SK35490A3 - Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and using - Google Patents

Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and using Download PDF

Info

Publication number
SK35490A3
SK35490A3 SK354-90A SK35490A SK35490A3 SK 35490 A3 SK35490 A3 SK 35490A3 SK 35490 A SK35490 A SK 35490A SK 35490 A3 SK35490 A3 SK 35490A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
ethyl
methyl ester
methyl
phenoxyacetic
Prior art date
Application number
SK354-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK277762B6 (en
Inventor
Leo Dr Alig
Albrecht Dr Edenhofer
Marcel Dr Mueller
Arnold Trzediak
Thomas Dr Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK277762B6 publication Critical patent/SK277762B6/sk
Publication of SK35490A3 publication Critical patent/SK35490A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka nových amidov karboxylovej kyseliny a amidov sulfónovej kyseliny. Šalej sa vynález týka spôsobu výroby týchto nových zlúčenín a ich použitia ako lie č iv.
Podstata vynálezu boli vvnájdené nové smidy karboxylovej kyseliny a amidy sulfónovej kyseliny so všeobecným vzorcom I r1 - a- (-V) -X-(CH0). -(Y)„ B- Z-C OOP S Z D C v ktorom vzorcom znamená skupinu so
vzorcom alebo
alebo
(I), znamená skupinu -CH2-, -CI’2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -COCH2-, -CH(OH)CK2- alebo -CE2COCH2-;
znamená skupinu -CONR2-, -NR2CO-, SO2NR2- alebo -NR2SO2~; znamená skupinu -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2, „chíCH-,)CH?-CH=CE-, -CH2-CH=CH-, -C(Q1,Q2)-CO(CH2)d-,
r.:i ηττ <-tt r.n/nii \ηττ ηπ ηρ r-rir-TT r-1 < r\ 1 r\^-CH (OH) h2ch2ch2-, -ch(ch3)ch2ch2-, -ch2coch2-, H)-, -C(Q1,Q2)CK(SSCH3)-, -CH(CH2OH)CH2CíL·-, pričom karbonylové skupiny môžu byť prítomné tiež vo forme oxímu, oxínéteru, ketalu alebo tioketelu alebo enoléteru a hydroxylová skupiny môžu byť prítomné vo forme alkvléteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkvlovej časti, dialkylemínoalkyléteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alk.vlových častiach alebo vo forme esteru odvodeného od alkánkarboxylových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka; znamená skupinu -0CH2-, -Í.R°CH2-, -CH2CH2~, -CH(CH3)CH2~, -CII2-, -CH=CH- alebo -C(CH3)=CH-;
znamená atóm vodíka, elk.vlovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu;
a Q znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; znamená smidinoskupinu alebo guanidinoskupinu; znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzvlovú skupinu, áalej znamená benz.ylovú skupinu, ktorá je vo fenylovej časti substituovaná skupinou -COCR alebo znamená skupinu -CH2COOR alebo skupinu -Y-E-Z-COOR;
znamená atóm vodíka;
znamená atóm vodíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo skupinu -Z-COOR alebo skupinu -CH=CH-(CK2)nCO9R;
znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu; znamená celé Číslo od 0 do 4;
c. a d_ znamenajú číclo 0 alebo 1;
znamená celé číslo od nuly do 2, pričom a a b predstavujú nulu, ak c_ znamená číslo 1, a c_ znamená nulu, ak s alebo b má iný význam ako nuly;
C(Q ,Q )CHalebo CK(COOR) ako aj ich fyziologicky znášanlivá soli.
- 3 Predmetom predloženého vynálezu sú nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom I ako aj ich farmakologicky použiteľné soli ktoré majú cenné farmakologické účinky a môžu sa používať ako liečivá.
Predmetom vynálezu je čalej spôsob výroby nových zlúčenín so vzorcom I, ako aj použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiv na liečenie trombóz, apoplexie, srdcového infarktu zápalových chorôb, artériosklerózy, ako aj nádorov. Predmetom vynálezu sú tiež liečivá, ktorá obsahujú uvedené zlúčeniny -s-ovšeobecným vzorcom I.
Ako príklady alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka a to samých alebo ako súčastí alkoxyskupín alebo alkvleminoskupín sa dajú vymenovať: met.vlová skupina, etylová skupina, propvlová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek. butylová skupina alebo terc. butylová skupina.
Ako príklady alkánkarboxylových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka, pomocou ktorých môžu byť ester-ifikovené hydroxylové skupiny prítomné vo význame symbolu Y, sa dá uviesť octová kyselina, propiónová kyselina a maslová kyselina. Ako príklady ketalových skuín a tioketalových skuín sa dajú vymenovať alkyl- a alkvlén-ketaly poprípade -tioketalv, ako dimetoxy-, etyléndioxy, dimetyltio- e etvlénditioskupiny. Ako príklady alkyléterov sa dajú uviesť metyléter a etyléter. Ako príklady enoléterových skupín vo význame symbolov Y sa dajú uviesť skupiny -CH=C(OCH)3- a -CH2-C(OCH3)=CH-.
Zlúčeniny &e> všeobecným vzorcom T môžu byť solvatované, najmä hvdratované. K hydratácii môže dochádzať v súvislosti so spôsobom výroby alebo pozvoľna ako dôsledok hygroskopických vlastností najprv bezvodej zlúčeniny &© vzorcom I.
Ako príklady fyziologicky znášanlivých solí zlúčenín so všeobecným vzorcom I sa dajú uviesť soli s fyziologicky znášan livými minerálnymi kyselinami, ako s kyselinou chlorovodíkovou ε kyselinou sírovou alebo s kyselinou fosforečnou, alebo s organickými kyselinemi, sko s metansulfónovou kyselinou, s p-toluénsulfónovou kyselinou, octovou kyselinou, trifluóroctovou kyselinou, citrónovou kyselinou, fumerovou, kyselinou, kyselinou jantárovou alebo kyselinou salicylovou. Zlúčeniny so vzorcom I môžu tvoriť tiež soli s fyziologicky znášanlivými fcrá&aa-i.
Ako príklady takýchto solí sa dajú uviesť soli § alkalickými fcr \jO'J &\J . , ' ' kov-mír, soli -s- kovmi alkalických zemín, amónne soli a alkvlamonne soli, ako je soľ sodná, draselná soľ, vápenatá soľ alebo trimetylamónna soľ. Zlúčeniny so vzorcom I sa môžu tiež vyskytovať vo forme obojakého iónu.
Zlúčeniny so vzorcom I, ktorá obsahujú jeden alebo niekoľko asymetrických atómov uhlíka,’môžu byť prítomné vo forme enantiomárov, vo forme disstereomárov aleco ich zmesí, napríklad vo forme racemátov.
Jednu z podskupín zlúčenín so všeobecným vzorcom I tvoria zlúčeniny so všeobecným· vzorcom la
R1-A-X-Y-Ľ-Z-CO0R (la).
Ďalšiu z podskupín zlúčenín so všeobecným vzorcom I tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ib
R1-A-W-X- (CH2 )b-B-Z-C?-OR (Ib).
Výhodnými zlúčeninami so- všeobecným vzorcom I sú také zlúčeniny, v ktorých súčet atómov uhlíka, kyslíka, dusíka a síry v skupinách. (W)„, (CH^), , (Y) , X a Z, ktorá sú prítomné v priamom reťazci, je číslo 6.
Ako príklady takýchto výhodných zlúčenín sa dajú uviesú zlúčeniny so všeobecným vzorcom ľa, v ktorom
Y znamená skupinu “C-''2C0-, -CH(Ci:j)-CO-, -CH(CK ·, )CH(SSCH-,)-, -CK(CHOCHo-, -CH=CH~, -CHoCH0H- alebo j 3 ’ j 2 ’ ’ 2
-Ch’(C00?.)CH2-, e
Z znamená skupinu -OCH2~, -NR^Cl·^-, -0Η.?ϋΗ2-, -CH=CH- alebo -C(CH3)-CH-; -ch(ch3)ch9-
alebo zlúčeniny sa- všeobecným vzorcom. Ib, v ktorom
.1 znamená skupinu -CH2~,
b znamená číslo 1 a
Z znamená skupinu -OChT2-, -NR6CH2, -CH2CH2-, -CK=CH alebo -CÍCH^j-CH-. -ch(ch3)ch2-,
Výhodné sú Čalej zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorom Y znamená skupinu -C!’2CK2- alebo -CH2CO; Z znamená skupinu -OCH2- alebo -CH2CH2- a X znamená skupinu -ŕ.’HCO- alebo -COŕ.II. R znamená výhodne atóm vodíka.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny zvolené zo súboru, ktorý je tvorený metylesterom p-/2-(p-amidinobenzsmido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, /p-/2- (p-smidinobenzamido )et.yl/f enoxy/oct ovou kyselinou, mety 1-/4-/2- (p-amid inobenzamido) e tvl/-2-jódí*enoxy/ac e tatom, /4-/2-(p-smid inobenzamido)etyl/-2-jódfenoxy/octovou kyselinou, benzylestérom
1, (E )-5-/5-/2-(p-amidinobenzamido)etvl/-2-(metoxykarbonylmetoxy)f'enyl/-4-penténovej kyseliny, (E )-5-/5-/2-( p-smid inobenzamido ) e tyl/-2-(karbox.ymetoxy )f envl/-4-penténovej kyseliny, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzemido)etoxyfenyl/octovej kyse1 inv, p-/2—(p-amid inobenzamido)etoxy/fényloctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-smid inofenylsulfonsmido1etoxv/ŕenyloctovej kyseliny, p-/2-(smidir.ofen.ylsulfónsmido)etoxy/fenyloctovou kyselinou, metylesterom p-/2-( p-smidinobenzénsul f'ónamido )etyl/f enoxy octové j kyseliny, p-/2-(p-emidinobenzénsulfónamido)etvl/fenoxyoctovou kvselinou, scetstom metvlesteru p-/(S)-2-( p-said inobenzénsulfónsmido)-propyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(S)-2-(p-smidinobenzénsulfónsmido)-propvl/fenoxyoctovou kyselinou , metylesterom p—/2— (p-smidino-H-metylfenvlsulfónamido)etyl/-ienoxyoctovej ky seľLinv, p-/2-(p-smidino-N-metylŕenylsulfónsmido)etyl/-fenoxyoctovou ky selinou, metylesterom p-/2-(p-amidino-H-benzylfenyl3ulfónemido)etvl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-smidino-N-benzylfenylsulfónsmido)etyl/-fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-smidinobenzénsulfónsmido)-l-hydroxyetvl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzénsulfónsmido)-l-hydrox,y e ty 1/f enoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-smidinobenzamido)-l-hydroxyetyl/fenoxyoctovej kyseliny p-/2-(p-smidinobenzamido)-l-hydroxyety1/fenoxyoctovou kyselinou , metylesterom p—/(p-smidinofenylsulfónsmido)acety1/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(p-smid inofenylsulfónsmido)acety1/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p/(p-smid inobenzsmido)scety1/fenoxyoctovej'kyseliny, p-/(p-smídinobenzsmido)scety1/fenoxyoctovou kyselinou,
- 7 metvlesterom p-/2-/p-8midino-n- (p-metoxykarbonylbenzyl)fenylsulf ónsmido/etyl/f enoxyoctovej kyseliny, p-/2-/p-amid ino-N-(p-kerboxybenzyl)fenylsulfónamido/etyl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetyleste^om //4-/2-(p-amidinofenylsulíonamido)etyl/-o-fenylén/dioxy/dioctovej kyseliny, //4-/2- (p-amidinofenylsulf ónamido )etyl/-o-f en.ylén/d ioxy/dioctovou kyselinou, rnetylestérom /4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-2-metoxyfenoxv/octovej kyseliny, /4-/2-(p-amid inofenylsulfónamido)e tyl/-2-metoxyfenoxy/octovou kyselinou, metvlesterom (E)-p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etvl/-beta-metylškorícovej kyseliny, (E)-p-/2-(p-amid inofenylsulfónamido)etyl/-bets-metylškorícovou kyselinou, metvlesterom p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-beta-metylhydroškoricovej kyseliny, p-/2-(p-amid inofenylsulŕónanido)etyl/-beta-metylhydroškoricovou kyselinou etylesterom (E)-b-/(BS)-2-(p-amid inobenzamido)propyl/-beta-metyl-2-tiofenakrylovej kyseliny, (E) -5-/(ES)-2- (p-amid inobenzamido )propyl/-beta-met.yl-2-t iof enakr.ylovou kyselinou, etylesterom (RS)->-/(RS)-2-(p-amid inobenzamido)propvl/-beta-metvl-2-tiofenpropiónovej kyseliny, (BS)-ô-/(BS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-beta-metyl-2-t iofenpropiónovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzsmido)etyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/2-(p-smidinobenzsmido)etyl/bydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/3-(p-smidinobenzsmido)propyl/fenvloctovej kyseliny , p-/3-( ρ-e.mid ino ben z am id o) propv!/f enyl octovou kyselinou, metylesterom p-/3-(p-smidinofeny1sulfónamido)propvl/fenyloct όνε j kyseliny, p-/3-íp-smidinofenylsulfónamido)propyl/fenyloctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(4.smidinc-3-pyriäylsmičo)etvl/fenoxyoctové j kyseliny, p-/2-(4-amidino-3-pyridylsmido)etyl/fenoxyoc tovou kyselinou, dimetylesterom p,p'-//(p-smidinobenzovl)imino/dietylén/dihyóroskoricovej kyseliny, p, p '-//(p-smidinobenzoyl)imino/dietylén/dihydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/2-/(p-smid inofenyl)ksrbsmoyl/etvl/fenoxyoctove j kyseliny, p-/2-/(p-smidinofenyl)ksrbsmoyl/etvl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2- (p-smi ô inobenzsmido )-l-h.ydroxy e ty l/hydroš kor ic ove kyseliny, p-/2-(p-smidinobenzsrnido)-l-kydroxyetyl/hydroškoricovcu kyselinou, metylesterom p-/(p-smidinobenzsmido)scetyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/(p-smidinobenzemido)scetyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-gusnid inobenzsmido)etyl/hydroškroicovej ky s e1 i ny, p-/2-(p-qusniúinobenzsmido)ety1/hydroškoricovou kyselinou,
- 9 metylesterom /alfa- (p-guanid inbenzemido )-p-tolyl/ox.yoc tovej kyseliny, /alfa-(p-quanidinobenzamido)-p-tolyl/oxyoctovou kyselinou, metylestérom p-/(p-quanidinobenzamido)metyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/(p-quanidinobenzemido)mety1/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom N-(p-smič5nobenzoyl)-3-/p-(terc. butoxykarbonyl)metoxy)fenyl/-Ľ-alanínu, /p-/(R)-2- (p-amidinobenzamido )-2-(metoxykarbony1) et.yl/f enoxy/octovou kyselinou,
N- (p-emid ir.obenzoyl) -3-/p-(karboxymetoxy )fenyl/-Ľ-alanínom, metylesterom (E)-p-/2-(p-amidinobenzemido)etyl/-beta-metylškoricové j kyseliny, metylesterom r sc-p-/2-(p-emid inobenzemido) e tyl/-be t a-netyl-hydro škoricové j kyseliny, metylesterom p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, metylesterom ií-benz.yl-N-/p-/-2- (p-amidinobenzamido )etvl/-f enyl/glycínu, /p-/2-(p-guanidino’cenzamido)etyl/fenoxy/octovou kyselinou, terc. butvlesterom p-/(R)-2- (p-amidinobenzamido) -3-hydroxyprop,yl/ŕenoxy octové-· kyseliny, p—/(R)—2—(p-amidinobenzamido) /-3-hydroxypropyl/fenoxvoctovou kyselinou, dimetylesterom //4 -/p-amidino-I'i-metylbenzamidó) ac e tyl/-o-fenylén/dioxy/octové 3 kyseliny, /4-( p-amid ir.o-^-me tylbenzamido) acetyl -o-fenylén/d i oxy/d i o c tovou kyselinou, metylesterom p—/N— (p-amid inobenzovl)-(RS) -slaný 1/f enoxyoc tove ;· kyseliny, /ρ-/Ν-(p-amidinobenzoyl)-(Η,S)alanyl/fenoxy/octovou kyselinou, metylesterom p-/2-/p-amid ino-N- (p-metoxykerbonylbenzyl )-benzamido/-l-hydroxyetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-/p-amidino-N-(p-karboxybenzyl)-benz8rΰido/-l-hydroxyetyl/fenoxy octovou kyselinou, metylesterom p-//p-amid ino-N-(p-metoxykarbonyIbenzyl)benzamido/ac etvl/fenoxyoctove j kyseliny 8 p-//p-amid ino-N- (p-kartox.ybenzyl íbenzamido/acetyl/fenoxv octovou kyselinou.
Takisto výhodnými zlúčeninami so vzorcom I sú zlúčeniny zvolená zo súboru, ktorý je tvorený me tyle s térom alf a-/,( p-amid inobenzvl) kar bsmoyl/-p-1 olyloxy octovej kyseliny, alfa-/(p-amidinobenz.vl )karbamoyl/-p-tolyloxvoctovou kyselinou, metylesterom p-/(p-amidinofenet.vl)karbamoyl/fenoxyoctovej kyseliny, p—/(p-amidinofenetvl)karbamoyl/fenoxyoctovou kyselinou, //alfa- (p-amid inohydroc innsmido )-p-tol,yl/oxv/octovou kysel inou, /p-(p-amidinohydroc innsmido)fenoxv/octovou kyselinou, /p-/(S)-p-amidinocinnamido/fenoxy/octovou kyselinou, metylesterom //alfa-/2-(p-amidinofenvl)acetamido/-p-tolyl/oxy/octovej kyseliny a //p-/2-(p-amidinofenyl)scetamido/-p-tolyl/ox,y/octovou kyselinou,
Predmetom vynálezu je čalej spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich solí, ktorý spočíva v tom,
a) v zlúčenine so všeobecným vzorcom II ze sa (II)
ÍIC-A-CV) -X-(CHn). -(Y) -B-Z-C01R5 * * * s 2 b c v ktorom
B9 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo bcr.z.ylovú skupinu s
A, B, X, Y, Z, s, b s c majú vyššie uvedený význam, pričom karboxyskupiny, ktoré sú poprípade prítomná v molekule, sa vyskytujú vo forme estcru, prevedie nitrilová skupina na amidinosxupinu, alebo sa
b) zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom III
Βη-Α-(17) -X-(CH~),-(Y) -B-Z-COOB5 ( III) a í: b c v ktorom
A, B, X, Y, Z, B , a, b a c majú vyššie uvedený vyznám a rH znamená chránenú amiiinoskupinu alebo guanidinoskupinu, odštiepia crraniace skupinv amidinoskupiny alebo guanidínoskupiny, a potom sa poprípade obmenia funkčné skupiny prítomné v takto získanej zlúčenine ,mo všeobecným vzorcom I.
Benzylesterová skupina R obsiahnutá v reakčnom produkte sa môže odštiepiť hydrogenolyticky o sebe známym spôsobom, napríklad.hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátore na báze ušľachtilého kovu, ako palsdia alebo oxidu platiničitého. Ako obmena funkčných skupín v zlúčenine so vzorcom I prichádza do úvahy zmydelnsnie esterových skupín R a esterových skupín, ktoré môžu byť prítomná v skupinách R , R , B4 a Y; štiepenie áterových alebo enoléterových skupín, ketalových skupín alebo tioketalových skupín, ktoré môžu byť prítomné v zvyšku Y; hydrogenácia olefinických dvojitých väzieb v zvyšku Y alebo Z; a prevedenie karooxylových skupín na soli.
/
Tieto obmenv ss môžu uskutočňovať o sebe známym spcsotrJbZtlŕ: ΰΗ/ , bom, napríklad reakciou s bXáétmi, ako s vodno-alkoholickým hydroxidom sodným s cieľom zmydeľnenia esterových skupín alebo reakciou s kyselinami, eko s vodno-alkoholickou chlorovodíkovou kyselinou, s cieľom štiepenia éterových a ketalových skupín, alebo katalytickou hydrogenáciou väzby -C=C- obsiahnutej v zvyšku Y alebo Z.
Východiskové' látky &σ všeobecným vzorcom II sa môžu pri pravovať óalej popísaným spôsobom:
ľerivát kyseliny srr všeobecným vzorcom VII
Rx - A - (’7) - COE a
alebo so všeobecným vzorcom VIII
RX - A - (V/)s - SO2S (VII) (VIII), v ktorých ,11 znamená skupinu -CK, skupinu R * alebo chránenú aminoskupinu a
E znamená aktivovanú esterovú skupinu alebo atóm chlóru alebo atóm brómu, a
A, W a a majú vyššie uvedené významy, sa môže nechať reagovať s amínom so všeobecným vzorcom IX
HK(R2) - (CHc)u - (Υ)Λ - B - Z - COOR5 (IX), t: b C ’ v ktorom
R , R , 3, Y.a Z, X b,a c majú vyššie uvedené významy, za vzniku zlúčenín so všeobecným vzorcom II, v ktorých X znamená skupinu -COKR^- alebo -SO^KR4^-.
Analogicky sa môže nechať reagovať derivát kyseliny srr
- 13 všeobecným vzorcom X
ECO - (CHO). - (Y) - B - Z - COOR5 (X) b c alebo so všeobecným vzorcom XI
ESO^ - (CH2)b - (Y)c - B - Z - COOR5 (XI) s amínom so všeobecným vrorcom XII
RX - A - (’V) - MLR2 (XII) s
za vzniku zlúčeniny sn všeobecným vzorcom II, v ktorom X znsmená skupinu -KR CO- alebo -1^^202-.
Kondenzácia sa môže uskutočňovať o sebe známym sbôsobom napríklad metódou aktivovaného esteru alebo zmiešaných anhydridov alebo cez chloridy kyselín. Tak napríklad sa s cieľom výroby zlúčeniny so vzorcom VII alebo VIII nechá reagovať zodpovedajúca kyselina s 2-chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínom za prítomnosti N-metvlmorfolínu za vzniku aktivovaného esteru, ktorý sa môže nechať reagovať in situ s amínom so vzorcom IX. Ako aktitovaný ester sa môže používať tiež p-nitroí'enylester. Zmiešané anhydridy sa môžu získať reakciou kyseliny s izobutvl esterom chlórmravčej kyseliny. Alternatívne sap/Jkŕ nechať hslogenid so vzorcom VII alebo VIIJv prítomnosti bá-ay’, ako trietyl amínu, reagovať s amínom so vzorcom IX.
Ak obsahujú reakčné zložky v skupinách A a B primárne alebo sekundárne aminoskupiny alebo karboxylové skupiny, potom sa tieto skupiny účelne chránia. Vhodnou chrániacou skupinou pre aminoskupiny je napríklad terc. butoxykarbonylová skupina. Karboxyskupina sa môže chrániť esterifikáciou, nanríklad vo forme alkvlesterov. Zavedenie a odstránenie takýchto skupín sa môže uskutočňovať o sebe známym spôsobom./ ’ ...... ~
Chránená guanidinoskupina, ako napríklad skupina -ŕŕBC^14 (K-Boc)-NH-Boc, sa môže vytvoriť z sminoskupiny reakciou smínu v terc. butanole, vode a trietylamínu s N, N'-bis-(terc. butoxykar bon,yl )-S-me tyl i zo ti omočov inou.
Východiskové zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII alebo VIII s chránenou ami :’inoskupinou sa mcžu vyrobiť tým, že sa zodpovedajúci nitril, ako je popísané vyššie pre zlúčeninu so vzorcom II, prevedie na amidín a ten sa nechá reagovať s reakčným činidlom poskytujúcim chrániacu skupinu. Tak napríklad sa dá reakciou amidínu s benzylesterom chlórmravčej kyseliny v prítomnosti trietylamínu pripraviť chránená amidinoskupina so vzorcom -C(NU)NH-CO-O-benzyl.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ich solváty a ich soli inhibujú ako väzbu fibrinogénu, fibronektínu a Willebrenôovho faktora na receptor fibrinogénu krvných doštičiek (glykoproteín Ilb/IIIa) tak aj väzbu týchto látok a óalších adhezívnych proteínov, ako vitronektínu, kolagénu a laminínu, na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ovplyvňujú teda vzájomné pôsobenie (interakcie) bunka-bunka a bunka-matrica. l^jmä potom tieto zlúčeniny zabraňujú vzniku zrazenín krvných doštičiek (trombocytov) a môžu sa teda používať na liečenie poprípade na prevenciu chorôb, ako sú trombóza, apoplexia, srdcový infarkt, zápalové choroby a artérioskleróza. Celej majú uvedené zlúčeniny účinok na nádorové bunky tým, že potláčajú vznik ich metastáz. Na základe tohto účinku sa môžu používať tiež ako protinádorové prostriedky.
Inhibícia väzby fibrinogénu na receptor fibrinogénu (glvkoproteín Ilb/IIIa) sa dá dokázať čalej popísaným pokusom:
Glvkoproteín Ilb/IIIa sa získa z extraktov ľudských krvných doštičiek v tritóne X-100 s čistí sa chroír.atogrsfovaním (chromatografia s afinitou na lcktín; porov. Analyticyl Biocheí'iistry 151, 1965, 169-177) ako aj stĺpcovou chromatografiou (afinita na Arg-Gly-Asp-Ser; porov. Science 231, 1966, 1559-62).
Takto získaný proteínový receptor sa viaže na ir.ikrot itračné doštičky. Špecifická väzba fibrinogénu na imobilizovaný receptor sa stanovuje pomocou systému SLISA (enzvme-linkedimmunosorbent assay). Nasledujúce hodnoty IC-q zodpovedajú tým koncentráciám testovanej látky, ktoré sú potrebné na to, aby o 50 % inhibovali väzbu fibrinogénu na imobilizovaný receptor:
zlúčenina z príkladu č. /uf'^
1 0,37
2 0,04
10 0,64
12 0,1
18 0,72
20 0,47
36 0,1
40 0,04
46 0,3
48 0,03
71 0,97
73 0,08
74 0,0081
75 0,00007
Liečivá, ktorá obsahujú zlúčeninu so vzorcom I, jej sol vát alebo jej soľ, sa môžu aplikovať enterálne, napríklad oral ne vo forme tabliet, lakovaných tabliet, dražé, trdých želatínových kapsúl, mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií, alebo suspenzií, alebo rektálne, napríklad vo forme čípkov ale bo sprejov. Aplikácia sa rúže- uskutočňovať tiež parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
S cieľom výroby tabliet, lakovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl, sa m*že účinná látka miešať s far maceuticky inertnými, anorganickými alebo organickými pomocnými látkami. Ako takéto pomocné lát k?·’ sa môžu pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly používať napríklad mliečny cukor kukuričný škrob alebo jeho derivát’'·, mastenec, kyselina cerová alebo jej soli. Pre mäkké želatínové kapsulv sú ako comoc né látkv vhodná napríklad rastlinná olc-je, vosky, tuky, poloíe pevné s kvapalné polyoly; podľa skupenstva účinnej látky nie sú však v mäkkých želatínových kapsulách potrebné v*bec žiadne pomocné látky. ľa.výrobu roztokov a sirupov sú vhodné ako pomocná látky napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor a glukóza, pre injekčné roztoky sú vhodná napríklad: voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rastlinné oleje; s pre čipky sú vhodné napríklad: prírodné slc-oo stužené oleje, vosky, tuky a polokvapalné alebo kvapalné popoly. Farmaceutické prípravky m*žu okrem to’ o obsahovať ešte konzervačná prostriedky, pomocné rozpúšťadlá, stabilizátory, namáčacie prostriedky, emulgátory, sladidla, farbivá, aro.mat izu júce prostriedky, soli na zmenu osmotickáho tlaku, pufre, povlskové prostriedky aleco 'aniioxidsčné prostriedky.
Ka liečenie poprípade s cieľom prevencie vyššie uvedených. chorôb sa môže dávka účinnej látky meniť v širokom rozsahu a môže sa prirodzene prispôsobiť v každom jednotlivom prípade individuálnym okolnostiam. Všeobecne by pri perorálnej aplikácii mala byť dávka účinnej látky od asi 0,1 do 20 mg/kg, výhodne od asi 0,5 do 4 mg/kg/deň pre dospelých pacientov.
nasledujúce príklady vynález bližšie objasňujú. Tieto príklady však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzujú.
Príklad 1
Suspenziou 2,0 g metylesteru 4~[ 2-(p-kyanbenzamičo) etyl] -fenoxyoctovej kyseliny v 24 ml zmesi pyridínu s trietylamínu v pomere 7:1 sa počas 4ô minút pri teplote 0 °C vedie prúd sírovodíka. Po 12 hodinách, sa. vzniknutý roztok zahustí, zvyšok po zahustení sa suspenduje v metanole a suspenzia sa potom sfiltruje. Zvyšok na filtre sa suspenduje v 30 ml acetónu a k získanej suspenzii sa pridajú 4 ml met.vl jod idu. Po 2,5 hodine sa reakčná zmes sfiltruje, zrazenina sa premyje malým množstvom acetónu a po vysušení sa rozpustí v 20 ml metanolu. Po pridaní 2,0 g octanu amónneho sa zmes nechá reagovať 2 hodiny pri tep- 17 lote miestností, pričom sa vzniknutá zrazenine odfiltruje a prekryštalizuje sa z met?nolu. Po vysušfz?í vo vysokom vákuu sa získa metylester p-(2-(p-amidinobenzamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny vo forme soli s octovou kyselinou s teplotou topenia nad 200 °C.
