NO851617L - 3-substituerte tiopyroner. - Google Patents
3-substituerte tiopyroner.Info
- Publication number
- NO851617L NO851617L NO851617A NO851617A NO851617L NO 851617 L NO851617 L NO 851617L NO 851617 A NO851617 A NO 851617A NO 851617 A NO851617 A NO 851617A NO 851617 L NO851617 L NO 851617L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzothiopyran
- formula
- salt
- oxalic acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 160
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 107
- -1 N-(6-methyl-4H-1-benzothiopyran-4-on-yl)-oxamide methyl ester Chemical compound 0.000 claims description 91
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Substances OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 10
- DGUKEDSCISDJKU-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methyl-4-oxothiochromen-3-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound S1C=C(NC(=O)C(O)=O)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 DGUKEDSCISDJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VDQCKZPYYFHFHY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dimethyl-4-oxothiochromen-3-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound S1C(C)=C(NC(=O)C(O)=O)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 VDQCKZPYYFHFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTBJKZPFIDUKJE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-4-oxothiochromen-3-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C(O)=O)=C(C)SC2=C1 HTBJKZPFIDUKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQBMGEJZDGJCAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,7-dimethyl-4-oxothiochromen-3-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound S1C=C(NC(=O)C(O)=O)C(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2C BQBMGEJZDGJCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBDIJNYJWUDMCV-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-4-oxothiochromen-3-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)O)=CSC2=C1 QBDIJNYJWUDMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMASBNLDGDFXHA-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-ethyl-4-oxothiochromen-3-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound S1C=C(NC(=O)C(O)=O)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 PMASBNLDGDFXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWLQZGBSDUCTKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-fluoro-4-oxothiochromen-3-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)O)=CSC2=C1 KWLQZGBSDUCTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXSHEYPBMCSSNK-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-4-oxothiochromen-3-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound S1C=C(NC(=O)C(O)=O)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 CXSHEYPBMCSSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIGCLDVLJVJACO-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)C=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)OC)=C(C)SC2=C1 Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)OC)=C(C)SC2=C1 SIGCLDVLJVJACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRNWDHVBKZUOKQ-UHFFFAOYSA-N C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(N(C(=O)C(N)=O)C)=CSC2=C1 Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(N(C(=O)C(N)=O)C)=CSC2=C1 YRNWDHVBKZUOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUSIQAHKCOLLII-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C)=C2C(=O)C(N(C(=O)C(N)=O)C)=CSC2=C1 Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(=O)C(N(C(=O)C(N)=O)C)=CSC2=C1 ZUSIQAHKCOLLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZQYWMZDNMWKIO-UHFFFAOYSA-N S1C=C(N(C)C(=O)C(N)=O)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 Chemical compound S1C=C(N(C)C(=O)C(N)=O)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 HZQYWMZDNMWKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 8
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 14
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical class C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(O)=O LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUFINSDEVIWAEV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-butyl-2-chlorothiochromen-4-one Chemical compound S1C(Cl)=C(N)C(=O)C2=CC(CCCC)=CC=C21 UUFINSDEVIWAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLRWYNIXEXYEJH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-butylthiochromen-4-one Chemical compound S1C=C(N)C(=O)C2=CC(CCCC)=CC=C21 OLRWYNIXEXYEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- OLFPYUPGPBITMH-UHFFFAOYSA-N tritylium Chemical class C1=CC=CC=C1[C+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OLFPYUPGPBITMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- JTRBMCKPQMGWHZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methylthiochromen-4-one Chemical compound S1C=C(N)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 JTRBMCKPQMGWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGOTHHJPJXOB-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(CCCC)=CC=C21 GUBGOTHHJPJXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AUQPGRQHSJJZGD-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)C=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)OC)=CSC2=C1 Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)OC)=CSC2=C1 AUQPGRQHSJJZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGUWXRVMDKPMFO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)OC)=CSC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)OC)=CSC2=C1 QGUWXRVMDKPMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical class OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N potassium;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[K+].[Fe+3] UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJGOWHNOGHVUJK-UHFFFAOYSA-M silver;pyridine-2-carboxylate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 GJGOWHNOGHVUJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYYJRUVOVLSDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-5-thiol Chemical compound SC1=CC=C2CCCC2=C1 CLYYJRUVOVLSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGKYEHWDJPGHI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(4-oxothiochromen-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)CO)=CSC2=C1 DKGKYEHWDJPGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQNSBNNZUPOBGP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(6-methyl-4-oxothiochromen-3-yl)acetamide Chemical compound S1C=C(NC(=O)CO)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 DQNSBNNZUPOBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CPKISUMKCULUNR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound COC(=O)C(O)=O CPKISUMKCULUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYUCXMFFIZECR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(4-oxothiochromen-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)COC)=CSC2=C1 RVYUCXMFFIZECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEYGUIYUAIHFZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(4-oxothiochromen-3-yl)amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)O)=CSC2=C1 PEEYGUIYUAIHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SMCZVGWSWSDJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)CC=CC2=C1 SMCZVGWSWSDJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESBAYSBPMVAEI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(S)=C1 CESBAYSBPMVAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOQZQUEPRKYID-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethylphenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(SCCC(O)=O)=C1 IDOQZQUEPRKYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXICFRRCGUPOC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethylphenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(SCCC(O)=O)C=C1 AGXICFRRCGUPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYWCPFLSVSZHG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,3-dihydrothiochromen-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(N)CSC2=C1 CQYWCPFLSVSZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VULRXYOQYAHBIS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-chloro-5,7-dimethylthiochromen-4-one Chemical compound S1C(Cl)=C(N)C(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2C VULRXYOQYAHBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQXUFHENIEENW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-chloro-6-ethylthiochromen-4-one Chemical compound S1C(Cl)=C(N)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 LLQXUFHENIEENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNVTMOORHVFNK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,7-dimethylthiochromen-4-one Chemical compound S1C=C(N)C(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2C IZNVTMOORHVFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHHWEXVELKKAB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-ethylthiochromen-4-one Chemical compound S1C=C(N)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 HWHHWEXVELKKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZBLRJWLWYHU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-fluorothiochromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(N)=CSC2=C1 MNNZBLRJWLWYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 3-n-hydroxybicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxamide Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)N)C2C(=O)NO QGXQKGLWWDUOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQZSZNJUBQKJW-UHFFFAOYSA-N 4-butylbenzenethiol Chemical compound CCCCC1=CC=C(S)C=C1 PVQZSZNJUBQKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=C(S)C=C1 WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILHIIOXAAEAOB-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound O=C1CCSC2=CC(C)=CC(C)=C21 KILHIIOXAAEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNPCGJBTDHWEP-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-3-hydroxyiminothiochromen-4-one Chemical compound S1CC(=NO)C(=O)C2=CC(CCCC)=CC=C21 HNNPCGJBTDHWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGAFRRLXLRGPNT-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 VGAFRRLXLRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPZQZYKYVVYMEB-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-hydroxyiminothiochromen-4-one Chemical compound S1CC(=NO)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 XPZQZYKYVVYMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVYAPXYZVYDHN-UHFFFAOYSA-N 9,10-phenanthroquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YYVYAPXYZVYDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYGREXPWHWGLD-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)C=C2C(=O)C(N(C(=O)C(N)=O)C)=CSC2=C1 Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C(N(C(=O)C(N)=O)C)=CSC2=C1 SDYGREXPWHWGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEOILZHXBVZKBR-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)C(N(C(=O)C(N)=O)C)=CSC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(N(C(=O)C(N)=O)C)=CSC2=C1 GEOILZHXBVZKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCWIBXFWJAGKTH-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)OC)=C(C)SC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C(=O)OC)=C(C)SC2=C1 VCWIBXFWJAGKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJPKOOYXZMTKK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C1.S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 Chemical compound C1=CC=NC=C1.S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 YBJPKOOYXZMTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- JJAQUYYSEPFPFY-UHFFFAOYSA-N N-cyano-N-(6-methyl-4-oxothiochromen-3-yl)formamide Chemical compound S1C=C(N(C=O)C#N)C(=O)C2=CC(C)=CC=C21 JJAQUYYSEPFPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JGZZNSNVRLQBQT-UHFFFAOYSA-N O=C1C(NC(=O)C(=O)OC)=CS(=O)C=2C1=CC(CCCC)=CC=2 Chemical compound O=C1C(NC(=O)C(=O)OC)=CS(=O)C=2C1=CC(CCCC)=CC=2 JGZZNSNVRLQBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- XWJZLWQWKDFFOT-UHFFFAOYSA-N [I].O=S=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound [I].O=S=O.C1=CC=NC=C1 XWJZLWQWKDFFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUYOAYCCAGYJQ-UHFFFAOYSA-L [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[Se+2]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1[Se+2]C1=CC=CC=C1 OZUYOAYCCAGYJQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N azane;sodium Chemical compound N.[Na] KDFQYGBJUYYWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- PPQNDCSTOHZQEH-UHFFFAOYSA-N bis(benzotriazol-1-yl) carbonate Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1OC(=O)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 PPQNDCSTOHZQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940090961 chromium dioxide Drugs 0.000 description 1
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HBIBICXXPWQKPL-UHFFFAOYSA-N cyanoformyl chloride Chemical compound ClC(=O)C#N HBIBICXXPWQKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002023 dithiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000476 molybdenum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQELIWRBFFSCOT-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-4-oxothiochromen-3-yl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(NC(=O)CO)=CSC2=C1 PQELIWRBFFSCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N nonaoxidotritungsten Chemical compound O=[W]1(=O)O[W](=O)(=O)O[W](=O)(=O)O1 QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004968 peroxymonosulfuric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KHDSWONFYIAAPE-UHFFFAOYSA-N silicon sulfide Chemical compound S=[Si]=S KHDSWONFYIAAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008275 solid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSYDTXGFJPXKA-UHFFFAOYSA-N thiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CSC2=C1 DHSYDTXGFJPXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003582 thiophosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUCBQMFTYFQCOB-UHFFFAOYSA-N trityl perchlorate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCl(=O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 FUCBQMFTYFQCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 229910001930 tungsten oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen gjelder nye benzotiopyranoner med den
aenerfillp fnrmpl
hvor R 1 betyr hydrogen eller en alifatisk rest, n står for 0, 1 eller 2, Ph er substituert eller usubstituert 1,2-
fenylen og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R, i hvilken R utgjøres av karboksy eller forestret karboksy, og deres salter, fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og deres salter, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser såvel som anvendelsen av forbindelsene med formel (I) og deres salter som aktive legemidler og/eller for fremstilling av farmasøytiske preparater.
En alifatisk rest R^er spesielt usubstituert og mettet, videre umettet, og utgjør i første rekke en lavere-alkylrest, og dessuten laverealkenyl.
1,2-fenylen kan være substituert en- eller flere ganger, som to ganger, f.eks. med en alifatisk rest, hydroksy, hydroksy som er foretret med en alifatisk alkohol, med merkapto, henholdsvis sulfeno henholdsvis sulfino som er substituert med en alifatisk rest, acyl, nitro og/eller halogen.
Alifatiske rester som substituenter av Ph er f.eks. laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen som forbinder to nabo-C-atomer, hydroksylaverealkyl eller halogenlaverealkyl.
Hydroksy som er foretret med en alifatisk alkohol,
som substituent av Ph er i første rekke laverealkoksy, hydroksylaverealkoksy eller laverealkenyloksy, mens merkapto henholdsvis sulfeno henholdsvis sulfino som er substituert med en alifatisk rest, i første rekke utgjøres av laverealkyltio, laverealkansulfinyl henholdsvis laverealkansulfonyl.
Acyl avledes spesielt fra alifatiske karboksylsyrer
og betyr i første rekke laverealkanoyl eller laverealkanoyl-
oksy.
Forestret karboksy er eksempelvis karboksy som er forestret med en alifatisk eller aromatisk, spesielt monocyklisk alkohol, i første rekke laverealkoksykarbonyl eller fenoksykarbonyl som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger f.eks. med substituenter som er angitt for Ph.
I det forangående og det etterfølgende skal med organiske rester, grupper og forbindelser som er betegnet med "lavere" forstås slike som inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer.
I vanlige definisjoner som anvendes i ramme av den foreliggende teksten, har i første rekke følgende betydninger: Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- eller heptyl-rester.
Laverealkenyl oppviser f.eks. minst 3 C-atomer og dobbeltbindingen spesielt i høyere enn i a-stillingen og er f.eks. 2-propenyl, mens laverealkinyl f.eks. betyr propargyl.
3- eller 4-leddet laverealkylen oppviser minst 3 C-atomer, og er i første rekke rettkjedet, videre forgrenet, og er f.eks. tri- eller tetrametylen.
Hydroksylaverealkyl er f.eks. hydroksymetyl eller 2-hydroksyetyl.
Halogenlaverealkyl er f.eks. klormetyl, trifluormetyl eller 1,1,2-trifluor-2-kloretyl.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyl-oksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek.-butyloksy eller tert.-butyloksy, videre tilsvarende pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksyrester.
Hydroksylaverealkoksy kan oppvise opptil 3 hydroksy-grupper, som fortrinnsvis er bundet i høyere enn a-stillingen, og er f.eks. 2-hydroksyetoksy eller 3-hydroksypropoksy.
Laverealkenyloksy oppviser dobbeltbindingen, spesielt i høyere enn a-stillingen og er f.eks. allyloksy, but-2-en-
eller but-3-enyloksy.
Laverealkyltio er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl- eller tert.-butyltio.
Laverealkansulfinyl henholdsvis -sulfonyl er f.eks. metan-, etan-, n-propan- eller isopropansulfinyl henholdsvis
-sulfonyl.
Laverealkanoyl er f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller pivaloyl.
Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy, propionyl-oksy, butyryloksy, isobutyryloksy eller pivaloyloksy.
Halogen er f.eks. halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.
Salter av forbindelser med formel (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare salter. Dersom R eksempelvis betyr karboksy, kan tilsvarende salter dannes med baser. Slike salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter, som zink- eller kobber-salter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, som cykliske aminer, som laverealkylaminer, f.eks. mono-, di- henholdsvis trilaverealkylaminer, som hydroksylaverealkylaminer, f.eks. mono-, di- henholdsvis trihydroksylavere-alkylaminer, som hydroksylaverealkyl-laverealkylaminer eller som polyhydroksylaverealkylaminer. Cykliske aminer er f.eks. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. Som monolaverealkylaminer kommer eksempelvis etyl- eller tert.-butylamin, som dilaverealkylaminer, eksempelvis dietyl- eller diisopropylamin, som trilaverealkylaminer, eksempelvis trimetyl- eller trietylamin i betraktning. Tilsvarende hydroksylaverealkylaminer er f.eks. mono-, di- henholdsvis trietanolamin eller tris-(hydroksymetyl)-metylamin, og hydroksylaverealkyl-laverealkyl-aminer er f.eks. N,N-dimetylamino- eller N,N-dietylamino-etanol, videre glukosamin eller N-metyl-D-glukamin som polyhydroksylaverealkylaminer. Videre omfattes salter som er uegnet for farmasøytisk anvendelse, da disse kan anvendes for isolering henholdsvis rensing av frie forbindelser ifølge oppfinnelsen såvel som deres farmasøytisk anvendbare salter.
Forbindelsene med formel (I) oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de en utpreget anti-allergisk aktivitet. Dette lar seg påvise f.eks. i den pas-sive kutane anafylaksi-testen (PCA-test) på rotter i dose-område fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg ved oral applikasjon, hvorved det arbeides etter metodikken til G. E. Davies og D.P. Evans, Int. Arch. Allergy 4_5, 467 (1 973). PCA-reaksjonen induseres analogt med Z. Ovary, Progr. Allergy 5_, 459 (1958).
Som følge av dette kan de aktive stoffene med formel (I) f.eks. anvendes som antiallergika i legemidler for profylaktisk og terapeutisk behandling av forskjellige allergiske sykdommer, spesielt Asthma bronchiale og allergisk rhinitt.
En ytterligere oppfinnelsesgjenstand er således forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare salter for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk og profylaktisk behandling av det menneskelige legeme, såvel som anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av legemidler.
Oppfinnelsen gjelder spesielt forbindelser med formel (I) , hvor R.jbetyr hydrogen, laverealkyl eller laverealkenyl, n står for 0, 1 eller 2, Ph betyr 1,2-fenylen som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen som forbinder to nabo-C-atomer, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, hydroksylaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, laverealkanoyl, laverealkanoyloksy, nitro og/eller halogen og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R, i hvilken R betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen som sammenbinder to nabo-C-atomer, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, hydroksylaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, lavere-alkansulf onyl , laverealkanoyl, laverealkanoyloksy, nitro og/ eller halogen, og salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen gjelder spesielt fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor betyr hydrogen eller laverealkyl, n står for 0, 1 eller 2, Ph betyr 1,2-fenylen som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, laverealkenyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen som sammenbinder to nabo-C-atomer, hydroksylaverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, laverealkanoyl, laverealkanoyloksy, nitro og/eller halogen, og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R, i hvilken R utgjør karboksy eller laverealkoksykarbonyl, og salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen gjelder spesielt fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor R^betyr hydrogen eller laverealkyl, n står for 0, Ph utgjør 1,2-fenylen som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, laverealkenyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen som sammenbinder to nabo-C-atomer, laverealkoksy og/eller halogen, og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R i hvilken R betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl, og salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen gjelder fremfor alt fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori R^ betyr hydrogen, n står for 0, Ph er 1,2-fenylen som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger, som f.eks. to ganger, med laverealkyl, spesielt med til og med 7 C-atomer, som metyl, 3-eller 4-leddet laverealkylen med 3 til og med 7 C-atomer som sammenbinder to nabo-C-atomer, som tri- eller tetrametylen, laverealkoksy, f.eks. med til og med 4 C-atomer, som metoksy, og/eller halogen, spesielt til og med atomnummer 35, som klor, og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R, i hvilken R betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl, spesielt med
2 til og med 5 C-atomer, som metoksykarbonyl, og salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter. Oppfinnelsen gjelder foretrukket forbindelser med
formelen
hvor R betyr karboksy, R2 og R^betyr hydrogen og R^betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, eller hvor R betyr karboksy, og R^sammen utgjør tri-eller tetrametylen og R^betyr hydrogen, og salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen gjelder i første rekke fremstilling av forbindelser med formel (Ia) hvor R betyr karboksy, R2og R^betyr hydrogen og R^ betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller hvor R2og R^ sammen betyr tri- eller tetrametylen og R^er hydrogen eller hvor Rg og R^sammen betyr tri- eller tetrametylen og R2er hydrogen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen gjelder i første rekke fremstilling av forbindelser med formelen (Ia), hvori R betyr karboksy, R2og R^ betyr hydrogen og R^ betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, eller hvor R2og R^sammen betyr tri- eller tetrametylen og R^er hydrogen, og deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen gjelder især den fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelsene og deres salter, fremfor alt farmasøytisk anvendbare salter, som er beskrevet i eksemplene .
De nye forbindelsene kan fremstilles på i og for seg
kjent måte.
En arbeidsmåte består eksempelvis deri, at i en forbindelse med formelen
hvor n, Ph og har de angitte betydninger og A<1>betyr en gruppe som kan overføres til A, A' overføres til A og, om ønsket, overføres en fri forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåten til en annen fri forbindelse, et salt som oppnås ifølge fremgangsmåten overføres til den frie forbindelsen eller til et annet salt, en fri forbindelse som kan oppnås ifølge fremgangsmåten overføres til et salt og/eller om ønsket oppdeles en isomerblanding som kan oppnås ifølge fremgangsmåten i sine bestanddeler.
En gruppe A<1>som kan overføres til A, betyr eksempelvis aminogruppen.
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten består eksempelvis deri, at en forbindelse med formelen
hvor n, Ph og R^har de angitte betydninger, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen R-X^(Hb), hvor R har den angitte betydning og betyr karboksy eller funksjonelt omdannet karboksy.
Salter av forbindelser med formelem (Ila) er eksempelvis syreaddisjonssalter, som tilsvarende hydrohalogenider eller laverealkanoater. Med funksjonelt omdannet karboksy skal det f.eks. forstås reaksjonsdyktig forestret, anhydridisert eller dessuten amidert karboksy. Derved kan forestret karboksy X^ eksempelvis ha de betydninger som innledningsvis er angitt for R, mens det som anhydridisert karboksy eksempelvis kommer i betraktning karboksy som er anhydridisert med en mineralsyre, som halogenhydrogensyre, eller med en karboksylsyre, som laverealkankarboksylsyre eller kullsyrehalogenidlaverealkylhalvester.
Amidert karboksy oppviser eksempelvis en fri, mono-eller di-substituert aminogruppe. En monosubstituert aminogruppe er f.eks. monosubstituert med en alifatisk rest, med en aralifatisk rest eller med en aromatisk rest. En disub-stituert aminogruppe oppviser alifatiske og/eller aralifa-tiske rester som substituenter.
En alifatisk rest som substituent av karbamoyl er spesielt en mettet alifatisk rest, i første rekke laverealkyl. En tilsvarende aralifatisk rest oppviser som aryldel spesielt monocyklisk aryl, som eventuelt substituert fenyl, og den alifatiske delen er mettet og betyr i første rekke laverealkyl. Tilsvarende substituenter er i første rekke fenyllaverealkyl som er usubstituert eller substituert i fenyldelen. En aromatisk rest som substituent av karbamoyl er spesielt en monocyklisk aromatisk rest og betyr i første rekke substituert eller usubstituert fenyl som angitt i det foranstående for fenyl. Karbamoyl som oppviser substituert fenyl kan være substituert i fenyldelen en eller flere ganger med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, laverealkanoyloksy, nitro, halogen og/eller trifluormetyl. Som alifatisk rest i N,N-disubstituert karbamoyl kommer likeledes i betraktning en alkylen eller alkylen som er avbrutt med monoaza, N-alkylert monoaza, monooksa henholdsvis monotia, i første rekke tilsvarende laverealkylen. Som eksempler på således amidert karboksy er f.eks. karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkyl-karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-laverealkyl-fenylkarbamoyl, N-mono-fenyl-karbamoyl, N-(5-tetrazolyl)-karbamoyl, laverealkylenkarbamoyl eller laverealkylenkarba moyl som er avbrutt av monoaza, N'-laverealkylaza, monooksa henholdsvis monotia å nevne.
For den foranstående omsetning anvendes spesielt slike forbindelser med formelen (Ilb), hvori X. betyr karboksy eller halogenkarbonyl, som klorkarbonyl.
Amideringen kan gjennomføres på den måte som er kjent for analoge reaksjoner. Derved kan det eksempelvis være nød-vendig med et kondensasjonsmiddel. Omsetningen ifølge fremgangsmåten (N-acylering) gjennomføres om nødvendig i nærvær av et, spesielt basisk, kondensasjonsmiddel. Som baser kommer eksempelvis på tale alkalimetallhydroksyder, -hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenylmetylider, -dilaverealkylamider, -aminoalkylamider eller -laverealkyl-silylamider, naftalinaminer, laverealkylaminer, basiske heterocykliske forbindelser, ammoniumhydroksyder såvel som karbocykliske aminer. Eksempelvis skal nevnes natriumhydroksyd, -hydrid, -amid, kalium-tert.-butylat, -karbonat, litium-trifenylmetylid, -diisopropylamid, kalium-3-(amino-propyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylaminonafta-lin, di- eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetylammonium-hydroksyd, 1,5-diazabicyklo/4,3,07non-5-en (DBN) såvel som 1,8-diaza-bicyklo/5,4,07_undek-7-en (DBU). De dehydratiseringsmidler som er vanlige ved dannelsen av amidbindinger skal regnes med til kondensasjonsmidlene, og som spesielt anvendes når X^i formel Ilb betyr karboksy. Derved kan eksempelvis in situ dannes reaksjonsdyktige karboksyderivater med formelen Ilb, spesielt tilsvarende aktiverte estere henholdsvis amider. Egnede dehydratiseringsmidler er eksempelvis karbodiimider, f.eks. N,N<1->dilaverealky1- eller N,N<1->dicyklo-alkyl-karbodiimid, som N,N'-dietyl-, N,N<1->diisopropyl- eller N,N'-dicykloheksyl-karbodiimider, fordelaktig under tilsetning av N-hydroksysuccinimid eller eventuelt 1-hydroksy-benzotriazol som er substituert f.eks. med halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid, N,N'-diimidazolkarbonyl, en egnet fosforyl-henholdsvis fosfinforbindelse, f.eks. dietylfosfonylcyanid, difenylfosfonylazid eller trifenylfosfin-disulfid, et 1-
laverealkyl-2-halogen-pyridinium-halogenid, f.eks. 1-metyl-2-klor-pyridinium-jodid, et egnet 1,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin, eller 1,1'-(karbonyldioksy)-dibenzotriazol. Ved reaksjonen med en forbindelse med formelen (Ilb), hvor R betyr en forestret karboksygruppe og X., er halogenkarbonyl, anvendes eksempelvis et basisk kondensasjonsmiddel, som en organisk nitrogenbase, f.eks. trietylamin eller pyridin, eller som et alkali-metallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Ved omsetningen med en tilsvarende forbindelse med formelen (Ilb), hvor X1betyr karboksy, kan det f.eks. også anvendes et karbodiimid eller isonitril, som dicyklo-heksylkarbodiimid eller tert.-butylisonitril, som dehydrati-seringsmiddel, videre en mineralsyre, som klorhydrogensyre, eller et syreanhydrid, som fosforpentoksyd. Amideringen gjen-nomføres f.eks. i nær- eller fravær av et løsnings- eller fortynningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform. Foretrukket anvendes ekvimolare mengder av tilsvarende forbindelser med formlene (Ila) og (Ilb).
Utgangsstoffene med formlene (Ila) og (Ilb) er kjente eller kan fremstilles analogt med vanlige fremgangsmåter.
Således oppnås eksempelvis forbindelser med formelen (Ila), idet forbindelser med formelen
reduseres til forbindelser med formelen (Ila), hvor n betyr 0. Reduksjonen gjennomføres eksempelvis med hydrogen under katalytisk innvirkning av palladium/kull.
For fremstilling av forbindelser med formel (Ila), hvor n er 1 eller 2, utgås det f.eks. fra forbindelser med formel (Ila), hvor n er 0, og aminogruppen beskyttes, eksempelvis ved acetylering med acetanhydrid. Ved anvendelsen av ca. en ekvivalent av et oksydasjonsmiddel, f.eks. av m-klor-perbenzosyre, kan det oppnås forbindelser med formelen (Ila), hvorved n betyr 1, mens oksydasjonen med minst 2 mol oksydasjonsmiddel føres til tilsvarende forbindelser med formel (Ila), hvor n betyr 2.
I det neste reaksjonstrinnet avspaltes aminobeskyttelsesgruppen igjen. Således avspaltes eksempelvis en acetyl-gruppe hydrolytisk ved behandling med etanolisk saltsyre.
En foretrukket utførelsesform' for fremstilling av forbindelser med formel (Ila), hvor R. l står for hydrogen, består deri at forbindelser med formelen
eller deres salter omsettes med halogen-, som brompropionsyre og de således oppnåelige forbindelsene med formelen ringsluttes i nærvær av en sterk syre, som svovelsyre, til forbindelser med formelen
Disse behandles deretter med f.eks. isopentylnitrit i kalium-hydroksydløsning og de således oppnåelige forbindelser med formelen omsettes med klor- eller bromhydrogensyre. Derved faller det ut tilsvarende forbindelser med formelen
hvor R 1 ' betyr hydrogen eller klor henholdsvis brom. Ved reduksjon f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/kull,
kan klor- henholdsvis bromatomet i tilsvarende forbindelser med formelen (Ilh) erstattes med hydrogen.
Fra de således oppnåelige forbindelsene med formelen (Ila), hvor n er 0 og R^betyr hydrogen, kan de tilsvarende S-oksyderte forbindelsene oppnås på den foran beskrevne måten.
En ytterligere gruppe A* som kan overføres til A, betyr eksempelvis en gruppe med formelen -NH-CO-X2/hvorved X2er en rest som ved solvolyse, som hydrolyse eller alko-holyse, kan overføres til R. Som tilsvarende rest X2kommer f.eks. på tale funksjonelt omdannet karboksy som er forskjel-lig fra R. Å nevne er i første rekke cyano, anhydridisert karboksy, som halogenkarbonyl, laverealkanoyl-oksykarbonyl eller laverealkoksykarbonyloksykarbonyl, som i det foregående oppført amidert karboksy, eventuelt substituert amidino, som laverealkylamidino, eventuelt forestret tiokarboksy, som laverealkyltio-karbonyl, eventuelt forestret ditiokarboksy, eventuelt substituert tiokarbamoyl, som mono- eller dilavere-alkyl-tiokarbamoyl, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksimidoyl, som laverealkoksy- eller halogeniminokarbonyl, eller rester som avledes fra ortomaursyreester, som tri-laverealkoksy- eller trihalogenmetyl.
Solvolysemidler er eksempelvis vann eller alkoholer som tilsvarer den ønskede forestrede karboksygruppen.
Behandlingen med et tilsvarende solvolysemiddel gjen-nomføres eventuelt i nærvær av en syre eller base, eventuelt under avkjøling eller oppvarming og om nødvendig i et inert løsnings- eller fortynningsmiddel. Som syrer egner seg eksempelvis uorganiske eller organiske protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre eller halogenhydrogensyre, som sulfonsyre, f.eks. laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, eller som karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer. Som baser kan det eksempelvis anvendes hydroksyder, som alkalimetallhydroksyder.
Således kan eksempelvis cyanogruppen, som i det foranstående oppført amidert karboksy, eventuelt forestret tiokarboksy, eventuelt forestret ditiokarboksy, eventuelt substituert tiokarbamoyl, eventuelt forestret eller anhydridisert karboksimidoyl, eller rester X2som avledes fra ortomaursyre, eventuelt i nærvær av en protonsyre hydroly-seres til karboksy R, mens eksempelvis cyano, eventuelt S-forestret tiokarboksy eller anhydridisert karboksy X2alko-holiseres med en egnet alkohol, til forestret karboksy R eventuelt i nærvær av en protonsyre.
Avspaltningen av en tilsvarende aminobeskyttelses-gruppe foregår i første rekke acidolytisk eller reduktivt. Som syrer kommer eksempelvis i betraktning eventuelt substituerte laverealkankarboksylsyrer, som trifluoreddiksyre, halogenhydrogensyrer, som fluorhydrogensyre, eller blandinger av halogenhydrogensyrer med laverealkankarboksylsyrer, som bromhydrogen- og eddiksyre-blandinger. Den reduktive avspaltningen foregår f.eks. ved reduksjon med hydrogen som oppnås in statu nascendi eller ved katalytisk aktivert hydrogen. Eventuelt oppnås hydrogen i systemer, som zink-eddiksyre eller natrium-ammoniakk, mens det som katalysator for aktiveringen av hydrogen f.eks. anvendes et edelmetall eller et derivat derav, som platina, rhodium, palladium eller
platinaoksyd, videre Raney-nikkel.
Avspaltningen av aminobeskyttelsesgruppen foregår
i nær- eller fravær av et inert løsnings- eller fortynningsmiddel, om nødvendig under avkjøling og/eller oppvarming.
Videre kan A<1>oksydativt overføres til A, hvorved A' er en gruppe med formelen -NH-CO-X2og X2eventuelt er forestret eller foretret hydroksymetyl eller eventuelt hydratisert formyl.
Forestret hydroksymetyl er eksempelvis hydroksymetyl som er forestret med en alifatisk karboksylsyre. Som alifatiske karboksylsyrer kommer spesielt laverealkankarboksylsyrer på tale.
Foretret hydroksymetyl er eksempelvis hydroksymetyl som er foretret med en alifatisk alkohol, som i første rekke er mettet, spesielt med en laverealkanol.
Eventuelt hydratisert formyl kan fordelaktig dannes in situ i løpet av oksydasjonsreaksjonen, f.eks. fra en eventuelt forestret hydroksymetylgruppe, eller frigjøres fra en av dennes funksjonelle derivater, f.eks. en av dens acetaler eller iminer. Tilsvarende forestrede hydroksymetylgrupper er eksempelvis hydroksymetylgrupper som er forestret ved hydroksygruppen med en mineralsyre, som halogenhydrogensyre, f.eks. med klor- eller bromhydrogensyre, eller med en karboksylsyre, som laverealkankarboksylsyre eller den eventuelt substituerte benzosyren. Acetaliserte formylgrupper er eksempelvis formylgrupper som er acetalisert med lavere-alkanoler eller en laverealkandiol, som dimetoksy-, dietoksy-, etylendioksy- eller trimetylendioksygrupper. Iminometylgrupper er eksempelvis eventuelt substituerte N-benzylimino- eller N-(2-benzotiazolyl)-imino-metyl. Hydroksymetyl- eller eventuelt hydratiserte formylgrupper X2kan oksyderes til karboksy R og foretrede hydroksymetylgrupper til forestret karboksy R.
Oksydasjonen kan foregå på vanlig måte ved omsetning med et egnet oksydasjonsmiddel. Egnede oksydasjonsmidler er særlig oksyderende tungmetallforbindelser, som sølvforbindel-ser, f.eks. sølvnitrat eller sølvpikolinat, oksygensyrer av tungmetaller, f.eks. av mangan-IV, mangan-VII, krom-VI og jern-III, eller av halogener henholdsvis deres anhydrider eller salter, som kromsyre, kromdioksyd, kaliumdikromat, kaliumpermanganat, mangandioksyd, kaliumferrat, natrium-kloritt i nærvær av sulfaminsyre, natriumhypokloritt i nærvær av nikkelklorid eller natriumjodat, natriumperjodat eller blytetraacetat. Omsetningen med disse oksydasjonsmidlene foregår på vanlig måte, eksempelvis i et inert løsningsmid-del, som aceton, eddiksyre, pyridin eller vann, eller en, fortrinnsvis vandig, inert løsningsmiddelblanding, ved nor-mal temperatur eller om nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 100°C. Oksydasjonen av eventuelt foretrede hydroksymetylgrupper X2til eventuelt forestrede karboksygrupper R foretas f.eks. fordelaktig med kaliumpermanganat i vandig pyridin eller aceton ved romtemperatur. Acetaliserte formylgrupper X2og iminometylgrupper X2oksyderes fortrinnsvis surt, f.eks. med kaliumdikromat i svovelsyre, mens det for oksydasjonen av formylgruppen fortrinnsvis anvendes kaliumferrat i alkalisk miljø, f.eks. ved pH = 10-13, f.eks. 11,5, eller organisk sølvsalter, som sølvpikolinat.
Utgangsstoffene med formelen (II) kan, dersom de er nye, fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder.
Således omsettes eksempelvis forbindelser med formelen
med en ekvivalent av en forbindelse med formelen X^- X^
(Illb), hvori X^og X2har de betydninger som er angitt foran.
For den foranstående omsetning anvendes spesielt slike forbindelser med formelen (Illb), hvor X^ betyr karb-
oksy eller halogenkarbonyl.
De nye forbindelsene kan videre fremstilles, ved at en forbindelse med formelen
hvor n, Ph, A og har de angitte betydninger, eller et salt derav dehydreres til den tilsvarende forbindelse med formel (I) og, om ønsket, overføres en fri forbindelse som oppnås ifølge oppfinnelsen til en annen fri forbindelse, et salt som oppnås ifølge forbindelsen overføres til den frie forbindelsen eller til et annet salt, en fri forbindelse som oppnås ifølge oppfinnelsen overføres til et salt og/eller om ønsket oppdeles en isomerblanding som oppnås ifølge oppfinnelsen i sine bestanddeler.
Dehydreringen av forbindelser med formelen (IV) eller deres salter foregår på i og for seg kjent måte, fordelaktig ved.forhøyet temperatur, eksempelvis i et temperaturinter-vall fra ca. 50 til ca. 300°C, ved hjelp av et dehydrerings-middel. Slike midler er eksempelvis dehydreringskatalysatorer, f.eks. sidegruppeelementer, fortrinnsvis slike fra den VIII. Sidegrupper, som palladium eller platina, eller tilsvarende salter, som ruthenium-trifenyl-fosfid-klorid, hvorved kata-lysatorene kan påføres på egnede bærermaterialer, som aktivkull, aluminiumoksyd eller silisiumdioksyd. Andre egnede de-hydreringsmidler er eksempelvis kinoner, som p-benzokinon, f.eks. tetraklor-p-benzokinon eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzokinon, eller som antrakinoner, f.eks. fenantren-9,10-kinon, N-halogensuccinimider, som N-klorsuccinimid, eller selenderivater, som selendioksyd eller difenylselenium-bis-trifluoracetat, videre selen eller svovel. Som dehydrerings-midler kan fremfor alt også anvendes trityliumsalter, som
trityliumperklorat eller -tetrafluorborat.
Omsetningen gjennomføres eventuelt i et inert, høytkokende løsningsmiddel, som en eter, f.eks. difenyleter, om nødvendig ved forhøyet temperatur under trykk, i et lukket kar og/eller under inertgass, f.eks. nitrogen.
