- 1981-11-10 LU LU83744A patent/LU83744A1/de unknown
- 1981-11-10 IL IL64252A patent/IL64252A/xx unknown
- 1981-11-10 DK DK496781A patent/DK154138C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 ES ES507015A patent/ES8206470A1/es not_active Expired
- 1981-11-11 SE SE8106704A patent/SE452156B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 HU HU813373A patent/HU183680B/hu unknown
- 1981-11-11 PT PT73969A patent/PT73969B/pt unknown
- 1981-11-11 GB GB8134003A patent/GB2098595B/en not_active Expired
- 1981-11-11 YU YU2666/81A patent/YU41995B/xx unknown
- 1981-11-11 JP JP56180923A patent/JPS57114569A/ja active Pending
- 1981-11-11 NZ NZ198941A patent/NZ198941A/en unknown
- 1981-11-11 NO NO813821A patent/NO156167C/no unknown
- 1981-11-11 IE IE2640/81A patent/IE52107B1/en unknown
- 1981-11-11 PL PL1981233774A patent/PL134525B1/pl unknown
- 1981-11-11 ZA ZA817787A patent/ZA817787B/xx unknown
- 1981-11-11 NL NL8105100A patent/NL8105100A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-11 AU AU77390/81A patent/AU547929B2/en not_active Ceased
- 1981-11-12 KR KR1019810004409A patent/KR880002227B1/ko active
- 1981-11-12 BE BE0/206533A patent/BE891103A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-12 CA CA000389873A patent/CA1183848A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-04-30 ES ES511834A patent/ES511834A0/es active Granted
-
1984
- 1984-07-27 US US06/625,020 patent/US4629733A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO860918L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser. | |
| NO141163B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrimidiner | |
| DK154138B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolinoner | |
| FI79704B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av benzoxazin-2-oner. | |
| FI69064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat | |
| NO142403B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive isokinoliner | |
| SU1158041A3 (ru) | Способ получени производных сульфимина | |
| DE3143327A1 (de) | "neue indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" | |
| EP0071150A1 (de) | Sulfimine, deren Salze und deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NO780472L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av benzoheterocycloglyoksyl-syrederivater | |
| KR830000883B1 (ko) | 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법 | |
| AT374185B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyril- und oxindolderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |