NO172536B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyre- og sulfonsyreamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyre- og sulfonsyreamider Download PDF

Info

Publication number
NO172536B
NO172536B NO900418A NO900418A NO172536B NO 172536 B NO172536 B NO 172536B NO 900418 A NO900418 A NO 900418A NO 900418 A NO900418 A NO 900418A NO 172536 B NO172536 B NO 172536B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl ester
acid methyl
acid
ethyl
melting point
Prior art date
Application number
NO900418A
Other languages
English (en)
Other versions
NO900418D0 (no
NO172536C (no
NO900418L (no
Inventor
Leo Alig
Albrecht Edenhofer
Marcel Mueller
Arnold Trzeciak
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO900418D0 publication Critical patent/NO900418D0/no
Publication of NO900418L publication Critical patent/NO900418L/no
Publication of NO172536B publication Critical patent/NO172536B/no
Publication of NO172536C publication Critical patent/NO172536C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvori
A er en rest
B er en rest
W er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2=CH-, -CH=CH-CH2-,
-(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -COCH2-,
-CH(OH)CH2- eller -CH2COCH2-;
X er -CONR2-, -NR2CO-, -S02NR2- eller -NR<2>S02-;
Y er -CH2CH2-, CH2CH20-, -OCH2-, CH(CH3)CH2-, -CH=CH-,
-CH2-CH=CH-, -C(Q<X>,Q<2>)-CO(CH2)d-, <->CH2-,
—CH2CH2CH2— , —CH (CH3) CH2CH2—, —CH2COCH2— ,
-C(Q<1>,Q<2>)-CH(OH)-, -C(Q<1>,Q<2>)-CH(SSCH3)-,
-CH(CH2OH) CH2- eller -CH (COOR) CH2-, hvorunder hydroksygrupper kan foreligge som laverealkyletere, di(laverealkyl)amino-laverealkyletere eller som estere
av laverealkankarboksylsyrer,
Z er -OCH2-, -NR<6>CH2-, -CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-,
-CH2-, -CH=CH- eller -C (CH3) =CH-;
R er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl; Q<1> og Q<2> er hydrogen eller laverealkyl;
R<1> er amidino eller guanidino;
R2 er hydrogen, laverealkyl, fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med COOR;
R<*> er hydrogen, laverealkoksy, halogen, laverekarbalkoksy,
eller en rest -Z-COOR eller -CH=CH- (CH2)nCOOR;
R<6> er hydrogen, laverealkyl eller benzyl,
n er et heltall fra 0-4;
a,c og d 0 eller 1;
b er et heltall fra 0-2, hvorunder a og b er 0, når c er 1, og c er 0 når a eller b er forskjellig fra 0;
og av fysiologisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I og deres salter kan anvendes for fremstilling av legemidler for behandling av tromboser, apopleksi, hjerteinfarkt, betennelser, arteriosklerose, samt av tumorer.
Uttrykket "lavere" angir grupper med 1-6 C-atomer. Eksempler på laverealkylgrupper i seg selv eller som bestanddel av alkoksy eller alkylamino er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
Eksempler på laverealkankarboksylsyrer, med hvilke de eventuelt tilstedeværende hydroksygrupper i Y kan være forestret, er eddiksyre, propionsyre og smørsyre. Eksempler på ketal- og tioketalgrupper er laverealkyl- og laverealkylen-ketaler henholdsvis -tioketaler såsom dimetoksy-, etylen-dioksy-, dimetyltio- og etylenditiogrupper. Eksempler på laverealkyletere er metyl- og etyleter. Eksempler på enoletergrupper Y er gruppene -CH=C(OCH)3- og -CH2-C(OCH3)=CH-.
Forbindelsene med formel I kan være solvatisert, spesielt hydratisert. Hydratiseringen kan skje i forbindelse med fremstillingsprosessen eller etterhvert som følge av de hydroskopiske egenskapene til en først vannfri forbindelse med formel I.
Eksempler på fysiologisk fordragelige salter av forbindelsen med formel I er salter med fysiologisk fordragelige mineralsyrer, såsom saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, såsom metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, ravsyre eller salicylsyre. Forbindelsene med formel I kan også danne salter med fysiologisk fordragelige baser. Eksempler på slike salter er alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammoniumsalter, såsom Na-, K-, Ca- eller trimetylammoniumsalt. Forbindelsene med formel I kan også foreligge i form av zwitterioner.
Forbindelsene med formel I som kan inneholde ett eller flere asymmetriske C-atomer kan foreligge som enantiomerer, som diastereomere eller som blandinger derav, f.eks. som racemater.
Foretrukne forbindelser er forbindelser med formel R^A-X-Y-B-Z-COOR Ia, hvori Y = -CH2CO-.
Særlig foretrukne forbindelser er forbindelsene [[4-(p-amidino-N-metylbenzamido)-acetyl-o-fenylen]dioksy]-dieddiksyre,
[p-[N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl]fenoksy]eddiksyrehydroklorid og
p-[(5-amidinopikolinamido)acetyl]-fenoksyeddiksyre.
Forbindelser med den generelle formel I og deres salter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at
a) i en forbindelse med den generelle formel
hvori R<5> er laverealkyl eller benzyl og A, B, W, X, Y,
Z, a, b og c har den ovenfor angitte betydning, og hvor eventuelt tilstedeværende karboksygrupper i molekylet
foreligger som ester,
overføres nitrilgruppen i amidinogruppen, eller
b) i en forbindelse med den generelle formel
hvori A, B, X, Y, Z, R<5>, a, boge har den ovenfor angitte betydning, og hvor eventuelt tilstedeværende karboksygrupper i molekylet foreligger som ester, overfører aminogruppen i guanidinogruppen, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori E er en aktivert estergruppe eller klor eller brom og R<1>, A, W og a har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel
hvori Y, B, Z, R<5>, R<2>, b og c har den ovenfor angitte
betydning,
avspalter en eventuelt tilstedeværende benzylgruppe R<5> og om ønsket forvandler tilstedeværende funksjonelle grupper i en således erholdt forbindelse med den generelle formel I.
Overføringen av nitrilgruppen i amidinogruppen ifølge fremgangsmåtevariant a) kan utføres ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at man omsetter nitrilet med hydrogensulfid og en base såsom trietylamin i et løsnings-middel såsom pyridin til et tioamid, metylerer dette f.eks. med metyljodid i aceton og omsetter den således erholdte metyltioformimidoyl-forbindelse (dvs. en forbindelse med formel I, hvor gruppen -C(NH)SCH3 står i stedet for R<1>) med ammoniumacetat.
I fremgangsmåtevariant b) kan amidino- og guanidinogrupper være beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper såsom ■ benzyloksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl. Eksempler på grupper R<11> er -C(NH)NH-CO-Obenzyl, -C(N-Boc)NH-Boc, -NHC(NH)NHN02 og -NHC(N-Boc)NH-Boc, hvorunder Boe betyr tert.butoksykarbonyl.
Disse beskyttelsesgrupper kan avspaltes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i tilfelle av en benzyloksykarbonylgruppe eller en nitrogruppe, eller ved behandling med en syre såsom trifluoreddiksyre i tilfelle en tert.butoksykarbonylgruppe.
Overføringen av aminogruppen i guanidinogruppen ifølge fremgangsvariant c) kan skje ved omsetning med 2-S-isotiourea-etansulfonat i nærvær av en base såsom Na2C03 eller NaOH ved temperaturer opp til ca. 40°C.
Eksempler på aktiverte estergrupper COE i forbindelsene med formel V er p-nitrofenylesteren eller 4,6-dimetoksy-l,3,5-triazin-2-yl-esteren. Omsetningen av den aktiverte ester V med aminet VI ifølge fremgangsvariant d) kan foretas på i og for seg kjent måte i nærvær av en base såsom trietylamin, N-metylmorfolin eller pyridin.
En benzylestergruppe R<5> tilstede i fremgangsmåtesluttpro-duktet kan på i og for seg kjent måte spaltes hydrogenolytisk, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en edelmetallkatalysator, såsom Pd eller Pt02. Som omvandling av funksjonelle grupper i en forbindelse med formel I kommer også forsåpningen av estergrupper R<5> i betraktning, og av estergrupper, som kan være tilstede i restene R<2>, R<3> og R<4> og Y; spaltningen av eter-e]ler enoletergrupper, ketal- eller tioketalgrupper, som kan foreligge i resten Y; hydrogeneringen av olefiniske dobbelt-bindinger i resten Y eller Z; og overføringen av karbok-sylsyregrupper i salter.
Disse omvandlinger kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med baser, såsom vandig-alkoholisk NaOH for forsåpning av estergrupper eller ved behandling med syrer, såsom vandig alkoholisk saltsyre for spaltning av eter- og ketalgrupper, eller ved katalytisk hydrogenering av en
-C=C-binding i Y eller Z.
Utgangsforbindelsen med formel II-VI kan fremstilles som tneskrevet i det følgende:
Et syrederivat med de generelle formler
eller
hvor Rx betyr -CN, en gruppe R<11> eller en beskyttet aminogruppe og E en aktivert estergruppe eller klor eller brom,
kan omsettes med et amin med den generelle formel
til en forbindelse med formelen II, III eller IV, hvori X er en gruppe -CONR<2-> eller -SOzNR<2>.
Analogt kan et syrederivat med de generelle formler
eller
omsettes med et amin med den generelle formel
til en forbindelse med formel II, III eller IV, hvori X er en gruppe -NR<2>CO- eller -NR<1>S02-.
Kondensasjonen kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved metoden for aktiverte estere eller blandede anhydrider eller gjennom syrekloridene. Eksempelvis omsettes for fremstilling av en forbindelse VII eller VIII den tilsvarende syre med 2-klor-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazin i nærvær av N-metylmorfolin til en aktivert ester, som kan omsettes in situ med aminet IX. Som aktivert ester kan også en p-nitrofenylester anvendes. Blandede anhydrider kan oppnås ved omsetning av syren med klormaursyre-isobutylester. Alternativt kan et halogenid med formel VII eller VIII omsettes i nærvær av en base, såsom trietylamin med et amin IX.
Såfremt reaksjonspartnerne i gruppene A og B inneholder primære eller sekundære aminogrupper eller karboksylgrupper, beskyttes disse grupper hensiktsmessig. En egnet beskyttelses-gruppe for aminogrupper er f.eks. tert.-butoksykarbonyl. En karboksygruppe kan beskyttes gjennom forestring, f.eks. som alkylester. Innføringen og fjerningen av slike grupper kan skje på i og for seg kjent måte.
En beskyttet guanidinogruppe, f.eks. -NHC(N-Boc)-NH-Boc, kan oppbygges ut fra en aminogruppe ved omsetning av aminet i t-butanol, vann og trietylamin med en N,N'-bis(t-butoksy-karbonyl)-S-metylisotiourea.
Utgangsforbindelsene VII eller VIII kan fremstilles med en beskyttet amidinogruppe ved at man overfører et tilsvarende nitril som beskrevet ovenfor for forbindelsen II i amidinet og omsetter dette med et reagens som gir beskyttelsesgruppen. F.eks. kan man ved omsetning av et amidin med klormaursyrebenzylester i nærvær av trietylamin danne en beskyttet amidinogruppe med formelen -C(NH(NH-CO-Obenzyl.
