NO780472L - Fremgangsmaate til fremstilling av benzoheterocycloglyoksyl-syrederivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører benzoheterocyklylglyoksylsyrederivater spesielt 3-hydroksy-benzofuryl- resp. benzothienyl-2-glyoksylsyre-forbindelser med formel

hvori Z betyr eventuelt foretret eller acylert hydroksy, X betyr thio eller oksy, R betyr eventuelt foretret hydroksy, R1betyr laverealkyl, cykloalkyl, hydroksy, laverealkoksy, eventuelt substituert fenoksy, eventuelt substituert amino, acyl, karboksy, halogen, nitro eller når Z er acylert hydroksy og/eller X er oksy, betyr hydrogen laverealkyl, hydroksy eller halogen og R-^og R^

betyr hver hydrogen eller laverealkyl eller hvori to. naboplasserte. rester R^og Rg, R^og R^.sammen danner laverealkylen med 3-5 kj edekarbonatomer. eller 1,4-butadienylen og de andre to hver betyr hydrogen eller salter av forbindelser med formel I, hvori R betyr hydroksy, samt fremgangsmåter til deres fremstilling, videre farma-søytiske preparater inneholdende forbindelser med formel I eller salter herav, og anvendelsen av disse forbindelsene.

I forbindelse med foreliggende beskrivelse inneholder organiske rester og forbindelser betegnet' med "lavere" spesielt til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.

Foretret hydroksy. er. eksempelvis med en aromatisk, aralifatisk, cykloalifatisk eller fremfor alt alifatisk alkohol foretret hydroksy som eventuelt substituert fenoksy, fenyllavere- alkoksy, C^-Cg-cykloalkoksy, C^-Cg-cykloalkyllaverealkoksy, laverealkenyloksy eller fremfor alt lavere-alkoksy. Substituenter av fenoksy- eller fenylgrupper er derved fremfor alt laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro. Substituenter av en laverealkoksygruppe R er hydroksy eller laverealkoksy, idet en eller flere substituenter kan være tilstede.

Eventuelt substituert fenoksy er. eksempelvis fenoksy substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro.

Eventuelt substituert 'amino er eksempelvis amino eventuelt substituert med laverealkyl, alkylen resp. 3-aza-,

3-oxa- eller 3-thiaalkylen med hver gang 4-7 fremforaalt 4-6 ringledd eller med acyl.

Med laverealkyl substituert amino er fortrinnsvis mono- eller di-C1"Cij-alkylamino som metyl- resp. dimetylamino, etyl- resp. dietylamino, metyletylamino, propyl- resp. isopropyl-amino eller butylamino.

Med alkylen resp. 3-aza-, 3-oxa- eller 3-thiaalkylen av nevnte typer substituert amino er eksempelvis pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino, piperazino eller N'-^-^-alkyl-, som N'-metylpiperazino.

Med acyl substituert amino er eksempelvis monoacyl-amino, som som acylgruppe inneholder en av de følgende definerte acylgrupper fortrinnsvis laverealkanoylamino som acetylamino.

Acylert hydroksy er. eksempelvis acyloksy, som har en av de nedenfor definerte acylgrupper fortrinnsvis laverealkanoyl-oksysom acetoksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryloksy eller pivaloyloksy.

Acyl er eksempelvis acyl avledet fra en organisk karboksylsyre fortrinnsvis en alifatisk eller aromatisk karboksylsyre som eventuelt og fremfor alt i (X-stilling, fenyl-substituert laverealkanoyl eller i annen rekke benzoyl eller pyridinkarbonyl, idet fenyl- resp. pyridylrester hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro. Som eksempler skal det spesielt nevnes: acety.l, propionyl, butyryl, isobuty-ryl, valeroyl, pivaloyl, benzoyl resp. 2- og 4-klorbenzoyl, 2,4-

og 2,6-diklorbenzoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl og pikolyl.

Laverealkoksy betyr f.eks. metoksy, etoksy, n-propyl oksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, tert.-butyloksy, n-pentyloksy eller n-hexyloksy.

Hydroksy- eller laverealkoksy-laverealkoksy er spesielt 2- og/eller 3-hydroksy-laverealkoksy, f.eks. 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropyloksy. eller 2,3-dihydroksy-propyloksy eller 2- eller 3-laverealkoksy-laverealkoksy, f.eks. 2-metoksyetoksy, 2-etoksy-etoksy eller 3-metoksypropyloksy.

Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopro-pyl, n-butyl, tert.-butyl eller n-pentyl.

Cykloalkyl inneholder fortrinnsvis 5-8, i første rekke 6 ringatomer av f.eks. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.

Halogen er spesielt halogen med atomnummer til og med 35, dvs. fluor, klor eller brom.

Ved hjelp av to naboplasserte rester R^, R2, R-^og

Rjj dannet laverealkylen er spesielt 1,3-propylen og 1,4-butylen, videre 1,5-penty.len. Fortrinnsvis befinner de to alkylenrest-dannende grupper seg i 5- og 6-stilling.

En ved to av restene R2, R^og R^dannet 1,4-butadienylen substituerer fortrinnsvis 4- og 5-stillingene.

Salter av forbindelser med formel I hvori R betyr hydroksy, er salter med baser i første rekke tilsvarende farmasøy-tiske anvendbare salter som alkalimetall- eller jordalkalimetall-, f. eks. natrium-, kaliurri7magnesium- eller kalsiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller aminer, som laverealkyl- eller hydroksylaverealkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller di-(2-hydroksyetyl)-amin.

Forbindelser med formel I kan også foreligge i tauto-mer (desmotrop)•3-oxoform

De nye forbindelser' viser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt viser de antiallergiske virkninger som f.eks. kan påvises på rotte i doser fra ca. 1 til ca. 20 mg/kg ved intravenøs og i doser fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg ved oral administrering i passiv kutan anafylaksi-prøve (PCA-reaksjon) som gjennomføres analogt den avn Goose og Blair, Immunology, Bd. 16,

s. 749 (1969) omtalte, metode, idet den passive kutane anafylaksi frembringes, etter den av Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, s. 459

(1958) omtalte fremgangsmåte. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er derfor anvendbare som hemmere av allergiske reak-sjoner f.eks. i behandling og profylaks av allergiske sykdommer som astma, så vel ekstrinsik som også intrinsik astma og andre allergiske sykdommer som høyfeber, konjunktivitis, urticaria og eksem.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser

med formel I, hvori Z har den angitte betydning, X betyr thio eller i annen rekke oksy er, R betyr hydroksy, laverealkoksy med inntil 4 karbonatomer, hydroksykverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hvori de to oksygenatomer er atskilt med 2-3 karbonatomer eller laverealkoksylaverealkoksy med til og med 7 karbonatomer, hvori de to oksygenatomer er atskilt med 2-3 karbonatomer,

betyr laverealkyl med til og med 4 karbonatomer, cyklohexyl, hydroksy, laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, karboksy, laverealkanoyl, f.eks. acetyl, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, N,N-dilaverealkylamino, f.eks. dimetylamino eller dietylamino, halogen med atomnummer til og med 35, nitro eller når Z betyr acylert hydroksy og/eller X betyr oksy, betyr hydrogen,

R2betyr hydrogen, laverealkyl eller halogen inntil atomnummer 35 og R-j og Rjj hver betyr hydrogen eller laverealkyl med inntil 4 karbonatomer eller to av restene R^, Rg, R^og R^sammen danner laverealkylen med 3-5 kjedekarbonatomer og substituert i 5- og 6-stillingene eller danner. eili,4-butadienylen og substituerer 4-

og 5-stillingene og de to andre betyr hydrogen samt salter av slike forbindelser hvori R betyr hydroksy, spesielt tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen .vedrører spesielt forbindelser med formel

hvori Z betyr hydroksy eller laverealkanoyloksy, f.eks. acetoksy eller pivaloyloksy, X betyr thio eller i annen rekke oksy, R betyr hydroksy eller laverealkoksy med til mog med 4 karbonatomer, f.eks. metoksy eller etoksy, hydroksylaverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hvori de to oksygenatomer er atskilt med 2-3 karbonatomer, f.eks. 2-hydroksyetoksy eller 2,3-di-hydroksy-propyl oksy eller laverealkoksy-laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hvori de to oksygenatomer er atskilt med 2-3 karbonatomer f.eks. 2-metoksyetoksy, R betyr hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 karbonatomer, f.eks. metyl, R2betyr hydrogen, laverealkyl med til og'med 4 karbonatomer, f.eks. metyl eller nitro,