Výroba východiskovej látky:
K suspenzii 1,47 g p-kyanbenzoovej kyseliny a 1,79 g
2-chlór-4,ó-dimetoxv-l,3,5-triazínu v 40 ml dichlórmetanu, ochr\ / ' ladenej na teplotu.0 C sa pridá 40 ml jô ichlormetánu a 1,12 ml M-metylmorfolínu. Po 3 hodinách reakcie pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nej suspenzia 2,45 g metvlesteru 4-(2-aminoetyl)fenoxvoctovej kyseliny (pripraveného analogicky podľa výroby etvlesteru, ktorá je popísaná v ĽE-9S 2809377) a 1,1 ml N-metylmorfolínu v 40 ml dichlórmetánu.. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Zvyšok sa suspenduje v zmesi etylece-tátu a vody, suspnezia sa sfiltruje, filtrát sa postupne premyje IN roztokom chlorovodíkovej kyseliny, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom · sodným a odparí sa. Po suspendovaní zvyšku v zmesi éteru, dichlórmetánu a hexánu sa zmes sfiltruje a získaný metylester 4-f2-(p-kyanbenzamido)etvl] fenoxyoctovej kyseliny sa vysuší. Teplota topenia 149 až 151 °C.
Príklad 2
K suspenzii 809 mg acetátu metvlesteru p-( 2-(p-amid inobenzsmido)et,yl3fenoxyoctovej kyseliny v metsnole sa pridá roztok 99 mg hydroxidu sodného v 1,5 ml vody. Po 2 hodinách pri teplote 63 °C sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa suspenduje v 20 ml vody a suspenzia sa zneutralizuje 622 mg monohydrátu p-toluánsulfónovej kyseliny. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa malým množstvom vody a vysuší sa. vo vysokom vákuu, pričom sa získa p-toluénsulfonat [p-[2-(p-arnid inobenzamido )etyl] fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia nad 200 °C.
Príklad 3
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metyl-[4-[2-(p-kyanbenzamido)etyl} -2-jódfenoxy] acetatu vyrobí soľ metvl-[_4-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-2-jódfenoxy]acetátu s kyselinou octovou. Teplota topenia 20? až 206 °C.
Východisková látka sa pripraví týmto spôsobom:
K suspenzii 6,85 g tyramínu v 75 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká roztok 8,25 g chloridu 4-kyanbenzoovej kyseliny v 25 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní 4 ml pyridínu sa vytvorí hustá kaša, ktorá sa zahustí po 1 hodine pri teplote miestnosti. Zvy šok sa rozdelí medzi zmes etylscetstu s li\! roztok chlorovodíko vej kyseliny, potom sa zmes dvakrát extrahuje etvlacetátom, ex trakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa Po rozmiešaní zvyšku v metylénch.lor ide sa získa 5,S g bazfareb neho prášku, ktorý sa suspenduje v 50 ml octovej kyseliny e pridá sa 6,5 g chloridu jodného v 30 ml octov=j kyseliny. Po 3 hodinách, pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí a opäť sa rozmieša s metylénchloridom. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje s vysuší sa. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml dimetylformemidu k získanému roztoku sa pridá 4,5 g práškového uhličitanu draselného a 3,7 g metylesteru brómoctovej kyseliny a zmes sa učr žuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a 0,5K roztok chlorovodíkovej kyseliny, uskutoční sa extrakcia etylacetétom a získaný produkt sa prekrystslizuje z etanolu, pričom sa získa metyl-[4-[.2-(p-kysn benzarnido)etyl] -2-jódfenoxy-)acetát.. Teplota topenia 160 °C.
Príklad 4
Zo soli metyl-[4-[2-(p-amidinobenzamido)etyl}-2-jódfenoxy]acetátu s kyselinou octovou sa pôsobením vodno-metsnolického hydroxidu sodného pri teplote miestnosti získa [4-[2-(p-amidinobenza mido)etyl)-2-jódfenoxvjoctovej kyseliny s teplo19 tou topenia ηεό 2>O °C.
Príklad 5
Analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 1 ss z benzylesteru (Ξ)-5- [5-f2-(p-kyanbenzsmido )et.vl] -2-(metox.ykerbonylmetoxy)fenyl]-4-penténovej kyseliny postupným pôsobením sírovodíka, melvljodidu a octanu amónneho získa benzylester
3. . .(.;j > (E)-5~C5- t2-^amidinobenzaniäo ) etyl]- 2-(metoxymetaxykerbony!)1 fenyl)-4-penténovej kyseliny (béžová pena po chromatografovaní na silikagéle použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 19:1 až 4:1 ako e~l«-&né--einid-l-é.).
Východisková látka sa pripravuje týmto spôsobom:
Zmes 464 mg me tvl e s téru 4-[2-(p-k.yanbenzamido)et.vÍ]-2-jóôfenoxyoctovej kyseliny, 2 ml benzylesteru alýloctovej kyseliny, 5,2 mg trifenylfosfínu, 5,2 mg octanu paladnatého a 0,2 ml trietylamínu sa zahrieva pod atmosférou argónu 6 hodín na teplotu 100 °C, pričom sa po 5 hodinách opäť pridajú rovnaké množstiá trietylamínu, trifenylfosfínu a octanu paladnatého. Potom sa nechá reakčná zmes ochladiť na teplotu, miestnosti a • zriedi sa dichlórmetánom. Po chromatografovaní na silikagéle (použitím zmesi éteru a petroléteru v pomere 1:1 ako elučného činidla) sa získa 480 mg benzylesteru (E)-5-[5-[2-p-kyanbenzarn.ido )etyl] -2-(metoxymetoxyksrbonyl)fenyl] -4-penténove j kyseliny vo forme béžovej živice.
Príklad 6
Hydrolýzou sa za zásaditých podmienok analogicky ako v príklade 2 z benzylesteru (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenzamido)etyí) -2-(metoxymetoxyksrbonyl)fenyl]-4-penténovej kyseliny získa (E)-5-ζο-£2-(p-amic inobenzamido)etyl]-2- (karboxymetoxy)fenyl]-4-psnténová kyselina vo forme mor.ohydrátu s teplotou topenia 247 až 248 (zo zmesi acetonitrilu a vody).
- 20 Príklad 7
Z metylesteru p-[2-(p-.kyanbenzamido)eíoxyfenyl3octove j kyseliny ss analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 získa r.etvlester p-[_2-(p-amidinobenzamido )etox,vf er.yl] octovej kyseliny vo forme soli s kyselinou octovou s teplotou topenia 222 až 223 °C (z eJamlu).
Východisková látka sa pripraví týmto spôsobom:
1,66 g me t yleste ru 4-hycroxyfenyloctové j kyseliny sa nechá reagovať v 30 ml K,N-dimetylformamidu v prítomnosti 2,8 g uhličitanu draselného s 3,05 g N-benzyloxykarbonyl-2-amino-etyl jodidom. Po 2 hodinách pri teplote 100 °C sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa trakcia éterom.
rozdelí medzi zmes vody a éteru a vykoná Po chromatografovaní surového produktu s sa exzí ska 2,1 g cenzyl-£2-G£-scetoxy-p-tolyl)oxy]kerbemátu vo forme bezfarebného, viskózneho oleja.
Poztok 1 g benzyl-^2-[, (Λζ-acetoxy-p-tolyl )oxy] e tyl] kar’camátu v metanole hydrogenizuje v prítomnosti 10% paládia na uhlí až do nasýtenia. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení sa rozpustí v chloroforme, a po prídavku 0,75 ml trietylsmínu a 660 mg 4-kyenbenzoylchloridu sa reakčná zmes mieša počas 30 minút. Potom ss reakčná zmes premyje 0,5N roztokom: hydroxidu sodného, 0,5n roztokom chlorovodíkovej kyseliny a vodou, vysuší sa a zahustí. Zvyšok ss prekrvštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa 620 mg metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)etoxyfenyl]octovej kyseliny. Teplota topenia 143 až 144 C.
Pr í kl ad 8
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 2 sa zo soli metvlesteru p-[2-(p-amLdinobenzamido)etoxyfenyl]octové j kyseliny s kyselinou octovou získa p-toluénsulfonát ρ-^2-(ρ-amidinobenzamido)etoxyjfenyloctovej kyseliny vo forme bezfarebných ihlíc s teplotou topenia 183 až 184 °C (zo zmesi vody a acetonitrilu).
Príklad 9
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metyle stéru p- [2 - (p-kyanfenylsulfónamido) etoxy}f enyloctové j kyseliny získa soľ metvlesterio p-[2-(p-smidinofenylsulfónamido)etoxy3fenyloctovej kyseliny s kyselinou octovou s teplotou topenia 221 až 222 °C (z etanolu).
Výroba východiskovej látky:
Východisková látke sa získa z cenzyl-[2-[(£-acetoxy-p-tolyl ) oxy]etyl]ksrbaaátu hydrogenoľýzou benz.vloxyksrbonylového zvyšku a nasledujúcou reakciou s 4-kysnbenzénsulŕonylchloridom v prítomnosti trietylamínu.
Príklad 10
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 2 sa zo soli metylestéru p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etoxy}fenyloctovej kyseliny s kyselinou octovou získa p-toluénsulfonát p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etox,y]fenyloctove j kyseliny vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 210 až 211 °C (z vody).
Príklad 11
Ľo roztoku 1,49 g metylesteru p-['2-(p-kyanbenzénsulfónamido)etyl^fenoxyoctovej kyseliny v 15 ml pyridínu a 1,5 ml trietylamínu sa zavádza pri teplote 0 až 5 °C sírovodík počas 60 minút. Reakčná zmes sa potom udržuje cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí pri zníženom tlaku do sucha. Získa sa 1,65 g tioamidu, ktorý sa zahrieva v 15 ml acetónu s 15 ml met.vljodidu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa opäť odparí pri zníženom tlaku a zvyšok po odparení sa mieša v 120 ml chloroformu s 1,30 g octanu amónneho s 1,0 ml octovej kyseliny počas 3 dní pri teplote miestnosti. Zvyšok, ktorý sa získa po odparení rozpúšťadla, sa rozpustí v zmesi me22 tanolu s vody s získaný roztok sa sfiltruje cez 30 g Levatitu M-5O8O. Filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje cez 35 g gélu MCI použitím zmesi vody a metanolu v pomere 10:1 ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g čistého, amorfného h.ydrochlor idu metyle s t er-u p-£2-(p-smid inobenzénsulf ónamido)-e t.ylj fenox.voctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
3117, 3053, 1756, 1681, 1512, 1333, 1228, 1155, 849 cm1.
Východisková látka sa pripraví týmto spôsobom:
Ľo roztoku 1,47 g hydrochloridu metylesteru 4-(2-aminoetyl)fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 190 °C) v 75 ml metylénchloridu a 1,85 ml trietylamínu sa pri teplote 0 až 5 °C počas 20 minút pri miešaní pridá roztok 1,21 g p-kysnbenzénsulfochloridu v 20 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes spracuje obvyklým spôsobom a surový produkt sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi chloroformu, n-propanolu s 30:½ amoniaku v pomere 1000: :10:1 ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní frakcií, ktorá sú podľa chromatogrefie na tenkej vrstve čisté, zo zmesi acetónu a hexánu sa získa 1,95 g čistého metylesteru p-[2-(p-ky anbenzénsulfónamido)etyl] fenoxyoctovej kyseliny vo forme . bezfarebných ihlíc. Teplota topenia 148 až 149 °C.
Príklad 12
Roztok 2,0 g hydrochloridu metylesteru p-£2-(p-amidinobenzénsulf ónarnido )etyl3 fenox.yoctove j kyseliny v 100 ml etanolu a 50 ml 1K roztoku hydroxidu sodného sa mieša 90 minút pod atmosférou argónu. S cieľom spracovania sa reakčná zmes zneutralizuje pridaním zriedenej chlorovodíkovej kyseliny na pH 6 až 7 a potom sa zahustí pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C. Vylúčené kryštály sa odfitlrujú a vysušia sa pri teplote 50 °C nad hydroxidom draselným. Izoluje sa 1,70 g čistej p-[2-(p-amidinobenzénsulfónamido)etyl]fcnoxyoctovej kyseliny. Teplota tooenia 292 až 293 °C.
Príklad 13
Postupom podľa príkladu 11 ss z 1,16 g metylesteru p-[(S)-2-(p-kyanbenzénsulfónamido)propvljfenoxyoctové j kyseliny získa 470 mg soli metylesteru p-[(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)propyl]fenoxyoctovej kyseliny s kyselinou octovou s teplotou topenia 296 až 210 °C (z metanolu).
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru p-£(S)-2-aminopropvl^fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 150 až 152 °C) a p-kyanbenzénsulí’ochloridu v pyridíne. Teplota topenia 120 až 122 °C.
Príklad 14
Postupom popísaným v príklade 12 a nasledujúcou reakciou s jedným ekvivalentom chlorovodíkovej kvsc-liny sa zo soli metylesteru p-[(S)-2-(p-amidinobenzánsulfónamido)propyí)fenoxyoctovej kyseliny s kyselinou octovú (porov. príklad 13) získa čistý, amorfný hydrochlorid p-[(S)-2-(p-amidinobenzénsulŕónsmido)propyl]fenoxyoctovej kyseliny.
Ič spektrum (technika KBr):
pásy pri 3342, 3102, 1660, 1609, 1510, 1324, 1206, 1161, 847 cm“1.
Príklad 15
Postupom podľa príkladu 11 sa zo 700 mg metylesteru p“L2-(p-kyan-K-metylfen,ylsulfónamido)et.yl3fenoxyoctovej kyseliny získa 450 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidino-K-metylfenylsulfónamido)etyl] fenoxyoctovej kyseliny .
IČ spektrum (technika KSr):
xri 3372, 3136, 3047, 1754, 1662, 1610, 1519, 1341 1219, 1159, 828 cm“1.
Východisková látka ss môže pripraviť reakciou metylesteru ρ- [2- (p-kyanbenzénsulfonem i d o) e ty l]f c no xv o c t o v e j ky sel iny (porov. príklad 1) s butyllítiom a metyldodidom v cimetoxy24 etáne pri teplote miestnosti. Teplote topenia 82 až 83 °C.
Príklad 16
Postupom podľa príkladu 14 sa z hydrochloridu metvlesteru p-£2-(p-amid ino-K-metylfenylsulfónamido)etyl] fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 15) získa čistý, amorfný hydrochlor id p-[2-(p-amid ino-N-metylfenylsulfónamido)etyl]fenoxyoc t ovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3277, 2942, 1692, 1609, 1512, 1421, 1335, 1227, 1156, 823 cm-1.