Forbindelsene med formel I, deres solvater og deres salter hemmer både dannelsen av fibrinogen, fibronektin og av Wille-brand-faktoren på fibrinogenreseptoren til blodplater (glykoprotein Ilb/IIIa) samt bindingen av disse og ytterligere adhesive proteiner, såsom vitronektin, kollagen og laminin, til de tilsvarende reseptorer på overflaten av forskjellige celletyper. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen påvirker dermed celle-celle- og celle-matrise-veksel-virkningen. Spesielt forhindrer de dannelsen av blodplate-tromber og kan anvendes ved bekjempelse, henholdsvis forebygning av sykdommer, såsom trombose, apopleksi, hjerteinfarkt, betennelser og arteriosklerose. Videre har disse forbindelser en virkning på tumorceller, idet de hemmer deres metastase. Således kan de også anvendes som antitumormidler.
Hemningen av fibrinogenbindingen til fibrinogenreseptoren,
glykoprotein Ilb/IIIa, kan påvises som følger:
Glykoproteinet Ilb/IIIa utvinnes fra Triton X-100-ekstrak-ter av menneskers blodplater og renses ved lektinaffinitets-kromatografi (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) og kromatografi på en Arg-Gly-Asp-Ser-affinitetssøyle (Science 231, 1986, 1559-62). Det således erholdte reseptorprotein bindes til mikrotiterplater. Den spesifikke binding av fibrinogen til den immobiliserte reseptor bestemmes ved hjelp av et ELISA-system ("enzyme-linked immunosorbent assay"). De etterfølgende lC50-verdier tilsvarer den konsentrasjon av forsøkssubstansen som trengs for å hemme bindingen av fibrinogen til den immobiliserte reseptor med 50%:
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
Gjennom en suspensjon av 2,0 g 4-[2-(p-cyanobenzamido)-etyl]fenoksyeddiksyremetylester i 24 ml pyridin/trietylamin (7:1) ble i 45 minutter ved 0°C H2S ledet. Etter 12 timer ble den dannede løsning inndampet, resten oppslemmet i metanol og filtrert. Filterresten ble straks oppslemmet i 30 ml aceton og blandet med 4 ml metyljodid. Etter 2,5 timer filtrerte man fra, resten ble vasket med litt aceton og etter tørking opp-løst i 20 ml metanol. Etter tilsetning av 2,0 g ammoniumacetat lot man omsette 2 timer ved romtemperatur, hvorunder en fargeløs felling ble dannet, som ble frafiltrert og omfelt fra metanol. Etter tørking i høyvakuum ble p-[2-(p-amidino-benzamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester oppnådd som acetatsalt, smeltepunkt over 200°C.
Fremstilling av utqangsmaterialet:
Til en på 0°C avkjølt oppslemming av 1,47 g p-cyanobenzo-syre og 1,79 g 2-klor-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazin i 40 ml diklormetan, satte man 1,12 ml N-metylmorfolin. Etter 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen kjølt til 0°C og blandet med en oppslemming av 2,45 g 4-(2-aminoetyl)fenoksyeddiksyremetylester (fremstilt analogt med fremstillingen av etylesteren som er beskrevet i DE-OS 2809377) og blandet med 1,1 ml N-metylmorfolin i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble rørt natten over ved romtemperatur og deretter inndampet. Resten ble oppslemmet i eddikester/vann og filtrert, filtratet i rekkefølge vasket med IN saltsyre, vann, mettet natriumbikarbonatløsning og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Etter oppslemming av resten i eter/diklormetan/heksan filtrerte man og tørket den erholdte 4-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester, smeltepunkt 149-151'C.
Eksempel 2
Til en suspensjon av 800 mg av acetatsaltet av p-±2-(amidinobenzamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylesteren i metanol satte man en løsning av 99 mg natriumhydroksyd i 1,5 ml vann. Etter 2 timer ved 63°C ble reaksjonsblandingen inndampet, resten oppslemmet i 20 ml vann og nøytralisert med 822 mg p-toluensulfonsyremonohydrat. Fellingen ble frafiltrert, vasket med litt vann og tørket i høyvakuum, hvorunder man fikk p-toluensulfonsyresaltet av [p-[2-(p-amidinobenzamido)-etyl]fenoksy]eddiksyre, smeltepunkt over 200"C.
Eksempel 3
Analogt med eksempel 1 fikk man ut fra metyl-[4-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]-2-jodfenoksy]acetat eddiksyresaltet av metyl-[4-[2-(p-amidinobenzamidoetyl]-2-jodfenoksy]acetat, smeltepunkt 2 05-2 06 °C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Til en oppslemming av 6,85 g tyramin i 75 ml tetrahydrofuran dryppet man en løsning av 8,25 g 4-cyanobenzosyreklorid i 25 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 4 ml pyridin dannet det seg en tykk grøt, som etter 1 time ved romtemperatur ble inndampet. Resten ble fordelt mellom eddikester/IN saltsyre, ekstrahert to ganger med eddikester, ekstraktet vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Etter røring av resten med metylenklorid fikk man 5,8 g av et fargeløst pulver, som ble oppslemmet i 50 ml eddiksyre og blandet med 6,5 g jodmonoklorid i 30 ml eddiksyre. Etter 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet og rørt på nytt med metylenklorid. Den dannede felling ble filtrert fra og tørket. Resten ble oppløst i 50 ml dimetylformamid, blandet med 4,5 g pulverisert kaliumkarbonat og 3,7 g bromeddiksyremetylester og holdt 1 time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom eddikester/0,5N saltsyre, ekstrahert med eddikester og omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk metyl-[4-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]-2-jodfenoksy]acetat, smeltepunkt 160°C.
Eksempel 4
Fra eddiksyresaltet av metyl-[4-[2-(p-amidinobenzamido)-etyl]-2-jodfenoksy]acetat fikk man ved behandling med vandig-metanolisk natronlut ved romtemperatur metyl-[4-[2-(p-amidino-benzamido) etyl] -2- j odf enoksy] eddiksyre. Smeltepunkt over 250°C.
Eksempel 5
Analogt med eksempel 1 fikk man ut fra (E)-5-[5-[2-(p-cyanobenzamido) etyl ] -2- (karbometoksymetoksy) fenyl ] -4-penten-syrebenzylester ved påfølgende behandling med hydrogensulfid, metyljodid og ammoniumacetat (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenzamido)-etyl] -2- (karbometoksymetoksy) f enyl] -4-pentensyrebensylester (beige skum etter kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol 19:1 til 4:1 som elueringsmiddel).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 464 mg 4-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]-2-jodfenoksyeddiksyremetylester, 2 ml allyleddiksyrebenzylester, 5,2 mg trifenylfosfin, 5,2 mg palladium(II)acetat og 0,2 ml trietylamin ble oppvarmet 6 timer under argon ved 100°C, hvorved man etter 5 timer igjen tilsatte de samme mengder av trietylamin, trifenylfosfin og palladium(II)acetat. Deretter lot man avkjøle til romtemperatur og fortynnet med diklormetan. Etter kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel eter/petroleter 1:1) fikk man 480 mg (E)-5-[5-[2-(p-cyano-benzamido )etyl]-2-(karbometoksymetoksy)fenyl]-4-pentensyre-benzylester som beige harpiks.
Eksempel 6
Ved basisk hydrolyse analogt med eksempel 2 fikk man fra (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-2-(karbometoksymetoksy)-fenyl]-4-pentensyrebenzylester (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenz-amido) etyl] -2- (karbometoksy) f enyl] -4-pentensyre som monohydrat med smeltepunkt 247-248°C (fra acetonitril/vann).
Eksempel 7
Fra p-[2-(p-cyanobenzamido)etoksyfenyl]eddiksyremetylester fikk man analogt med eksempel 1 p-[2-(p-amidonobenzamido)-etoksyfenyl]eddiksyremetylester som eddiksyresalt med smeltepunkt 222-223°C (fra etanol).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
1,66 g 4-hydroksyfenyleddiksyremetylester ble omsatt i nærvær av 30 ml av N,N-dimetylformamid i nærvær av 2,8 g kaliumkarbonat med 3,05 g N-benzyloksykarbonyl-2-amino-etyljodid. Etter 2 timer ved 100"C inndampet man, fordelte resten mellom vann/eter og ekstraherte med eter. Etter kromatografi av råproduktet fikk man 2,1 g benzyl-[2-[(a-acetoksy-p-tolyl)oksy]etyl]karbamat som fargeløs, seig olje.
En løsning av 1 g benzyl-[2-[(a-acetoksy-p-tolyl)oksy]etyl-]karbamat i metanol ble hydrogenert i nærvær av 10% Pd-karbon til metning. Resten man fikk etter filtrering og inndampning ble oppløst i kloroform, etter tilsetning av 0,75 ml trietylamin og 660 mg 4-cyanobenzoylklorid rørt 30 minutter, deretter vasket med 0,5N natronlut, 0,5N saltsyre og vann, tørket og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra eddikester, hvorunder man fikk 620 mg p-[2-(p-cyanobenzamido)etoksyfenyl]-eddiksyremetylester, smeltepunkt 143-144"C.
Eksempel 8
Analogt med eksempel 2 fikk man fra eddiksyresaltet av p-[2-(p-amidinobenzamido)etoksyfenyl]eddiksyremetylester p-toluensulfonatet av p-[2-(p-amidinobenzamido)etoksy]-fenyleddiksyre, fargeløse nåler med smeltepunkt 183-184°C (vann/acetonitril).
Eksempel 9
Analogt med eksempel 1 fikk man fra p-[2-(p-cyanofenyl-sulfonamido) etoksyfenyl] eddiksyremetylester eddiksyresaltet av p-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)etoksy]fenyleddiksyremetyl-ester som fargeløse krystaller med smeltepunkt 221-222°C (etanol).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
Utgangsmaterialet ble fremstilt fra benzyl-[2-(a-acetoksy-p-tolyl) oksy] etyl] karbamat ved hydrogenolyse av benzyloksykar-bonylresten og etterfølgende omsetning med 4-cyanobenzen-sulfonylklorid i nærvær av trietylamin.
Eksempel 10
Analogt med eksempel 2 fikk man ut fra eddiksyresaltet av p-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)etoksy]fenyleddiksyre-metylester p-toluensulfonatet av p-[2-(p-amidinofenyl-sulf onamido) etoksy] fenyleddiksyre som fargeløse krystaller med smeltepunkt 210-211"C (fra vann).
Eksempel 11
I en løsning av 1,49 g p-[2-(p-cyanobenzolsulfonamido)-etyl]fenoksyeddiksyremetylester i 15 ml pyridin og 1,5 ml trietylamin ble hydrogensulfin innført ved 0-5"C i 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble så holdt natten over ved romtemperatur og deL?tter fordampet i vakuum til tørrhet. Man fikk 1,65 g tioamid som ble oppvarmet i 15 ml aceton med 15 ml metyljodid 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble igjen inndampet i vakuum og resten rørt i 120 ml kloroform med 1,3 0 g ammoniumacetat og 1,0 ml eddiksyre 3 dager ved romtemperatur. Resten man fikk etter fordampning av løsnings-middelet ble oppløst i metanol/vann og filtrert gjennom 30 g Levafit M-5080. Filtratet ble inndampet og krornatografert med vann/metanol (10:1) over 35 g MCI gel. Man fikk 1,0 g rent, amorft p-[2-(p-amidinobenzolsulfonamido)etyl]fenoksyl-eddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3117, 3053, 1756, 1681, 1512, 1333, 1228, 1155, 849 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 1,47 g 4-(2-aminoetyl)fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 190°C) i 75 ml metylenklorid og 1,85 ml trietylamin tilførte man ved 0-5°C i løpet av 20 minutter under røring en løsning av 1,21 g p-cyanobenzensulfoklorid i 20 ml metylenklorid. Etter 2 timer røring ved romtemperatur opparbeider man som vanlig, og råproduktet kromatograferes på kiselgel med kloroform/n-propanol/30% NH3 (1000:10:1). Etter omkrystallisering av de DTLC-rene fraksjoner fra aceton/heksan får man 1,95 g ren p-[2-(p-cyanobenzensulfamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester som fargeløse nåler, smeltepunkt 148-149"C.
Eksempel 12
En løsning av 2,0 g p-[2-(p-amidinobenzensulfonamido)etyl]-fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid i 100 ml etanol og 50 ml IN natronlut røres 90 minutter under argon. For opparbeiding nøytraliserer man med fortynnet saltsyre til pH 6-7 og inndamper i vakuum ved 50°C. De utskilte krystaller filtreres fra og tørkes i vakuum over KOH ved 50°C. Man isolerer 1,70 g ren p-[2-(p-amidinobenzensulfonamido)etyl]fenoksyeddiksyre-metylestersyre. Smeltepunkt 292-293°C.
Eksempel 13
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 1,16 g p-[(S)-2-(p-cyanobenzensulfonamido)propyl]fenoksyeddiksyremetylester 470 mg p-[(S)-2-(p-amidinobenzensulfonamido)propyl]fenoksy-eddiksyremetylesteracetat med smeltepunkt 2 08-210"C (fra metanol).
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-[(S)-2-aminopropyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 150-152°C) og p-cyanobenzensulfoklorid i pyridin. Smeltepunkt 120-122'C
Eksempel 14
Ifølge eksempel 12 og ved etterfølgende behandling med en ekvivalent saltsyre fikk man ut fra p-[(S)-2-(p-amidinobenzen-sulf onamido) propyl]fenoksyeddiksyremetylesteracetat (eksempel 13) rent, amorft p-[(S)-2-(p-amidinobenzensulfonamido)-propyl]fenoksyeddiksyrehydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3342, 3102, 1680, 1609, 1510, 1324, 1206, 1161, 847 can"1.
Eksempel 15
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 700 mg p-[2-(p-cyano-N-metylfenylsulfonamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester 450 g rent, amorft p-[2-(p-amidino-N-metylfenylsulfonamido)-etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3372, 3136, 3047, 1754, 1682, 1610, 1519, 1341, 1219, 1159, 828 cm"<1.>
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-[2-(p-cyanobenzensulfonamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester (se eksempel 1) med butyllitium og metyljodid i dimetoksyetan ved romtemperatur. Smeltepunkt 82-83°C.
Eksempel 16
Ifølge eksempel 14 fremstilte man ut fra p-[2-(p-amidino-N-metylf enylsulf onamido) etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 15) rent, amorft p-[2-(p-amidino-N-metyl-fenylsulfonamido)etyl]fenoksyeddiksyrehydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3277, 2942, 1692, 1609, 1512, 1421, 1335, 1227, 1156, 823 cm"<1>.
Eksempel 17
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 1,0 g p-[2-(p-cyano-N-bensylfenylsulfonamidino)etyl]fenoksyeddiksyremetylester 400 mg rent, amorft p-[2-(p-amidino-N-benzyl-fenylsulfonamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (Kbr) vea 3348, 3031, 1756, 1678, 1607, 1510, 1340, 1210, 1159, 852, 724, 697 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-[2-(p-cyanobenzolsulfonamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester (se eksempel 1) med butyllitium og benzylbromid i dimetoksyetan ved romtemperatur. Smeltepunkt 108-109°C (fra aceton-heksan).
Eksempel 18
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra p-[2-(p-amidino-N-benzylfenylsulfonamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 18) 240 mg ren p-[2-(p-amidino-N-benzylfenyl-sulf onamido) etyl] f enoksyeddiksyre, smeltepunkt 275-276°C (spaltn.).
Eksempel 19
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra p-[2-(p-cyano-benzolsulfonamido)-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylester 300 mg rent p-[2-(p-amidonobenzolsulfonamido)1-hydroksyetyl]-fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid, smeltepunkt 227°C (spaltn.).
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-(2-amido-1-hydroksyetyl)fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 123-125'C) og. p-cyanobenzolsulfoklorid i pyridin. Smeltepunkt 126-129°C (fra aceton/eter).
Eksempel 20
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 2 60 mg p-[2-(p-amidino-benzolsulfonamido)-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 19) 150 mg ren, amorf p-[2-(p-amidinobenxolsulfonamido)-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyre. IR-bånd (KBr) ved 3431, 3036, 1688, 1608, 1572, 1511, 1419, 1321, 1152, 831 cm"<1>.
Eksempel 21
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 650 mg p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylester 450 mg rent p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid med smeltepunkt 215-218"C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-(2-amino-l-hydroksyetyl)fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 123-125°C) og p-cyanobenzosyreklorid i pyridin. Smeltepunkt 140-142°C (fra aceton/heksan).
Eksempel 22
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 450 mg p-[2-(p-amidinobenzamido) -1-hydroksyetyl] fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid 340 g ren p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroksy-etyl] f enoksyeddiksyre, smeltepunkt over 250°C.
Eksempel 23
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 460 mg p-[(p-cyanofenylsulfonamido)aqcetyl]fenoksyeddiksyremetylester 250 mg rent p-[(p-amidinofenylsulfonamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid som hvitt pulver. IR-bånd (KBr) ved 3375, 3078, 1751, 1680, 1599, 1511, 1333, 1217, 1170, 832 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved oksydasjon av p-[2-(p-cyanobenzolsulfonamido)-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylester med mangandioksyd i kloroform. Smeltepunkt 160-162°C (fra aceton/heksan).
Eksempel 24
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 180 mg p-[(p-amidinofenylsulfonamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydro klorid (eksempel 23) 80 mg ren, krystallinsk p-[(p-amidino-fenylsulfonamido)acetyl]fenoksyeddiksyre. NMR-bånd ved 2,49; 2,50; 3,30; 4,44(d); 4,35 ppm.
Eksempel 25
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 300 mg p-[(p-cyanobenzamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylester 120 mg rent, krystallinsk p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid, smeltepunkt 270-271°C (spaltn.). Utgangsmaterialet ble fremstilt ved oksydasjon av p-[2-(p-cyanobenzamido) -1-hydroksyetyl ] fenoksyeddiksyremetylester med mangandioksyd i kloroform. Smeltepunkt 200-203"C.
Eksempel 26
En blanding av 80 mg p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylester (eksempel 25), 40 mg kaliumkarbonat, 10 ml etanol og 4 ml vann ble rørt 4 timer ved romtemperatur under argon. Blandingen ble så blandet med 100 ml vann og nøytralisert med IN HC1 til pH 6. Man konsentrerte i vakuum til 10 ml og lot stå natten over i kjøleskap. Den utskilte felling ble filtrert fra og tørket over KOH i vakuum ved 50°C. Man fikk 52 mg amorf p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]fenoksy-eddiksyre, IR-bånd (KBr) ved 3354, 3286, 3042, 1647, 1598, 1542, 1485, 1422, 1360, 1232, 1177, 994 og 710 cm"<1>.
Eksempel 27
Ifølge eVfc^pel 11 fremstilte man ut fra 300 mg p-[2-(p-cyano-N- (p-karbometoksybenzyl) f enylsulf onamido] etyl] - fenoksyeddiksyremetylester 170 mg rent p-[2-[p-amidino-N-(p-karbometoksybenzyl)fenylsulfonamido]etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3380, 2952, 1757, 1719, 1684, 1611, 1511, 1285, 1210, 1156, 586 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-[2-(p-cyanobenzolsulf onamido) etyl ] fenoksyeddiksyremetylester (se eksempel 1) med butyllitium og p-karboksymetoksybenzylbromid i dimetoksyetan ved romtemperatur. Smeltepunkt 118-119°C (fra aceton/heksan).
Eksempel 28
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 150 mg p-[2-(p-amidino-N- (p-karbometoksybenzyl) f enylsulf onamido] etyl] fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 27) 84 mg ren, amorf p- [ 2- (p-amidino-N- (p-karboksybenzyl) f enylsulf onamido] etyl] - fenoksyeddiksyre. IR-bånd (KBr) ved 3381, 2930, 1689, 1609, 1546, 1511, 1386, 1335, 1156, 823, 592 cm"<1>.
Eksempel 29
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 2,31 g [[4-[2-(p-cyanofenylfulsonamido)etyl]-o-fenylen]dioksy]dieddiksyre-dimetylester 1,3 g rent [[4-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)-etyl]-o-fenylen]dioksy]dieddiksyredimetylesterhydroklorid som hvitt, amorft pulver. IR-bånd (KBr) ved 3351, 3087, 2857, 1759, 1680, 1596, 1515, 1479, 1330, 1218, 1156, 850 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3,4-(2-aminoetyl)fenylen-dioksy-dieddiksyredimetylester med p-cyanobenzensulfoklorid i pyridin, smeltepunkt 130-131°C (fra aceton/heksan).
Eksempel 30
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 500 mg [[4-[2-(p-amidinofeny1sulfonamido)etyl]-o-fenylen]dioksy]dieddiksyre-dimetylesterhydroklorid 400 mg rent, krystallinsk [[4-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)etyl]-o-fenylen]dioksy]dieddiksyre med smeltepunkt 203-205"C.
Eksempel 31
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 960 mg [4-[2-(p-cyanofenylsulfonamido)etyl]-2-metoksyfenoksy]eddiksyre-metylester 830 mg rent, amorft [4-[2-(p-amidinofenyl-sulf onamido )etyl]-2-metoksyfenoksy]eddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3365, 3091, 1749, 1681, 1605, 1515, 1329, 1219, 1151, 850, 806 cml-<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-(2-aminoetyl)-2-metoksyfenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 152-154°C) og p-cyanobenzolsulfoklorid i pyridin, smeltepunkt 13 2-13 3°C.
Eksempel 32
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 770 mg [4-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)etyl]-2-metoksyfenoksy]eddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 31) 570 mg ren, krystallinsk [4-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)etyl]-2-metoksyfenoksy]eddiksyre med smeltepunkt 190-192°C (spaltn.).
Eksempel 33
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 1,0 g (E)-p-[2-(p-cyanofenylsulfonamido)etyl]-/3-metyl-kanelsyre-metylester 0,80 g rent, amorft (E) -p- [2-(p-amidinof enylsulf onamido) etyl] metyl-kanelsyre-metylesterhydroklorid.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-(2-aminoetyl) -/?-metyl-kanelsyre-metylesterhydroklorid (smeltepunkt 197-199°C) og p-cyanobenzolsulfoklorid i pyridin, smeltepunkt 118-12 0°C.
Eksempel 34
Ifølge eksempel 12 fremstilte man under forlengelse av
reaksjonstiden til 24 timer ut fra 300 mg (E)-p-[2-(p-amidinof enylsulf onamido) etyl ] -/3-metyl-kanelsyre-metylesterhydroklorid 140 mg rent, amorft (E)-p-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)etyl]-jS-metyl-kanelsyre. IR-bånd (KBr) ved 3393, 2926, 1698, 1627,
1556, 1479, 1385, 1329, 1246, 1156, 1093, 832, 597 cm"<1>.