R^betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 karbonatomer, f.eks. metyl, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, f.eks. metoksy, idet bare en av restene R2og R^ er forskjellig fra hydrogen eller laverealkyl eller R^ og R^danner sammen en 1 ,'44.butadienylen og R^betyr hydrogen eller R^ betyr hydrogen og R2og R^ danner sammen laverealkylen med 3 eller 4 kjedekarbonatomer, f.eks. 1,3-propylen, idet minst, en av restene Rl3 R2 og R^ er forskjellig fra hydrogen, når X betyr thio og R hydroksy samt .salter av slike forbindelser, hvori R betyr hydroksy, spesielt tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser

med formel Ia, hvori Z betyr hydroksy, X betyr thio eller oksy,

R betyr hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, f.eks. metoksy eller etoksy, og R^, R2og R^betyr hver hydrogen, metoksy eller metyl eller R2og R^betyr sammen laverealkylen med 3 eller 4 kjedekarbonatomer, f.eks. 1,3-propylen eller 1,4-butylen og R^ har den angitte betydning, idet minst§sav restene R., , R0og R, er forskjellig fra hydrogen, når X betyr thio og

1^3

R hydroksy, spesielt de forbindelser med formel Ia, hvori Z betyr hydroksy, X er thio, R betyr-hydroksy eller laverealkoksy med inntil 4 karbonatomer, f.eks. metoksy eller etoksy, R1 betyr hydrogen og R2og R^betyr laverealkyl med inntil 4 karbonatomer eller 1,3-propylen samt salter av slike forbindelser, hvori R betyr hydroksy, spesielt tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter.

Forbindelsene med formel I fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. idet en forbindelse med formel

hvori 4 betyr en oniumgruppe og

anionresten av en syre,

hydrolyseres og hvis ønsket overføres ved en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket overføres et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt og/eller en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr hydroksy overføres i et salt..

I et utgangsmaterial med formel II, som vanligvis dannes in situ, forstår man med en oniumgruppe en positivt opp-ladet gruppe, hvis fri valent går ut fra det positivt oppladede heteroatom, spesielt nitrogen- eller også svovelatom.

Foretrukket som rest

er en ammoniumgruppe, hvori. nitrogenatomet eventuelt kan være mono-, di eller trisubstituert ved mono- eller bivalente substituenter. Slike substituenter er spesielt de av alifatisk karakter som eventuelt substituerte mono-eller divalente alifatiske, samt cykloalifatiske, cykloalifatisk-alifatisk eller aralifatiske hydrokarbonrester, i første rekke laverealkyl eller laverealkylen, hvori karbonatomer kan være erstattet med heteroatomer, som oksygen- eller eventuelt f.eks. med laveralkyl som metyl substituert nitrogenatomer, f.eks. metyl, etyl, 3-oxa-n-butyl, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 3-oxa-l,5-pentylen eller 3-metyl-3-aza-l,5-pentylen, videre cykloalkyl, f.eks. cyklo-hex<y>l eller fenvllaverealk<y>l, f.eks. benz<y>l. Foretrukken ammoniumgruppe er de med formel hvori Ra „ og R, u betyr hydrogen eller fortrinnsvis laverealkyl, f.eks. metyl eller etyl, eller sammen danner laverealkylen, hvori et karbonatom kan være erstattet med et oksygenatom eller et eventuelt substituert, f.eks. laverealkylert nitrogenatom, f.eks. 1,5-pentylen, 3-oxa-l,5-pentylen eller 3-metyl-3-aza-l,5-pentylen. Som ytterligere substituent for nitrogenatomet i en ammoniumgruppe kommer det f.eks. på tale en amidinogruppe i ovennevnte delformel Ila, kan derfor Ra f.eks. også bety_amidino og Rtø hydrogen. Videre oniumgrupper er sulfoniumgrupper som eventuelt kan være substituert ved mono- eller divalente. substituenter av alifatisk karakter, som de ovennevnte, spesielt med laverealkyl eller laverealkylen, hvori karbonatomer. kan være erstattet med heteroatomer, som oksygen eller eventuelt f.eks. med laverealkyl som metyl, substituert nitrogenatomer f.eks. metyl, etyl, 1,4-butylen eller 1,5-pentylen-, og fortrinnsvis inneholder en S-oksydo-gruppe. Slike grupper er i første rekke de med formel hvori Rcog R^betyr laverealkyl, f.eks. metyl, eller sammen danner laverealkylen, f.eks. 1,4-butylen eller l,5-pentylen og n betyr 0 eller fortrinnsvis 1. _ Anionrester av syre er i første rekke de av sterke syrer som uorganiske syrer, f.eks. en halogen-, som klor-, videre bromhydrogensyrer eller også svovelsyre eller av sterke organiske karboksyl- eller sulfonsyrer. Anionet

betyr derfor i første

rekke et halogen-, spesielt kloranionet.

Hydrolysen gjennomføres fortrinnsvis i surt medium, spesielt ved behandling med en fortynnet syre, som mineral-, f.,eks. • halogenhydrogensyre, som saltsyre, eller bromhydrogensyre, videre svovelsyre. Derved kan man arbeide i nærvær av et organisk, for trinnsvis med vann blandbart oppløsnings- eller fortynningsmiddel, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming (f.eks. i et temperaturområde fra ca. 10°C til ca. 100°C) i et lukket kar og/ eller i en inert gassatmosfære.

Utgangsmaterialet med formel II kan f.eks. fåes

idet en fenol- resp. thiofenolforbindelse med formel

omsetter med et 2,3-di-Y-maleinsyreanhydrid, hvori Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, f.eks. med et 2,3-dihalogen-, spesielt 2,3-diklor-maleinsyreanhydrid ved behandling . med et kondensasjonsmiddel utgående fra fenolene med formel III f.eks. i nærvær av en Lewissyre f.eks. aluminiumklorid og utgående fra thiofenoler med formel III, f.eks. av en base som et alkalimetall-, f.eks. natriumhydroksyd■og ringslutter således dannet kondensajonsprodukt f.eks. forbindelser med formel hvori Y har ovennevnte betydning og i første rekke betyr halogen, spesielt, klor ved behandling med et kondensasjonsmiddel utgående fra forbindelser med formel IVa f.eks. en base som et alkalimetall-, f.eks. natriumhydroksyd og utgående fra forbindelser med formel IVb f.eks. i nærvær av en Lrewissyre, f.eks. aluminiumklorid til en forbindelse med formel

I ovennevnte utgangsstoff med formel II har restene R^, R2jR-^ og R^ovennevnte betydninger med det unntak at R^ikke betyr nitro, en laverealkoksygruppe R-^kan under reaksjonsbetingelsene for Priedel-Crafts-reaksjon omdannes i hydroksy og hvis nød-vendig, ved alkylering tilbakeføres igjen i en laverealkoksygruppe.

I et etter ovennevnte fremgangsmåte oppnåelig mellomprodukt med formel' V kan den frie karboksylgruppe forestres f.eks. ved behanling av syren med formel V med en eventuell substituert laverealkanol i nærvær av en syre eller et kondensasjonsmiddel eller en for dannelse av en hydroksylaverealkylester med en epoksy-laverealkan eller ved omsetning med et alkalimetallsalt av syren med et eventuelt substituert laverealkylhalogenid eller dilaverealkylsulfat eller ved behandling av det tilsvarende syreklorid med et eventuelt substituert laverealkanol, f.eks. i nærvær av et basisk middel. Derved kan i et forestringsreagens substituentene foreligge i funksjonelt modifisert form og deretter frigjøres i det forestrede mellomprodukt. Således kan man som forestringsreagens f.eks. anvende 2,3-epoksy-propylklorid og i den dannede ester hydrolysere 2,3-epoksy-propylgrupperingene etterpå til den

ønskede 2,,3-dihydroksy-propylgruppering. "Videre kan en nitrogruppe f.eks. innføres ved behandling med salpetersyre i nærvær av svovelsyre i ringsystemets karbocykliske-aromatiske del eller i dette en fri fenolisk hydroksygruppe, f.eks. ved behandling med et dilaverealkylsulfat i nærvær av en base som kaliumkarbonat omdannes i en laverealkoksygruppe.