Príklad 17
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru p-£2- (p-kyan-N-benzylfenylsulf ónamido) etyl] f enoxyoc t.ove j kyseliny získa 400 mg.čistého, amorfného hydrochloridu metvlesteru p—£2— (p-amidino-N-benzylfenylsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KEr):
pásy pri 3348, 3031, 1756, 1678, 1607, 1510, 1340, 1210, 1159, 652, 724, 697 cm“1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-£2-(p-kyanbenzensulŕónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 1) s butvllítiom a benzylbromidom v dimetoxyetáne pri teplote miestnosti. Teplota topenia 108 až 109 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 18
Postupom podľa príkledu 12 sa z 340 mg h.vdrochloridu metylesteru p-£2-(p-amidino-N-benzylfenylsulfónamido)etyl] fenoxvoctovej kyseliny (porov. príklad 17) získa 240 mg Čistej p-(2-(p-amidino-N-benzylf enylsulfónamido)etyl]fenoxyoc tove j kyseliny. Teplota topenia 275 až 276 °C (rozklad).
Príklad 19
- 25 Postupom podľa príkladu 11 sa z 660 mg metylesteru p-£2-( p-k.yanben z énsulfonamid o )-l-hyd rozvetvi} fenoxyoctove j kyseliny získa 300 mg Čistého hydrochloridu metylesteru p-^2-(p-amidinobenzénsulf ónamid o)-1-hydroxy e tyl”] fenoxyoctove j kyseliny. Teplota topenia 227 °C (rozkled).
Východisková látka sa získa reakciou hvdrochloridu metvlesteru 4-(2-amino-l-kydroxyetyl)fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 123 až 125 °C) a p-kvanbsnzénsulfónchloridu v pvridíne. Teplota topenia 126 až 129 °C (zo zmesi acetónu a éteru).
Príklad 20
Postupom podľa príkladu 12 sa z 260 mg hydrochloridu metylesteru p-^2-(p-amidinobenzénsulfonamido)-1-hvdr oxyetyl}fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 19) získa 150 mg čistej, amorfnej p-[2-(p-amidinobenzénsulfónani3o)-l-kydrOx.yetyl]f enox.yoc tove j kyseliny
IČ spektrum (technika KSr):
pásy pri 3431, 3036, 1688, 1608, 1572, 1511, 1419, 1321 1152, 831 cm1.
Príklad 21
Postupom podľa príkladu 11 sa z 650 mg metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)-l-h.ydroxyetvl}fenoxyoctove j kyseliny zís ka 450 mg čistého hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidinobenzamido )-l-bydrox.yetyl] fenoxyoctove j kyseliny s teplotou topenia 215 až 218 °C.
Východisková látka sa pripravuje reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-amino-l-hydroxyetyl)fenoxvoctovej kyseliny (teplota toepnis 123 až 125 °C) a chloridu p-kvanbenzoovej kyseliny v pvridíne. Teplota topenia 140 až 142 °C (zo zmesi ace tónu a hexánu).
Príklad 23
Postupom podľa príkladu 11 sa z 460 mg metylesteru p-[ (p-kyanfenvlsulfónamido)acetyl] fenoxyoctové j kyseliny získa 2?0 mg čistého hydrochloridu metylesteru p-[(p-eridinofenylsulfónamido) acetyl] fenox.voctove j kyseliny vo forme bieleho prasnú.
IČ spektrum (technika KBr):
pasy pri 3375, 3O7S, 1751, 1680, 1599, 1511, 1333, 1217, 1170, 832 cm1.
Východisková látka sa získa oxidáciou metylesteru p-[2-(p-kyanbenzénsulfónamido)-l-hydroxyetvl)fenoxyoctovej kyseliny oxidom menganičitým v chloroforme. Teplota topenia 160 až 162 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 24
Postupom podľa príkladu 12 sa zo 180 mg hydrochloridu metylesteru u-[(p-amidinofenylsulfónsmido)acetyl}fenoxyoctovej kyseliny (príklad 23) získa 80 mg čistej, kryštalickej p-{(p-amidinofenylsulfónamido) acetvl}fenoxyoctovej kyseliny.
NEP spektrum: hodnoty ó pri 2,49, 2,50, 3,30, 4,44 (d) a 4,35 ppm.
Príklad 2p
Postupom pódia príkladu. 11 sa z 300 mg metylesteru p-[(p-kyanbenzamidojacetyl^fenoxyoctovej kyseliny získa 120 mg čistého, kryštalického hydrochloridu metylesteru p-£(p-amidinobenzamidoOacetyl}fenoxyoctovej kyseliny. Teplota topenia 270 až 271 °C (rozklad).
Východisková látka ss získa oxidáciou metylesteru p-£2-(p-kyanbenzamido )-l-hydroxyetyl]fenoxyoctove j kyseliny oxidom menganičitým v chloroforme. Teplota topenia 200 až 203 °C.
Príklad 26
Zmes £0 mg metylesteru p-£(p-amidinobenzamido)acetyl}27 fenoxyoctovej kyseliny (príklad 25), 40 mg uhličitanu draselného, 10 ml etanolu 8 4 ml vody sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. K zmesi sa potom pridá 10 ml vody s zmes sa zneutralizuje pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej n?. pH 6. Potom sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku na objem 10 ml a nechá sa v kľude cez noc v chladničke. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa nad oxidom draselným vo vákuu pri teplote 50 °C. Získa sa 52 mg amorfné j p-[ (p-amidinobenzamido)acetyl3fc-noxyoctove j kyseliny. iC spektrum (technika KBr):
pásy pri 3354, 3286, 3042, 1647, 1398, 1542, 1485, 1422 1360, 1232, 1177, 994 a 710 cm-1.
Príklad 27
Postupom podľa príkladu 11 sa z 300 mg metylesteru p-[2 -£p-kyan-N- (p-me toxykarbon.vlbenz.vl )í envlsulí onamido^etvl) f enoxyoctovej kyseliny získa 170 mg čistého hydrochloridu metylesteru p-[2-[p-amičino-K-( p-me toxykarbonylbenz.yl )fenylsulfónamido'Jetyl’jf enoxyoc tove j . kyseliny. ič spéštrum (technika KBr):
pás?/ pri 3360, 2952, 1757, 1719, 1684, 1611, 1511, 1285 1210, 1156 a 586 cm“1.
Východisková látka sa získa reekciou metylesteru p-[2-(p-kyanbenzénsulfónamido)etyl3fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 1) s butyllítiom a p-metoxykarbonylbenzylbromidom v dimetoxvetáne pri teplote miestnosti. Teplota topenia 118 až 119 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 28
Postupom podľa príkladu 12 sa zo 150 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[p-amidino-N-(p-metoxykarbony1benzyl)fenylsulfónamido^etyl^fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 27) získa 84 mg čistej, amorfnej p-(_2-[.p-emidino-N-(p-karboxybenzyl)fenylsulfónamidojetvl]fenoxyoctove j kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3381, 2930, 1689, 1609, 1546, 1511, 1386, 1335 1156, 823, 592 cm 1.
Príklad 29
Postupom podľa príkladu 11 sa z 2,31 g dimet.vlesteru £[4- [2- (p-kyanf enylsulŕónamido) etyl] -o-f eny lá n] d i ox.v] d ioc tove j kyseliny získa 1,3 g čistého hydrochloridu dimetylesteru ££4-£2-(p-amid inofenylsulfónamido )et.yl] -o-f enylén^-d ioxy]d ioc tovej kyseliny vo forme bieleho, amorfného prášku.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3351, 3087, 2857, 1759, 1680, 1596, 1515, 1479, 1330, 1218, 1156, 850 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou dimet.vlesteru 3,4-(2-aminoetyl)fenyléndioxydioctovej kyseliny s p-kyanbenzénsulfochloricom v pyridíne. Teplota topenia 130 až 131 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 30
Postupom podľa príkladu 12 sa z 500 mg hydrochloridu d imc- tyle s téru £ L 4 - £2- (p-amid inofenylsulfónamid o) e tyl-] -o-f enylén] dioxy^dioctovsj kyseliny získa 400 mg čistej, kryštalickej ££4-£2-( p-emidinofenylsulfónamičo)etyl]-o-fenylán]ďioxy]óioctovej kyseliny s teplotou topenia 203 sž 205 °C.
Príklad 31
Postupom podľa príkladu 11 sa z 960 mg metylesteru £4-£2- (p-kyanfenylsulfónamido)etyl^-2-metoxyfenoxypoetove j kyseliny získa .830 mg čistého hydrochloridu metylesteru £4-£2-(p-emidinofenylsulfónamido)etyl]-2-metoxyfenoxv]octove j kyseliny vo forme amorfného produktu.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3365, 3091, 1749, 1681, 1605, 1515, 1329, 1262, 1219, 1151, 850, 806 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-sminoetyl)-2-metoxyfenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 152 až 154 °C) a p-kyanbenzénsulfochloridu v pyridíne. Teplota topenia 132 až 133 °C.
Príklad 32
Postupom popísaným v príklade 12 sa zo 770 mg hydroch.lo rídu metylesteru £4-t2-(p-amiäir.ofenylsulfónamido)etyl}-2-metoxvfenoxypoetove j kyseliny (porov. príklad 31) získa 570 čistej kryštalickej £4-í.2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]-2-metoxyfenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 190 až 192 °C (rozklad).
Príklad 33
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru (E)-p-[2-(p-kyanfenylsulfóncmido)etvl]-p-metylškoricové j kyseliny získa 0,80 g čistého, amorfného hydrochloridu metvlesteru (E)-p-f2-(p-amid inofenylsulfónamido)etyl]-^-metvlškoricové j kyseliny.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-aminoetyl)-{V-metylškoricovej kyseliny (teplota topenia 197 až 199 °C) a p-kyenbenzénsulfochloridu v pyridíne. Teplota topenia 118 až 120 °C.
Príklad 34
Postupom podľa príkladu 12 sa za predĺženia reakčnej do by na 24 hodín z 300 mg hydrochloridu metylesteru (E)-p-[.2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]-(5-metylškor icovej kyseliny získa 140 mg čistej, amorfnej (E)-p-[_2-(p-arnid inof enylsulf ónamido )etyl] -f7-metylškoricove j kysel inv.
TČ spektrum· (technika KBr)^^?
pri 3393, 2926, 1698,^,1556, 1479, 1385, 1329, 1246,
1156, 1093, 832, 597 cm1.
Príklad 35
300 mg hydrochloridu metylesteru (Ej-p-^-íp-amidinofenylsulŕónamido)etvl] -[?-metylškoricove j kyseliny sa rozpustí v
40 ml metanolu e 40 ml octovej kyseliny 8 po pridení^30Q mj^ 10* paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora sa fcýéí^enie&jje až do spotrebovania 1 ekvivalentu vodíka pri atmosférickom tlaku a pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní katalyzátora s po odparení rozpúšťadla sa získa 273 mg amorfného hydrochloridu metylesteru p-^2- (p-amid inofenylsulfónamido )etyl) -f?-metylhydroškoricovej kyseliny.
Príklad 36
Postupom podľa príkladu 12 sa za predĺženia reakčnej doby na 4 hodiny z 200 mg hydrochloridu metylesteru p-f2-(p-amidinofenylsulf ónamido) etyl)-fj-met.vlhydroškoric ovej kyseliny získa 120 mg čistej, kryštalickej p-^2-(p-amidinofenylsulfónamido)et.vl'i-^-metylhydroškoricovej kyseliny s teplotou topenia nad 200 °C.
Príklad 37
Postupom podľa príkladu 11 sa z 3,70 g hydrochloridu etvlesteru (E)-5-[(PS)-2-(p-kyanfcnamido)propyí]-{b-metyl-2-tiofenakrylovej..kyselina získa 2,3 g amorfného hydrochloridu etvlesteru (E)-5-[/RS)-2-(p-emidinobenzamido)propyl']-P>-metyl-2-tioŕenakrylovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3254, 3057, 1700, 1679, 1638, 1611, 1541, 1485, 1290, 1164, 861, 712 cm-1.
Východisková látka sa pripravuje reakciou etylesteru (E)-5-{(RS)-2-aminoprop.yl3-P:>-metyl-2-ti o f enakrylove j kyseliny s p-kyanbenzoylchloridom v pyridíne. Teplota topenia 153 až Ô54 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 38
Postupom podľa príkladu 34 sa z 435 mg hydrochloridu etylesteru (S)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamidojpropyl^-fo-metyl-2-tiofenakrvlovej kyseliny (príklad 37) sa získa 220 mg čis- 31 tej (2)-5-((PS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl3-P;-met.yl-2-tiofenakrylovej kyseliny. Teplote topenia nad 230 °C.
Príklad 39
Postupom podľa príkladu 35 sa zo 700 mg hydrochloridu etvlesteru (E)-5-((PS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl3-V>-rcetyl-2-tiofenakrylovej kyseliny získa 360 mg čistého, kryštalického hydrochloridu etvlesteru (RS)-5-((PS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl3~V!set.vl-2-tiofenpropiónovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3397, 2929, 1733, 1680, 1636, 1548, 1485, 1276, 1021, 864 cm“1.
Príklad 40
Postupom podľa príkladu 12 sa z 320 mg hydrochloridu e tyle s téru (PS )-5-(( PS )-2-( p-amid inobenzamido)propyl3-[>-metyl-2-tiofenpropiónovej kyseliny (porov. príklad 39) sa získa 260 mg bezfarebnej, amorfnej (PS)-5-[(PS)-2-(p-amidinobenzamido) propyl)-f^-metyl-2-t iof enpropiónove j kyseliny.
IČ spástrum (technika KBr):
pásy pri 3262, 2928, 1633, 1557, 1499, 1401, 1155, 869, 698 cm“1.
Príklad 41
Postupom podľa príkladu 11 sa zo 770 mg metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)etyl^h,ydroškoricove j kyseliny získa 530 mg čistého hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-smidinobenzamido)et.yl^hydroškoricovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy p.ri 3297, 3088, 1735, 1682, 1633, 1548, 1487, 1295, 1172, 864 cm“1.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(ľ-aminoetyl)hydroškoricovej kyseliny s p-kvanbenzovlchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu. Teplota topenia 142 až 144 °C.
- 32 Príklad 42
Postupom podľa príkladu 12 sa z 490 mg hydrochloridu metvleste.ru p-^2-(p-amidinobenzamido)etyl]hydroäkoricovej kyseliny získa 3430 mg čistej kryštalickej p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]hydroškoricovej kyseliny s teplotou topenia nad 230 °C.
Príklad 43
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g hydrochloridu metylesteru p-Ĺ3-(p-kyanbenzamido)propyl‘}f'enyloctovej kyseliny získa 0,75 g čistého hydrochloridu metylesteru p-(3-(p-smidinobenzamido )prop.vl3f enyloctove j kyselinv.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3261, 3059, 1734, 1680, 1638, 1545, 1484, 1436, 1155, 1014, 863 cm“1.
Východisková.látka sa získa reakciou hydrochloridu metyl esteru 4-(3-sminopropyl)fenvloctovej kyseliny (teplota topenia 168 až 171 °C) s p-kýanbenzoylchloridom v metylénchloride v pri temnosti trietylamínu. Teplota topenia 122 až 124 °C (zo zmesi acetónu a hexáňu).