Utgangsforbindelsene med formelen (IV) eller deres salter kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Således utgås eksempelvis fra forbindelser med formelen
og denne omsettes med forbindelser med formelen (IVb) eller et funksjonelt derivat derav, hvor Hal står for halogen, som klor, i nærvær av en sterk syre, som svovelsyre, polyfosforsyre, til forbindelser med formlen
hvor n er 0. Disse kan om ønsket S-oksyderes ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, som m-klorperbenzosyre, hvorved det ved anvendelse av en ekvivalent oksydasjonsmiddel oppnås en SO-forbindelse og ved omsetning med minst to mol oksydasjonsmiddel oppnås en tilsvarende S02~forbindelse .
Omsetningen av forbindelser med formelen (IVc), hvor n er 0, 1 eller 2, med hydroksylamin fører til tilsvarende oksimer, som deretter ved behandling med p-toluensulfonylklorid kan omsettes til tilsvarende sulfonylestere med formelen Behandlingen av disse forbindelsene med formel (IVd) med natriumetylat og den påfølgende sure hydrolyse og nøytrali-sasjon fører til aminer med formelen
Aminogruppen kan i det videre forløpet av reaksjons-sekvensen overføres til grupperingen A ved reaksjon med en forbindelse med formelen R-X^ (Ilb), hvor X^har den angitte betydning, spesielt et syrehalogenid. Fra denne omsetning oppnås de tilsvarende utgangsforbindelser med formelen (IV).
En annen fremgangsmåtevei for fremstilling av forbindelser med formelen (I), hvor R^ er hydrogen, eller deres salter, består deri, at i en forbindelse med formelen
hvor n, Ph og A har de angitte betydninger, og R^' betyr en
rest som kan overføres til , overføres resten R^1 til R^, og om ønsket, overføres en fri forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåten til en annen fri forbindelse, et salt som oppnås ifølge fremgangsmåten overføres til den frie forbindelsen eller til et annet salt, en fri forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåten overføres til et salt og/eller om ønsket oppdeles en isomerblanding som oppnås ved fremgangsmåten i dens bestanddeler.
Rester R^' som kan overføres til R^ er eksempelvis karboksy eller halogen, spesielt klor eller brom, videre jod.
Dekarboksyleringen av forbindelser med formelen (V), hvor R^<1>er karboksy, eller deres salter, gjennomføres vanligvis under oppvarming, eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 100 til ca. 300°C, eventuelt i nærvær av et over-gangsmetall eller en legering derav, f.eks. kobber eller kobberbronse, eller en base, som en basisk nitrogenhetero-ringforbindelse, f.eks. pyridin eller kinolin, eller et alkylamin, som trilaverealkylamin.
Den reduktive overføring av forbindelser med formelen (V), hvor R^<1>betyr halogen, eller deres salter, foregår eksempelvis ved hydrering i nærvær av en hydreringskatalysa-tor, som et element fra den VIII sidegruppen i det periodiske systemet eller et derivat derav, f.eks. oksydet, hvorved katalysatoren eventuelt kan være påført på et egnet bærermateriale, som aktivkull eller bariumkarbonat.
Som eksempler på slike katalysatorer skal nevnes de vanlige hydreringskatalysatorene, spesielt Raney-nikkel eller palladium/kull. Om nødvendig gjennomføres hydreringen i nærvær av en syre eller spesielt en base. Tilsvarende syrer er protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, videre karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer. Som baser kommer eksempelvis alkalimetallhydroksyder, -karbonater eller -acetater, aminer, som laverealkylaminer, eller basiske heterocykliske forbindelser som pyridin eller kinolin på tale.
Videre kan halogen R^' overføres til hydrogen R^ ved behandling med rødt fosfor og/eller jodhydrogensyre, f.eks. ved oppvarming til ca. 100 til ca. 250°C.
Utgangsstoffene med formelen (V) fremstilles ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen for analoge reaksjoner.
For fremstilling av forbindelser med formelen (V), hvor R.j 1 betyr karboksy, utgås eksempelvis fra forbindelser med formelen
denne forbindelse overføres dersom det er ønsket, til•S-oksydene med et egnet oksydasjonsmiddel, som m-klorperbenzosyre, og denne eller forbindelsene med formelen (Va) omsettes med hydroksylamin til de tilsvarende oksimer, som deretter forestres med p-toluensulfonylklorid, hvorfra det oppnås forbindelser med formelen
Etter behandling av disse forbindelsene med et av de foran oppførte dehydreringsmidlene, som trityliumperklorat, etter-følgende behandling med kaliumetylat og derpå følgende sur hydrolyse og nøytralisasjon oppnås aminer med formelen
I det følgende reaksjonstrinn kan forbindelsene med formelen (Vc) overføres til de tilsvarende utgangsstoffer med formelen (V), hvor 1 står for karboksy, ved omsetning med en forbindelse med formelen R-X^(Ilb), hvori X^har den innledningsvis angitte betydning, spesielt et syrehalogenid.
Utgangsforbindelser med formelen (V), hvori R^1 betyr halogen, spesielt klor eller brom, videre jod, kan fremstilles på følgende måte. Eksempelvis startes med forbindelser med formelen
og disse omsettes med isopentylnitrit i kaliumhydroksydløs-ning, hvorved de tilsvarende forbindelser med formelen faller ut. Disse behandles igjen med en halogenhydrogensyre, spesielt klor- eller bromhydrogensyre. Derfra oppnås de tilsvarende forbindelsene med formelen
hvor 1 betyr halogen.
Disse kan, dersom det ønskes tilsvarende forbindelser med formelen (V), hvor n betyr 1 eller 2, etter beskyttelse av aminogruppen, S-oksyderes tilsvarende med et egnet oksy-das jonsmiddel , som m-klorperbenzosyre. Etter avspaltning av aminobeskyttelsesgruppen kan i det følgende reaksjonstrinn aminogruppen i forbindelser med formelen (Vg) eller deres S-oksyder overføres til denønskede gruppe A, ved omsetning med en syre med formelen R-COOH (Vf) eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. syrehalogenidet.
Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles, ved at en forbindelse med formelen
hvor Ph har den angitte betydning og X. betyr en gruppe med formelen -S(0) -C(R„)=C(A)-Xc, i hvilken Xcbetyr eventuelt
nid d
funksjonelt omdannet karboksy, eller et salt derav ringsluttes og, om ønsket, overføres en fri forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåten til en annen fri forbindelse, over-føres et salt som oppnås ifølge fremgangsmåten til den frie forbindelsen eller til et annet salt, overføres en fri forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåten til et salt og/ eller om ønsket oppdeles en isomerblanding som oppnås ifølge fremgangsmåten i sine bestanddeler.
Funksjonelt omdannet karboksy betyr i første rekke forestret eller anhydridisert karboksy. Forestret karboksy er fortrinnsvis karboksy som er forestret med en laverealkanol, som laverealkoksykarbonyl, mens anhydridisert karboksy betyr karboksy som er anhydridisert med en laverealkankarboksylsyre eller en eventuelt substituert benzosyre eller i første rekke med en halogenhydrogensyre eller en kullsyre-halogenid-laverealkylhalvester, som laverealkanoyloksy- henholdsvis benzoyloksykarbonyl, halogenkarbonyl eller laverealkoksykarbonyloksykarbonyl.
Ringslutningen foregår intramolekylært og kan spesielt gjennomføres på den måte som er kjent fra litteraturen for analoge reaksjoner, om nødvendig i nærvær av et konden-sas jonsmiddel og/eller ved forhøyet temperatur, f.eks. ved koketemperaturen for løsningsmiddelet.
Som kondensasjonsmiddel egner seg eksempelvis sterke uorganiske eller organiske protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, svovelsyre eller polyfosforsyre, som sulfonsyrer, f.eks. alkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, eksempelvis p-toluensulfonsyre, eller som organiske karboksylsyrer, f.eks. laverealkankarboksylsyrer, eksempelvis eddiksyre. Videre kan det anvendes Lewis-syrer for ringslutningen, f.eks. forbindelser av elementer fra den tredje eller femte hovedgruppe såvel som den andre og åttende sidegruppen i det periodiske systemet. I betraktning kommer fremfor alt halogenider av bor, aluminium, tinn, antimon og jern, som bortrifluorid, aluminiumklorid, tinn-(IV)-klorid, zinkklorid og jern-(III)-klorid.
Utgangsstoffene er kjente eller kan, dersom de er nye, fremstilles ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
Således kan eksempelvis utgangsstoffer med formelen VI fremstilles, hvori X4betyr en gruppe med formelen
-S(0) -C(R1)=C(A)-X5 og n betyr 0, idet forbindelser med formelen
kondenseres til de tilsvarende forbindelser med formelen (VI)
hvori Alk betyr laverealkyl, ved hjelp av et kondensasjonsmiddel , som polyfosforsyre.
Forbindelsene med formelen (VIb) kan oppnås ved omsetning av forbindelser med formelen HO-C(R1)=C(NH2)-C00 Alk (VIc) eller deres tautomerer med forbindelser med formelen R-COOH (Vid) eller deres funksjonelle derivater, spesielt med tilsvarende syrehalogenider.
Forbindelsene med formelen (VIc) er på sin side kjente eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis er de tilgjengelige, ved at forbindelser med formelen R1-CO-CH2-CO-Alk (Vid) behandles med natriumnitrit i eddiksyre og hydroksyiminogruppen i resul-terende forbindelser med formelen R1-CO-C(=NOH)-CO-Alk (Vie) reduseres med hydrogen i nærvær av saltsyre.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formelen (I) består deri, at i en forbindelse med formelen
hvor A, R^, n og Ph har de angitte betydninger og X,, og X^sammen utgjør rester som kan overføres til oksogruppen, eller et salt derav overføres X5og Xg til oksogruppen og, om ønsket, overføres en fri forbindelse som oppnås ifølge fremgangsmåten til en annen fri forbindelse, overføres et salt som oppnås ifølge fremgangsmåten til den frie forbindelsen eller til et annet salt, overføres en fri forbindelse
som oppnås ifølge fremgangsmåten til et salt og om ønsket oppdeles en isomerblanding som oppnås ifølge fremgangsmåten i sine bestanddeler.
Rester X,, og Xg som kan overføres til oksogruppen kan sammen danne funksjonelt omdannet okso, som tiokso, eventuelt substituert imino, laverealkylendioksy, laverealkylenditioksy eller uavhengig av hverandre lavere alkoksy eller laverealkyltio. X,- og X^kan sammen hydrolytisk overføres til oksogruppen. Derved arbeides om nødvendig i nærvær av et katalytisk middel, som en protonsyre, i et inert løsningsmiddel og under oppvarming, f.eks. til ca. 50 til ca. 150°C. Som egnede protonsyrer kommer eksempelvis mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer eller svovelsyre, alifatiske karboksylsyrer, som laverealkankarboksylsyrer, eller sulfonsyrer, som eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, på tale.
En substituert iminogruppe kan eksempelvis være substituert med en alifatisk eller aromatisk rest, som laverealkyl eller fenyl, eller med en acylrest, som avledes fra en karboksylsyre eller en halvester av kullsyre, som laverealkanoyl, benzoyl eller laverealkoksykarbonyl.
Utgangsmaterialet med formelen (VII), hvor X,, og Xg sammen danner tiokso, oppnås eksempelvis ved omsetning av forbindelser med formelen
med fosforpentasulfid i nærvær av natriumhydrogenkarbonat eller med silisiumdisulfid under oppvarming. Tilsvarende tio-ketaler kan eksempelvis oppnås ved reaksjon mellom forbindelser med formelen (Vila) og merkaptoforbindelser, hvorved det arbeides i nærvær av saltsyre, O-acetaler analogt ved
omsetning med alkoholer og p-toluensulfonsyre. Tilsvarende iminer oppnås ved reaksjon mellom forbindelser med formelen (Vila) og ammoniakk henholdsvis primære aminer i nærvær av saltsyre, natriumhydroksyd eller zinkklorid. Deretter reduseres de således oppnådde forbindelser til forbindelser med formelen
eller deres salter, og overføres til de tilsvarende forbindelser med formelen (VII) ved omsetning med forbindelser med formelen R-X^(Ilb), hvor X^ har de innledningsvis angitte betydninger, f.eks. karboksylsyrehalogenider.
De omsetninger som er beskrevet foran og senere gjennomføres etter i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis i fra- eller vanligvis nærvær av et egnet løs-nings- henholdsvis fortynningsmiddel eller en blanding av disse, hvorved det avhengig av fremgangsmåte arbeides under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks.
i et temperaturområde fra ca. -20° til koketemperaturen for reaksjonsmediet, og, om nødvendig, i et lukket kar, under trykk, i en inertgassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser .
Det utgangsmateriale som er anført foran og i det følgende, som er utviklet for fremstilling av forbindelser med formel I og dens salter, er delvis kjent henholdsvis kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. analogt med de fremgangsmåtevarianter som er beskrevet i det forangående og det etterfølgende.
En forbindelse med formelen (I) som kan oppnås ifølge oppfinnelsen eller på annen måte, kan omdannes på i og for seg kjent måte til en annen forbindelse med formelen (I).
Således kan eksempelvis forbindelser med formelen
(I), hvor 1,2-fenylen Ph oppviser hydrogen, halogeneres, som kloreres eller bromeres, idet tilsvarende forbindelser omsettes i et temperaturområde fra ca. 0 til ca. 150°C, med et egnet halogeneringsmiddel, som klor eller brom, i et upolart løsningsmiddel, som metylenklorid, eventuelt i nærvær av en Lewis-syre.
Videre kan benzodelen i ringsystemet eksempelvis alkyleres med en laverealkanol henholdsvis et laverealkyl-halogenid eller en fosforsyrelaverealkylester i nærvær av Lewis-syrer. I en forbindelse med formelen (I) hvor 1,2-fenylen Ph, f.eks. inneholder brom, kan eksempelvis brom ved omsetning med et laverealkylbromid i nærvær av et alkalimetall, spesielt litium, erstattes med laverealkyl.
Dersom 1,2-fenylen Ph inneholder hydroksy som substituent, kan denne foretres på i og for seg kjent måte. Omsetningen med en alkoholkomponent, f.eks. med en laverealkanol, som etanol, i nærvær av syrer, f.eks. mineralsyrer, som svovelsyre, eller av dehydratiseringsmidler, som dicyklo-heksylkarbodiimid fører til laverealkoksy. Omvendt kan etere spaltes i fenoler, idet eterspaltningen gjennomføres ved hjelp av syrer, som mineralsyrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som bromhydrogensyre, eller som Lewis-syrer, f.eks. halogenider av elementer fra den tredje hovedgruppe, som bortri-bromid, eller ved hjelp av et pyridinium-hydrohalogenid, f.eks. pyridin-hydroklorid, eller tiofenol.
Videre kan hydroksy omdannes til laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med en ønsket laverealkankarboksylsyre, som eddiksyre, eller et reaksjonsdyktig derivat derav, eksempelvis i nærvær av en syre, som en protonsyre, f.eks. klor-, bromhydrogen-, svovel-, fosfor- eller en benzensulfonsyre, i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, eller i nærvær av et vannbindende middel, som dicyklo-heksylkarbodiimid. Omvendt kan forestret hydroksy solvoly-seres til hydroksy, f.eks. ved base-katalyse.
Fri og forestret karboksygruppe R kan overføres til hverandre, eksempelvis en fri karboksygruppe på vanlig måte til en forestret karboksylgruppe R, fortrinnsvis ved omset ning med en tilsvarende alkohol eller et reaksjonsdyktig derivat, som en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling-eller kullsyreester, f.eks. en laverealkankarboksylsyreester, trilaverealkylfosfit, dilaverealkylsulfit eller pyrokarbo-natet, eller en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre- eller svovelsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller metansulfonsyreester, av den tilsvarende alkohol eller et derav avledet olefin.
Omsetningen med den tilsvarende alkoholen foregår fordelaktig i nærvær av en sur katalysator, som en protonsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, bor-, benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorideterat, i et inert løsningsmiddel, spesielt et overskudd av den anvendte alkohol og om nødven-dig i nærvær av et vannbindende middel og/eller under des-tillativ, f.eks. azeotrop, fjerning av reaksjonsvannet og/ eller ved forhøyet temperatur.
Omsetningen med et reaksjonsdyktig derivat av den tilsvarende alkoholen kan gjennomføres på vanlig måte, utgående fra en karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling-eller kullsyreester, eksempelvis i nærvær av en sur katalysator, som en av de foran nevnte, i et inert løsningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen, eller et overskudd av det anvendte alkoholderivatet eller den tilsvarende alkoholen, om nødvendig under, f.eks. azeotrop, avdestillasjon av reaksjonsvannet. Utgående fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester omsettes den syren som skal forestres fordelaktig i form av et salt, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsium-saltet, f.eks. i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en uorganisk base, f.eks. av natrium- eller kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin, om nødvendig i et inert løsningsmiddel, som en av de foran nevnte tertiære nitrogenbaser eller et polart løsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur.
Omsetningen med et olefin kan eksempelvis foregå i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. av toluensulfonsyre , eller fremfor alt en basisk katalysator, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, fordelaktig i et inert løs-ningsmiddel, som en eter, f.eks. i dietyleter eller tetrahydrofuran.
De omdannelser av frie til forestrede karboksylgrupper R som er beskrevet foran, kan imidlertid også gjen-nomføres slik, at en forbindelse med formel I, hvor R er karboksyl, først på vanlig måte overføres til et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halogenid av fosfor eller svovel, f.eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid, til et syrehalogenid eller ved omsetning med en tilsvarende alkohol eller et tilsvarende amin til en reaksjonsdyktig ester, dvs. ester med elektrontiltrekkende strukturer, som estere med fenol, tiofenol, p-nitrofenol eller cyanmetylalkohol, eller et reaktivt amid, f.eks. det amid som er avledet fra imidazol eller 3,5-dimetylpyrazol, og det oppnådde reaksjonsdyktige derivatet så omsettes på vanlig måte, f.eks. som det i det følgende er beskrevet for omestringen henholdsvis den gjensidige omdannelsen av forestrede karboksylgrupper R, med en tilsvarende alkohol til den ønskede gruppe R.
En forestret karboksylgruppe R kan videre omsettes på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med et tilsvarende metallalkoholat, f.eks. natrium- eller kaliumalkoholatet av den tilsvarende alkohol, eller med denne selv i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, f.eks. av natrium-eller kaliumhydroksyd, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. av p-toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat, til en annen forestret karboksylgruppe R.
En amidert karboksylgruppe R kan på vanlig måte omdannes til den frie karboksylgruppen R, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, som et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd eller -karbonat, eller en sterk syre, som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.
Betyr n i formelen (I) 0, så kan svovelatomet på vanlig måte oksyderes til tilsvarende sulfinyl henholdsvis sulfonyl. Som egnet oksydasjonsmiddel for oksydasjonen til sulfoksydtrinnet kommer eksempelvis uorganiske persyrer,
som persyrer av mineralsyrer, f.eks. perjodsyre eller per-svovelsyre, organiske persyrer, som tilsvarende per-karboksyl- eller persulfonsyrer, f.eks. permaursyre-, pereddik-, trifluorpereddik- henholdsvis m-klor-perbenzosyre eller p-toluen-persulfonsyre, eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, f.eks. blanding av hydrogenperoksyd og eddiksyre,
i betraktning.
Hyppig gjennomføres oksydasjonen i nærvær av egnede katalysatorer, hvorved det skal nevnes syrer som er egnet som katalysatorer, som eventuelt substituerte karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eller overgangs-metalloksyder, som oksyder av elementer fra den VII sidegruppen, f.eks. vanadium-, molybden- eller wolframoksyd. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50° til ca. +100°C.
Oksydasjonen til sulfontrinnet kan tilsvarende gjen-nomføres med dinitrogentetroksyd som katalysator i nærvær av oksygen ved lave temperaturer, likesåvel som den direkte oksydasjonen av tio til sulfonyl. Dog tilsettes herved vanligvis oksydasjonsmiddelet i overskudd. Tilsvarende kan oksydasjonen av merkapto henholdsvis sulfeno som er substituert med en alifatisk rest, som substituenter i Ph gjennom-føres.
I forbindelser med formel I, hvor n betyr 1 eller 2, kan sulfinyl- henholdsvis sulfonylgruppen reduseres til tio. Tilsvarende kan reduksjonen av sulfonyl henholdsvis sulfinyl som er substituert med en alifatisk rest, som substituent i Ph gjennomføres til tilsvarende sulfenyl henholdsvis merkapto. Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis katalytisk aktivert hydrogen, hvorved edelmetaller henholdsvis oksyder, som palladium, platina eller rhodium henholdsvis deres oksyder, anvendes, eventuelt påført på egnede bærermaterialer, som aktivkull eller bariumsulfat. Videre kommer på tale reduserende metallkationer, som tinn II-, bly II-, kobber I-, mangan II-, titan-II-, vanadium II-, molybden III-eller wolfram III-forbindelser, halogenhydrogen, som klor-, brom- eller jodhydrogen, hydrider, som komplekse metall-hydrider, f.eks. litiumaluminium-, natriumbor-, tributyl-tinnhydrid, fosforforbindelser, som fosforhalogenider, f.eks. fosfortriklorid, -bromid, fosforpentaklorid eller fosfor-oksyklorid, fosfiner, som trifenylfosfin, eller fosforpentasulfid-pyridin, eller svovelforbindelser, som merkaptaner, tiosyrer, som tiofosforsyrer eller ditiokarboksylsyrer, di-tionit eller svovel-komplekser, som jod-pyridin-svoveldi-oksydkompleks.
Dersom forbindelsene med formelen (I) inneholder umettede rester, som laverealkenylgrupperinger, kan disse på i og for seg kjent måte overføres til mettede rester. Således foregår eksempelvis hydreringen av umettede bindinger ved katalytisk hydrering i nærvær av hydreringskatalysatorer, hvorved herfor f.eks. edelmetaller henholdsvis deres derivater, f.eks. oksyder, er egnet, som nikkel, Raney-nikkel, palladium, platinaoksyd, som eventuelt kan være påført på bærermaterialer, f.eks. på kull eller kalsiumkarbonat. Hydreringen kan fortrinnsvis gjennomføres ved trykk mellom 1 og ca. 100 atmosfærer og ved temperaturer mellom ca. -80° og ca. 200°C, fremfor alt mellom romtemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen foregår hensiktsmessig i et løsningsmiddel, som vann, en laverealkanol, f.eks. etanol, isopropanol eller n-butanol, en eter, f.eks. dioksan, eller en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre.
Salter av forbindelsene med formel (I) med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan det dannes salter av forbindelser med formel (I) med sure grupper, f.eks. ved behandling med metallforbindel-ser, som alkalimetallalkoholater eller alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av a- etyl-kapronsyre, eller med uorganiske alkali- eller jord-alkali-metallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat, eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, hvorved det fortrinnsvis anvendes støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middelet.
Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelsene, metall- og ammoniumsalter, f.eks. ved behandling med egnede syrer.
Oppfinnelsen gjelder også de utførelsesformer av fremgangsmåten, ifølge hvilke man utgår fra forbindelser som oppnås på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten som mellomprodukt, og de manglende trinnene gjennomføres og/eller det anvendes et utgangsstoff i form av et salt, isomerer og/ eller racemater henholdsvis antipoder eller spesielt dannes under reaksjonsbetingelsene.
Som følge av de nære forhold mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter skal det i det foranstående og det etterfølgende med den frie forbindelsen eller deres salter hensiktsmessig eventuelt også forstås de tilsvarende salter henholdsvis den frie forbindelsen.
De nye forbindelsene innbefattet deres salter kan også oppnås i form av deres hydrater eller omfatte andre løsningsmidler som anvendes for krystallisasjon.
De nye forbindelsene kan, avhengig av valg av utgangs-stof f er og arbeidsmåter, foreligge i form av en av de mulige isomerene eller som blanding av de samme, f.eks. avhengig av antallet av asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomerer, som antipoder, eller som isomerblanding, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.
Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjellene til be-standdelene på kjent måte oppdeles i de rene isomerene, diastereomerene eller racematene, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Oppnådde racemater kan videre ved hjelp av kjente metoder oppdeles i de optiske antipodene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved overføring i diastereomere salter eller estere, f.eks. ved omsetning av et surt sluttstoff med en optisk aktiv base som danner salter med den racemiske syren eller en optisk aktiv karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav, og opp-deling av den diastereomerblanding som oppnås på denne måten, f.eks. på grunn av deres forskjellige løseligheter, spaltes i diastereomerene, fra hvilke denønskede enantiomeren kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fordelaktig iso-leres den mest virksomme enantiomeren.
Ved fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer, som fører til de forbindelser som innledningsvis er beskrevet som særlig verdifulle. Nye utgangsstoffer, deres anvendelse, f.eks. som aktivt legemiddel, sammensetningsfremgangsmåter og fremgangsmåter for deres fremstilling danner likeledes en oppfinnelsesgjenstand.