I et mellomprodukt med

formel V kan

gruppen Y på i og

for seg kjent måte omdanne i oniumgruppen

av utgangsmaterialene formel II, idet dannelsen av utgangsmaterialet vanligvis foregår in situ. Således kan man behandle en forbindelse med formel V med ammoniakk eller et amin, f.eks. en forbindelse med formel a b R -NH-R, (VI) og deretter danne den ønskede ammoniumgruppe

hvis nød-

vendig med behandling med en syre, eventuelt også i surt medium av

hydrolysereaksjonen ifølge oppfinnelsen. Analogt kan man behandle et mellomprodukt med formel V med et sulfoksyd eller et sulfid, f.eks. med formel

og således ønskede utgangsmaterial med formel II, hvori betyr en sulfoniumgruppe. Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles idet et utgangsstoff med formel hvori Z betyr en eventuelt forestret karboksylgruppe, eksempelvis med formel -COR som karboksy eller laverealkoksy-, f.eks. metoksy-eller etoksykarbony.l eller fremfor alt hydrogen, omsettes méd en oxalsyreester, eksempelvis med formel RCOCOR, og i det dannede kondensasjonsprodukt med formel

forsåpes hvis nødvendig en forestret karboksygruppe Z^til karboksy og/eller karboksy Z dekarboksyleres, og hvis ønsket,, overføres en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket, overføres et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt og/eller en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr hydroksy overføres i et salt.

Omsetningen kan foregå på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel som er surt eller fortrinnsvis basisk kondensas jonsmiddel, hvis nødvendig, i et inert, fortrinns vis polart oppløsningsmiddel. Sure kondensas jonsmidler. er eksempelvis protonsyrer som mineralsyrer f.eks. halogen-, som klor-eller bromhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, organiske sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre eller karboksylsyrer som eddik-eller trifluoreddiksyre. Basiske kondensasjonsmidler er eksempelvis alkalimetallhydroksyder, -alkoholater, -karboksylater, -amider og -hydrokarbonforbindelser, som natrium-, eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kaliumlaverealkanolater, f.eks. natriummetylat eller -etylat, natriumacetat, natriumamid eller tritylnatrium. Polare inerte oppløsningsmidler er eksempelvis karboksyIsyreanhydrider, f.eks. acetanhydrid, alkoholer, som laverealkanoler f.eks. metanol eller etanol, eller etere f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioxan eller blandinger herav.

Utgangsstoffene med formel VI er kjent eller kan fremstilles etter vanlige metoder.

Forbindelser med formel VI, hvori Z betyr hydrogen, kan f.eks. fremstilles idet en forbindelse med formel

hvori Hal betyr halogen, f.eks. brom, og R' betyr hydrogen eller acyl som laverealkanoyl, f.eks. acetyl eller forestret oxalo med formel -COCOR, cykliseres ved innvirkning av en base, f.eks. av natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat. Går man derved ut fra forbindelser med formel VIII, hvori R' betyr en gruppe -COCOR reagerer det primært dannede utgangsstoff med formel VI uten å isolere med den ved cykliseringen avspaltede gruppe -COCOR-holdige oxalsyrerest-holdige forbindelse'videre ifølge oppfinnelsen. Ved denne variant anvender man fortrinnsvis kaliumkarbonat i aceton som kondensasjons-medium. Utgangsstoffene med formel VII er på sin side tilgjengelige ved halogenering av tilsvarende o-acyloksy- resp. o-acylthioaceto-fenon eller ved innvirkning av aluminiumklorid på. tilsvarende halo-genéddiksyre- resp. halogenthioeddiksyrefenylestere.

Utgangsstoffer med formel VI, hvori Z eventuelt er forestret karboksy kan f.eks. fremstilles idet tilsvarende eventuelt, forestret o-karboksyfenoksy- eller o-karboksyfenylthio-eddiksyre kondenseres basisk og hvis ønsket forsåpes den dannede ester.

Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles idet. en forbindelse med formel

hvori en av restene Y2og Y, betyr en eventuelt funksjonelt modifisert karboksygruppe og den andre hydrogen eller, et salt herav kondenseres intramolekylært og hvis nødvendig, overføres en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønskelig, overføres et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt og/eller en dannet forbindelse med . formel I, hvori R betyr hydroksy overføres i et salt.

Funksjonelt modifiserte karboksygrupper er eksempelvis cyano- eller oxogruppeholdige funksjonelt modifiserte karboksygrupper fremfor alt forestrede karb&ksygrupper som laverealkoksy-karbonyl, f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl. Salter av forbindelser med formel IX er spesielt alkalimetall-, som natrium-eller kaliumsalter av forbindelser med formel IX, hvori Y2, Y^og/eller -COR betyr karboksy.

Den intramolekylære kondensasjon foregår på vanlig måte., eksempelvis termisk, f. eks. ved ca. 60 til 300°C og/eller ved behandling med en base, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd, -alkoholat,. -amid eller -karboksylat som natrium-, eller kaliumhydroksyd, natriumetanolat. eller -metanolat,, natriumamid eller litiumdiisopropylamid eller natriumacetat, hvis nødvendig i et inert oppløsningsmiddel, f. eks. i benzen, to.luen, et xylen, dimetylformamid eller acetanhydrid.

I en foretrukket utførelsesform av ovennevnte fremgangsmåte behandles eksempelvis, en forbindelse med'formel IX,

hvori Y2betyr forestret karboksy og Y^hydrogen, med et alkali-

metall-laverealkanolat, fortrinnsvis med natriummetanolat eller -etanolat,. i benzen eller toluen, idet man fortrinnsvis arbeider ved ca. 60 til 130°C, f.eks. ved 80-100°C. I en modifikasjon av fremgangsmåten kan man også gå ut fra det tilsvarende nitril, dvs. en forbindelse med formel IX, hvori Yg resp. Y^er cyano. Derved fåes primært den tilsvarende forbindelse med formel IXa

som isolerbart mellomprodukt, hvis NH-gruppe hydrolyseres under opparbeidelsesbetingelsene til oxo.

Utgangsstoffene med formel IX kan så vidt de ikke allerede er kjent, fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

Eksempelvis kan forbindelser med formel IX, hvori Y^betyr hydrogen og Y^eventuelt forestret karboksy fremstilles idet en forbindelse med formel

eller et alkalimetall-, f.eks. natriumsaltet herav kondenseres med en halogeneddiksyreester, f.eks. med bromoxaleddiksyreetyl-ester på vanlig måte og hvis nødvendig hydrolyseres en forestret karboksygruppe Y^til karboksy.

Forbindelser med formel IX, hvori Y2er eventuelt funksjonelt modifisert karboksy og Y^hydrogen, kan f.eks. fåes idet en forbindelse med formel

eller et alkalimetall-, f.eks. natriumsaltet herav, med måte omsettes med en halogenpyrodruesyreester, f.eks. med brompyrodrue-syreester og hvis ønsket hydrolyseres til syre. Forbindelsene med formel I hvori X betyr thio, kan videre fremstilles idet en forbindelse med formel-

hvori Y^ .betyr en sulfonylgruppe omsettes med en forbindelse med formel CH^-CO-COR eller et salt herav, og hvis ønsket,, overføres en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket, overføres et dannet salt i den fri forbindelse eller et annet salt og/eller en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr hydroksy til et .salt.

En sulfonylgruppe Y^er eksempelvis avledet fra en organisk sulfonsyre, eksempelvis fra en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre avledet sulfonylgruppe som metansulfonyl, etansulfonyl, etensulfonyl, p-brombenzensulfonyl, p-toluensulfonyl eller fremfor-alt benzensulfonyl.