Fríkled 44
Postupom podľa príkladu 12 a nasledujúcim prevedením na hydrochlorid pomocou chlorovodíkovej kyseliny sa zo 650 mg hydrochlor idu metylesteru p-^3-(p-amidinobenzamido)propyl}fenyloctovej kyseliny získa 420 mg hydrochloridu p-p-Cf-amidinobenzamido )propyl}fenyloctovej kyseliny vo forme amorfného prášku. iC spektrum (technika KBr):
pásy pri 3498, 2923, 1670, 1643, 1545, 1517, 1389, 1280, 1136, 839, 707 cm“1.
Príklad 45
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru p-(.3- 33 -(p-kyanfenylsulfónamido)propyljfenyloctovej kyseliny získa 510 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru ρ-ζ3-(ρ-amid inofenvlsulfónamido)propyl]fenvloctovej kyseliny, ič spektrum (technika KBr):
pásy pri 3420, 3257, 3105, 1718, 1659, 1775, 1520, 1477, 1339, 1227, 1152, Ô51, 806 cm“1.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(3-aminopropyl)fenyloctovej kyseliny (teplota topenia 166 až 171 °C) s p-kyanbenzénsulfónchloridom v metylénchloride a v prítomnosti trietylamínu. Teplota topenia 149 sž Ipl °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 46
Postupom podľa príkladu 12 sa z. 510 mg hydrochloridu metylesteru p-^3-(p-smidnofenylsulŕónamid)propyijfenyloctovej kyseliny (porov. príklad 45) získa 340 mg čistej, kryštalickej p-^3-(p-smidinofenylsulfónamido)propylJfenyloctovej kyseliny s teplotou topenia nad 250 °C.
Príklad 47
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metvlesteru p-[2-(4-kysn-3-pyridylamido)etvljfenoxyoctovej kyseliny získa 690 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[2-(4-as.idino-3-pyridylamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny, ič spektrum (technika KBr):
pásy pri 3430, 3242, 3063, 1762, 1695, 1643, 1515, 1437, 1215, 1081 cm“1.
Východisková látka sa pripraví reakciou 6-kyannikotínovej kyseliny (teplota topenia 1S4 až 186 °C) s etylesterom chlórmravčej kyseliny v prítomnosti 4-etvlmorfolínu a nasledujúcou reakciou s hvdrochloridom metvlesterom 4-(2-aminoetyl)fenoxyoctovej kyseliny v tetrahydrofuráne. Teplota topenia 147 až 149 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 48
Postupom podľa príkladu 12 sa z 600 mg h.vdrochloridu metylesteru p-[2-(4-amidiho-3-pyridylsmido)et,yl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 47) získa 625 mg čistej, kryštalickej p-[.2-(4-amidino-3-pyrid,vlamido)etvl]fenox.yoctovej kyseliny. Teplote topenia nad 200 °C.
Príklad 49
Postupom podľa príkladu 11 sa z 530 mg dimetylesteru p,p7-[[.(P“kyanbenzoyl)imino]dietvlén] dihydroškoricove j kyseliny získa 220 mg čistého, amorfného hydrochloridu dimetylesteru p, p'-[t(p-amidinobenzoyl)imino]dietylén]dihydroškoricovej kyseliny.
IČ spektrum (technike KBr):
pásy pri 3010, 2945, 1794, 1682, 1612, 1514, 1495, 1205, 1018, 851 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou p-kyanbenzoylchloridu s dimet.ylesterom N,N-bis-£4-(2-aminoetyl)dihydroš<orico~ vej kyseliny. Posledne menovaná zlúčenina sa získa katalytickou hydrogenizáciou metylesteru 4-(2-nitroetylén)škoricovej kyseliny v metanole v prítomnosti paládia na uhlí.
Príklad 50
Postupom podľa príkladu 12 sa z 210 mg hydrochloridu d imetylestéru p,p -£[(p-amidinobenzoyl)imino]dietylén]dihydroškoricovej kyseliny získa 115 mg čistej, kryštalickej p,p'-[[ (p-amid inobenzoyl )imino] d iet.ylán] d ihydro škoricové j kyseliny. Teplota topenia nad 220 °C.
Príklad 51
Postupom podľa príkladu 11 sa z 940 mg metvlesteru p-[_2-£( p-kyanŕenyl) karbemoyl] etyl] f enoxyoc tove j kyseliny získa 600 mg kryštalického hydrochloridu metylesteru p-£2-£(p-amidonofenyl)karbamoyl]etyl]fenoxvoctovej kyseliny s teplotou topenia 230 až 232 °C.
Východisková látka sa získa reakciou 3-(4-h.ydrox.yf enyl)propiónovej kyseliny s etylesterom chlórmravčej kyseliny , 4-etylmorfolíno^i La p-aminobenzonitrilom za vzniku p-(]2-[/p-kyanf enyl )karbemoyl^Ýenolu (teplota topenia 169 až 172 °C) a nasledujúcou éterifikáciou použitím zmesi metylesteru brómoctovej kyseliny a hydroxidu draselného v acetóne.. Teplota topenia 140 až 143 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 52
Postupom podľa príkladu 12 sa z 570 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[j( p-amid inofenyl )karbamoyl} etyl} f enoxyoctove j kyseliny získa 450 mg p-[2-[ (p-amid inofenyl) karbamo.yl} etyl}fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia nad 250 °C.
Príklad 53
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,02 g metylesteru £-£(p-kyanbenzyl)karbamoyl}-p-tolyloxyoctovej kyseliny získa 0,8 g čistého amorfného hydrochloridu metylesteru ^-^(p-amidinovenzyl) karbamoyl}-p-tolylox.yoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3376, 3263, 3060, 1751, 1654, 1612, 1511, 1180, 1080 cm-1.
Východisková látka sa získa reakciou 4-hydroxyfenyloctovej kyseliny s etylesterom chlórmravčej kyseliny a 4-etylmorfolínom a nasledujúcou reakciou s p-kyanbenzylarcínom za vzniku p-£(p-kysnbenzyl karbamoyl}met.yl}fenolu (teplota topenia 176 až 178 °C) a nasledujúcou éterifikáciou použitím zmesi metylesteru brómoctovej kyseliny a hydroxidu v acetóne. Teplota 143 až 145 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3284, 3034, 2232, 1747, 1637, 1610, 1536, 1509, 1374, 1219, 1093, 810 cm-1.
Príklad >4
Postupom podľa príkladu 12 sa z 391 mg hydrochloridu
- 36 me tyle s téru οζ.—p-amid inobenzyl) karbamoyl} -p-tolyloxy octové j kyseliny získa 305 mg amorfnej ,<-[( p-emidnobenzyl) karbamoyl] -p-tolyloxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3289, 3044, 1697, 1651, 1612, 1409, 1249, 1222, 1057, 850, 775 cm1.
príklad 55
Postupom podľa príkladu 11 sa z 400 mg metylesteru p-[(p-k.yanfenvle tyl) karbamo.ylj f enoxvoctovej kyseliny získa 322 mg čistého amorfného hydrochloridu metylesteru p-í.(p-smidinofenyletyl) karbamoyl}f enoxy octové j kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3400, 3175, 1755, 1694, 1640, 1608, 1550, 1509, 1435, 1294, 1086, 764 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou 4-hydroxybenzoovej kyseliny s etylesterom chlórmravčej kyseliny a 4-etvlmorfolínom a nasledujúcim pridaním p-kyanfenetylamínu za vzniku p-[(p-kyanfenetyl)karbsmoyl]fenolu a nasledujúcou éterifikáciu použitím zmesi metylesteru brómoctovej kyseliny a hydroxidu draselného v acetóne.
Príklad 56
Postupom podľa príkladu 12 sa z 260 mg hydrochloridu metylesteru p-^(p-amidmofenetyl)ksrbsmoyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 190 mg bezfarebnej, amorfnej p-£(p-amidinofenet,yl )karbamovl^ŕenoxvoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3373, 3057, 1694, 1638, 1608, 1575, 1542, l?00, 1409, 1313, 1227, 1179, 1055, 766 cm1.
Príklad 57
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru p-j_2-(p-kyanbenzamido)-1-hydrox.vetvl}hydroškoric ovej kyseliny získa
- 37 0,9 g hydrochloridu metylesteru p-ť2-(p-amidinobenzamido)-l-h.ydrox.yetyíjhydroškoricovej kyseliny vo forrne čistého amornáho produktu.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3294, 3087, 1729, 1682, 1651, 1545, 1463, 1292 863 cm-1.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-amino-l-hvdroxyetyl)hydroškoricovej kyseliny v zmesi 141 až 144 °C) a chloridu p-kyanbenzoovej kyseliny v zme si metylénchloridu s trietylamínu. Teplota topenia 139 až 141 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
ič spektrum (technika KBr):
pásy pri 3324, 2237, 1736, 1644, 1549, 1501, 1293, 1170 841 cm-1.
Príklad 58
Postupom podľa príkladu 12 ss z 920 mg hydrochloridu metylesteru p-£2-(p-amidinobenzamido)-l-hydroxyetyl)hydroškoricovej kyseliny získa 690 mg čistej p-£2-(p-amidinobenzamido) -l-hydroxyetyl^hydroškoricovej kyseliny. Teplota topenia nad 250 °C.
Príklad 59
Postupom podľa príkladu 11 sa z 2,1 g metylesteru p-£(p -kyanbenzamido)scetyl]hydroškoricovej kyseliny získa 1,41 g bezfarebného, amorfného hydrochloridu metylesteru p-£(p-amidinobenzamido)acetyl]hydroskoricovej kyseliny.
IČ. spektrum, (technika KBr):
pásy pri 3371, 3045, 1737, 1680, 1650, 1605, 1538, 1484 1229, 664 cm“1.
Východisková látka sa získa oxidáciou, metylesteru p-[2-(p-kysnbenzamido)-l“hvdroxyetyl3hydroškoricovej kyseliny (porov. príklad. 47) pomocou oxidu rnanganičitého v chloroforme.· Teplota topenia 160 ež 161 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 60
100 mg hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidinobenzamičo)acetyl]hydroškoricovej kyseliny sa zahrieva so 4 ml 2N roztoku chlorovodíkovej kyseliny počas 60 minút na teplotu 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, pridajú sa k nej 4 ml vody a zmes sa mieša 2.hodiny pri teplote 5 °C. Potom sa vylúčené kryštály odfiltrujú a vysušia sa pri zníženom tlaku nad oxidom draselným. Získa sa 70 mg čistého hydrochloridu p-£(p-amidinobenzamido)acetyl]hydroškoricovej kyseliny s teplotou topenia 273 až 274 °C (rozklad).
Príklad 61
Roztok 200 hydrojodidu metylesteru [[^-(p-amidinohydrocinnamamido)-p-tolyl]ox.y] octové j kyseliny (?:4) v 10 ml metanole a 0,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného sa mieša 2 hodiny a po pridaní Ôalších častí 0,? πιΐ IN roztoku hydroxidu sodného sa opäť mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní 2 ml vody sa rozpúšťadlo odparí, zvyšný vodný roztok sa upraví pridaním IM roztoku hydrogensíranu draselného na pH 2 a uskutoční sa extrakcia etylacetétom . Odfiltrovaním nerozpustných častí e čistením zvyšku z organickej fázy chromatografovaním (reverzná fáza) na silikagéli Merck RP1S derivátizovaného oktadecylovými skupinami použitím vody ako elučného činidla sa získa 77 mg [ [^-(p-amidinohydrocinnamamido)p-ptolyl}oxy] octovej kyselina vo forme biekho prášku s teplotou, topenia ISO °C (rozklad).
Ester, ktorý sa používa ako východisková látka, sa môže vyrobiť týmto spôsobom:
A. K suspenzii 350 mg p-kysnhydroškoricovej kyseliny a
463 mg hydrochloridu metvlesteru p-aminomet.ylf enoxyoctove j kyseliny v 20 ml zmesi dimetylformamidu 8 tetrahydrofuránu (1:1) sa pridá za miešania a za chladenia na teplotu 0 °C 404 mg N-met.vlmorfolínu a 758 mg 0 benzotriazolyl-N,N,N,N-te trámetyl- 39 uróniumhexefluorofosfátu. Po 90 minútach reakčnej doby pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí vo vysokom vákuu do sucha, olejovitý zvyšok sa rozpustí v etvlacetáte a tento roztok sa premyje 5½ roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 2M roztokom hydrogensíranu draselného s nasýteným roztokom chloridu sodného. Surový produkt získaný z organickej fázy sa čistí chromatografovsním na silikagéli použitím etylacetátu ako elučného činidla a produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 630 mg mc-tyl-[d;-(p-kyanhydrocinnamamido)-p-tolyloxy}acetátu.
B. Roztok 565 mg produktu z odstsvca A) v 60 ml pyridínu a 4 ml trietylamínu sa pri teplote miestnosti nasýti sírovodíkom a ponechá sa cez noc pri teplote miestnosti. Po' odparení pri zníženom tlaku sa zvyšok vyberie vodou a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Surový olejovitý produkt sa čistí chro matografovaním na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a metanolu (99:1, objem/objem) ako elučného činidla. Výťažok: 560 mg metyl-[_(<-[j?-(tiokarbamoyl)hyórocinnamamido}-p-tolyl}oxy}acetátu.
Teplota topenia 135 °C.
C. 560 mg tioamidu produktu z odstavca B) sa rozpustí v 50 ml acetónu, k získanému roztoku sa pridajú 2 ml metvljodidu a reakčná zmes sa zahrieva 45 minút do varu pod spätným chladičom. Surový metyl-[[<K-(p-metyltiokarboximidohydrocinnamaľDido)-p-tolyl}oxy]acetát-hydrojodid, získaný po odparení rozpúšťadla zo získaného tlaku, sa bez óalšieho čistenia použije pre čalší stupeň. Roztok 575 g produktu z tohto predstupňa v 40 ml metanolu sa zmieša s prídavkom 125 mg amóniumacetátu a reakčná zmes sa zahrieva 6 hodín do varu pod spätným chladičom Zvvšok získaný po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa privedie do kryšíaLizácie použitím zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa okolo 401 mg metyl-t. [k-(p-amidinohydrocinnamamido)-p-tolyl}oxy}acetát-h.ydro jodidu (5:4) s teplotou 155 °C. Rmotnostné spektrum (RAB): 370 (E+H)+.
Príklad 62
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 61 sa zmydelnením metvl-[p-(p-amidinohydroc innamamido )f e noxv} acetát-hydrojodidu (1:1) získa [p-(p-amidir.ohydroc innamamido )f enoxy] octová kyselina s teplotou topenia nad 300 °C (z vody).