Når det gjelder farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk anvendbare salter derav, handler det om slike for enteral, som oral eller rektal, og parenteral til-førsel, såvel som for inhalering av/til varmblodige, hvorved det farmakologiske aktivstoffet inneholdes alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale. Den dag-lige dosen av det aktive stoffet avhenger av alder og den individuelle tilstanden, såvel som av applikasjonsmåten.
De nye farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra ca. 10 til ca. 90%, fortrinnsvis fra ca. 20 til ca. 60% av det aktive stoffet. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er f.eks. slike i aerosol- eller spray-form eller i doseenhetsformer som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre øye- eller nesedråper såvel som ampuller. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for enteral henholdsvis parenteral tilførsel er f.eks. slike i doseenhetsformer, som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragérings-, løsnings- eller lyofiliserings- fremgangsmåter. Således kan det oppnås farmasøytiske preparater for oral anvendelse, ved at det aktive stoffet kom-bineres med faste bærerstoffer, en oppnådd blanding eventuelt granuleres, og blandingen henholdsvis granulatet, om ønsket eller nødvendig, forarbeides til tabletter eller dragé-kjerner etter tilsetning av egnede hjelpestoffer.
Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. tri-kalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelseklister og anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om ønsket, spreng-midler, som de ovenfor nevnte stivelser, videre karboksy-metylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, algin-syre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, kalk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved det blant annet anvendes konsen-trerte sukkerløsninger, som eventuelt inneholder gummi ara-bicum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkløsninger i egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, løsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropyl-metylcelluloseftalat. Tablettene eller dragé-overtrekkene kan tilføyes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifi-sering eller kjennetegning av forskjellige doser av aktive stoffer.
Andre, oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, såvel som myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glyserol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det aktive stoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser, og/eller glidemidler, som talk eller magnesiumstearat, og eventuelt av stabilisatorer. I myke kapsler er det aktive stoffet fortrinnsvis løst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved det likeledes kan tilføyes stabilisatorer.
Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, som består av en kombinasjon av det aktive stoffet med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglyserider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det aktive stoffet med en grunnmasse. Som grunnmasse-stoff kommer f.eks. flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner på tale.
For parenteral tilførsel egner seg i første rekke vandige løsninger av et aktivt stoff i vannløselig form, f.eks. et vannløselig salt, videre suspensjoner av det aktive stoffet, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, hvorved det anvendes egnede lipofile løsningsmidler, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.
Inhalasjonspreparater for behandling av luftveiene ved nasal eller bukkal tilførsel, er f.eks. aerosoler eller sprayer, som kan fordele det farmasøytiske aktivstoffet i form av et pulver eller i form av dråper av en løsning eller suspensjon. Preparater med pulver-fordelende egenskaper inneholder foruten det aktive stoffet vanligvis en flytende driv-gass med kokepunkt under romtemperaturen, såvel som, om ønsket, bærerstoffer, som flytende eller faste, ikke-ioniske eller anioniske, overflateaktive midler og/eller faste for-tynningsmidler. Preparater, i hvilke det farmasøytiske aktivstoffet foreligger i løsning, inneholder foruten dette et egnet drivmiddel, videre, om nødvendig, et ytterligere løs- ningsmiddel og/eller en stabilisator. Istedenfor drivgassen kan det også anvendes trykkluft.
De farmasøytiske inhalasjonspreparatene ifølge oppfinnelsen er eksempelvis aerosol-, fortrinnsvis faststoff-aerosoldannende blandinger, dvs. blandinger, som ved hjelp av sitt eget damptrykk eller trykket av en komprimert gass, som trykkluft, lystgass eller karbondioksyd, kan danne inhalerbare aerosoler, fortrinnsvis inhalerbare faststoffaero-soler.
Oppfinnelsen gjelder likeledes anvendelsen av de nye forbindelsene såvel som deres salter som farmakologisk aktive forbindelser, spesielt som antiallergika, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater og for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av allergiske sykdommer. Dosen, som f.eks. tilføres en varmblodig på ca. 70 kg, er ved oral applikasjon fra ca. 100 mg til ca. 1000 mg, fortrinnsvis fra ca. 250 til ca. 750 mg.
De etterfølgende eksemplene illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelsen. Det skal dog ikke innskrenke denne i sitt omfang på noen måte. Temperaturer angis i Celsius-grader .
Eksemp_el_1_
Til en løsning av 5,05 g (0,0216 mol) 3-amino-6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on og 2,4 g (0,024 mol) trietylamin i 325 ml kloroform tilsettes 2,94 g (0,024 mol) oksalsyremonometylesterklorid, hvorved reaksjonsblandingen opp-varmer seg til 30°. Deretter omrøres i enda 1 tima ved romtemperatur. Det inndampes deretter til tørrhet, den krystallinske resten utrøres med etanol, avsuges, vaskes først med étanol og så med eter. Etter tørking oppnås N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl-oksalsyreamid-metylester med smp. 192-193,5°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Til en løsning av 34,4 g (0,86 mol) natriumhydroksyd i 565 ml vann tilsettes ved ca. 20° 143 g (0,86 mol) p-(n-butyl)-tiofenol. Deretter tilsettes ytterligere 131 ml 2N natronlut. I løpet av 30 minutter ved maksimalt 30° tildryppes så en løsning av 131,5 g (0,86 mol) 3-brompropionsyre i 334 ml vann og 52,4 g (0,49 mol) vannfritt natriumkarbonat og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 40-45°. Etter avkjøling ekstraheres først med eter. Så helles den vandige fasen i 300 ml konsentrert saltsyre. Den utskilte oljen opptas i metylenklorid, metylenkloriduttrekket tørkes med vannfritt magnesiumsulfat, inndampes og den gjenværende rest utrøres med litt petroleter. Dette får stå i enda 3 timer i isbad og det krystallinske produktet avsuges så. Således oppnås 3-/4-(n-butyl)-fenylti<g>7-propionsyre med smp. 58-59°.
129,2 g (0,542 mol) 3-/4-(n-butyl)-fenyltio7-propion-syre tilsettes porsjonsvis til 685 ml konsentrert svovelsyre. Den oppnådde løsningen omrøres i 1 time ved romtemperatur og helles så på is. Den organiske fasen opptas deretter i metylenklorid. Metylenkloriduttrekket vaskes 1 gang med vann og 1 gang med 2N natronlut, tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og inndampes. Det oppnås så 6-(n-butyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on i form av en gul olje.
Til en løsning av 30,6 g (0,139 mol) 6-(n-butyl)-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on og 18 g (0,154 mol) isopentylnitritt i 85 ml etanol tildryppes i løpet av 45 minutter ved 0-5° en løsning av 8,2 g (0,12 mol) kaliumhydroksyd i 135 ml etanol. Deretter omrøres i ytterligere 2 timer ved 0-5° og reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. Det gjenværende kaliumsaltet av 6-(n-butyl)-3-hydroksyimino-4H-1-benzotiopyran-4-on (olje) omsettes videre uten rensing.
Til en løsning av 56 g rått 6-(n-butyl)-3-hydroksy-imino.-4H-1-benzotiopyran-4-on-kalium.salt i 250 ml iseddik tildryppes i løpet av 20 minutter ved ca. 20° 60 ml konsentrert saltsyre. Deretter omrøres i ytterligere 1 time ved 0-5° og reaksjonsblandingen inndampes så til tørrhet. Resten utrøres med metylenklorid og natronlut, den organiske fasen fraskilles, vaskes 2 ganger med vann og tørkes med vannfritt magnesiumsulfat. Deretter filtreres, løsningen inndampes til ca. 100 ml og filtreres gjennom en søyle som er fylt med silikagel. Det elueres med metylenklorid. De enkelte frak- sjoner, hver på ca. 250 ml, undersøkes ved hjelp av tynn-sjiktskromatografi. Fraksjonene 5-11 forenes, løsningsmid-delet avdestilleres, den gjenværende olje utrøres med petroleter og det utkrystalliserte produktet avsuges. På denne måten oppnås 3-amino-2-klor-6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on med smp. 84,5-86°.
En løsning av 7,7 g (0,029 mol) 3-amino-6-(n-butyl)-2-klor-4H-1-benzotiopyran-4-on og 3,2 g trietylamin i 160 ml etanol hydreres ved 20-25° i nærvær av 0,8 g 10%-ig palladiumkull ved normaltrykk. Katalysatoren avfiltreres, filtratet inndampes til tørrhet, resten oppløses i metylenklorid og filtreres over en søyle som er fylt med silikagel, hvorved det elueres med metylenklorid. Etter utrøring av hovedfraksjonene med petroleter oppnås rent 3-amino-6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on med smp. 75-76°.
Eksempel_2
6,15 g (0,0193 mol) N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-oksamid-metylester omrøres med en løsning av 22,6 ml iN-natronlut i 147 ml etanol og 970 ml vann i 2 timer ved 70°. Så frafiltreres en liten uklarhet og filtratet ansyres med saltsyre, hvorved det faller ut et krystallinsk produkt. Etter avkjøling avsuges krystallene og vaskes først med vann, så med etanol og deretter med eter. Etter tørking oppnås N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl-oksalsyremono-amid med smp. 208° (spaltning).
Eksemp_el_3
På analog måte som i eksempel 1 kan fremstilles: N-(4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester med smp. 260°, N-(6-klor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester med smp. 30 5°, N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester med smp. 238-240°.
Eksemgel_4
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan fremstilles : N-(6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester med smp. 255-256° og N-(5,6-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester med smp. 265,5-266,5°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 oppnås utgående fra indan-5-tiol 3-(3,4-trimetylen-fenyltio)-pro-pionsyre (brun olje), som gir en isomerblanding ved behandling med konsentrert svovelsyre. Denne består overveiende av 6,7-trimetylen-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on og videre av 5,6-trimetylen-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 61,5-63,5°. Denne isomerblanding oksymeres med isopentylnitritt og behandles deretter med konsentrert saltsyre. Etter kromatografi av reaksjonsproduktene oppnås 3-amino-2-klor-6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on med smp. 173-174° og 3-amino-2-klor-5,6-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on med smp. 13 3-134°. Begge isomerer hydreres på analog måte som beskrevet i eksempel 1. På denne måten oppnås 3-amino-6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 145-146° og 3-amino-5,6-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 172-174°.
Eksemp_el_5
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 oppnås: N-(5,7-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester med smp. 208-209°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 oppnås utgående fra 3,5-dimetyl-tiofenol 3-(3,5-dimetyl-fenyltio)-propionsyre med smp. 69-70°, som over 5,7-dimetyl-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 68-69° overføres til kaliumsaltet av 3-hydroksyimino-5,7-dimetyl-3,4-dihydro-4H-1-benzo-tiopyran-4-on. Dette gir etter behandling med konsentrert saltsyre 3-amino-2-klor-5,7-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 135,5-136,5°, som etter hydrering gir 3-amino-5,7-di metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on med smp. 117,5-118,5°
Eksemp_el_6
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 oppnås: N-(6-etyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester med smp. 203,5-205°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 oppnås utgående fra 4-etyl-tiofenol 3-(4-etyl-fenyltio)-propionsyre med smp. 59-60°C, som overføres til 6-etyl-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on (rød olje). Denne oksimeres med isopentylnitritt og det oppnådde rå kaliumsaltet av 6-etyl-3-hydroksyimino-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on overføres med konsentrert saltsyre til 3-amino-2-klor-6-etyl-4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 79-81°. Etter hydreringen oppnås 3-amino-6-etyl-4H-1-benzotiopyran-4-on med smp. 106-107°.
Eksemp_el_7
På analog måte som beskrevet i eksempel 2 oppnås: N-(4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-okalsyremonoamid med smp. 220° (spaltning), N-(6-klor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid med smp. 245° (spaltning), N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid med smp. 222° (spaltning), N-(6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyre-monoamidmonohydrat med smp. 223° (spaltning), N-(5,6-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyre-monoamid med smp. 2 2 5° (spaltning), N-(5,7-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremono-amid med smp. 217° (spaltning), N-(6-etyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid med smp. 196° (spaltning).
Eksemgel_8
10 g (0,046 mol) 3-amino-6,7-trimetylen-4H-1-benzo- tiopyran-4-on og 10,5 g (0,138 mol) glykolsyre oppvarmes i 1 time ved 120°. Etter avkjøling utrøres reaksjonsblandingen med vann, det krystallinske produktet avsuges, vaskes med vann og tørkes. Etter omkrystallisering fra iseddik oppnås rent N-(6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-2-hydroksy-eddiksyremonoamid med smp. 186,5-188°. På analog måte oppnås: N-(4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-2-hydroksy-eddiksyremonoamid med smp. 159-161°,
N-(6-klor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-2-hydroksy-eddiksyre-monoamid med smp. 215-217°,
N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-2-hydroksy-eddik-syremonoamid med smp. 2 22° (spaltning), og
N-(5,6-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-2-hydroksy-eddiksyremonoamid med smp. 2 2 5° (spaltning).