Omsetningen foregår på vanlig måte hvis nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. et alkalimetallhydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd eller en organisk nitrogenbase som pyridin eller piperidin og/eller' i et inert opp-løsningsmiddel, f.eks. en laverealkanol som etanol eller benzen, toluen eller pyridin, fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. ved 50-150°C, f.eks. i kokevarme.

Utgangsstoffer med formel XII er kjent eller kan så vidt de. er' nye fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet. en forbindelse med formel

i første rekke omsettes fortrinnsvis i karbontetraklorid med brom og deretter oppvarmes i iseddik og den således dannede forbindelse med formel omsettes på vanlig måte f.eks. i pyridin eller som natriumsalt i benzen med det tilsvarende sulfonylklorid med formel Y^-Cl. Man kan imidlértid også omsette en forbindelse med formel på vanlig måte med en forbindelse med formel Y^-NClNa eller Y^-NC12 og således direkte komme til det' ønskede utgangsstoff. Forbindelser med formel I, hvori X betyr thio kan videre fremstilles idet en blanding av én forbindelse med formel

eller det tilsvarende disulfid og en forbindelse med formel Yp--CH2-C0-C0R (XVII), hvori Y^ betyr hydrogen, en acylgruppe eller karboksy behandles' med mineralsyre og hvis ønsket, overføres

en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket, overføres et dannet salt i den fri forbindelse eller et annet salt og/eller, en dannet forbin-

delse med formel I, hvori R betyr hydroksy overføres i et' salt.

Ved et disulfid av en forbindelse med formel XVI

er det derved å forstå det tilsvarende 2,2-dikarboksy-difenyl-disulfid. Acylgrupper Yp. er fortrinnsvis fra organiske karboksylsyrer avledede acylgrupper som eventuelt substituerte benzoyl-grupper eller fremfor alt laverealkanoyl, f.eks. ebenzoyl eller acetyl. En dikarboksylsyre emed formel XVII (Y^ er karboksy) foreligger derved fortrinnsvis i den tautomere hydroksymaleinsyre-form. Som forbindelser med formel XVII kommer det spesielt i betraktning pyrodruesyre, acetylpyrodruesyre og hydroksymaleinsyre.

Mineralsyrebehandlingen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis ved korttidig f.eks. ikke mer enn totimers, fortrinnsvis ca. 30-60 minutters innvirkning av sterkt konsentrert svovelsyre, som handelsvanlig konsentrert .svovelsyre, fortrinnsvis ved ca. 25-50°C fremfor alt ved ca. 30-35°C.

Utgangsstoffene med formel XVI og XVII er kjent og kan

så vidt de er nye, fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

En ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse med formel I kan på i og for seg kjent måte omdannes i en annen forbindelse med formel I.

Således kan man i en forbindelse med formel I, hvori

Z betyr hydroksy, foretre denne på .vanlig måte, f.eks. metylere med dimetylsulfat eller f.eks. acylere med et syreanhydrid, keten eller syrehalogenid. Likeledes kan man i forbindelser med formel

I, hvori R betyr hydroksy, omdanne dette etter i og for seg kjente foretringsfremgangsmåter i en eventuelt substituert laverealkoksygruppe. Således kan man f.eks. ved behandling med et eventuelt . substituert diazolaverealkan eller med et eventuelt substituert laverealkanol i nærvær av en syre, som en mineralsyre, f.eks. klor-hydrogensyre. eller svovelsyre eller et egnet kondensasjonsmiddel

som et dehydratiserende middel, f.eks. dicyklohexylkarbodiimid eller for dannelse av et hydroksylaverealkylester med epoksylavere-alkan, f.eks. etylenoksyd forestre en karboksygruppe med formel

-C(=0)-R (Ib). Videre kan man omsette en forbindelse med formel I, hvori en.fri karboksylgruppe med formel Ib, foreligger i salt-

form, f. eks. i alkalimetall-, som natriumsaltf ormen med. en reaksjonsdyktig ester av en eventuelt substituert laverealkanol, f.eks. med en sterk syre, som en tilsvarende laverealkylhalogenid, f.eks. -klorid, -bromid eller -jodid eller dilaverealkylsulfat eller en forbindelse med formel I, hvori en fri karboksyIgruppe med formel Ib foreligger i en anhydridform, fortrinnsvis som halogen-karbonyl-, f.eks. klorkarbonyIgruppe som man f.eks. kan få ved behandling med en forbindelse med formel I, hvori R betyr hydroksy med et halogeneringsmiddel, f.eks. thionylklorid med et eventuelt substituert metall-laverealkanolat som en tilsvarende alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kaliumlaverealkanolat eller et eventuelt substituert laverealkanol i nærvær av en syrebindende base og således komme til forbindelse med formel I, hvori R betyr eventuelt substituert laverealkoksy. Derved kan i et forestringsreagens substituentene foreligge i funksjonert modifisert form og deretter frigjøres i en forbindelse med forméfk. I, hvori R betyr substituert laverealkoksy, hvssri substituenten foreligger i funksjonert modifisert form. Således kan man som forestringsreagens f.eks. anvende 2,3-epoksy-propylklorid og i den dannede ester hydrolysere 2,3-epoksy-propylgrupperingene. etterpå til den ønskede 2,3-dihydroksy-propylgruppering.

I en forbindelse med formel I, hvori R betyr eventuelt substituert laverealkoksy, kan denne ved omforestring, f.eks. ved behandling med en eventuelt substituert laverealkanol i nærvær av en egnet omforestringskatalysator, som en eventuelt substituert alkalimetall-, f.eks. natrium- eller kalium-laverealkanolatfor-bindelse omdanne en annen eventuelt substituert laverealkoksygruppe.

I en forbindelse med formel I kan man overføre en forestret karboksylgruppe med formel -C(=0)-R(Ib), hvori R betyr en eventuelt substituert laverealkoksygruppe på vanlig måte i den fri karboksylgruppe med formel Ib, hvori R betyr hydroksy, f.eks. ved hydrolyse, vanligvis i alkalisk medium, f.eks. ved behandling med vann i nærvær av et alkalimetall-.. eller jordalkalimetall-hydroksyd f.eks. natriumhydroksyd.

Dannede fri forbindelser med formel I, hvori R betyr hydroksy kan på i og for seg kjent måte. overføres i salter, bl.a. ved behandling med en base eller med et egnet salt av en karboksylsyre, vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel.

Dannede salter kan på i og for seg kjsnt måte omdannes i de fri forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens som en mineralsyre.

Forbindelsene inklusive deres salter kan også fåes

i form av deres hydrater eller innesluttet i det. etter krystalli-sasjon anvendte, oppløsningsmiddel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelser, eller deres salter også å forstå de tilsvarende salter resp. fri forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man går ut fra en på vilkårlig fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt oppnåelig forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller idet. et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene. eller anvendes i form av et derivat herav, eventuelt et salt.

Ved. fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis, slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis helt bestemt verdifullt omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer og nye mellomprodukter og fremgangsmåte til deres fremstilling er også en gjenstand for oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører likeledes farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelser med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter herav. Ved de farmasøytiske preparater dreier det seg.om inhallasjons- resp. insufflasjonspreparater eller om slike til enteral, som oral eller rektal samt parenteral administrering på varmblodsdyr som inneholder det farmakologisk virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærematerial. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varm-blodstypen, alder og den individuelle tilstand samt applikasjons-måte.

De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca. 10% til ca. 95% 3 fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 90% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater er f.eks. slike til inhallasjon eller insufflasjon egnet form som aerosol- eller sprayform eller i dosisenhetsformer som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller.

De farmasøytiske preparater fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dragéerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen resp. granulatet, hvis ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragée-kjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. lactd.se, saccarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat. eller kalsium-hydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelsesklister, f.eks. mais-, hvete-, ris-.eller potetsti.velse§klister, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller, hvis ønsket, sprengmidler som de.ovennevnte stivelser, videre karboksymetyl-stivelse, tverrnettdannet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller, et' salt herav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke flyteregulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre. eller salter herav som magnesium-, eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner utstyres med egnede eventuelt magesaft-resistente overtrekk, idet man bl.a. anvender konsentrert sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløs-ningsmiddelblandinger eller f.eks. for fremstilling av magesaft-, resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater som acety.lcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller drage-overtrekkene. kan tilsettes fargestoffer eller pigmenter f.eks. til identifisering eller til karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin samt myke lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glycerol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som lactose, bindemidler som stivelser og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumstearat eller eventuelt av stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker som fete oljer, parafin-olje eller flytende polyetylenglykoler, idet det eventuelt kan være stilsatt. stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse.

Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse som grunnmassestoff kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner .

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f. eks. et vannoppløselig salt,, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende oljeaktig injeksjonssuspensjon, idet man anvender egnede lipofil oppløsningsmidler eller bærere, som fete. olje, f. eks. sesamolje,. eller syntetiske f ettsyreestere, f. eks. ety.loleat eller triglycerider eller vandige injeksjons-suspensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer.

Inhallasjons- resp. insufflasjonspreparater for behandling av luftveiene ved nasal eller bukal administrering er f.eks. insufflasjonskapsler som muliggjør å insufflere det virksomme stoff i form av et pudder med åndedrettet eller aerosoler eller spray som kan fordele det farmakologisk virksomme stoff i form av et pudder eller i form av dråper av en oppløsning eller suspensjon. Preparater med pudder-fordelende egenskaper inneholder foruten det virksomme stoff og valligvis hjelpemidler in-suf flas j onskapsler f.eks. faste bærestoffer som lactose og aerosol-resp. spraytilberedninger, f.eks. en flytende drivgass med koke-punkt under værelsestemperatur samt hvis ønsket, ytterligere lære-stoffer som flytende, eller faste ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler og/eller faste fortynningsmidler. Preparater hvori det farmakologisk virksomme stoff foreligger i oppløsning inneholder foruten dette et egnet drivmiddel, videre hvid nødvendig, et ekstra oppløsningsmiddel og/eller en stabilisator. Istedenfor drivgassen kan, det også anvendes trykkluft idet denne kan frembringes ved hjelp av en egnet komprimerings- og avspenningsinnret-

ning etter behov.

Farmasøytiske preparater for topisk og lokal anvendelse er f. eks.-, for behandling av huden lotioner og kremer, som'inneholder en flytende eller halvfast olje-i-vann- eller vannii-olje-emulsjon og salver (idet slike fortrinnsvis inneholder et konserveringsmiddel) for behandling av øynene øyendr&per som inneholder den aktive forbindelse i vandig eller oljeaktig oppløs-ning og øyensalve som fortrinnsvis fremstilles i steril form,

for behandling av nesen puddere, aerosoler og sprays (tilsvarende de ovennevnte for behandling av luftveiene) samt grovt pudder som administreres ved hurtig inhallering gjennom neseborene og nese-dråper som inneholder den aktive forbindelse i vandig eller oljeaktig oppløsning eller for den lokale behandling av munnen suge-tabletter som inneholder den aktive forbindelse i en generelt av sukker og gummi-arabicum eller tragant dannet masse, som kan være tilsatt smaksstoffer, samt pastiller som inneholder det aktive stoff i en inert.masse, f. eks. av gelatin og gly.cer-6fli eller sukker og gummi-arabicum.

Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelse av de nye forbindelser med formel I og salter herav som farmakologisk aktive forbindelser, spesielt som antiallergika, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Den daglige dose som administreres i et varmblodsdyr på ca. 70 kg utgjør fra ca. 200 mg til ca. 1200 mg.

Oppfinnelsen skal forklares,nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1

En blanding av 6,32 g 2-(d-(metoksykarbonyl)-O(-(4-metyl-piperazino)-metylenJ-6-metyl-kumaranon og 190 ml 6N saltsyre omrøres ved værelsestemperatur idet det danner seg krystallinsk utfelling som frafiltreres etter 45 minutter og vaskes nøytralt med vann. Etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og petroleter under tilsetning av aktivkull får man 3-hydroksy-6-mety1-benzofury1-2-glyoksylsyremetylester, smeltepunkt 159-l60°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

I en med en klorSydrogenavledning utstyrt rørekolbe has 250 ml 1,2-dikloretan og 265. g pulverisert vannfri aluminiumklorid. Deretter tilsetter man ved 20-30°C i løpet av ca. 30 minutter under omrøring 54 g 3-metyl-fenol og deretter i løpet av 1| time 87a5g 2,3-diklormaleinsyreanhydrid (95 prosentig). Etter ytterligere 4 timers omrøring ved værelsestemperatur (ca. 20-25°C) innføres reaksjonsblandingen i en blanding av 250 ml konsentrert saltsyre, vann og is, sluttvolum ca. 3000 ml. DMoretanoppløs-ningen atskilles, blandes med 500 ml avann og det .organiske opp-løsningsmiddel fjernes under nedsatt trykk i en rotasjonsfordamper ved ca. 50°C varmebadtemperatur. Residuet oppløses i 3000 ml vann under tilsetning av 200 ml av en 30 prosentig oppløsning av natrium- o hydroksyd i vann, omrøres 10 minutter ved 20-25 C og klares deretter under anvendelse av et kiselgel-filtreringshjelpemiddel ved filtrering. Fra filtratet utfelles ved 0-5°C ved tilsetning av overskytende saltsyre reaksjonsproduktet frafiltreres og vaskes med noe vann. Etter tørkning ved 60°C og under nedsatt trykk får man det rødaktig gule 2-karboksyklormetylen-6-metyl-kumaranon,

som etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester smelter ved 172-174°C.