Ester, ktorý sa používa ako východisková látka, sa môže pripraviť týmto spôsobom:
A. Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 61, odstavec A), sa kopuláciou p-kyanhyôroš.-;oricovej kyseliny a hydrochloridu metylesteru p-aminofenoxyoctovej kyseliny získa metvl-[p-(p-kyanhydrocinnamamidoH'enoxy]acetát s teplotou topenia 141 °C (zo zmesi etylacetátu a hexánu) a z tejto zlúčeniny sa analogickým postupom ako je popísaný v príklade- 61, odstavec B), tionáciou met.yl-[p-[p-(tiokarbamo.yl)hydrocinnamamido}ŕenoxy]acetátu, teplota topenia 80 °C (z etylacetátu), získa po metylácii metyljodidom metyl-£p-^p-^l-(metyltio)f'ormim.idoyl}hydrocinnamamido]fenoxy]acetát-hydrojodid, Teplota topenia 189 °C (z acetónu), z ktorého sa amonolýz-ou získa metvliP”(p-smidinohydrocinnamamido)fenoxy}acetát-hydrojcdid, teplota topenia 203 až 205 °C (zo zmesi etylacetátu a hexánu).
Príklad 63
120 mg metylesteru [p-[ó E)-p-amidinoc innamamido} í'enoxy] octovej kyseliny sa zahrieva v 12 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyselina pri zavádzaní prúdu argónu do varu pod spätným chladičom a reakčná zmes sa ešte za horúca sfiltruje. Získaný hydrochlorid (p-L(E)-p-amidinocinnamamido}fenoxy]octovej kyseliny sa premyje malým množstvom koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a hexánom a vysuší sa nad hydroxicom draselným pri 40 °C. Získajú sa žlté kryštály s teplotou topenia 290 °C (rozklad).
Východisková látka sa môže pripraviť týmto spôsobom:
A. Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 61, odstavec A) sa kopuláciou p-k.yanškor icove j kyseliny a hydrochloridu metylesteru p-eminofenoxyoctovej kyseliny získa metyl-^p-^(Ej-p-kyancinnamamido^fenoxyjacetát. Produkt sa získa vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 197 °C (zo zmesi etvlacetátu a hexánu).
B. 1,52 g produktu z odstavca A) sa suspenduje v 106 ml dioxánu, a potom sa pridajú 2 ml éteru a 0,42 g metanolu a zmes sa ochladí na teplotu 5 °C. Za silného miešania sa zavedie 1,40 g plynného chlorovodíka pri tejto teplote. V miešaní a chladení ss pokračuje ešte 3 hodiny. Reakčná zmes sa óalej mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, potom sa nerozpustná časť odfiltruje, premyje sa éterom a vysuší sa pri zníženom tlaku, mg tohto produktu εε suspenduje v 50 ml etanolu a zmes sa ochladí na teplotu 5 °C. K tejto ochladenej zmesi ss pridáva tak dlho etenolický roztok amoniaku (9 g/100 ml), až vznikne zreteľný nadbytok amoniaku. Reakčná zmes ss zahrieva cez noc pri miešaní na teplotu 70 °C a sfiltruje sa ešte v horúcom stave s cieľom odstránenia nerozpustných častí. Rozpúšťadlo ss odparí pri zníženom tlaku na bojem asi 8 ml a metylestcr [p-[_(E)-p-amidinocinnamamido^fenoxy^octovej kyseliny sa privedie pridaním hexánu do kryštalizácie. Získajú sa žlté rkyšáltv s teplotou topenia od 235 °C.
Výťažok: 136 mg (68 % teórie).
Príklad 64
Analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 1 sa z metylesteru N-(p-kyanbenzoyl)-3-Lp~ľ(p-[(terc.butoxyksrbonyl)metoxy)fenvl^-Ľ-alenínu získa metvlester N-(p-amidinobenzoyl)-3-£p-( terc .butoxykarbonyl)metoxy)fenyl3-Ľ-alanínu vo forme svetložltej peny.
Výc h o d i s kov á látka sa mcže vyrobiť týmto sp sobom:
Eetylester (R)-K-benzyloxykarbonyltyrozínu sa m~že ne- 42 cheť reagovať analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 3 s terc.butylesterom brómoctovej kyseliny v prítomnosti uhli čitanu draselného za vzniku metvlesteru N-benzyloxvkarbonyl-3-{Lp-L( terc . buí oxykarbony1)metoxy]fenyl} -Ľ-alanínu. Bezŕareb ný olej sa hydrogenizuje v metanole po pridaní 5% paládia na uhlí v trepačke pri teplote miestnosti pri atmosférickom tla ku, pričom sa po filtrácii a po odstránení rozpúšťadla môže získať vo forme bezfarebného oleja metylester 3-£p-[(terc.but oxvkarbonyl)metoxy}fenyl} -Ľ-alanínu.
Z 1,65 g metylesteru 3-£p-[(terc .butoxykarbonyl)metoxy] fenyl}-Ľ-alanínu sa môže po reakcii s 0,67 g chloridu 4-kyanbenzoovej kyselín?/ a 1,08 g trietylamínu v chloroforme po obvyklom spracovaní a chromatografovaní na silikagéli použitím zmesi éteru a petroléteru v pomere 1:1 ako elučného činidla získať 1,8 g metylesteru N-(p-kyanbenzoyl )-3-(jp-{(terc . butoxykar bonyl)metoxy]fényl]-Ľ-alanínu vo forme bezfarebnej živice.
Príklad 65
462 mg metylesteru N-(p-amidinobenzoyl)-3-[p-{(terc.butoxykarbonyl)metoxv}fenyl}-Ľ-alanínu sa ponechá v kľude v zmesi 4,5 ml metylénchloridu a 3,5 ml trifluóroctovej kyseliny 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozmieša s dietyléterom. Získaný oranžový prášok sa chromatografuje na silikagéli použitím vody a potom zmesi vody a acetonitrilu v pomere 9:1 ako elučného činidla, žlté kryštály získané po odstránení rozpúšťadla, tj. 160 mg trifluóracetstu [p-[(R)-2-(p-amidinobenzami do)-2-(metoxykarbonyl)etyl}fenoxy}octovej kyseliny, sa topia pri 153 ež 155 °C. Optické otáčavosb = + 48,6° (metanol c = 0,97).
Príklad 66
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 2 sa z 232 mg soli [p-[_(P)-2-(p-amid inobenzamido)-2-(metoxy karbonyDetyljŕenoxy]octové j kyseliny s trifluóroctovou kyselinou hyd- 43 rolýzou metanolickým, vodným roztokom hydroxidu sodného a nasledujúcou neutralizáciou p-toluénsulfónovou kyselinou získa &9 mg monohydrétu N-(p-amid inobenzoyl )-3-I_p-(karbox.vmetoxy )fenyl}-Ľ-alanínu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 191 až 193 °C.
Príklad 67
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metylesteru p-[2-(p-kyenbenzamido)et.yl3-f1?-metylškoricovej kyseliny získa soľ metylesteru (E)-p-^2-(p-amidinobenzamido)etyl} -φ-metylškorícovej kyseliny s kyselinou octovou. Teplota topenia 196 °C.
Východisková látka sa môže vyrobiť z hydrochloridu metylesteru p-2-aminoet,yl-(V-metylškoricovej kyseliny (porov. ΞΡ-Al-25331) a p-kyanbenzo,ylchloridu. Teplota topenia 162 až 164 °C.
Príklad 68
190 mg metylesteru (E)-p-^2-(p-amidinobenzemido)etyl}-^-metylškor icove j kyseliny poskytuje po hydrogenizácii v metanole v prítomnosti 10% paládia na uhlí pri atmosférickom tla ku pri teplote miestnosti po 24 hodinách 113 mg kryštalickej soli metylesteru rec-p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl}-^-metylhydroškorieovej kyseliny s kyselinou octovou.
Príklad 69 i
113 mg metylesteru rec-p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl}-^-metylhydroškoricovej kyseliny sa rozpustí v zmesi metanolu a 2N roztoku hydroxidu sodného a zmes sa ponechá v kľude cez noc pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v horúcom metenole s k získanému roztoku sa pridá éter. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia sa vo vysokom vákuu, pričom sa získa p2 mg sodnej soli rac-p-[_2-(p-ami ô inobenzamid o) etyl}-(t-me t,ylhydroškor icove j kyseliny. Teplota topenia nad 200 υ0.
Príklad 70
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metylesteru C(.A-t2-(p-kyanfenvl)acetamido}-p-tolyl^oxy^octovej kyseliny získa soľ metylesteru [,[<£-[2-(p-amidinofenyl)acetamido]-p-tolyl^^tovej kyseliny s kyselinou octovou. Teplota topenia 97 °C (z metanolu).
Východisková látka sa m^že vyrobiť týmto spôsobom (porov. ĽE-OS 2320387):
1,61 g hydrochloridu metylesteru p-aminometylfenoxyoctovej kyseliny sa nechá reagovať s 2,32 g p-kyanfenyloctovou kyselinou v prítomnosti 1,79 g 2-chlór-4,6-dimetoxy-1,3,5~triazínu, spôsobom popísaným v príklade 1. Po spracovaní a prekryštalizovaní surového produktu zo zmesi dichlórmetánu a éteru sa získa 680 mg metylesteru [^£.-Í.2-(p-kyanf enyl )acetamidol-p-tolyl] oxy}octovéj kyseliny s teplotou tooenia 147 °C.
Fríklad 71
200 mg acetátu metvlesteru [Lá.-V2-(p-amidinofenyl)acetamido3-p-tolyl]oxyjoctovej kyseliny sa ponechá cez noc pri tep lote miestnosti v 4 ml zmesi metanolu a 2K roztoku hydroxidu sodného (3:1). Vylúčené kryštály ss premyjú zmesou vody a éte ru a vysušia sa vo vysokom vákuu. Získa sa 117 mg sodnej soli CLp-[2-(p-amidinofenyl)acetamido3-p-tolyl3octové j kyseliny. Te plota topenia nad 200 °C.
Príklad 72
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z me tyl e s téru N_ benzyl-N-[ p-[2 - (p-kyanbenzenriido) e tyl] f enyl^glycínu získa metvlester h-benzyl-N-Lp-Jj2-(p-amid inobenzamido)etyl^fen.yl}glycínu s teplotou topenia 193 sž 194 °C (z etanolu ).
Výroba východiskovej látky (porov. ĽE-OS 3622865):
920 mg sulfátu metvlesteru N-[p-£2-aminoetyl]fenyl]glycínu sa nechá reagovať analogickým postupom ako je popísaný v Príklade 3 s 4-k,yanbenzo.ylchlor idom za vzniku metvlesteru N~[p-Í2-(p-kyanbenzamido)etyl}fenyl3gl.ycínu. Teplota topenia 161 až 162 °C (z toluénu).
K roztoku 675 mg metylesteru N-£p-[2-(p-kyanbenzamido)et.vl}f enyl] glycínu v 15 ml chloroformu sa pridá 1,2 ml trietvlamínu a 3 ml benzylesteru chlórmravčej kyseliny (50# roztok v toluéne). Reakčná zmes sa udržuje cez noc pri teplote 50 °C. Po spracovaní a chromatografovaní sa silikagéli použitím zmesi éteru a petroléteru v pomere 2:1 sa môže izolovať 500 mg kryštalického metvlesteru N-benzyl-N-[p-£2-(p-kyanbenzamido)etyl]fenyljglvcínu. Teplota topenia 123 až 124 °C.
Príklad 73
a) Z 3,14 g terc.butylesteru p-£(R)-2-(p-kyanbenzamido)-3-hydroxyprop.yl^ f enoxyoctove j kyseliny sa dá po sebe nasledujúcimi reakciami so zmesou sírovodíka a pyridínu, so zmesou met.yljodidu a acetónu a zo zmesou octanu amónneho a metanolu, spôsobom popísaným v príklade 1, získať po chromatografovaní na silikagéli použitím zmesi vody a metanolu (100:0->1:1) ako elučného činidla získať terc.butylester p-[)R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl]f enoxyoctove j kyseliny vo forme bielej peny.
Výťažok 1,2 g.
Hmotnostné spektrum: 428 (M+l).
o) Z 427 mg produktu získaného v príklade 73s) sa dá po hydrolýze použitím zmesi 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a tetrahydrofuránu (1:1) pri teplote 50 °C a nasledujúcim chrometografovaním na silikagéli použitím zmesi vody a metanolu (100:0—>0:100) ako elučného činidla získať 136 mg p-f(R)-2-(p-amid inobenzamido) -3-h.ydrox.ypropyl]f enoxyoctove j kysel iny s teplotou topenia 236 až 240 °C.
Výrobe východiskovej látky:
Redukciou 7,63 g metylesteru 3-[p-[(terc.butoxyksrbonyl) metoxý]fenyl]-N-(p-kyanbenzoyl)-Ľ-alanínu (porov. príklad 64) lítiumbórhydridom v metanole sa získa po spracovaní a chromatografovaní na silikagáli použitím zmesi metvlénchloridu a metanolu (100:0—>9:1) ako elučného činidla 3,14 g terč.butylesteru p-[(R)-2-(p-kyanbsnzamido)-3-hyd rox,y propyl] f enoxyoctove j kyseliny vo forme bielej peny.
IČ spektrum: 3389, 2231, 1752, 1645 cm
Príklad 74
Po reakcii 1,4 g dimetylesteru [X-^p-kyan-N-metyloenzamido)acetyl-o-fenylén)diox,y]dioctove j kyseliny, tak ako je popísaná v príklade 1, sa po chromatografovaní na silikagáli použitím zmesi vody a.metanolu (100:0—>4:1) ako elučného činidla izoluje 205 mg dimetylesteru [[4-Cp-emidino-N-met.ylbenzamido )ece tylio-f enylén]dioxy]dioctovej kyseliny s teplotou topenia 177 sž 178 °C.
Výroba východiskovej látky:
1) K roztoku 2,17 g adrenalon-hydrochloridu v 26 ml zmesi dimetylformamidu a pyridínu v pomere 10:3 sa pridá 1,65 g chloridu 4-kyanbenzoovej xvseliny. Po 1 hodine sa reakčná zmes vyleje na ľadovú vodu. Reakcia sa upraví pridaním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové j,na kyslú hodnotu pH, zmes sa mieša 35 minút a wlúčené kryštály sa odfiltrujú. Po chromatografovaní na silikagéli použitím zmesi metvlénchloridu a metanolu (100:0—>98:2) ako elučného činidla sa získa 1,06 g p-kyan-K-metylbenzamido-3,4-dihydroxyacetofenónu s teplotou topenia 223 sž 225 °C (rozklad).