Eksemp_el_9
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 oppnås utgående fra 3-amino-6,7-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, N-(6,7-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)oksamid-metylesteren med smp. 232-233° og utgående fra 3-amino-5,6-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-
on N-(5,6-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylesteren med smp. 246-248°.
Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:
Ved behandling av 3-(3,4-tetrametylen-fenyltio)-propionsyre /F. Krollpf eif f er og H. Schultze, Ber. 5_6_, 1822
(1923)_7 med konsentrert svovelsyre oppnås en oljeaktig isomerblanding, bestående av 6,7-tetrametylen-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on og 5,6-tetrametylen-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on. Denne isomerblanding oksimeres på analog måte som beskrevet i eksempel 1 med isopentylnitritt og behandles deretter med konsentrert saltsyre. Etter kromatogra
fi av reaksjonsproduktet oppnås 3-amino-2-klor-6,7-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on med smp. 175-176° og 3-amino-2-klor-5,6-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on med smp. 135,5,-136,5°. Begge forbindelser hydreres på analog måte som beskrevet i eksempel 1 til 3-amino-6,7-tetrametylen-
4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 147-148°, og 3-amino-5,6-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 113-114°.
<Ek>sem<p>el_1_0
På analog måte som beskrevet i eksempel 2 oppnås: N-(6,7-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyre-monoamid-hemihydrat med smp. 211° (spaltning) og N-(5,6-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyre-monoamid med smp. 210-211° (spaltning).
Eksemp_el_1_1
Til en løsning av 6,4 g (0,02 mol) N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-oksamid-metylester i 240 ml kloroform tildryppes i løpet av 1 time en løsning av 9,2 g (0,048 mol) m-klorperbenzosyre (90%-ig). Deretter røres blandingen videre i 16 timer ved romtemperatur, utrystes så to ganger med 0,1 N natriumbikarbonatløsning, tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til ca. 80 ml. Denne løsning filtreres over en søyle som er fylt med silikagel, hvorved det elueres med metylenklorid. De enkelte fraksjonene, hver på ca. 300 ml, kontrolleres tynnsjiktskromatografisk. Fraksjonene 1-7 forenes, løsningsmiddelet avdestilleres, den gjenværende rest utrøres med eter og avsuges. Det således oppnådde produkt omkrystalliseres fra etylacetat. På denne måten oppnås ren N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-1,1-dioksyd-4-on-3-yl7-oksamid-metylester med smp. 141,5-142,5°.
Eksemp<el>_2<2>
Til en løsning av 5,05 g (0,0158 mol) N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7_oksalsyreamid-metylester i kloroform tildryppes i løpet av 30 minutter en løsning av 3,03 g (0,0158 mol) m-klorperbenzosyre (90%-ig). Deretter omrøres reaksjonsblandingen i 22 timer ved romtemperatur, inndampes så til tørrhet, resten oppløses i metylenklorid og løsningen filtreres over en søyle som er fylt med silika gel. Den elueres med metylenklorid. De enkelte fraksjonene, hver på ca. 300 ml, kontrolleres tynnsjiktskromatografisk. Fraksjonene 9-15 forenes, løsningsmiddelet avdestilleres og den gjenværende rest utrøres med eter. På denne måten oppnås N-/6-(n-butyl)-1-oksydo-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl/-oksal-syreamid-metylester med smp. 201-202°.
Eksemp_el_1_3
5,25 g (0,02 mol) N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid suspenderes i 40 ml vannfritt dimetylformamid og tilsettes 2,66 g (0,022 mol) tris-(hydroksymetyl) -aminometan og oppvarmes til 70°. Det oppnås på denne måten en klar løsning. Denne helles i 500 ml aceton, det utkrystalliserte saltet avsuges, vaskes med aceton og tørkes. Det oppnås på denne måten analyserent tris-(hydroksymetyl)-aminometan-salt av N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid med smp. 198° (spaltning).
Eksemp_el_1_4
3,9 g (0,015 mol) N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid suspenderes i 60 ml vannfritt metyl-formamid og tilsettes 3,2 g (0,0164 mol) N-metyl-D-glukamin og oppvarmes til 70°. Det oppnås på denne måten en klar løs-ning. Ved avkjøling utkrystalliseres saltet. Det tilsettes 150 ml aceton og saltet avsuges. Deretter omkrystalliseres fra ca. 160 ml metanol. Således oppnås analyserent N-metyl-D-glukaminsalt av N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid. Det smelter ved 126° (spaltning).
Eksemp_el_1_5
Ifølge en av de fremgangsmåter som er oppført i be-skrivelsen, kan det ved siden av de nye forbindelsene som er nevnt i eksemplene 1-14, videre fremstilles: N-(2,6-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyreamid-metylester, N-(2,6-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremono- amid, N-(2-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid, smp. 195°, N-(2-metyl-6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid, N-(6-fluor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid, smp. 235° (spaltning), f.eks. utgående fra 3-amino-6-fluor-4H-1-benzotiopyran-4-on, smp. 168-169°, N-(6-fluor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremetylester, smp. 294° (spaltning) , N-(6-metoksy-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremetyl-ester, smp. 264-266°, N-(6-metoksy-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid, smp. 234° (spaltning), N-(2-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyreamid-metylester, smp. 205-207° (spaltning).
Eksempel_1_6
1,53 g (0,005 mol) N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-2-hydroksy-eddiksyremonoamid oppløses i 60 ml aceton og omrøres med 1 g kaliumpermanganat i 50 ml vann ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under forminsket trykk, resten opptas i metylenklorid og vaskes med vann. Etter tørking av den organiske fasen over natriumsulfat inndampes det. Det oppnås således N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-oksalsyremonoamidet med smeltepunkt 208° (spaltning).
Eksemp_el_1 7
0,3 g (0,0001 mol) N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-oksalsyremonoamid oppløses i 20 ml vannfri metanol som er mettet med saltsyregass og oppvarmes i 12 timer under tilbakeløp, avkjøles og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Resten tilsettes 10 ml vann og gjøres alkalisk med vandig, konsentrert ammoniakkløsning. Det ekstraheres to ganger med 20 ml etylacetat og den organiske fasen vaskes ved 5° med 10 ml 2N kaliumbikarbonat og 10 ml vann, tørkes over
magnesiumsulfat og inndampes under forminsket trykk til tørrhet. Det oppnås således N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotio-pyran-4-on-3-yl7-oksalsyreamidmetylester med smp. 192-193°.
Eksem<p>_<el_>28
1 g N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7_ trikloracetamid oppvarmes i 100 ml etanol og 10 ml 25%-ig natronlut i 5 timer under tilbakeløp. Løsningsmiddelet av-trekkes i vakuum og den vandige resten ansyres med 2N saltsyre. Det oppnås således N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-oksalsyremonoamid med smp. 208° (spaltning).
Utgangsmaterialet kan på analog måte som beskrevet
i eksempel 1 fremstilles ved omsetning av 3-amino-6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on og trikloracetylklorid.
Eksem<g>el_1_9
1,2 g (0,005 mol) N-(4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-2-metoksy-eddiksyremonoamid oppløses i 60 ml aceton og tilsettes 25 ml vann. Så tilsettes kalium porsjonsvis ved romtemperatur under kraftig omrøring inntil det ikke kan ob-serveres noen avfargning mer. Deretter omrøres i ytterligere 12 timer og filtreres. Filtratet inndampes ved forminsket trykk og 50° til tørrhet. Resten tilsettes 20 ml isvann og opptas med kloroform. Den organiske fasen vaskes, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. På denne måten oppnås N-(4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyreamid-metylester med smp. 192-193°.
Utgangsmaterialet kan på analog måte som beskrevet i eksempel 1 oppnås ved omsetning av 3-amino-4H-1-benzotio-pyran-4-on og 2-metoksyeddiksyre.
Eksemp_el_20
6,1 g (0,025 mol) N-/6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-cyanoformamid oppløses i 75 ml 90%-ig svovelsyre og løsningen omrøres ved romtemperatur over natten. Deretter helles reaksjonsblandingen på is og det utfelte produktet
avsuges. Det vaskes først med vann, så med etanol. Etter tørking oppnås N-/6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl/- oksalsyremonoamid med smeltepunkt 222° (spaltning).
N-/6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-cyanoform-amid kan eksempelvis fremstilles fra 3-amino-6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on og cyanformylklorid /R. Appel et al., Angew.Chem. 9J5 (1983) 807?.
Eksempel 21_
2.4 g (0,01 mol) N-/6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3- yl/-cyanoformamid suspenderes i 50 ml metanol og oppvarmes i 14 timer ved 80° (glassbomberør). Deretter inndampes reaksjonsblandingen vidtgående, avsuges, vaskes først med litt metanol, og så med eter og tørkes. Det oppnås på denne måten N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyreamid-metylesteren med smeltepunkt 238-240°C.
Eksemp_el_22
9,6 g (0,05 mol) 3-amino-6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4- on, 0,52 g (0,005 mol) oksalsyremonometylester og 11,3 g (0,055 mol) N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid oppløses i 150 ml tetrahydrofuran og omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet, resten ut-røres med 250 ml metylenklorid, det uoppløste N,N'-dicyklo-heksyl-urinstoffet avsuges, filtratet inndampes, og kromatograferes over en søyle som er fylt med silikagel. Det elueres med metylenklorid og det oppnås på denne måten N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyreamid-mety1-esteren, med smp. 237-239°.
Eksemp_el_23
5.5 g (0,02 mol) N-(4H-2,3-dihydro-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyreamid-metylester oppløses i en blanding av 80 ml iseddik og 10 ml eddiksyreanhydrid. Deretter tilsettes ved ca. 100° 6,9 g (0,02 mol) tritylperklorat. Reaksjonsblandingen holdes i det hele i ca. 30 minutter ved 100°,
den inndampes i vannstrålevakuum til tørrhet og ekstraheres med eter. Ekstraksjonsresten utrives med 150 ml mettet natriumbikarbonatløsning, avsuges, vaskes med vann og tørkes. Deretter omkrystalliseres råproduktet fra 2-etoksyetanol.
På denne måten oppnås N-(4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksal-syreamid-metylester med smp. 258°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en suspensjon av 3,7 g (0,017 mol) 3-amino-2,3-dihydro-4H-1-benzotiopyran-4-on-hydroklorid i 250 ml kloroform tilsettes 2,3 g (0,019 mol) oksalsyremonometylesterklorid og deretter tildryppes 3,8 g trietylamin. Det omrøres enda 1 time ved romtemperatur, så rystes reaksjonsblandingen to ganger med hver gang 100 ml vann, kloroformfasen tørkes med vannfritt magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Den gjenværende oljen oppløses i metylenklorid og kromatograferes på en søyle som er fylt med silikagel. Det oppnås N-(4H-2,3-dihydro-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyreamid-metylester med smp. 107-108°.
Eksemp_el_24
En løsning av 8,9 g (0,025 mol) N-/2-klor-6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7_oksalsyreamid-metylester og 2,8 g trietylamin i 200 ml etanol hydreres ved 20-25° i nærvær av 1 g 10%-ig palladiumkull ved normaltrykk. Katalysatoren avfiltreres, filtratet inndampes til tørrhet og resten omkrystalliseres fra 2-etoksyetanol. Det oppnås således N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7~oksalsyreamid-metylester med smp. 193-195°.
Utgangsmaterialet N-/2-klor-6-(n-butyl)-4H-1-benzotio-pyran-4-on-3-yl7_oksalsyreamid-metylester kan oppnås analogt som beskrevet i eksempel 1, ved omsetning av 6,7 g (0,025 mol) 2-klor-3-amino-6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on med 3,4 g (0,028 mol) oksalsyremonometylesterklorid i nærvær av 2,8 g (0,028 mol) trietylamin.
Eksemp_el_25
En 2%-ig vandig løsning av N-(6-metyl-4H-1-benzotio- pyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid som er egnet for inhalering, kan fremstilles som følger. (Sammensetning for 100 ml)
Det aktive stoffet oppløses i nydestillert vann og løsningen tilsettes dinatriumsaltet av etylendiamintetra-eddiksyren og benzalkoniumkloridet, dette er en blanding av alkyl-metyl-benzylammoniumklorider, hvori alkyl inneholder 8-18 karbonatomer. Etter fullstendig oppløsning av bestand-delene bringes den oppnådde løsningen på et volum av 100 ml med vann, påfylles og lukkes gasstett.