En ususpensjon av 120 g 2-karboksyklormetylen-6-metyl-kumaranon i 600 ml vann nøytraliseres ved langsom tilsetning av en vandig natriumhydroksydoppløsning inntil en pH-verdi på* 7,0 og blandes, tøed 20-25°C i løpet av 5 timer dråpevis med 150 ml dimetylsulfat, idet man under omrøring ved stadig tilsetning av en ca. 10 prosentig vandig natriumkarbonatoppløsning holder pH-verdien mellom 6,5 og> 7,0. Man frafiltrerer deretter produktet, vasker med vann og tørker under nedsatt trykk ved 60°C. Man får således det kromatografiske enhetlige 2-metoksykarbonylklorme'tylen-6-metyl-kumaranon som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 120-121°C. Fra det vandige filtrat kan det ved utfelling med saltsyre tilbakevinnes uforandret rent utgangsmaterial som igjen anvendes. ;Til en suspensjon av 25,25 g 2-metoksykarbonylklor-metylen-6-metyl-kumaranon i 500 ml metanol drypper man under om-røring ved en indre temperatur på 15_20°C i løpet av 15 minutter 20 g 1-metyl-piperazin. Man videreomrører 3 timer ved værelsestemperatur og avdamper derfetter de flyktige deler fullstendig under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum blander man med 150 ml vann og 250 ml dietyleter, gjennomryster godt til dannelse av to klare sjikt, atskiller eterfasen fra den vandige del og ekstra-herer denne ennu fire ganger med dietyleter. De forenede organiske faser vaskes tre ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til et mindre volum. Etter utdrivning får man 2-( ot- (metoksykarbonyl)(4-metyl-piperazino)-metylen)-6-metyl-kumaranon som etter omkrystallisering fra varm cyklohexan smelter ved ll8-120°C. ;Eksempel 2;En oppløsning av 37,2 g 2-(oC-dimetylamino-ct-metoksy-karbonyl-metylen)-6-metyl-kumaranon i 1000 ml 6N saltsyre omrøres ved værelsestemperatur. Etter 2 timer filtrerer man det utfelte produkt, vasker nøytralt med vann og omkrystalliserer det tørkede_ råprodukt fra eddiksyreetylester. Man får således 3-hydroksy-6-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyre-metylester, smeltepunkt 159-l6l°C, som er identisk med produktet fra eksempel 1. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:;En suspensjon av 20,2 g 2-metoksykarbonyl-klormetylen-6-metyl-kumaranon i 800 ml absolutt etanol blandes under omrøring på en gang med 3'3g av en 33 prosentig etanolisk dimetylaminopp-løsning. Man videreomrører deretter i 3 timer ved værelsestemperatur. Etter avsluttet reaksjon inndampes reaksjonsblandingen under nedsatt trykk til lite volum, hvorpå ved anrivning med noe vann utkrystalliserer n 2-,(ot-dimetylamino-Ot-metoksykarbonyl-metylen)-6-metyl-kamuranon. Etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og petroletér smelter produktet ved 137-139°C. ;Eksempel 3;En suspensjon av 9,55 g 2-karboksyklormetylen-6-metyl-kumaranon i 250 ml isopropanol blander' man under omrøring sfied'værelsestemperatur på en gang med 16 g 4-metyl-piperazin og om-rører i 16 timer ved værelsestemperatur. Etter inndampning av de flyktige deler under nedsatt trykk blir den gjenblevne harpiks som inneholder 2-C 0t-karboksy-QC- (4-metyl-piperazino)-metylenJ-6-metyl-kumaranon oppløst i 150 ml vann, filtrert med aktivkull og filtratet under isavkjøling forsiktig sterkt surgjort med konsentrert saltsyre. Det fremkommer et høyt produkt som hurtig kry-stalliserer ved utdrivning. Man får således 3-hydroksy-6-metyI-benzofuryl-2-glyoksylsyre, som etter omkrystallisering fra en blanding av dimetylformamid og vann smelter ved 224-226°C. ;Eksempel 4;En klar oppløsning av 0,234 g 3-hydroksy-6-metyl-benzofury1-2-glyoksylsyremetylester i 20 ml av en 0,1N vandig natriumhydroksydoppløsning fremstilt ved værelsestemperatur, ;gjøres etter 18 timers henstand sterkt sur med 2N saltsyre. Man frafiltrerer det utfelte produkt, vasker nøytralt med vann og får således 3-hydroksy-6-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyre, smeltepunkt 225°C (spaltning). ;Eksempel 5;En suspensjon av 71,6 g 2-karboksyklormetylen-5_ metyl-kamaranon i 500 ml iseddik blandes langsomt med 54 g guani-dinkarbonat. Man holder reaksjonsblandingen 16 timer under om-røring .ved 60--&5°C, avkjøler deretter til værelsestemperatur, tilsetter 200 ml vann og frafiltrerer det utskilte produkt. Dette oppvarmes i en blanding av 350 ml etanol og 350 ml vann kort til koketemperatur og blandes med 200 ml konsentrert .saltsyre. Det krystallinske material frafiltreres og vaskes med vann. Etter tørkning under nedsatt trykk ved 60°C får man 3-hydroksy-5-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyre, smeltepunkt 239°C (under spaltning). ;Utgangsmaterialet kan fremstilles etter den i eksempel 1 omtalte fremgangsmåte, det under anvendelse av 4-metyl-fenol fremstilte 2-karboksyklormetylen-5_nietyl-kumaranon smelter, etter omkrystallisering fra etylen-glykoldimetyleter ved 197°C. ;Eksempel 6;En blanding av 30 g 2-(Qt-dimetylamino-a-metoksykarbo-nyl-metylen)-5-metyl-kumaranon og 200 ml 2N svovelsyre omrøres en time -ved 60°C, utfellingen frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under nedsatt trykk ved 60°C. Man-får således 3-hydroksy-5-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyre-mety.lester, smeltepunkt 148-149°C. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:;En blanding av 50,6 g 2-metoksykarbonylklormetylen-5-metyl-kumaranon (smeltepunkt- 74-8l°C)etter omkrystallisering fra etanol), 600 ml etanol og 18 g dimetylamin (som omtrent 40 prosentig vandig oppløsning) omrøres i l-\ time ved 20-30°C og fortynnes deretter med noe vann. Man avdestillerer i rotasjonsfordamper etanol under nedsatt trykk og filtrerer. Pilterresiduet tørkes og gir 2- (Ot-dimetylamino-ot-metoksykarbonylmetylen) -5-metyl-kumara- ;non, smeltepunkt 127-129°C.;Eksempel 7;En blanding av 6,0 g 2-karboksyklormety.len-5-metyl-kumaranon i 20. ml dimetylsulfoksyd og 5 ml vann omrøres- 75 minutter ved 60°C, fortynnes deretter med isvann. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes med' vann og tørkes. Man får således 3-hydroksy-5-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyre, smeltepunkt 239°C under spaltning som er identisk med produktet fra fremgangsmåten ifølge eksempel 5- ;Eksempel 8;En blanding av 30 g 3-hydroksy-5-metyl-benzofuryl-2- glyoksylsyre, 250 ml ren metanol og 0,6 ml konsentrert svovelsyre oppvarmes' i to timer under tilbakeløp. Man drypper reaksjons-■blandingen i isvann (volum ca. 1500 ml), nøytraliserer med en v.andig natriumkarbonatoppløsning til pH 75frafiltrerer og tørker filterresiduet ved 60°C under nedsatt trykk. Man får således 3- hydroksy-5-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyremetylester som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 150-151°C. ;Eksempel 9;En oppløsning av 16,4 g (0,1 mol) 5-metoksy-3(2H)-benzofuranon (5-metoksykumaranon) og 14,6 g oxalsyredietylester i 400 ml absolutt dietyleter dryppes i løpet av \ time til en opp-løsning av 2,3 g natrium i 50 ml absolutt etanol og 100 ml absolutt dietyleter under omrøring ved 20°C. Deretter omrører man ennu en time, frafiltrerer den vandige utfelling og ettervasker med eter. Utfellingen oppløses i vann og blandes uved 0°C under omrøring dråpevis med 50 ml 2N svovelsyre. Derved faller det ut 3-hydroksy-5-metoksy-b'enzofuryl-2-glyoksylsyreetyleSit3er som etter frasugning vaskning med vann og omkrystallisering fra tetrahydrofuran fåes rent. Smeltepunkt 150-152°C. ;Eksempel 10;20,6 g (0,065 mol) 5-metyl-2-(a-piperidino-06-karbo-metoksy-mety.len)-thioindoxyl oppvarmes i 325 ml 5 prosentig svovelsyre en time under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges de gule krystaller og tørkes ved 60°"® og 100 mm Hg. Man får 3-hydroksy-5-metyl-[2H]benzothienyl-2-glyoksylsyremetylester som omkrystalli- ;seres fra 10 prosentig metanolisk svovelsyre, gir gule krystaller av smeltepunkt 153-154°C. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:;I en rørekolbe has 66,8 g (0,4 mol) diklormaleinsyreanhydrid og 23,5 g (0,22 mol) vannfri natriumacetat i 300 ml etylenglykoldimetyleter og ved 50°C tildryppes i løpet av 2 timer 24,8 g (0,22mol) p-thiokresol i 300 ml etylenglykoldimetyleter. ;I løpet av dette tidsrom økes dessuten temperaturen trinnvis til 70°C. Deretter omrøres reaksjonsblandingen 16 timer ved denne temperatur. Det utskilte kokesalt atskilles og filtratet inndampes. Man får. en viskøs, rød olje. Denne dryppes i løpet av 1\ time til en ved hjelp av isbad til 0-10°C holdt suspensjon av 100 g (0,76 mol) aluminiumklorid i 100 ml 1,2-dikloretan. Etter en times omrøring ved værelsestemperatur heller man reaksjonsblandingen på 800 g is, fradekanterer den vandige fasen og setter til det rød, oljeaktige produkt 50 ml eddiksyreetylester, hvorpå det starter krystallisering. Etter 1\ times omrøring atskilles det rå 5-metyl-2-karboksyklormetylen-thioindoxyl og tørkes ved 60°C/100 torr. Til rensing suspenderes disse krystaller i 190 ml eddiksyreetylester, oppvarmes til kokning, avkjøles med en gang og frasuges. Etter tørkning fåes røde rkrystaller.av smeltepunkt 176-178°C. Produktet kan anvendes rått for videre omsetninger. ;24,4 g (0,095 mol) 2-karboksyklormetylen-5-metyl-thioindoxyl oppvarmes til kokning i to timer i 213 ml 10 prosentig metanolisk svovelsyre. Etter avkjøling frasuger man de organsje krystaller og vasker to. ganger med hver gang 12 5 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning og en gang med 100 ml vann. Etter tørkning ved 60°C/100 torr får man 2-metoksykarbonyl-klormetylen-5-metyl-thioindoxyl i form av oransje krystaller av smeltepunkt 208°C. ;Fra moderluten lar det seg utvinne ytterligere krystaller.;42 g (0,154 mol) 2-metoksykarbonylklormetylen-5-metyl-thioindoxyl suspenderes i 0700 ml etanol og blandes ved 20-25°C ;med 37,8 g (0,42 mol) piperidin. Etter tre timers omrøring ved 20-25°C helles reaksjonsblandingen på 500 g is og utfelte krystaller frafiltreres. Omkrystallisering fra eddiksyreetylester gir 2-(oL-metoksykarbonyl-Q{-piperidino-metylen)-5-metyl-thioindoxyl i form av oransje-gule krystaller av smeltepunkt ll8-120°C. ;Analogt kan det fremstilles 3_hydroksy-6-metyl- (2Hj- benzothienyl-2-glyoksylsyremetylester, smeltepunkt 153-155°C, over' 6-metyl-2-(<X-morf olino-(X-karb omet oksy) -metyl en-thioindoxyl. ;Eksempel 11;10,7 g (0,04 mol) 2-metoksykarbonyl-klormety.len-6-metyl-thioindoxyl, smeltepunkt 214-126°C under spaltning, opp-nålig fra m-thiokresol på analog måte som omtalt i eksempel 1, oppslemmes i 35 ml etanol og blandes ved 20-25°C i løpet av 20 minutter med 6,8 g (0,08 mol) piperidin i 15 ml etanol. Etter ;to timers omrøring ved 20-25°C tildryppes under isavkjøling i løpet av 40 minutter 70 ml 10 prosentig svovelsyre. Etter tre timers utrøring, frasuges reaksjonsblandingen og tørkes, man får 3-hydroksy-6^metyl(2Hj-benzothienyl-2-glyoksylsyremety.lester, ;som etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester smelter ved 153-155°C. ;Eksempel 12;Analogt eksempel 1-11 kan det videre fremstilles: 3-hydroksy-benzofurany1-2-glyoksylsyremetylester av smeltepunkt 135-137°C, idet det gåes ut fra 2-(ot-metoksykarbonyl-ot-(N-metylpiperazino)-metylen]-kumaranon av smeltepunkt 125-127°C, ;3-hydroksy-6-metoksy-benzofurany1-2-glyoksylsyre-metylester av smeltepunkt 172-173°C, idet det gåes ut fra 6-metoksy-2- (rtr-metoksykarbonyl- Ot- (N-metylpiperazino) -metylenj -kumaranon-maleat av smeltepunkt 188-190°C, ;5,6-dimetyl-3-hydroksy-benzofurany1-2-glyoksylsyre-metylester av smeltepunkt 172-173°C, idet det gåes ut fra 5,6-dimety l- 2-(oi-mfetaksykarbonyl-0^- (N-metylpiperazino)-metylen] -kuma-ranon av smeltepunkt l40-l42°C, . 5,7-dimetyl-3-hydroksy-benzofuranyl-2-glyoksylsyre-metylester av smeltepunkt 136-138°C, idet det gåes ut fra 5,7-.dimetyl-2-[tt-metoksykarbonyl-&-(4-metylpiperazino)-metylen)-kuma-ranon av smeltepunkt 136-138°C, ;3-hydroksy-6-metyl-5-nitro-benzofurany1-2-glyoksy1-syremetylester av smeltepunkt 208-211°C, 'idet det gåes ut fra 2-[ot-metoksykarbony 1-06- (N-metylpiperazino) -metylen) -6-metyl-5-nitro-kumaranon av smeltepunkt 151-153°C. ;3,6-dihydroksy-benzofuranyl-2-glyoksylsyreetylester;av smeltepunkt 2l6-2l8°C under spaltning, idet det ågåes ut fra;5 g 6-hydroksy-2-Co('-etoksykarbonyl-Oi(- (N-metylpiperazino)-metylen)-kumaranon av smeltepunkt 208-209°C, ;3-hydroksy-6-metyl-benzofurany1-2-glyoksylsyre-(2-hydroksy)-etylester av smeltepunkt 133-135°C, idet det gåes ut fra 5jl g 2-C*-(2-hydroksyetoksykarbonyl)-Ot-(N-metylpiperazino)-metylen)-6-metyl-kumaranon av smeltepunkt 157°C.