2) Roztok 3,9 g p-kyan-P-metylbenzamido-3,4-dihydroxyacetofenónu v 50 ml acetónu sa. zahrieva v prítomnosti 3,47 g uhličitanu draselného 1 hodinu na teplotu 65 °C. Potom ss pri
Μ teplote miestnosti prikvapká 4,8 g metylesteru bróinoctovej kyseliny. Reakčná zmes sa udržuje 12 hodín pri teplote miestnosti a potom č hodín pri teplote 50 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni, zvyšok sa rozmieša s ľadovou vodou a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Lepivá pevná látka prekryštalizuje zo zmesi éteru a etylacetátu (2:1), pričom sa získa 4,4 g bezfarebného dimetylesteru [4-[(p-kysn-N-metvlbenzsmido)acetvl-o-fenylénjdioxyjóioctovej kyseliny s teplotou topenia 115 až 117 °C.
Príklad 75
Roztok 600 mg dimet.ylesteru [[4-(p-amidino-K-metylbenzamido)acetylj-o-fenylénldioxyjdioctovej kyseliny (porov. príklad 82) v 20 ml 10% vodnej kyseliny octovej sa udržuje cez noc na teplote varu. Potom sa zmes zahustí a zvyšok ss pridaním etanolu privedie ku kryštalizácii. Po prakrvštalizovaní zo zmesi vody a etvnolu sa získa 110 mg L4-(p-amidino-W-me^lbenzaniido)acetyl-o-fenvlén]dioxy]dioctovej kyseliny s teplotou topenia 230 °C (teplota topenia 190 °C).
Príklad 76
Postupom podľa príkladu 1 sa z 5,40 g metylesteru p-^K-(p-kyanbenzoyl)-(RS)-elanyl]fenoxyoctovej kyseliny získa:
a) 1,75 g hydrochloridu metylesteru p-^N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alsnyljfenoxyoctovej kyseliny.
Eč spektrum (technika KBr):
pásy pri 3377, 3049, 1755, 1681, 1600, 1540, 1509, 1483, 1215, 971 cm1 a
b) 700 mg hydrochloridu metylesteru [p-[(al-RS)-2-(p-smidinobenzamido )-1-(metyldit io)propyljfenoxy.1octovej kyseliny :
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3249, 3036, 1744, 1680, 1639, 1542, 1484, 1210, 1177, 1079, 708 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou metvlesteru p-[(p-kyanbenzamido)acetyl3fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 200 až 203 °C; porov. príklad 25) so zmesou butyllítia a metyljodidu v 1,1-dimetoxyetáne pri teplote miestnosti. Teplota topenia 190 sž 192 °C.
Príklad 77
500 mg hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidino-benzovl)alan.yllf enoxyoc tove j kyseliny (porov. príkleč 76) sa mieša v 10 ml 2N roztoku chlorovodíkovej kyseliny 1 hodinu a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 250 mg čistého kryštalického hydrochloridu [p-(N-(p-emidinobenzoyl)-(RS)-Blanyl^fencxy} octovej kyseliny. Teplota topenia 146 až 151 °C.
Príklad 78
Postupom podľa príkladu 11 sa z 502 mg metylesteru p-^2-Cp- (k.yan-N- (p-metoxykarbonylbenzyl) benzamido} -1-hydroxyetvl'} fenoxyoc tove j kyseliny získa 390 mg amorfného hydrochloridu metylesteru p-[2-[p-amid ino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzamido}-1-hydroxyetyl}fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 2922, 2853, 1744, 1718, 1680, 1608, 1511, 1461, 1281, 1110, 1016, 857 cm“1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p—(_2— — [N— (p-me toxykarbonylbenzyl) amino}-l-hydrox,yetyl}f enoxyoc tove j kyseliny (teplota topenia 97 sž 100 °C, získaného reakciou metylesteru 4-formylbenzoovej kyseliny s metylesterom 4-(2-amino-l-hydroxyetyl)fenoxyoctovou kyselinou a natriumkyanborhydridom) a p-kyanbenzoylchloridu v pvridíne. Získaný produkt má amorfný charakter.
ič spektrum (technika KBr):
pásy pri 3429, 2953, 2230, 1759, 1720, 1612, 1510, 1436, 1285, 1110, 1017, 850, 758 cm“1.
- 49 Príklad 79
Postupom podľa príkladu 12 sa zo 190 mg hydrochloridu metylesteru p-£2-[p-(smidino-N-(p-metoxvksrbonylbenzyl)benzamido]-l-hydroxyetyl}f enoxyoctove j kyseliny (porov. príklad 78) získa 110 mg bezfarebnej, amorfnej p-[>2-[p-(smidino-N-(p-karboxvbenzyl)benzamido]-l-hydroxyetyl}fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3387, 2933, 1685, 1610, 1510, 1412, 1222, 1177, 1064, 1016 cm“1.
Príklad 80
Postupom podľa príkladu 11 sa z 800 mg hydrochloridu metylesteru p-[[p-kysn-N-(p-metoxyksrbonylbenzyl)benzamido]acetyl^fenoxyoctovej kyseliny získa 540 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru P-tLp -amid ino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzamido}acetyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (tehcnika KBr):
Pásy pri 3377, 2952, 1757, 1722, 1681, 1636, 1559, 1536, 1438, 1285, 1171, 835 cm1.
východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-(.2-[p- (kyan-N-( p-metoxykarbonylbenzyl )benzamido'}-l-hvdroxyetyl} fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 78) s oxidom msnganičitým v chloroforme. Získa sa amorfný produkt.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 2954, 2230, 1760, 1720, 1689, 1642, I6ol, 1509, 1436, 1356, 1110, 844,, 757 cm1.
Príklad 81
Postupom podľa príkladu 12 sa z 310 mg hydrochloridu me t vl e s téru p-£ £p-s:nid ino-N-( p-metoxyksrbonyl benzyl )benzamiôo}acet.vl}f enoxyoctove j kyseliny (porov. príklad 80) získa 238 mg čistej, amorfnej p-£[p-amidino-N-(p-karboxybenzyl)benzamido}- 50 acetyl^fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 2924, 2853, 1665, 1606, 1464, 1378, 1230, 1174 cm 1.
Príklad 82
Postupom podľa príkladu 11 ss z 509 mg metylesteru £p-£(?.S )-2-( p-kyanbenzamido )-l-metoxye tyl] fenox.y] octové j kyseliny získa 330 mg amorfného hydrochloridu £p-[/RS)-2-(p-amidinobenzamido )-l-me t ox.y etyl] f enoxy] octovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3252, 3052, 1756, 1681, 1643, 1545, 1485, 1211, 1076, 714 cm-1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-£2-(p-kyanbenzamido)-1-hydroxyetyl]fenoxyoctovej kyseliny (ροrov . príklad 21) so zmesou butyllítis a inetyljodidu v 1,2-dimetoxyetáne.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3350, 2933, 2230, 1759, 1655, 1610, 1511, 1176, lOál, 834 cm
Príklad 83
Postupom podľa príkladu 12 sa z 63 mg hydrochloridu metylesteru [p-£ (PS) -2-(p-amidinobenzamido )-l -met oxy e tyl] f enoxy] octovej kyseliny (porov. príklad 82) získa 33 mg £p-^(RS)-2-(p-amidinobenzamido )-l-metoxvetyl3 fenoxypoetove j kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3270, 2932, 1674, 1609, 1511, 1482, 1424, 1336, 1235, 1105, 721 cm1.
Príklad 84
Postupom podľa príkladu 77 ss zo etylestéru [p-£(al-RS)-2-(p-amidinobenz
100 mg hydrochloridu amido)-l-(metylditio)- 51 propyl)ŕenoxy3octovc-j kyseliny (porov. príklad 76b)) získa 90 mg hydrochloridu £p-[ (al-RS)-2-(p-amid inobenzamido )-l-(me tyld i t io) propyl*]f enoxy) octovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3042, 2926, 1679, 1636, 1541, 1508, 1482, 1210, 1177, 1072, 858 cm1.
Príklad 85
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 11 sa z metylesteru ^p-^(RS)-2-(p-kyanbenzamido )-1-(2 '-dimetylaminoetoxy) e tvl^ŕenox.v] octové j kyseliny získa hydrochlorid metylesteru [p-[_(RS)-2-(p-amidinobenzamido )-1-( 2 z-dimetylaminoetoxy )etyl}fc-noxy] octovej kyseliny.
Východisková látka sa pripraví reakciou metylesteru p-£2-(p-kyanbenzamido)-l-hydroxyetyí] fenoxyoctovej kyseliny (porovnaj príklad 21) so zmesou butvllítia a metyljodidu v 1,2-dimetoxyetáne.
Príklad 86
Analogickým postupom ako je popísaný v predchádzajúcich príkladoch sa vyrobia tiež tieto zlúčeniny:
a) [p-[(S)-2-(p-amidinoberizamido)prop.yl3fenoxyjoctová kyselina, b yjp-amid ino-K-[_(RS) -p- (karboxymetoxy )-f>-hydroxyf enetyl) benzamido]-p-toluylová kyselina.
c) metvlester rac-p-^2-(p—amidinobenzamido)-l-oxopropyl]ŕenox.yoctovej kyseliny,
d) rac-p-£2-(p-emidinobenzemido)-l-oxoprop,yl}ŕenoxvoctová kyselina, e ) £p-[ (p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl]fenoxv^ociová kyselina
f) mety les t er (p-£ (E)-2-[(p-smičinofenyl) karbsmo.vljf c-nyl) f eno x,y j octovej ky s e 1 i ny.
- 52 Príklad £7
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 11 sa zo 114 mg metylesteru p-[2-(p-kyanf enyl) -2-oxazolidm-5-.vll f enoxvoctovej kyseliny získa 38 ng hydrochloridu metylesteru p-[(E)-2-£p-amičinobenzsmido]vinyí]fenoxvoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3424, 1747, 1609, 1508, 1484, 1437, 1216, 1177, 1080 cm-1.
Východisková látka sa. získa reakciou metylesteru p-£(PS) -l-hydroxy-2-(p-kyanbenzamido)etyl]fenoxyoctove j kyseliny (porovnaj príklad 21) s kyslým oxidom hlinitým v xyléne pri teplote veru.
Príklad 88
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 11 sa z 1,59 g metylesteru p-[(R3)-l-acetoxy-2-(p-kyanbenzamido )etyl]fenoxvoctovej kyseliny získa 880 mg hydrochloridu metylesteru p-£(PS)-l-acetoxy-2-(p-amidinobenzamido)etyl}fenoxyoctovej kyseliny .
IČ spektrum (nhr):
pásy pri 3374, 3084, 1739, 1680, 1646, 1545, 1512, 1485, 1233, 1078, 711 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-£(PS) -1-hydroxy-2-(p-kyanbenzamido)e tyl*} fenoxvoctovej kyseliny (porov . príklad 21) so zmesou acetanhydridu a pyridínu.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3360, 2954, 2230, 1740, 1661, 1612, 1540, 1513, 1373, 1081, 1032, 833 cm1.
Príklad 89
Analogickým postupom ako v príklade 11 se z 1,30 g metylesteru p-{2-£( p-kyanbenzoyl) metyl smino'] e tyl} f enoxyoc tove j kyseliny získa 860 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[(p-amidino’oenzoyl )met,vlamino] c-tyl] f enoxyoc tove j kyseliny.
- 53 IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3031, 1756, 1660,,1612, 1511, 1408, 1208, 1077,
858 cm-1.
Východiskové látka sa získa reakciou p-[2-((p-kyanbenzoyl)metylamino] etvl]fc-nolu s metylesterom brómoctovej kyseliny v acetóne v prítomnosti uhličitanu draselného. Teplota topenia 113 až 115 °C.
p-(2-((p-kysnbenzoyl)metylamino3etyl}fenol sa získa reakciou w-metyltyramínu s chloridom p-kyanbenzoovej kyseliny v pyridíne. Teplote topenia 151 až 152 °C.
Príklad 90
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 12 sa zo 640 mg hydrochloridu metylesteru p-(2-((p-amidinobenzoyl)metylamino] etyl] fenoxyoctove j kyseliny získa 580 mg hydrochloridu p-[2-[(p-amiáinobenzoyl) metyl amino] etyl] fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3382, 3042, 1680, 1609, 1511, 1405, 1210, 1074 cm
Príklad 91
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 11 sa zo 480 mg metylesteru p-((6-kysnnikotínamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 166 mg hydrochloridu metylesteru p-[(6-amidinonikotínamido)acetyl]fenox,yoctove j kyseliny.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-((RS) -2-(6-kyannikotínemido)-l-hydroxyetyl]ŕenoxyoctovej kyseliny s oxčiom manganičitým v chloroforme. Použitý meóziprodukt vzniká reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-amino-l-hyčroxyetyl)fenox.yoctovej kyseliny (teplota topenia 123 až 125 °C s 6-nikotínovou kyselinou a so zmesou éteru chlórmravčej kyseliny a
4-etylmorfolínu (teplota topenia 131 až 132 °C).
Príklad 92
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 77 sa zo 125 mg hydrochloridu metylesteru p-£(6-amidinonikotínamido)acetyl}fenoxyoctovej kyseliny získa 115 mg hydrochloridu p-jj6-emidinonikotínamidoíacetyl^fenoxyoctovéj kyseliny.
IČ spektrum (technika KEr):
pásy pri 3337, 3249, 3069, 1692, 1637, 1599, 1535, 1422, 1178, 1059, 832 cm“1.
Príklad 93
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 92 sa vyrobí:
a) hydrochlorid metylesteru p-[(5-smidinopikolínamido)acetyl}fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr) :
pásy pri 3380, 3265, 2954, 1760, 1519, 1221, 1074, 987 cm 1,
b) hydrochlorid p-[(5-amidinopikolínamido)ecetyl) fenoxyoctovej kyseliny
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3598, 3351, 3073, 2908, 1663, 1660, 1598, 1524, 1360, 1178, 1072, 992 cm1.
Príklad 94
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 11 sa z 550 mg metylesteru [[k-L(p-kyanbenzamiäo)ox;y]-p-tolyl)oxy3octovej kyseliny získa 200 mg hydrochloridu metylesteru -£(p-amidinobenzamido)oxv]-p-toly1}oxy}octovej kyseliny, ič spektrum (technika KBr):
pásy pri 3128, 1738, 1668, 1511, 1477, 1431, 1231, 1077, 714 cm-1.
Východisková látka sa získa reekciľu metvlesteru 4-smín- 56 Príklad B
Zlúčenina so vzorcom I sa môže použiť o sebe známym spô sobom ako účinná látka na výrobu kapsúl s týmto zložením:
účinná látka na 1 kas-ul-u- 100,0 mg
kukuričný škrob 20,0 mg
laktóza 95,0 mg
mastenec 4,5 mg
horečnatá soľ kyseliny stearovej 0,5 mg
220,0 mg oxymetylfenoxyoctovej kyseliny s p-kyenbenzoylchloridom v pyridíne. Teplota topenia 173 sž 174 °C.
Príklad 95
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 11 sa z 550 mg metyl-rsc.-p-[2-(p-kysn-N-metylbenzamido)-l-oxopropyl} fenoxyacetatu získa 220 mg hydrochloridu metyl-rac.-p-[_2-(p-amid ino-N-me tylbenzamid o )-l-oxo propyl-} f enoxyacetatu vo forme amorfného produktu.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 2952, 1767, 1686, 1603, 1214, 1174, 1081 a
847 cm-1.