Eksempel 35
300 mg (E) -p- [2- (p-amidinof enylsulf onamido) etyl]/3-metyl-kanelsyremetylesterhydroklorid ble oppløst i 40 ml metanol og 4 0 ml eddiksyre, og etter tilsetning av 300 mg 10% Pd/C-katalysator hydrogenerte man inntil opptak av 1 ekvivalent hydrogen ved normaltrykk og romtemperatur. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndampning av løsningsmiddelet fikk man 273 mg amorf p-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)etyl]-Ø-metyl-hydrokanelsyremetylesterhydroklorid.
Eksempel 3 6
Ifølge eksempel 12 fremstilte man under forlengelse av reaksjonstiden til 4 timer ut fra 2 00 mg p-[2-(p-amidinofenyl-sulf onamido) etyl ] -/3-metyl-hydrokanelsyre-metylesterhydroklorid 120 rent, krystallinsk p-[2-(p-amidinofenylsulfonamido)etyl]-/?-metyl-hydrokanelsyre, smeltepunkt over 200°C.
Eksempel 37
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 3,70 g (E)-5-
[(RS)-2-(p-cyanobenzamido)propyl]-^-metyl-2-tiofen-akrylsyreetylesterhydroklorid 2,3 g amorft (E)-5-[(RS)-2-(p-amidino-benzamido) propyl ] -/?-metyl-2-tiof en-akrylsyreetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3254, 3057, 1700, 1679, 1638, 1611, 1541, 1485, 1290, 1164, 861, 712 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av (E)-5-[ (RS) -2-aminopropyl ]-/3-metyl-2-tiofen-akrylsyreetylester med p-cyanobenzoylklorid i pyridin, smeltepunkt 153-154°C (fra aceton/heksan).
Eksempel 38
Ifølge eksempel 34 fremstilte man ut fra 435 mg (E)-5-[ (RS) -2-(p-amidinobenzamido) propyl]-j8-metyl-2-tiofenakryl-syreetylesterhydroklorid (eksempel 37) 200 mg ren (E)-5-[(RS)-2 - (p- am id inoben z am ido) pr opy 1 ] -/3 -me ty 1-2-tiof en- akry 1 sy re. Smeltepunkt over 230°C.
Eksempel 39
Ifølge eksempel 35 fremstilte man ut fra 700 mg (E)-5-[ (RS) -2- (p-amidinobenzamido) propyl] -/3-metyl-2-tiofen-akrylsyreetylesterhydroklorid 360 mg rent, krystallinsk (RS)-5-[ (RS) -2-(p-amidinobenzamido)propyl]-/3-metyl-2-tiofen-propionsyreetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3397, 2929, 1733, 1680, 1636, 1548, 1485, 1278, 1021, 864 cm"<1>.
Eksempel 40
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 320 mg (RS)-5-[ (RS) -2- (p-amidinobenzamido) propyl]/3-metyl-2-tiof en-propionsyreetylesterhydroklorid (eksempel 39) 2 60 mg fargeløst, amorft (RS9-5-[ (RS) -2-(p-amidobenzamido) propyl] -/?-metyl-2-tiofen-propionsyre. IR-bånd (KBr) ved 3262, 2928, 1633, 1557, 1499, 1401, 1155, 869, 698 cm"<1>.
Eksempel 41
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 770 mg p-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]-hydrokanelsyre-metylester 530 mg rent p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-hydrokanelsyremetylester-hydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3297, 3 088, 1735, 1682, 1622, 1548, 1487, 1295, 1172, 864 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-(2-aminoetyl)hydrokanelsyremetylesterhydroklorid med p-cyanobenzoylklorid i metylenklorid i nærvær av trietylamin. Smeltepunkt 142-144°C.
Eksempel 42
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 490 mg p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]hydrokanelsyremetylesterhydroklorid 3430 mg ren krystallinsk p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]hydro-kanelsyre, smeltepunkt over 230"C.
Eksempel 43
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 1,0 g p-[3-(p-cyanobenzamido)propyl]fenyleddiksyremetylesterhydroklorid 0,75 g rent p-[3-(p-amidinobenzamido)propyl]fenyleddiksyremetyl-esterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3261, 3059, 1734, 1680, 1638, 1545, 1484, 1436, 1155, 1014, 863 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-(3-aminopropyl)fenyleddiksyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 168-171°C) med p-cyanobenzoylklorid i metylenklorid og i nærvær av trietylamin. Smeltepunkt 122-124°C (fra aceton/heksan).
Eksempel 44
Ifølge eksempel 12 og etterfølgende overføring med HCl i hydrokloridet fremstilte man ut fra 650 mg p-[3-(p-amidino-benzamido) propyl] f enyleddiksyremetylesterhydroklorid 420 mg p-[3-(p-amidinobenzamido)propyl]fenyleddiksyrehydroklorid som amorft pulver. IR-bånd (KBr) ved 3498, 2923, 1670, 1643, 1545, 1517, 1389, 1280, 1136, 839, 707 cm"<1>.
Eksempel 45
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 1,0 g p-[2-(p-cyanofenylsulfonamido)propyl]fenyleddiksyremetylester 510 mg rent, amorft p-[3-(p-amidinofenylsulfonamido)propyl]fenyl-eddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3420, 3257, 3105, 1718, 1659, 1775, 1520, 1477, 1339, 1227, 1152, 851, 806 cm"1.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-(3-aminopropyl)fenyleddiksyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 168-171"C med p-cyanobenzolsulfoklorid i metylenklorid og i nærvær av trietylamin. Smeltepunkt 149-151"C (aceton/heksan).
Eksempel 46
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 510 mg p-[3-(p-amidinofenylsulfonamido)propyl]fenyleddiksyremetylesterhydro-klorid (eksempel 45) 340 mg rent, krystallinsk p-[3-(p-amidinofenylsulfonamido)propyl]fenyleddiksyre, smeltepunkt over 250°C.
Eksempel 47
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 1,0 g p-[2-(4-cyano-3-pyridylamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester 890 mg rent, amorft p-[2-amidino-3-pyridylamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3430, 3242, 3063, 1762, 1695, 1643, 1515, 1437, 1215, 1081 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 6-cyano-nikotinsyre (smeltepunkt 184-186°C) med klormaursyreetylester i nærvær av 4-etylmorfolin og etterfølgende omsetning med 4-(2-aminoetyl)fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid i tetrahydrofuran. Smeltepunkt 147-149°C (fra aceton/heksan).
Eksempel 48
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 800 mg p-[2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 47) 625 mg rent, krystallinsk p-[2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl]fenoksyeddiksyre. Smeltepunkt
>200°C.
Eksempel 49
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 530 mg p,p'-[[(p-cyanobenzoyl)imino]dietylen]dihydrokanelsyre-dimetylester 220 mg rent, amorft p,p'-[[(p-amidinobenzoyl)imino]dietylen]di-hydrokanelsyre-dimetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3010, 2945, 1794, 1682, 1612, 1514, 1495, 1205, 1018, 851 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-cyanobenzoylklorid med N,N-bis-[4-(2-aminoetyl)dihydrokanelsyre-dimetylester. Sistnevnte fremstiltes ved katalytisk hydrogenering av 4-(2-nitroetylen)kanelsyremetylester i metanol/Pd/C.
Eksempel 50
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 210 mg p,p'-[[(p-amidinobenzoyl)imino]dietylen]dihydrokanelsyre-dimetylesterhydroklorid 115 g ren, krystallinsk p,p'-[[(p-amidino-benzoyl) imino] dietylen jdihydrokanelsyre. Smeltepunkt >220°C.
Eksempel 51
Ifølge eksempel 11 erholdtes ut fra 940 mg p-[2(p-cyano-fenyl)karbamoyl]etyl]fenoksyeddiksyremetylester 600 mg krystallinsk p-[2-[(p-amidinofenyl)karbamoyl]etyl]-fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid, smeltepunkt 230-232"C.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3-(4-hydroksyfenyl)propionsyre med klormaursyreetylester, 4-etylmorfolin og p-aminobenzonitril til p-[2-[(p-cyanofenyl)-karbamoyl]etyl]fenol (smeltepunkt 169-172°C) og etterfølgende foretering med bromeddiksyremetylester/KOH i aceton. Smeltepunkt 140-143°C (fra aceton-heksan).
Eksempel 52
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 570 mg p-[2-[(p-amidinofenyl)karbamoyl]etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklo rid 450 mg p-[2-[(p-amidinofenyl)karbamoyl]etyl]fenoksy-eddiksyre. Smeltepunkt >250°C.
Eksempel 53
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 1,02 g a-[(p-cyanobenzyl)karbamoyl]-p-tolyloksyeddiksyremetylester 0,8 g rent, amorft a-[(p-amidinobenzyl)karbamoyl]-p-tolyloksy-eddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3376, 3263, 3060, 1751, 1654, 1612, 1511, 1180, 1080 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-hydrok-syfenyleddiksyre med klormaursyreetylester/4-etylmorfolin og etterfølgende p-cyanobenzylamin til p-[(p-cyanobenzyl)kar-bamoyl ] metyl] f enol (smeltepunkt 176-178°C) og påfølgende foretering med bromeddiksyremetylester/KOH i aceton. Smeltepunkt 143-145°C (fra aceton-heksan). IR-bånd (KBr) ved 3284, 3034, 2232, 1747, 1637, 1610, 1536, 1509, 1374, 1219, 1093, 810 cm"<1>.
Eksempel 54
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 391 mg a-[(p-amidinobenzyl)karbamoyl]-p-tolyloksyeddiksyremetylesterhydro-klorid 305 g amorf a-[(p-amidinobenzyl)karbamoyl]-p-tolyloksy-eddiksyre. IR-bånd (KBr) ved 3289, 3044, 1697, 1651, 1612, 1409, 1249, 1222, 1057, 850, 775 cm"<1>.
Eksempel 55
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 400 mg p-[)p-cyanofenetyl)karbamoyl]fenoksyeddiksyremetylester 322 mg rent, amorft p-[(p-amidinofenetyl)karbamoyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3400, 3175, 1755, 1694, 1640, 1608, 1550, 1509, 1435, 1294, 1086, 764 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-hydrok-sybenzosyre med klormaursyreetylester/4-etylmorfolin og påføl-gende tilsetning av p-cyanofenetylamin til p-[(p-cyano-fenetyl)karbamoyl]fenol og etterfølgende foretering med bromeddiksyremetylester/KOH i aceton.
Eksempel 56
Ifølge eksempel 12 fikk man fra 260 mg p-[(p-amidinofen-etyl) karbamoyl] f enoksyeddiksyremetylesterhydroklorid 190 mg fargeløs, amorf p-[(p-amidinofenetyl)karbamoyl]-fenoksy-eddiksyre. IR-bånd (KBr) ved 3373, 3057, 1694, 1638, 1608, 1575, 1542, 1500, 1409, 1313, 1227, 1179, 1055, 766 cm"<1>.
Eksempel 57
Ifølge eksempel 11 fikk man ut fra 1,0 g p-[2-(p-cyanobenz-amido) -1-hydroksyetyljhydrokanelsyremetylester 0,9 g rent, amorft p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroksyetyl]hydrokanel-syremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3294, 3 087, 1729, 1682, 1641, 1545, 1483, 1292, 863 cm"<1.>
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-(2-amino-l-hydroksyetyl)hydrokanelsyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 141-144°C) og p-cyanobenzosyreklorid i metylenkloridtrietylamin. Smeltepunkt 139-141°C (fra aceton/heksan). IR-bånd (KBr) ved 3324, 2237, 1736, 1644, 1549, 1501, 1293, 1170, 841 cm"<1>.