Utgangsstoffene kan hver gang fåes analogt den i eksempel 1 angitte fremgangsmåte av det tilsvarende fenol resp. thiofenol og 2,3-diklormaleinsyreanhydrid til tilsvarende 2-kar-boksyklormetylenkumaranon, forestring av dette og videreomsetning med N-metylpiperazin.

Eksempel 13

En blanding av 10,7 g 2-(ct-metoksykarbonyl-Q^piperidino-metylen)-5,6-trimetylen-kumaranon og 3^0 ml 6N saltsyre omrøres tre timer ved værelsestemperatur. Den krystallinske utfelling frasuges og opptas i kloroform. Kloroformoppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det således dannede residuum omkrystalliserer man fra eddikester og får således 3-hydroksy-5,6-trimetylen-benzofurany1-2-glyoksylsyremetylester av smeltepunkt 189-191°C.

Utgangsstoffet, 2-(a-metoksykarbonyl-a-piperidino-metylen)-5,6-trimetylen-kumaranon fremstilles analogt eksempel 1 ved omsetning av 3,4-trimety.lenfenol med 2,3-diklormaleinsyreanhydrid til 2-karboksyklorméylen-5,6-trimetyl-kumaranon, videreomsetning av dette, med dimetylsulfat til 2-metoksykarbonylklor-metylen-5,6-trimetylen-kumaranon av smeltepunkt 113-ll4°C og omsetning av dette med piperidin. Forbindelsens smelter ved 122-123°C.

, Eksempel 14

Analogt eksempel 10 kan man idet det gåes ut fra . diklormaleinsyreanhydrid og 3,4-trimetylen-thiofenol over 2-karboksyklormetylen- 5 »6-trimety.len-thioindoxyl resp . 2- (&-metoksy-karbonylklormetylen)-5,6-trimetylen-thioindoxyl ved omsetning med piperidin og etterfølgende behandling med 10 poosentig svovelsyre få 3-hydroksy-5j6-trimetylen-benzothienyl-2-glyoksylsyre, smeltepunkt 220-223°C under spaltning og dens metylester, smeltepunkt . 206-208°C (fra eddiksyremetylester).

Eksempel 15

Tabletter inneholdende 0,1 g virksomt stoff, f.eks. 3-hydroksy-5-mety1-benzofury1-2-glyoksylsyrenretylester eller 3-hydroksy-5-metyl-benzothienyl-2-glyoksylsyremety.lester fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1000 tabletter):

Det virksomme stoff blandes med en del av hvetestivelsen, med la?rtosen og den kolloidale kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med fem ganger vannmengden på vannbad og ovennevnte pulverblanding knas med dette klister inntil det er dannet en svakt plastisk masse. Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt av ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derved tilblandes den resterende hvete-stivelse, talkum og magnesiumstearat og den dannede blanding presses til tabletter av 0,25 g.

Eksempel 16

En til inhallasjon egnet, ca. 2 prosentig vandig oppløsning av et i fri form eller i form av natriumsaltet vann-oppløselig virksomt stoff ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles i følgende sammensetning:

Sammensetning:

Fremstilling:

Det virksomme stoff oppløses under tilsetning av den ekvimolare mengde 2N natronlut i nydestillert vann. Deretter tilsettes stabilisatoren og konserveringsmidlet. Etter fullstendig oppløsning av alle komponenter oppfylles den dannede oppløsning til 100 ml, fylles i flasker og disse lukkes gasstett..

Eksempel 17

Kapsler eller til insufflasjon og som inneholder ca.

25 mg av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles iffølgende sammensetning:

Sammensetning:

Virksomt stoff, f.eks. 3~hydroksy-5,6-trimetylen-benzofuryl-2-glyoksylsyremetylester eller

3-hydroksy-5-metyl-benzothienyl-2-glyoksylsyre-

Fremstilling:

Det virksomme stoff og lasrtosen blandes godt. Det dannede pulver siktes deretter og fylles' i porsjoner på hver 50 mg i 1000 gelatinkapsler.