Eksemp_el_26
Kapsler som er egnet for insufflasjon og som inneholder 0,025 g N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid, kan fremstilles som følger: (Sammensetning for 1000 kapsler)
Det aktive stoffet og laktosen (finmalt) blandes godt med hverandre. Det oppnådde pulver siktes og fylles i porsjoner på hver 0,05 g i gelatinkapsler.
Eksemp_el_27
Tabletter som inneholder 100 mg N-(6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid som aktivt stoff kan eksempelvis fremstilles med følgende sammensetning:
Fremstilling
Det aktive stoffet blandes med melkesukkeret, en del av hvetestivelsen og med kolloidal kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen forklistres med en 5-ganger så stor mengde vann på vannbad og pulverblandingen knas ut med dette klisteret, til det er oppstått en svakt plastisk masse. Denne massen drives gjennom en sikt med ca. 1 mm maskevidde, tørkes og det tørre granulatet drives enda en gang gjennom en sikt. Så tilblandes resten av hvetestivelsen, talken og magnesiumstearatet. Den oppnådde tabletteringsblanding presses til tabletter på hver 250 mg med bruddhakk.
Eksemp_el_28
På analog måte som beskrevet i eksemplene 25 til 27 kan det også fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder en annen forbindelse ifølge et aveksemplene 1-24.
Claims (19)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R 1 betyr hydrogen eller en alifatisk rest, n står for 0,
1 eller 2, Ph er substituert eller usubstituert 1,2-fenylen og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R, i hvilken R betyr karboksy eller forestret karboksy, og deres salter, karaktertsert ved at i en forbindelse med formelen
hvor n, Ph og R^ har de angitte betydninger og A' betyr en gruppe som kan overføres til A, overføres A til A <1> eller en forbindelse med formelen
hvor n, Ph, A og R^ har de angitte betydninger, eller et salt derav dehydreres til den tilsvarende forbindelse med formelen(I) eller i en forbindelse med formelen
hvor n, Ph og A har de angitte betydninger, og R. ' betyr en rest som kan overføres til R^ , overføres resten R^' til R^ eller en forbindelse med formelen
hvor Ph har den angitte betydning og X4 betyr en gruppe med formelen -S(0) -C(R1)=C(A)-X5 , i hvilken X5 betyr eventuelt funksjonelt omdannet karboksy, eller et salt derav ringsluttes eller i en forbindelse med formelen
hvor A, R^ , n og Ph har de angitte betydninger og X,, og Xg sammen er rester som kan overføres til oksogruppen, eller et salt derav, overføres X-c > og X6, til oksogruppen og, om ønsket, overføres en fri forbindelse som kan oppnås ifølge fremgangsmåten til en annen fri forbindelse, overføres et salt som kan oppnås ifølge fremgangsmåten til den frie forbindelsen eller til et annet salt, overføres en fri forbindelse som kan oppnås ifølge oppfinnelsen til et salt og om ønsket oppdeles en isomerblanding som kan oppnås ifølge fremgangsmåten i sine bestanddeler.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det utgås fra en forbindelse som oppnås på et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten som mellomprodukt, og de manglende trinnene gjennomfø res og/eller det anvendes et utgangsstoff i form av et salt, isomerer og/eller racemater henholdsvis antipoder eller spesielt dannes under reaksjonsbetingelsene.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved at R^ betyr hydrogen, laverealkyl eller laverealkenyl, n står for 0, 1 eller 2, Ph betyr 1,2-fenylen som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen som sammenbindes av to nabo-C-atomer, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, hydroksylaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, laverealkanoyl, laverealkanoyloksy, nitro og/eller halogen, og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R, i hvilken R betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen som sammenbindes av to nabo-C-atomer, hydroksylaverealkyl, halogenlaverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, hydroksylaverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, laverealkanoyl, laverealkanoyloksy, nitro og/eller halogen, og deres salter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med formelen I, karakterisert ved at R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, n står for 0, 1 eller 2, Ph betyr 1,2-fenylen som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, lavere alkenyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen som er sammenbundet med to nabo-C-atomer, hydroksylaverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkenyloksy, laverealkyltio, laverealkansulfinyl, laverealkansulfonyl, laverealkanoyl, laverealkanoyloksy, nitro og/eller halogen, og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R, i hvilken R er karboksy eller laverealkoksykarbonyl, og deres salter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved atR^ betyr hydrogen eller laverealkyl, n står for 0, Ph betyr 1,2-fenylen som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, laverealkenyl, 3-eller 4-leddet laverealkylen som er sammenbundet med to nabo-C-atomer, laverealkoksy og/eller halogen, og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R, i hvilken R betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl, og deres salter.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med formel I, karakterisert ved at R^ betyr hydrogen, n står for 0, Ph betyr 1,2-fenylen som er usubstituert eller substituert en eller flere ganger med laverealkyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen med 3 til og med 7 C-atomer som sammenbindes med to nabo-C-atomer, laverealkoksy og/eller halogen, og A betyr en gruppe med formelen -NH-CO-R i hvilken R betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl, og deres salter.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med formel Ia
karakterisert ved at R betyr karboksy, R2 og R^ betyr hydrogen og R^ betyr hydrogen, laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller laverealkoksy med til og med 4 C-atomer eller hvor R betyr karboksy, R2 og R^ sammen ut-gjør tri- eller tetrametylen og R^ betyr hydrogen, og deres salter.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med formel (Ia), karakterisert ved at R betyr karboksy, R2 og R^ betyr hydrogen og R^ betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer eller hvor R2 og R^ sammen betyr tri- eller tetrametylen og R^ er hydrogen eller hvor R^ og R^ sammen betyr tri- eller tetrametylen og R2 er hydrogen, og deres salter.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser med formelen (Ia), karakterisert ved at R betyr karboksy, R2 og R^ betyr hydrogen og R^ betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, spesielt metyl, eller hvor R2 og R^ sammen betyr tri- eller tetrametylen og R^ er hydrogen, og deres salter.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-oksalsyreamidmetylester, N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7_oksalsyremonoamid eller et salt derav, N-(4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oks-amid-metylester , N-(6-klor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester, N-(6-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-yl)-oksamid-metylester, N-(6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester, N-(5,6-trimetylen-4H-1-benzotio-pyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester, N-(5,7-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester, N-(6-etyl-4H-1 -benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamid-metylester, N-(6-klor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav, N-(6,7-tetra-metylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamidmetylester, N-(5,6-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksamidmetylester, N-/6-(n-butyl)-4H-1-benzotio-pyran-1,1-dioksyd-4-on-3-yl7-oksamid-metylester, N-/6-(n-butyl)-1-oksydo-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl7-oksalsyreamid- metylester, N-(2,6-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyreamid-metylester, N-(2,6-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav, N-(2-metyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav, N-(2-metyl-6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav, N-(6-fluor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav, N-(6-fluor-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyre-metylester, N-(6-metoksy-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremetylester eller N-(6-metoksy-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-(4H-1-benzotio-pyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-(6-metyl-4H-1 - benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-(6,7-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-(5,6-trimetylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-(5,7-dimetyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-(6-etyl-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-(6,7-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av N-(5,6-tetrametylen-4H-1-benzotiopyran-4-on-3-yl)-oksalsyremonoamid eller et salt derav.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en forbindelse ifølge et av kravene 1-18 blandes med vanlige hjelpe-og bærerstoffer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH200084 | 1984-04-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851617L true NO851617L (no) | 1985-10-25 |
Family
ID=4223548
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851617A NO851617L (no) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | 3-substituerte tiopyroner. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4614745A (no) |
EP (1) | EP0159964A3 (no) |
JP (1) | JPS60233069A (no) |
AU (1) | AU4163585A (no) |
DD (1) | DD235870A5 (no) |
DK (1) | DK181485A (no) |
ES (3) | ES8706143A1 (no) |
FI (1) | FI851586L (no) |
GR (1) | GR850964B (no) |
HU (1) | HUT38099A (no) |
IL (1) | IL74980A0 (no) |
NO (1) | NO851617L (no) |
PH (1) | PH22634A (no) |
PT (1) | PT80327B (no) |
ZA (1) | ZA853007B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4201720A1 (de) * | 1992-01-23 | 1993-07-29 | Basf Ag | Thiochromenonderivate als antidots und sie enthaltende herbizide mittel |
WO1999046268A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
JP5317879B2 (ja) * | 2009-07-31 | 2013-10-16 | 富士フイルム株式会社 | 新規化合物、重合性組成物、カラーフィルタ、カラーフィルタの製造方法、固体撮像素子、並びに、平版印刷版原版 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
US4013771A (en) * | 1975-12-15 | 1977-03-22 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminothiochromones |
LU77786A1 (de) * | 1977-07-15 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate |
FR2411186A1 (fr) * | 1977-12-12 | 1979-07-06 | Philagro Sa | Nouveaux derives d'ureido-3 (thio)chromones et compositions herbicides les contenant |
-
1985
- 1985-04-12 US US06/722,632 patent/US4614745A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-18 EP EP85810171A patent/EP0159964A3/de not_active Withdrawn
- 1985-04-22 DD DD85275426A patent/DD235870A5/de unknown
- 1985-04-22 FI FI851586A patent/FI851586L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-04-22 PH PH32172A patent/PH22634A/en unknown
- 1985-04-22 IL IL74980A patent/IL74980A0/xx unknown
- 1985-04-22 GR GR850964A patent/GR850964B/el unknown
- 1985-04-22 PT PT80327A patent/PT80327B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 NO NO851617A patent/NO851617L/no unknown
- 1985-04-23 DK DK181485A patent/DK181485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 ES ES542500A patent/ES8706143A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 ZA ZA853007A patent/ZA853007B/xx unknown
- 1985-04-23 HU HU851561A patent/HUT38099A/hu unknown
- 1985-04-23 AU AU41635/85A patent/AU4163585A/en not_active Abandoned
- 1985-04-24 JP JP60086643A patent/JPS60233069A/ja active Pending
-
1986
- 1986-05-30 ES ES555531A patent/ES8800923A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 ES ES555532A patent/ES8800924A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8800924A1 (es) | 1987-12-01 |
IL74980A0 (en) | 1985-08-30 |
PT80327A (en) | 1985-05-01 |
FI851586L (fi) | 1985-10-25 |
DK181485A (da) | 1985-10-25 |
ES8706143A1 (es) | 1987-06-01 |
FI851586A0 (fi) | 1985-04-22 |
DK181485D0 (da) | 1985-04-23 |
US4614745A (en) | 1986-09-30 |
HUT38099A (en) | 1986-04-28 |
JPS60233069A (ja) | 1985-11-19 |
ES8800923A1 (es) | 1987-12-01 |
PH22634A (en) | 1988-10-28 |
ES555531A0 (es) | 1987-12-01 |
EP0159964A3 (de) | 1986-10-08 |
EP0159964A2 (de) | 1985-10-30 |
GR850964B (no) | 1985-11-25 |
ES555532A0 (es) | 1987-12-01 |
ES542500A0 (es) | 1987-06-01 |
ZA853007B (en) | 1985-12-24 |
PT80327B (en) | 1987-02-16 |
DD235870A5 (de) | 1986-05-21 |
AU4163585A (en) | 1985-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2268793T3 (es) | Anilidas sustituidas. | |
NO770061L (no) | Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler. | |
NO160781B (no) | 1,2,5-tiadiazolderivater. | |
NO177852B (no) | Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler | |
NO172536B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyre- og sulfonsyreamider | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
US3075976A (en) | Phenthiazine derivatives | |
NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
NO811229L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere | |
NO851617L (no) | 3-substituerte tiopyroner. | |
NZ248737A (en) | 5-oxo-dibenzo[a,d]cycohepta-1,4-dienes and medicaments thereof | |
US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
DE2737407A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate | |
NO782450L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzopyranderivater | |
NO158185B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,5-difenylpyrazolin-3-on-forbindelser. | |
JPS6129342B2 (no) | ||
NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
NO170931B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater | |
NO138250B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer | |
JPS6335623B2 (no) | ||
US4193928A (en) | Lasalocid derivatives | |
NO812790L (no) | Nye diaryl-imidazol-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse | |
NZ211879A (en) | Benzothiopyranones and their production | |
US3923859A (en) | Substituted fulvene acetic acids and derivatives | |
JPS62148490A (ja) | 1−H−ピリド−〔3,2−b〕〔1,4〕−チアジン |