Eksempel 58
Ifølge eksempel 12 fikk man ut fra 920 mg p-[2-(p-amidino-benzamido) -1-hydroksyetyl]hydrokanelsyremetylesterhydroklorid 69 0 mg ren p-[2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroksyetyl]hydro-kanelsyre. Smeltepunkt >250°C.
Eksempel 59
Ifølge eksempel 11 fikk man ut fra 1,1 g p-[(p-cyanobenz-amido) acetyl jhydrokanelsyremetylester 1,41 g fargeløs, amorf p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]hydrokanelsyremetylester-hydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3371, 3045, 1737, 1680, 1650, 1605, 1538, 1484, 1229, 864 cm"<1>.
Utgangsmaterialet fikk med ved oksydasjon av p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroksyetylJhydrokanelsyremetylester (se eksempel 47 med mangandioksyd i kloroform. Smeltepunkt 160-161°C (fra aceton/heksan).
Eksempel 60
100 mg p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]hydrokanelsyrernetyl-esterhydroklorid oppvarmes med 4 ml 2N saltsyre 60 minutter ved 100"C. Reaksjonsblandingen avkjøles, blandes med 4 ml vann og røres 2 timer ved 5°C. De utfelte krystaller frafiltreres og tørkes i vakuum over KOH. Man får 70 mg rent p-[(p-
amidinobenzamido)acetyljhydrokanelsyrehydroklorid, smeltepunkt 273-274°C (spaltn.).
Eksempel 61
En blanding av 486 mg 4-(2-aminoetyl)hydrokanelsyremety1-esterhydroklorid, 672 mg 4-guanidino-benzosyre-4-nitrofenyl-esterhydroklorid, 4 04 mg trietylamin og 10 ml dimetylformamid ble rørt 5 timer ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum til tørrhet, og resten ble kromatografert på 25 g MCI-gel. Man fikk 520 mg amorft p-[2-(p-guanidinobenzamido)etyl]hydrokanelsyre-metylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3339, 3187, 1727, 1678, 1644, 1579, 1500, 1289, 1107, 852 cm"<1>.
Eksempel 62
Ifølge eksempel 11 fikk man ut fra 450 mg p-[2-(p-guano-dinobenzamido)etyljhydrokanelsyremetylesterhydroklorid 200 mg p-[2-(p-guanidinobenzamido)etyl]hydrokanelsyre som amorft pulver. IR-bånd (Nujol) ved 3507, 3454, 3308, 2925, 1704, 1638, 1554, 1505, 1481, 1376, 1312, 865 cm"<1>.
Eksempel 63
Ifølge eksempel 61 isolerte man ut fra 231 mg p-aminometyl-fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid og 336 mg 4-guanidino-benzosyre-4-nitrofenylesterhydroklorid 310 mg rent, amorft [a-(p-guanidinobenzamido)-p-tolyl]oksyeddiksyremetylester-hydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3304, 3169, 1749, 1675, 1651, 1602, 1568, 1507, 1435, 1207, 1080 cm"<1>.
Eksempel 64
Ifølge eksempel 14 fikk man ut fra 255 mg [a-(p-guanidino-benzamido) -p-tolyl]oksyeddiksyremetylesterhydroklorid 181 mg fargeløst, amorft [a-(p-guanidinobenzamido)-p-tolyl]oksyeddik-syrehydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3285, 2538, 1674, 1622, 1509, 1419, 1252, 1176, 852, 699 cm"<1>.
Eksempel 65
Ifølge eksempel 61 fikk man ut fra 193 mg 4-aminometylhyd-rokanelsyremetylester og 336 mg 4-guanidinobenzosyre-4-nitrofenylester 168 mg rent, amorft p-[(p-guanidinobenzamido)-metyl]hydrokanelsyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3367, 2946, 1691, 1601, 1544, 1366, 1252, 1170, 1126, 961 cm"<1>.
Eksempel 66
Ifølge eksempel 14 fikk man ut fra 137 mg p-[(p-guanidino-benzamido) metyl ]hydrokanelsyremetylesterhydroklorid 75 mg fargeløst, amorft p-[(p-guanidinobenzamido)metyl]hydro-kanelsyrehydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3304, 3129, 1703, 1668, 1626, 1567, 1503, 1285, 827 cm"<1>.
Eksempel 67
En løsning av 200 mg [[a-(p-amidinohydrokanelsyreamido)-p-tolyl]oksy]eddiksvremetylesterhydrojodid (5:4) i 10 ml metanol og 0,5 ml IN natronlut rørtes 2 timer og etter tilsetning av en ytterligere porsjon 0,5 ml IN natronlut igjen 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 2 ml H20 fordampes løsnings-middelet, den gjenværende vandige løsning innstilles med IM KHS04-løsning og pH 2 og ekstraheres med eddikester. Ved filtrering av uløselige andeler og rensing av resten fra den organiske fase ved kromatografi (revers fase) på oktadecyl-derivatisert kiselgel Merck RP18 med H20 som elueringsmiddel fikk man 77 mg [ [ot-(p-amidinohydrokanelamido)-p-tolyl]oksy] - eddiksyre som hvitt pulver med smeltepunkt 180°C (spaltn.).
Esteren som anvendes som utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: A. Til en suspensjon av 350 mg p-cyanohydrokanelsyre g 4 63 mg p-aminometylfenoksyeddiksyremetylester • HC1 i 20 ml DMF/THF (1:1) setter man under røring og avkjøling til 0°C 404 mg N-metylmorfolin og 758 mg 0-benzotriazolyl-N,N,N,N-tetrametyluroniumheksafluorfosfat. Etter 90 minutters reaksjonstid ved romtemperatur inndampes til tørrhet i høyvakuum, den oljeaktige resten løses i eddikester, og denne løsningen vaskes med NaHC03 5%, H20, KHSOA2M og mettet NaCl-løsning. Råproduktet man får fra den organiske fasen renses ved kromatografi på kiselgel med eddikester som elueringsmiddel og omkrystalliseres fra eddikester/heksan: 630 mg metyl-[a-(p-cyanohydrokanelamido)-p-tolyloksy]acetat, smeltepunkt 125°C.
B. En løsning av 585 mg av produktet fra A. i 60 ml pyridin og 4 ml trietylamin mettes med H2S ved romtemperatur og oppbevares natten over ved denne temperatur. Etter fordampning i rotasjonsfordamper opptas resten i H20 og ekstraheres med eddikester. Det oljeaktige råprodukt renses ved kromatografi på kiselgel med eddikester/MeOH (99:1 v/v) som elueringsmiddel. Utbytte: 560 mg metyl-[(a-[p-(tiokarbamoyl)hydro-kanelamido]-p-tolyl]oksy]acetat, smeltepunkt 135°C. C. 560 mg tioamid av produktet fra B. oppløses i 50 ml aceton, blandes med 2 ml metyljodid og oppvarmes 45 minutter under tilbakeløp. Det rå metyl-[[a-(p-metyltiokarboks-imidohydrokanelamido)-p-tolyl]oksy]acetathydrojodid som man får etter fordampning av løsningsmiddelet i rotasjonsfordamper anvendes uten ytterligere rensing i det neste trinn. En løsning av 575 mg fra forløpertrinnet i 40 ml MeOH blandes med 125 mg AcONH4 og oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Resten som blir igjen etter fordampning av løsningsmiddelet i rotasjonsfordamper bringes til krystallisering med eddikester/heksan. Utbytte: 401 mg metyl-[[a-(p-amidinohydrokanelamido)-p-tolyl]oksy]acetathydrojodid (5:4), smeltepunkt 155°C, MS (FAB): 370 (M+H)<+>.
Eksempel 68
Analogt med eksempel 67 får man ved forsåpning av metyl-[p-(p-amidinohydrokanelamido)fenoksy]acetathydrojodid (1:1)
[p-(p-amidinohydrokanelamido)fenoksy]eddiksyre, smeltepunkt
>300"C (vann).
Esteren som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles
på følgende måte:
A. Analogt med eksempel 67, avsnitt A. får man ved kobling av p-cyanohydrokanelsyre og p-aminofenoksy-eddiksyremetylester-HCl metyl-[p-(p-cyanohydrokanel-amido)fenoksy]acetat, smeltepunkt 141°C (eddikester/heksan), og derav analogt med eksempel 67, avsnitt B., ved tionering metyl-[p-[p-(tiokarbamoyl)hydrokanelamido]fenoksy]acetat, smeltepunkt 80°C (eddikester), metylering med metyljodid gir metyl-[p-[p-[1-(metyltio)formimidoyl]hydrokanelamido]-fenoksy]acetathydrojodid, smeltepunkt 189°C (aceton), hvorifra man ved ammonolyse får metyl-[p-(p-amidinohydrokanelamido)-fenoksy]acetathydrojodid, smeltepunkt 2 03-205°C (eddikester/heksan) .
Eksempel 69
120 mg [p-[(E)-p-amidinokanelamido]fenoksy]eddiksyremetyl-ester oppvarmes i 12 ml kons. HCl under gassing med argon under tilbakeløp og filtreres ennå hvitt. Det erholdte [p-[(E)-p-amidinokanelamido]fenoksy]eddiksyrehydroklorid vaskes med litt kons. HCl og heksan og tørkes ved 40°C i vakuum over KOH. Gule krystaller, smeltepunkt 290°C (spaltn.).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
A. Analogt til eksempel 67, avsnitt A., får man ved kobling av p-cyanokanelsyre og p-aminofenoksyeddiksyre-metylester-HCl metyl-[p(E)-p-cyanokanelamido]fenoksy]acetat. Gule krystaller, smeltepunkt 197°C (eddikester/heksan).
B. 1,52 g produkt fra A. oppslemmes i 106 ml dioksan, tilsettes 2 ml eter og 0,42 g metanol og blandingen avkjøles til 5°C. Under kraftig røring innledes 1,40 g hydrogenklorid-gass ved denne temperaturen. Røringen og kjølingen fortsetter enda 3 timer. Man rører videre ved romtemperatur over ukeslutt, det uløselige frafiltreres deretter, vaskes med eter og tørkes i vakuum.
2 09 mg av dette produktet oppslemmes i 50 ml EtOH og blandingen avkjøles til 5°C. Til dette setter man etunolisk NH3-løsning (9 g/100 ml) , så lenge at et tydelig NH3-overskudd er tilstede. Man oppvarmer natten over under røring til 70°C og filtrerer fortsatt varmt fra det uløselige. Løsnings-middelet fordampes i rotasjonsfordamper inntil ca. 5 ml, og [p-[(E)-p-amidinokanelamido]fenoksy]eddiksyremetylester bringes til krystallisering ved tilsetning av heksan. Gule krystaller, smeltepunkt fra 235°C, utbytte: 136 mg (68% av teoretisk).
Eksempel 70
Analogt med eksempel 1 fremstiller man ut fra N-(p-cyano-benzoyl)-3-[p-[(tert-butoksykarbonyl)metoksy)fenyl]-D-alanin-metylester N-(p-amidinobenzoyl)-3-[p-(tert-butoksykarbonyl)-metoksy)fenyl]-D-alanin-metylester som lysegult skum. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: (R)-N-benzyloksykarbonyl-tyrosinmetylester kan omsettes på analog måte som beskrevet under eksempel 3 med bromeddiksyre-t-butylester i nærvær av kaliumkarbonat til N-benzyloksykarbonyl-3-[p-[(tert-butoksykarbonyl)metoksy]fenyl]-D-alanin-metylester. Den fargeløse olje hydrogeneres i metanol etter tilsetning av 5 prosent palladium-karbon i et risteapparat ved romtemperatur under normal trykk, hvorved man etter filtrering og fjerning av løsningsmiddelet kan oppnå 3-[p-[(tert-butoksykarbonyl)metoksy]fenyl]-D-alanin-metylester i form av en fargeløs olje.