Eksempel 18

Analogt eksempel 15-17 kan det fremstilles, tilsvarende farmasøytiske preparater inneholdende en annen av de i eksempel 1-14 omtalte forbindelser med den generelle formel I.

Claims (25)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye forbindelser med formel

hvori Z betyr eventuelt foretret eller acylert hydroksy, X betyr thio eller oksy, R betyr eventuelt foretret hydroksy, R^ betyr laverealkyl, cykloalkyl, hydroksy, laverealkoksy, eventuelt substituert fenoksy, eventuelt substituert amino, acyl, karboksy, halogen, nitro eller, hvis Z betyr acylert hydroksy og/eller X er oksy, betyr hydrogen, Rg betyr hydrogen, laverealkyl, hydroksy, eller halogen og R^ og R^ betyr hver hydrogen eller laverealkyl, eller hvori to'naboplasserte rester R^ , B.^ » Rj °S Rjj danner sammen laverealkylen med 3-5 kjedekarbonatomer eller 1,4-butadienyl og det andre to betyr hver hydrogen eller laverealkyl eller salter av forbindelse med formel I, hvori X betyr hydroksy, karak- terisert ved at en forbindelse med formel

hvori

betyr en oniumgruppe og

betyr anionrestene av en syre,' hydrolyseres eller en forbindelse med formel

hvori Z betyr hydrogen eller en eventuelt forestret karboksylgruppe omsettes med en oxalsyreester og i det dannede kondensasjonsprodukt med formel

forsåpes hvis nødvendig i en forestret karboksygruppe Z til karboksy og/eller karboksy Z dekarboksylerer eller en forbindelse med formel

hvori en av restene Y^ og Y^ betyr en eventuelt funksjonelt modifisert karboksygruppe og den andre betyr hydrogen eller tet salt . herav acyleres intramolekylært eller en forbindelse med formel

hvori Y^ betyr en sulfonylgruppe omsettes med en forbindelse med formel CH^ -CO-COR eller et salt herav eller en blanding av en forbindelse med formel

eller det tilsvarende disulfid og. en forbindelse med formel Y^-CH^eO-COR (XVII)3 hvori Y^ betyr hydrogen, en acylgruppe eller karboksy behandles med svovelsyre og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket,, overføres et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet" salt og/eller, en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr hydroksy overføres i et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1. karakteri- sert ved at en oniumgruppe

i et utgangsmaterial med formel II danner en positiv ladet gruppe, hvis frie valens går ut fra det positive ladede heteroatom.

3- Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller2, karak- terisert ved at en oniumgruppe

er en ammoniumgruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller_2, karak- terisert ved at en oniumgruppe

er en sulfoniumgruppe.

5" Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4,. k a r a k-t e rii sert ved at hydrolysen gjennomføres i surt medium.

6. Fremgangsmåte, ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse med formel (VII), hvori Z betyr hydrogen.

7- Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse med formel IX, hvori Y2 betyr forestret karboksy og Y-, betyr hydrogen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man kondenserer i nærvær av et alkalimetall-alkoholat.

9-' Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-8, k a r a k-t e rii sert ved at det gåes ut fra en på et aeller annet vilkårlig fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt dannet forbindelse og utfører de manglende fremgangsmåtetrinn.

10. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-9, karakterisert ved at det dannes et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvendes i form av et derivat.

11. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles' forbindelser med formel I, hvori R betyr hydroksy, laverealkyl med inntil 4 karbon atomer, hydroksylaverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hvori de to oksygenatomene. er atskilt med '2-3 karbonatomer eller, laverealkoksylaverealkoksy med til og med- 7 karbonatomer, hvori de to oksygenatomer. er atskilt med 2-3 karbonatomer, R1 betyr laverealkyl med til og med 4 karbonatomer, cyklohexyl, hydroksy, lavere-alkoksy med til og med 4 karbonatomer, karboksy, laverealkanoyl, f.eks. acetyl, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, N,N-di-laverealkylamino f.eks. dimetylamino. eller dietylamino, halogen med atomnummer til og med 35, nitro. eller hvis Z betyr acylert hydroksy og/eller X betyr oksy, betyr hydrogen, R2 betyr hydrogen, laverealkyl eller, halogen inntil atomnummer 35 og R^ og R^ betyr hver hydrogen eller laverealkyl med til og med 4 karbonatomer. eller to av restene R^ R2, R^ og R^ danner sammen laverealkylen med 3~5 kjedekarbonatomer og substituerer 5- og 6-stillingene eller danner 1,4-butadienylen og substituerer 4-. og 5-stillingen og de to andre betyr hydrogen.

12. Fremgangsmåte, ifølge ett av kravene 1-10, k a r a k-t e rii sert ved at det fremstilles forbindelse med formel

hvori Z betyr hydroksy eller C^ -C^-alkanoyloksy, X betyr oksy eller thio, R betyr hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hydroksylaverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hvori de to oksygenatomer er atskilt med 2-3 karbonatomer eller lavere-alkoksy-laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hvori de to oksygenatomer er' atskilt med 2-3 karbonatomer, R^ betyr hydrogen . eller laverealkyl med til og med 4 karbonatomer, R2 betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 karbonatomer eller nitro, R^ betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 karbonatomer, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, idet bare en av restene R2 og R^ er forskjellig fra hydrogen eller laverealkyl, eller R1 og R2 danner sammen 1,4-butadienylen og R^ betyr hydrogen eller R^ betyr hydrogen og R2 og R^ danner sammen laverealkylen med 3 eller 4 kjedekarbonatomer og R har den angitte betydning, idet minst en av restene R^ , R2 og R^ er forskjellig fra hydrogen, når X betyr thio og R betyr hydroksy.

13. Fremgangsmåte ifølge ett- av kravene 1-10, karakterisert ved at det' fremstilles forbindelse med formel

hvori Z betyr metoksy, R betyr hydroksy, laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hydroksy-laverealkoksy med til og med 4 .karbonatomer, hvori de to oksygenatomer er atskilt med 2-3 karbonatomer, eller laverealkoksy-laverealkoksy med til og med 4 karbonatomer, hvori de-to oksygenatomer er atskilt med 2-3 karbonatomer og R^ , R2 og R^ betyr hydrogen, metoksy eller metyl eller R^ betyr hydrogen og R2 og R^ sammen 1,3-propylen og R^ har den angitte betydning, idet minst en av restene R^ , R2 og R^ er forskjellig fra hydrogen, når X betyr thio og R betyr hydroksy.

14. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles 3-hydroksy-6-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyremetylester.

15- Fremgangsmåte ifølge ett. av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles 3-hydroksy-5-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyremetylester.

16. Fremgangsmåte ifølge, ett av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles 3~ hydroksy-6-metyl-benzofuryl-2-glyoksylsyre.

17. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles 3-hydroksy-5 »6-trimetylen-benzofuryl-2-glyoksylsyremety.lest er.

18. Fremgangsmåte ifølge, ett av kravene 1-10, karakterisert , ved at det fremstilles 3-hydroksy-5 » 6-'t ri-met y.len-.b enzof uryl-2-gly oksy lsyre .

19. Fremgangsmåte, ifølge, ett av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles 3-hydroksy-5-metoksy- b enzof uryl-2-gly oksy lsy reetyles ter.

20,. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-10, karakterisert , ved at det fremstilles 3-hydroksy-5-metyl-C2Hjbenzothienyl-2-glyoksylsyremetyles <.> ter.

21. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles 3-hydroksy-6-metyl-(2H) benzothienyl-2-glyoksylsyremetylester.

22. Fremgangsmåte, ifølge, ett" av kravene 1-10, karakterisert ved at det fremstilles 3~ hydroksy-5,6-trimetylen- t2H")benzothienyl-2-glyoksylsyremetylester.

23. Fremgangsmåte ifølge, ett av kravene 1-10, karakterisert ved . at det fremstilles 3-hydroksy-5,6-trimetylen-(2Hj benzothienyl-glyoksylsyre.

24. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-23, karakterisert ved at .det fremstilles forbindelser med fri karboksylgruppe i form av deres salter.

25. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-23, karakterisert , ved at det fremstilles forbindelser med fri karboksylgruppe i form av farmasøytisk anvendbare salter.