Fra 1,65 g 3-[p-[tert-butoksykarbonyl)metoksy]fenyl]-D-alanin-metylester kan man etter omsetning med 0,97 g 4-cyanobenzosyreklorid og 1,08 g trietylamin i kloroform etter vanlig opparbeiding og kromatografi på kiselgel med eter/petroleter 1:1 få 1,8 g N-(p-cyanobenzoyl)-3-[p-[(tert-butoksykarbonyl)-metoksy)fenyl]-D-alanin-metylester som fargeløs harpiks.
Eksempel 71
462 mg N-(p-amidinobenzoyl)-3-[p-[(tert-butoksykarbonyl)-metoksy]fenyl]-D-alanin-metylester får stå i en blanding av 4,5 ml metylenklorid og 3,5 ml trifluoreddiksyre 2 timer ved
romtemperatur. Deretter inndampes i vakuum og resten røres med dietyleter. Det oppnådde orange pulver kromatograferes på kiselgel med vann og deretter med vann/acetonitril 9:1. De gule krystaller man får etter fjerning av løsningsmiddelet, 160 mg, [p-±(R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-(metoksykarbonyl)-etyl]fenoksy]eddiksyretrifluoracetat, smelter ved 153-155°C. Optisk dreining [a]<20> = D
+48,6° (metanol, c = 0,97).
Eksempel 72
Analogt med eksempel 2 får man fra 232 mg trifluoracetat-saltet av [p-[ (R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-(metoksykarbonyl)-etyl]fenoksy]eddiksyre ved hydrolyse med metanolisk, vandig natronlut og påfølgende nøytralisering med p-toluensulfonsyre 98 mg N-(p-amidinobenzoyl)-3-[p-(karboksymetoksy)fenyl]-D-alanin-monohydrat i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 191-193°C.
Eksempel 73
Analogt med eksempel 1 får man ut fra p-[2-(p-cyanobenz-amido) etyl]-jS-metylkanelsyremetylester acetatsaltet av (E)-p-[2- (p-amidinobenzamido) etyl] -j9-metylkanelsyremetylester. Smeltepunkt 196"C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles ut fra p-2-aminoetyl-/3-metylkanelsyremetylesterhydroklorid (EP-A1-25331) og p-cyanobenzoylklorid. Smeltepunkt 162-164°C.
Eksempel 74
190 mg (E)-p-[2-(p-amidinobenzamido) etyl]-/3-metylkanelsyre-metylester gir etter hydrogenering i metanol i nærvær av 10% Pd/C under normaltrykk ved romtemperatur etter 24 timer 113 mg krystallinsk acetat av rac-p-[2-(p-amidinobenzamido) etyl] -/?-metylhydrokanelsyremetylester.
Eksempel 75
113 mg rac-p-[2-(p-amidinobenzamido) etyl]-/3-metylhydro-kanelsyremetylester oppløses i metanol/2N natronlut og
oppbevares natten over ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmiddelet oppløses resten i varm metanol og blandes med eter. De utfelte krystaller frafiltreres og tørkes i høy-vakuum, hvorved man får 52 g av natriumsaltet av rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-Ø-metylhydrokanelsyre. Smeltepunkt
>200°C.
Eksempel 76
Til en løsning av 219 mg 4-(2-aminoetyl)fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid i dimetylformamid (10 ml) setter man 0,4 ml trietylamin, etterfulgt av en løsning av 300 mg 4-guanidinobenzosyre-4-nitrofenylester-hydroklorid. Etter 5 timer ved romtemperatur fjernes løsningsmiddelet og resten kromatograferes på 20 g kiselgel med eddikester/aceton/- vann/eddiksyre 9:5:1:1. Man får 103 mg av acetatsaltet av p-[2-(p-guanidinobenzamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester i form av en lysegul harpiks.
MS: 371(M+H)<+>
Eksempel 77
Analogt med eksempel 1 får man ut fra [[a-[2-(p-cyanofenyl-)acetamido]-p-tolyl]oksy]eddiksyremetylester acetatsaltet av [[ a-[2-(p-amidinofeny1)acetamido]p-tolyl]oksy]eddiksyre-metylester. Smeltepunkt 97'C (fra metanol).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger (sammenlign DE-OS 2320387);
1,61 g p-aminometylfenoksyeddiksyremetylesterhydrokl-rid omsettes med 2,32 g p-cyanofenyleddiksyre i nærvær av 1,79 g 2-klor-4,6-dimetoksy-l,3,5-triazin, som beskrevet i eksempel 1. Etter opparbeiding og omkrystallisering av råproduktet fra diklormetan/eter får man 680 mg [[a-[2-(p-cyanofenyl)acet-amido] -p-tolyl] oksy] eddiksyremetylester med smeltepunkt 147"C.
Eksempel 78
200 mg [[a-[2-(p-amidofenyl)acetamido]-p-tolyl]oksy]eddik-syremetylesteracetat oppbevares natten over ved romtemperatur
i 4 ml metanol/2N natronlut 3:1. De utfelte krystaller vaskes med vann/eter og tørkes i høyvakuum. Man får 117 mg av natriumsaltet av [[p-[2-(p-amidinofenyl)acetamido]-p-tolyl]oksy]eddiksyre. Smeltepunkt >200°C.
Eksempel 79
Analogt med eksempel 1 får man ut fra N-benzyl-N-[p-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]fenyl]glycinmetylester N-benzyl-N-[p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]fenyl]glycinmetylester, smeltepunkt 193-194°C (fra etanol).
Fremstilling av utgangsmaterialet (sammenlign DE-OS 3622865): 92 0 mg N-[p-[2-aminoetyl]fenyl]glycinmetylestersulfat omsettes analogt med eksempel 3 med 4-cyanobenzoylklorid til N-[p-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]fenyl]glycinmetylester, smeltepunkt 161-162°C (fra toluen).
Til en løsning av 675 mg N-[p-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]-fenyl]glycinmetylester i 15 ml kloroform setter man 1,2 ml trietylamin og 3 ml klormaursyrebenzylester (50% i toluen). Reaksjonsblandingen holdes ved 50°C natten over. Etter opparbeiding og kromatografi på kiselgel med eter/petroleter 2:1 kan 500 mg krystallinsk N-benzyl-N-[p-[2-(p-cyanobenzamido)etyl]fenyl]glycinmetylester isoleres. Smeltepunkt 123-124°C.
Eksempel 80
Fra 200 mg [p-[2-(p-guanidinobenzamido)etyl]fenoksy]eddik-syremetylesteracetat (eksempel 76) får man ved basisk hydrolyse som beskrevet i eksempel 1 106 mg [p-[2-(p-guanidinobenzamido)etyl]fenoksy]eddiksyre. Smeltepunkt >200°C (H20) .
Eksempel 81
a) Fra 3,14 g p-[(R)-2-(p-cyanobenzamido)-3-hydroksy-propyl]fenoksyeddiksyre-t-butylester kan ved påhverandre-følgende omsetning med H2S/pyridin, CH3I/aceton og NH^OAc/metanol, som beskrevet i eksempel 1 etter kromatografi på kiselgel med vann/metanol (100:0->1:1) 1,2 g p-[(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroksypropyl]fenoksyeddiksyre-t-butylester oppnås i form av et hvitt skum. MS: 428 (M+l).
b) Fra 427 mg av produktet fra eksempel 81a) kan etter hydrolyse med 2N HCl/THF (1:1) ved 50°C og etterfølgende
kromatografi på kiselgel med vann/metanol (100:0->100) 136 mg p-[(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroksypropyl]fenoksy-eddiksyre med smeltepunkt 238-240°C oppnås.
Fremstilling av utgangsmaterialet:
Ved reduksjon av 7,63 g 3-[p-[(tert-butoksykarbonyl)metok-sy] fenyl]-N-(p-cyanobenzoyl)-D-alanin-metylester (eksempel 70) med litiumborhydrid i metanol får man etter opparbeiding og kromatografi på kiselgel med CH2Cl2/MeOH (100:0->9:1) 3,14 g p-[(R)-2-(p-cyanobenzamido)-3-hydroksypropyl]fenoksyeddiksyre-t-butylester i form av et hvitt skum, IR = 2231, 1752, 1645 cm"<1>.
Eksempel 82
Etter omsetning av 1,4 g [4-[p-cyano-N-metylbenzamido)ace-tyl-o-fenylen]dioksy]dieddiksyredimetylester, som beskrevet i eksempel 1, isolerer man etter kromatografi på kiselgel med vann/metanol (100:0->4:1) 205 mg [[4-[p-amidino-N-metyl-benzamido)acetyl]-o-fenylen]dioksy]dieddiksyredimetylester med smeltepunkt 177-178°C.
Fremstilling av utgangsmaterialet:
1) Til en løsning av 2,17 g adrenalon-hydroklorid i 26 ml DMF/pyridin (10:3) satte man 1,65 g 4-cyanobenzosyreklorid. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt på isvann; man surgjorde med 2N saltsyre, rørte 35 minutter og filtrerte de utfelte krystaller fra. Etter kromatografi på kiselgel med CH2C12/CH30H (100:0->98:2) fikk man 1,06 g p-cyano-N-metyl-benzamido-3,4-dihydroksyacetofenon med smeltepunkt 223-225°C (spaltn.). 2) En løsning av 3,9 g p-cyano-N-metylbenzamido-3,4-dihydroksyacetofenon i 50 ml aceton ble oppvarmet i nærvær av 3,47 g kaliumkarbonat 1 time ved 65°C. Deretter tilsatte man dråpevis ved romtemperatur 4,8 g bromeddiksyremetylester. Reaksjonsblandingen ble holdt 12 timer ved romtemperatur og 6 timer ved 50°C. Deretter ble løsningsmiddelet fjernet, resten rørt med isvann og den utfelte felling frafiltrert. Det klebrige faststoff ble omkrystallisert fra eter/eddikester (2:1), hvorunder det ble dannet 4,4 g fargeløs [4-[p-cyano-N-metylbenzamido)acetyl-o-fenylen]dioksy]dieddiksyredimetylester med smeltepunkt 115-117°C.
Eksempel 8 3
En løsning av 600 mg [[4-(p-amidino-N-metylbenzamido)-acetyl]-o-fenylen]dioksy]dieddiksyredimetylester (eksempel 82) i 20 ml 10% vandig eddiksyre ble holdt natten over ved koke-temperatur. Deretter inndampet man og bragte resten til krystallisering med etanol. Etter omkrystallisering fra vann/etanol fikk man 110 mg [4-(p-amidino-N-metylbenzamido)-acetyl-o-fenylen]dioksy]dieddiksyre med smeltepunkt 230°C (sintringspunkt 190°C).
Eksempel 84
Ifølge eksempel 1 fremstilte man ut fra 5,4 0 g p-[N-(p-cyanobenzoyl)-(RS)-alanyl]fenoksyeddiksyremetylester
a) 1,75 g p-[N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr)
ved 3377, 3049, 1755, 1681, 1600, 1540, 1509, 1483, 1215, 971 cm"1 og b) 700 mg [p-[(all-RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-(metylditio)propyl]fenoksy]eddiksyremetylesterhydroklorid, IR-bånd (KBr) ved 3249, 3036, 1744, 1680, 1639, 1542, 1484, 1210, 1177, 1079, 708 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-[(p-cyanobenzamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylester (smeltepunkt 200-203°C); se eksempel 25) med butyllitium/metyljodid i 1,2-dimetoksyetan ved romtemperatur. Smeltepunkt 190-192°C.
Eksempel 85
500 mg p-[(p-amidinobenzoyl)alanyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 84) ble rørt i 10 ml 2N saltsyre 1 time ved 0-5°C. De utfelte krystaller ble filtrert fra og tørket i vakuum. Man fikk 250 g rent, krystallinsk [p-[N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl]fenoksy]eddiksyrehydroklorid, smeltepunkt 146-151°C.
Eksempel 86
Ifølge eksempel 11 fremstilte man ut fra 502 mg p-[2-[p-(cyano-N-(p-karbometoksybenzyl)benzamido]-1-hydroksyetyl]-fenoksyeddiksyremetylester 390 mg amorft p-[2-[p-amidino-N-(p-karbometoksybenzyl)benzamido]-l-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 2922, 2853, 1744, 1718, 1680, 1608, 1511, 1461, 1281, 1110, 1016, 857 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-[2-[N-(p-karbometoksybenzyl)amino]-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylester (smeltepunkt 97-l00°C, oppnådd ved omsetning av 4-formylbenzosyremetylester med 4-(2-amino-1-hydroksy-etyl) fenoksyeddiksyremetylester og natriumcyanoborhydrid) med p-cyanobenzoylklorid i pyridin. Amorf, IR-bånd (KBr) ved 3429, 2953, 2230, 1759, 1720, 1612, 1510, 1436, 1285, 1110, 1017, 850, 758 cm"<1>.
Eksempel 87
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 190 mg p-[2-[p-(amidino-N-(karbometoksybenzyl)benzamido[-1-hydroksyetyl]-fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 86) Lj mg fargeløs, amorf p-[2-[p-(amidino-N-(p-karboksybenzyl)-benz-amido]-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyre. IR-bånd (KBr) ved 3387, 2933, 1685, 1610, 1510, 1412, 1222, 1177, 1064,
1016 cm"<1>.
Eksempel 88
Ifølge eksempel 11 fremstiller man ut fra 800 mg p-[[p-cyano-N-(p-karbometoksybenzyl)benzamido]acetyl]-fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid 540 mg rent, amorft p-[ [p-amidino-N-(p-karbometoksybenzyl)benzamido]acetyl]-fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3377, 2952, 1757, 1722, 1681, 1636, 1599, 1536, 1438, 1285, 1171, 835 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-[2-[p-(cyano-N-(p-karbometoksybenzyl)benzamido[-1-hydroksyetyl]-fenoksyeddiksyremetylester (se eksempel 86) med mangandioksyd i kloroform. Amorf, IR-bånd (KBr) ved 2954, 2230, 1760, 1720, 1689, 1642, 1601, 1509, 1436, 1356, 1110, 844, 757 cm"<1>.
Eksempel 89
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 310 mg p-[[p-amidino-N-(p-karbometoksybenzyl)benzamido]acetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 88) 238 mg rent, amorft p-[[p-amidino-N-(p-karboksybenzyl)benzamido]acetyl]fenoksyeddik-syre. IR-bånd (KBr) ved 2924, 2853, 1685, 1606, 1464, 1378,
1230, 1174 cm"<1>.
Eksempel 90
Ifølge eksempel 11 fremstilt man ut fra 500 mg [p-[(RS)-2-(p-cyanobenzamido)-1-metoksyetyl]fenoksy]eddiksyremetylester 330 mg amorft [p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-metoksyetyl]-fenoksy]eddiksyrehydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3252, 3052, 1756, 1681, 1643, 1545, 1485, 1211, 1078, 714 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylester (eksempel 21) med butyllitium/metyljodid i 1,2-dimetoksyetan. IR-bånd (KBr) ved 3350, 2933, 2230, 1759, 1655, 1610, 1511, 1176, 1081, 834 cm"<1>.
Eksempel 91
Ifølge eksempel 12 fremstilte man ut fra 63 mg [p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-metoksyetyl]fenoksy]eddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 90) 33 mg [p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-metoksyetyl]fenoksy]eddiksyre, IR-bånd (KBr) ved 3270, 2932, 1674, 1609, 1511, 1482, 1424, 1336, 1235, 1105, 721 cm"<1>.
Eksempel 92
Ifølge eksempel 85 fremstilte man ut fra 100 mg [p-[(all-RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-(metylditio)propyl]fenoksy]eddiksyremetylesterhydroklorid (eksempel 84b) 90 mg [p-[(all-RS)-2-(å-amidinobenzamido)-1-(metylditio)propyl]fenoksy]-eddiksyrehydroklorid, IR-bånd (KBr) ved 3042, 2926, 1679, 1638, 1541, 1508, 1482, 1210, 1177, 1072, 858 cm"<1>.
Eksempel 93
Analogt med eksempel 11 fremstilte man ut fra [p-[(RS)-2-(p-cyanobenzamido)-1-(2'-dimetylaminoetoksy)etyl]fenoksy] - eddiksyremetylester [p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1-(2'-dimetylaminoetoksy)etyl]fenoksy]eddiksyremetylesterhydroklorid.
Utgangsmaterialet fremstilles ved omsetning av p-[2-(p-cyanobenzamido)-1-hydroksyetyl]fenoksyeddiksyremetylester (eksempel 21) med butyllitium/metyljodid i 1,2-dimetoksyetan.
Eksempel 94
På analog måte med de foregående eksempler ble følgende forbindelser fremstilt: a) p-[(S)-2-(p-amidinobenzamido)propyl]fenoksy]eddiksyre, b) p-[p-amidino-N-[ (RS) -p- (karboksymetoksy) hydroksyfenetyl]benzamido]-p-toluylsyre, c) rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)-1- oksopropyl]fenoksyeddiksyremetylester, d) rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)-1- oksopropyl]fenoksyeddiksyre, e) [p-[(p-amidino-N- metylbenzamido) acetyl]fenoksy]eddiksyre, f) [p-[(E)-2-[(pamidinofenyl)karbamoyl]vinyl]-fenoksy]eddiksyremetylester.
Eksempel 95
Analogt med eksempel 11 fikk man fra 114 mg p-[2-(p-cyanofenyl)-2-oksazolidin-5-yl]fenoksyeddiksyremetylester 38 mg p-[(E)-2-[p-amidinobenzamido]vinyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3424, 1747, 1609, 1508, 1484, 1437, 1216, 1177, 1080 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved behandling av p-[(RS)-l-hydroksy-2-(p-cyanobenzamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester (eksempel 21) med surt aluminiumoksyd i xylen i koke-temperatur.
Eksempel 96
Analogt med eksempel 11 fremstilte man fra 1,59 g p-[(RS)-l-acetoksy-2-(p-cyanobenzamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester880 mg p-[(RS)-l-acetoksy-2-(p-amidinobenzamido)etyl]-fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3374, 3084, 1739, 1680, 1646, 1545, 1512, 1485, 1233, 1078, 711 cm"<1>.
Utgangsmaterialet erholdtes ved omsetning av p-[(RS)-l-hydroksy-2-(p-cyanobenzamido)etyl]fenoksyeddiksyremetylester (eksempel 21) med eddiksyreanhydrid/pyridin. IR-bånd (KBr) ved 3360, 2954, 2230, 1740, 1661, 1612, 1540, 1513, 1373, 1081, 1032, 833 cm"<1>.
Eksempel 97
Analogt med eksempel 11 fikk man ut fra 1,30 g p-[2-[(p-cyanobenzoyl)metylamino]etyl]fenoksyeddiksyremetylester 860 mg P~[2-[(p-amidinobenzoyl)metylamino]etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3 031, 1756, 1680, 1612, 1511, 1408, 1208, 1077, 858 cm"<1>.
Utgangsmaterialet erholdtes ved omsetning av p-[2-[(p-cyanobenzoyl)metylamino]etyl]fenol med bromeddiksyremetylester i aceton i nærvær av kaliumkarbonat. Smeltepunkt 113-115°C.
p-[2-[(p-cyanobenzoyl)metylamino]etyl]fenol fremstiltes ved
omsetning av N-metyltyramin med p-cyanobenzosyreklo.id i pyridin, smeltepunkt 151-152°C.
Eksempel 98
Analogt med eksempel 12 fikk man ut fra 640 mg p-[2-[(p-amidinobenzoyl)metylamino]etyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydro klorid 580 mg p-[2-[(p-amidinobenzoyl)metylamino]etyl]fenoksy-eddiksyrehydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3382, 2042, 1680, 1609, 1511, 1405, 1210, 1074 cm"<1>.
Eksempel 99
Analogt med eksempel 11 fikk man ut fra 480 mg p-[(6-cyanonikotinamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylesterl66 mg p-[ (6-amidinonikotinamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylester-hydrokiorid.
Utgangsmaterialet fremstiltes ved omsetning av p-[(RS)-2-(6-cyanonikotinamido) -1-hydroksyetyl ] fenoksyeddiksyremetylester med mangandioksyd i kloroform, som på sin side ble dannet ved omsetning av 4-(2-amino-l-hydroksyetyl)fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid (smeltepunkt 123-125°C) med 6-cyanonikotinsyre og klormaursyreester/4-etylmoriolin (smeltepunkt 131-132°C).
Eksempel 100
Analogt med eksempel 85 fikk man ut fra 125 mg p-[(6-amidinonikotinamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklor id 115 mg p-[(6-amidinonikotinamido)acetyl]fenoksyeddiksyre-hydroklorid, IR-bånd (KBr) ved 3337, 3249, 3069, 16'. j, 1637, 1599, 1535, 1422, 1178, 1059, 832 cm"<1>.
Eksempel 101
Analogt med eksempel 100 fremstilte man:
a) p-[(5-amidinopikolinamido)acetyl]fenoksyeddiksyremetylesterhydroklorid, IR-bånd (KBr) ved 3380, 3265, 2954, 1760, 1657, 1598, 1519, 1221, 1074, 987 cm"<1>. b) p-[(5-amidinopikolinamido)acetyl]fenoksyeddiksyre-hydroklorid, IR-bånd (KBr) ved 3598, 3351, 3073, 2908,
1683, 1660, 1598, 1524, 1360, 1178, 1072, 992 cm"<1>.
Eksempel 102
Analogt med eksempel 11 fremstilte man ut fra 550 mg [[a-C(p-cyanobenzamido)oksy]-p-tolyl]oksy]eddiksyremetylester 200 mg [[o-[(p-amidinobenzamido)oksy]-p-tolyl]oksy]eddiksyremetylesterhydroklorid. IR-bånd (KBr) ved 3128, 1738, 1668, 1511, 1431, 1231, 1077, 714 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-amin-oksymetyl-fenoksyeddiksyremetylester med p-cyanobenzoylklorid i pyridin. Smeltepunkt 173-175°C.
Eksempel 103
Analogt med eksempel 11 fremstilte man ut fra 550 mg metyl-rac-p-[2-(p-cyano-N-metyl-benzamido)-1-oksopropyl]fenoksy-acetat 220 mg metyl-rac-p-[2-(p-amidino-N-metyl-benzamido)-1-okso-propyl]fenoksyacetathydroklorid, amorf, IR-bånd (KBr) ved 2952, 1767, 1686, 1603, 1214, 1174, 1081, 847 cm"<1>.
Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av rac-4-hydroksy-2-metylamino-propiofenon med p-cyanobenzosyreklorid i metylenklorid/trietylamin til rac-p-[2-(p-cyano-N-metyl-benza-mido) -1-oksopropyl] f enol (smeltepunkt 176-178°C) og videre omsetning med bromeddiksyremetylester/kaliumkarbonat til rac-p-[2-(p-cyano-N-metyl-benzamido)-1-oksopropyl]fenoksyeddiksyremetylester med smeltepunkt 162-163"C.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvori A er en rest B er en rest W er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2=CH-, -CH=CH-CH2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -COCH2-, -CH(OH)CH2- eller -CH2COCH2-; X er -CONR2-, -NR2CO-, -S02NR<2-> eller -NR<2>S02-; Y er -CH2CH2-, CH2CH20-, -0CH2-, CH(CH3)CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CfQ^Q2)-CO(CH2)d-, "CH2-, "■Cf^Cf^CP^- / —CH (CH3) CH2CH2™" / ""CH2COCH2™* f -C(Q<1>,Q<2>)-CH(OH)-, -C(Q<1>,Q<2>)-CH(SSCH3)-, -CH(CH2OH)CH2- eller -CH (COOR) CH2-, hvorunder hydroksygrupper kan foreligge som laverealkyletere, di(laverealkyl)amino-laverealkyletere eller som estere av laverealkankarboksylsyrer, Z er -OCH2-, -NR<6>CH2-, -CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-, -CH2-, -CH=CH- eller -C (CH3) =CH-; R er hydrogen, laverealkyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl;Q<1> og Q<2> er hydrogen eller laverealkyl;R<1> er amidino eller guanidino;R<2> er hydrogen, laverealkyl, fenyl-laverealkyl eventuelt substituert med COOR;R<4> er hydrogen, laverealkoksy, halogen, laverekarbalkoksy, eller en rest -Z-COOR eller -CH=CH- (CH2) nCOOR;R<6> er hydrogen, laverealkyl eller benzyl, n er et heltall fra 0-4; a,c og d 0 eller 1; b er et heltall fra 0-2, hvorunder a og b er 0, når c er 1, og c er 0 når a eller b er forskjellig fra 0; og av fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) i en forbindelse med den generelle formel hvori R<5> er laverealkyl eller benzyl og A, B, W, X, Y, Z, a, b og c har den ovenfor angitte betydning, og hvor eventuelt tilstedeværende karboksygrupper i molekylet foreligger som ester, overføres nitrilgruppen i amidinogruppen, eller b) i en forbindelse med den generelle formel hvori A, B, X, Y, Z, R<5>, a, boge har den ovenfor angitte betydning, og hvor eventuelt tilstedeværende karboksygrupper i molekylet foreligger som ester, overfører aminogruppen i guanidinogruppen, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvori E er en aktivert estergruppe eller klor eller brom og R<1>, A, W og a har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel hvori Y, B, Z, R<5>, R<2>, b og c har den ovenfor angitte betydning, avspalter en eventuelt tilstedeværende benzylgruppe R<5 >og om ønsket forvandler tilstedeværende funksjonelle grupper i en således erholdt forbindelse med den generelle formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av de deri definerte forbindelser, hvori Y betyr -CH2CO-, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av [[4-(p-amidino-N-metylbenzamido)-acetyl-o-fenylen]dioksy]-dieddiksyre, karakterisert vedat man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av [p-[N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl]fenoksy]eddiksyrehydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av p—[(5-amidinopikolinamido)acetyl]-fenoksyeddiksyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO900418A 1989-01-31 1990-01-30 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyre- og sulfonsyreamider NO172536C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH32689 1989-01-31
CH406989 1989-11-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO900418D0 NO900418D0 (no) 1990-01-30
NO900418L NO900418L (no) 1990-08-01
NO172536B true NO172536B (no) 1993-04-26
NO172536C NO172536C (no) 1993-08-04

Family

ID=25684228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO900418A NO172536C (no) 1989-01-31 1990-01-30 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyre- og sulfonsyreamider

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5084466A (no)
EP (1) EP0381033B1 (no)
JP (1) JPH085848B2 (no)
AT (1) ATE103273T1 (no)
AU (1) AU632086B2 (no)
CA (1) CA2008311A1 (no)
CZ (1) CZ277999B6 (no)
DE (1) DE59005041D1 (no)
DK (1) DK0381033T3 (no)
ES (1) ES2050851T3 (no)
FI (1) FI900463A0 (no)
HU (1) HU206193B (no)
IE (1) IE64004B1 (no)
IL (1) IL93170A (no)
MC (1) MC2082A1 (no)
NO (1) NO172536C (no)
NZ (1) NZ232195A (no)
PH (1) PH29926A (no)
PT (1) PT93014B (no)
RU (1) RU2072986C1 (no)
SK (1) SK35490A3 (no)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1992015607A2 (en) * 1991-03-06 1992-09-17 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
ZA924760B (en) * 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
IL103252A (en) 1991-09-30 1997-03-18 Du Pont Merck Pharma CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
ATE230398T1 (de) * 1991-10-15 2003-01-15 Searle & Co Substituierte heterocyklische derivate, verwendbar als plättchenaggregationshemmstoffe
US5663166A (en) * 1991-10-18 1997-09-02 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5441974A (en) * 1991-12-13 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
TW223629B (no) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK0567967T3 (da) * 1992-04-28 1996-11-18 Thomae Gmbh Dr K Tritium-mærkede fibrinogen-receptor-antagonister, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994000424A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5354738A (en) * 1992-09-04 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE188379T1 (de) * 1992-10-14 2000-01-15 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU675689B2 (en) * 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JPH08505846A (ja) * 1992-12-29 1996-06-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血小板凝集阻害用化合物
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
US5409939A (en) * 1993-02-12 1995-04-25 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4304650A1 (de) * 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0684823A4 (en) * 1993-02-22 1997-07-09 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
ES2117264T3 (es) * 1993-03-17 1998-08-01 Meiji Seika Co Nuevo compuesto con actividad inhibitoria de la agregacion plaquetaria.
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
ZW4194A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE69411900T2 (de) * 1993-03-29 1998-12-10 Zeneca Ltd., London Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
SI0656348T1 (en) * 1993-12-03 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Aceric acid derivatives as medicaments
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6387880B1 (en) 1994-10-24 2002-05-14 G.D. Searle & Co. Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts
DK0710657T3 (da) 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
WO1996018602A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0796098A4 (en) * 1994-12-22 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5674894A (en) * 1995-05-15 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Amidine derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and vasodilators
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
AU3738597A (en) * 1996-07-25 1998-02-20 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
EP0927035A4 (en) * 1996-09-13 2002-11-13 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6028087A (en) * 1998-01-21 2000-02-22 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
EP1054871A2 (en) 1998-04-01 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
WO2000038715A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of an integrin antagonist and radiation in the treatment of neoplasia
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
EA200100882A1 (ru) * 1999-02-09 2002-04-25 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. Гетероарильные производные амидина, метиламидина и гуанидина (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования протеазы (варианты) и способ лечения различных заболеваний (варианты)
EP1174421A4 (en) * 1999-03-31 2003-04-23 Kissei Pharmaceutical 3-AMIDINOBENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES, MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING IT AND INTERMEDIATE PRODUCTS IN THEIR PRODUCTION
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
AU1733701A (en) * 1999-12-16 2001-06-25 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Substituted guanidine derivatives
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6610701B2 (en) 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1360172A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-12 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
WO2004073606A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
DE602004024382D1 (de) * 2003-04-22 2010-01-14 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
US7056932B2 (en) * 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
US20070189970A1 (en) * 2004-02-25 2007-08-16 Astellas Pharma Inc. Contrast medium for thrombus formation
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
CN101828111B (zh) * 2007-08-21 2014-07-23 塞诺米克斯公司 人t2r苦味受体及其用途
CA2804926C (en) 2010-07-09 2019-01-08 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
WO2012061698A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of trpm8
JP6865743B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッドＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物
CN116283648B (zh) * 2023-03-07 2024-03-19 中国医学科学院药用植物研究所 一种取代的苯丙烯酰基或苯丙酰基苯乙胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT22882B (de) * 1904-11-28 1906-01-25 Woldemar Greiner Heizkörper für Vakuumapparate u. dgl.
GB1047245A (no) * 1963-02-15
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3610643A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use

Also Published As

Publication number Publication date
NO900418D0 (no) 1990-01-30
IL93170A0 (en) 1990-11-05
IE64004B1 (en) 1995-06-28
CA2008311A1 (en) 1990-07-31
NO172536C (no) 1993-08-04
SK277762B6 (en) 1994-12-07
HUT53070A (en) 1990-09-28
NO900418L (no) 1990-08-01
RU2072986C1 (ru) 1997-02-10
MC2082A1 (fr) 1991-01-07
DK0381033T3 (da) 1994-07-18
CZ277999B6 (en) 1993-07-14
SK35490A3 (en) 1994-12-07
PH29926A (en) 1996-09-16
IE900344L (en) 1990-07-31
HU900218D0 (en) 1990-03-28
CZ35490A3 (en) 1993-03-17
JPH02235853A (ja) 1990-09-18
AU632086B2 (en) 1992-12-17
NZ232195A (en) 1992-05-26
IL93170A (en) 1994-05-30
ATE103273T1 (de) 1994-04-15
FI900463A0 (fi) 1990-01-30
US5084466A (en) 1992-01-28
DE59005041D1 (de) 1994-04-28
PT93014A (pt) 1990-07-31
EP0381033B1 (de) 1994-03-23
PT93014B (pt) 1995-12-29
AU4881790A (en) 1990-08-09
EP0381033A1 (de) 1990-08-08
ES2050851T3 (es) 1994-06-01
HU206193B (en) 1992-09-28
JPH085848B2 (ja) 1996-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172536B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyre- og sulfonsyreamider
US5256812A (en) Carboxamides and sulfonamides
AU705439B2 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
NO177852B (no) Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler
IE64407B1 (en) Novel benzoic acid and phenylacetic acid derivatives a process for their manufacture and use as medicaments
NO313189B1 (no) Aryloksyarylsulfonylaminohydroksy-aminosyrederivater og farmasöytisk blanding
KR19980086893A (ko) 치환된 디아미노카복실산
NO179941B (no) Farmasöytisk forbindelse
CZ1299A3 (cs) Nový amidinový derivát a jeho použití jako inhibitoru thrombinu
CA2350031C (en) N-arylsulfonylamino acid omega-amides
CA2653039C (en) Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DK170334B1 (da) 2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
NO851617L (no) 3-substituerte tiopyroner.
Sattigeri et al. Synthesis and biological evaluation of ureido derivatives as VLA-4 antagonists
ITTO20090648A1 (it) Inibitori di adam17 atti a modulare il rilascio di alcam (cd166) solubile in cellule tumorali e loro uso nel trattamento terapeutico del carcinoma ovarico epiteliale (eoc)
MXPA98003660A (en) Acidos diaminocarboxilicos sustitui
JPH03133975A (ja) 新規なフェノキシチオフェン誘導体
NO314800B1 (no) N&lt;alfa&gt;-2-(4-nitrofenylsulfonyl)etoksykarbonylaminosyrer og fremgangsmåte for fremstilling av disse
CZ309499A3 (cs) Sulfonylové sloučeniny dvojmocných arylových nebo heteroarylových hydroxamových kyselin