Východisková látka sa získa reakciou rac.-4-hydroxy-2-metylaminopropiofenónu s chloridom p-kyanbenzoovcj kyseliny v zmesi metylénchloridu a trietylamínu, pričom sa získa rec.-p-[2-(p-kyan-N-met.ylbenzamido )-l-oxopropyl]fenol (teplota topenia 176 až 178 °C) a ten sa nechá óalej reagovať so zmesou metylesteru brómoctovej kyseliny a uhličitanu draselného za vzniku metylesteru rac.-p-[2-(p-kyan-N-metylbenzamido)-l-oxopropyljfenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 162 až 163 °C.
Príklad A
Zlúčenina so vzorcom I sa môže použiť o sebe známym spc sobom ako účinná látka na výrobu tabliet s týmto zložením:
na 1 tabletu
účinná látka 200 mg
mikrokryštalické celulóza 155 mg
kukuričný škrob x? mg
mastenec 25 mg
h y d r o x y p r o p y 1 n i e t y 1 c e 1 u 1 ó z a 20 mg
42? mg

Claims (12)

1. Amidy karboxylovej kyseliny a amidy sulfónovej kyseliny so v šeobecným vzorcom I
R^-A-C.V) -X-(CH0),- (Y) -B-Z-COOR a 2 b c (I) v ktorom znamená skupinu so vzorcom
R4
R ?V //
Λ/ alebo znamená skupinu -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-,
-(CH2)3-, -CH2CK(CH3)- , -COCH2-, -CH(OH)CH2- alebo -CH2COCK2-;
- 58 2-- -biR2C0-, -SO2NR2- alebo znamená skupinu -CONR , -NR2SO2-;
Q
T
R
R
R6 n
a, c znamená skupinu -CH2CH2“, -CHjCH^O-, -0CH2-, -CH(CHj)CH2~, -CU=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(Q1,Q2)-CGtH2)d-, -CH2~, -CH2ch2cr7-, -ch(ch3)ch2ch2-, -ch2coch2-, -C(QTQ2)ch(oh)-, -C(Q1,Q2)CH(S5CH3)-,-CH(CH2OH)CH2- alebo -CH(COOR)CH2-, pričom karbonylové skupiny môžu byť prítomné tiež vo forme oximu, oximéteru, ketalu alebo tioketalu alebo
Λ enoláteru a hydroxvlove skupiny môžu byť prítomné vo forme aikyláteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminoslkyléteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo vo forme esteru odvodeného od alkánkarboxylových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka;
znamená skupinu -OCH2~, -NR^Cl·^-, -CK2CK2-, -CH(CR-j)CH2-, -CH2-, -CH=CH- alebo -C(CK3)=CH-;
znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú· skupinu alebo benzylovú·;
2 z znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
znamená smidinoskupinu alebo guanidinoskupinu;
znamená atóm vodíka, alkvlovú skupinu s 1 eŽ 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, čalej znamená benzylovú skupinu, ktorá je vo fenylovej časti substituovaná skupinou -C0OR alebo znamená skupinu -CHpCOOR alebo skupinu -Y-B-Z-COOR;
znamená atóm vodíka;
znamená atóm vodíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu -alebo skupinu -Z-C09R alebo skupinu -CH=CK-(CH2)nCQOR;
znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu; znamená celé číslo od $ do 4;
a d_ znamenajú číslo 0 alebo 1;
znamená celé číslo od nuly do 2, pričom s. a b predstavujú nulu,· ak c. znamená číslo 1, a £ znamená nulu, ak
59 a. alebo b má iný význam ako nulu;
ako aj ich fyziologicky znášanlivé soli.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, pričom
V/ a X majú význam uvedený v nároku 1,
Y znamená skupinu -CR2CH2“, -CH2CH2O-, “Cl1 (C1’3 )CK2-,
-CH=CH-, -CH2CH=Cí·-, -CH2CO-, -CH2-, -CH-ChúCH--, -ΟΗ(ΟΗ3)ΟΗ2ΟΗ2-, -ch2co ch2 -ch2ckoh-, -ch(ch2oh)ch alebo -CH(COOR)CH2-, pričom karbon.vlové skupiny môžu byť prítomné tiež vo forme
I / oxímu, ketelu alebo tioketalu alebo enoléteru a hvdroxylové skupiny môžu byť prítomná vo forme alkyléteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo vo forme esteru alkánkarbo xvlových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 so všeobecným, vzorcom la
R1-A-X-Y-B-Z-COOR (la), v ktorom
R, R1, A, B, X, Y a Z majú význam uvedený v nároku 1 alebo 2.
4. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 so všeobecným vzorcom Ib
R1-A-’.V-X- (CK2) b-3-Z-C00R (Ib), v ktorom
R, R1, A, B, W, X, Z a b majú významy uvedené v nároku 1 alebo 2.
Zlúčeniny rom súčet priamom re 6, pričom podľa nárokov 1 až 4 so všeobecným vzorcom I, v kto atómov uhlíka, kyslíka, dusíka a síry prítomných v ťazci v substituentoch (W) , (CHO), , (Y) , X a Z je všeobecné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1.
ρ-/2- (p-amid inof enylsulfónamid o) etoxy/f envl octovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amid inobenzénsulfónemido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-smidinobenzánsulŕónamido)etvl/fenoxyoctovou kyselinou acetátom metylesteru p-/(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)pro pyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)propýl/fenoxvoctovou kyselinou , metylesterom p-/2-(p-amidino-N-metylfenyIsuIfónamido)etyIďenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidino-N-metylfenylsulfónamido)etyl/fenoxvoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amid ino-N-benzylfenylsulfónamido)etyl/fenoxyoctovej Kyseliny, p-/2-(p-amidno-N-benzylfenv1sulfónamido)etyl/fenoxyoctovou kyselinou, .
fenoxyoctovej kyseliny, p-/2- (p-amid inobc-nzénsulf ónamido)-l-hydroxyetyl/f enoxy octovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)-l-hydroxyety1/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzamido)-l-hydrOxyet.yl/fenoxyoctovou kyselinou , metylesterom p-/(p-amid inofenylsulfónamido)acetyl/fenoxyoctové j kyseliny, p-/(p-amidinof enylsulfónamido)acetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/(p-smidinobenzamido)acetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/( p-amid inobenzamido)acetyl/fenoxvoct ovou kyselinou, metylesterom p-/2-/p-amid ino-N- (p-metoxy kar bony 1 ber. zvi )fenylsul f ónamido/et.yl/f enoxyoctove j kysel iny,
60 s ž 4.
6. Zlúčeniny podľa nárokov 1 sž 5, so všeobecným vzorcom I, v ktorom znamená smidinoskupinu a ostatné substituenty majú význam uvedený v nárokoch 1 až ?.
7. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 so všeobecným vzorcom I, v kto rom Y znamená skupinu -CH(CH^)CO-, alebo -Cí^CO-, Z znamená skupinu -OCK2~ alebo -CH2Cr’2- a x znamená skupinu -NKCO- alebo -CONH- a ostatné substituenty msjú význam uvedený v nárokoch 1 až 6.
8. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 7 so všeobecným vzorcom Í, v kto rom P znamená atóm vodíka a ostatné substituenty majú význam uvedený v nárokoch 1 až 7.
9. Zlúčeniny podľa nároku 1, 2 alebo 3 zvolené zo súDoru, ktorý je tvorený metylesterom p-/2-(p-amidinobenzemido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, / p/2-(p-amidinobenzamido)etyl/fenoxy/octovou kyselinou, mety1-/4-/2-(p-smidinobenzsmido)etyl/-2-jódfenoxy/scetátom, /4-/2-( p-amid i no ben zsmído) etyl/- 2- jódf c-nox.y/octovou Kyselinou benzylesterom (E)-5-/5-/2-(p-amid inobenzamido) ety1/-2-(metoxyksrbonvl)metoxy)fenyl/-4-penténovej kyseliny, (E)-5-/5-/2-(p-amidinobenzsmido)etyl/-2-(karboxymetoxy)fenyl/ -4-penténovej kyseliny metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)etox.yfenyl/octovej kyseliny, p-/2-(p-smid inobenzsmido) etoxy/fenyloc tovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-smid inofenylsulfónamido)etoxy/fenylocΙον e j ky s e 1 i ny,
p.-/2-/p-amidino-K-(p-karboxybenzyl)fenylsulfónamido/etyl/fe ;oxyoctovou kyselinou, d imetylestérom //4-/2-(p-amid inofenylsulfónamido)et,yl/-o-fenylén/óioxy/dioctovej kyseliny, //4-/2-(p-amid inofenylsulfónamido)etyl/-o-fenylén/dioxy/dioctovou kyselinou, metvlesterom /4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-2-metoxyfenoxy/octovej kyseliny, /4-/2-(p-amid Inofenylsulfónamido)etyl/-2-metoxvfenoxy/octovou kyselinou, metvlesterom (E)-p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-beta-metylškoricovej, kyseliny, (E)-p-/2-(p-amidinofenylsulfónamidoetvl/-beta-metylškoricovou kyselinou, metylestérom p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-beta-metyl hydroškoricové j kyseliny, p-/2-(p-amid inofenylsulfónamido)etyl/-bete-metylhydroškoricovou kyselinou, etylesterom (E)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)prop.yl/-beta-ffie / tyl-2-tiofenakrylovej kyseliny, (E)-p-/(RS)-2-(p-amid inobenzamido)propyl/-bet a-mety1-2-1iofen akrylovou kyselinou, etylesterom (RS)-5-/(RS)-2-(p-amidínobenzamido)propyl/-beta-mety1-2-tiofenpropiónovej kyseliny, (RS)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-bets-metyl-2-tioZ / fenpropionovou kyselinou, rnetylestérom p-/2-(p-amid inobenzamido)etyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/2-(p-amid inobenzamido)etvl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/3-(p-amidinobenzamido)propyl/fenyloctovej kysel iny,
- 63 p—/3 — (p-amidinobenzamido)prop.yl/fenvloctovou kyselinou, metylestérom p-/3-(p-amidinofenylsulfónamido)propyl/fenloctovej kyseliny, p-/3-(p-amid inofenylsulfónamido)propyl/fenyloctovou kyselinou me tyl e s térom p-/2-(4-amidino-3-pyrid,vlamido) e tyl/f enoxyoctove j kyseliny, p-/2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetylesterom p,p '-//(p-amid inobenzoyl)imino/dietylén/dihydroškoricovej kyseliny, p,p'-//(p-amidinobenzoyl)imino/dietylén/dihydroškoricovou kyselinou , me tyle s térom p-/2-/(p-amid inof enyl) karbamoyl/etyl/f enox.yoctovej kyseliny, p-/2-/(p-amidinofenyl)karbamoyl/etyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylestérom p-/2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroxyetyl/hydroško ricovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroxyetyl/hydroškorícovou kyselinou , metylestérom p-/(p-amidinobenzamido)acetyl/hydrošxoricovej ky seliny, p—/(p-amidinobenzamido)acetyl(hydroškoricovou kyselinou, metylestérom p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/hydrošxoricovej kyseliny, p-/2-(p-guanid inobenzamido)etyl/hyroškoricovou kyselinou, metylestérom /alfs-(p-gusnidinobenzamido)-p-toly1/oxyoctovej kyseliny, /alfa-(p-guanid inobenzamido)-p-toly1/oxyoctovou kyselinou, metylestérom p-/(p-guanidinobenzamido)metyl/hydroškoricovej kvsel iny, p—/(p-guanid inobenzamido)metyl/hydroškoricovou kyselinou, me ty les térom K-(p-amid inobenzoyl) -3-$- (terc . but oxy kar bony 1 )me t oxy)f e ny1/-Ľ-a1ani nu, /p/ (R )-2-( p-amid inobenzamido)-2-(metoxvkarbonyl )etyl/f enoxy/octovou kyselinou,
K- (p-am id inobenzoy1) -3-/p-fkar boxyme t oxy) f enyl/-Ľ-alaninom, metyles térom (S)-p-/2-(p-amidinobenzamido) etyl/-beta-mety1škoricovej kyseliny, metylestérom rac-p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-beta-mety1hydroškoricovej kyseliny,:
metyles térom p-/2-(p-guanidinobenzamido) etvl/fenoxyoctové j kyseliny, metyles térom R-benzyl-N-/p-/2-(p-amidinobenzamido)etvl/fenyl/glycínu, /p-/2-(p-guanidinobenzamido)etvl/fenoxy/octovou kyselinou, terc.butylesterom p-/(R)-2-(p-amid inobenzamido)-3-bydroxypropyl/fenoxyoctové j kyseliny, p-/ (R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-bydroxypropvl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetylesterom //4-/p-amidino—t')-metylbenzamido)acetyl/-o-feny 1 á n / d i o xv / o c t o v e j kyseliny, /4 - (p - a m i d i n o - N-m e t y 1 b e n z am i d o) a c e t y ]/- o -f e ny 1 é n/d i oxy/d i o c t o vou kyselinou, me tyl es térom p-/N- (p-amid inober.zoyl) - (RS) -alanyl/f enoxyoc t ovej kyseliny, /p-/N-(p-amidinobenzovl)-(RS)-alanyl/fenoxy/octovou kyselinou, metylesterom p-/2-/p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl) benzamido/-l-hvdroxyetyl/fenoxvoctovej kyseliny, p-/2-/p - amidino-N-(p-karboxybenzyl)benzamido/-l-bydroxyetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/fc-amidino-K-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzamido/acetyl/f enox.yoctove j kyseliny a p—//p-amidino-N-(p-karboxvbenzyl)benzamido/scetyl/fenoxyoctovou kyselinou.
- 65
10. Zlúčenine podľa nároku 1, 2 alebo 4 zvolené zo súboru, ktorý je tvorený metylesterom alfa-/ (p-amid ino benzyl) kar bamoyl/-p-1 ol.vloxy octovej kyseliny, alfa/(p-amidinobenzyl)karbamoyl/-p-tolvloxvoctovou kyselinou, metylestérom p-/(p-amidinofenetyl)karbamoyl/fenoxyoctovej kyseliny , p-/(p-amidinofenetyl)karbamoyl/fenoxyoctovou kyselinou, //alfa-(p-amidinohydrocinnamičo)-p-tolyl/oxy/octovou kyselinou, /p-(p-amidinohydrocinnemido)fenoxy/octovou kyselinou, /p-/(E)-p-amidinocinnamido/fenoxy/octovou kyselinou, metylesterom //alfa-/2-(p-amidinofenvl)acetamido/-p-tolyl/oxy/octovej kyseliny a //p-/2-(p-smidinofenyl)acetsmičo/-p-tolyl/oxy/octovou kyselinou
11. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 10 ako účinných látok pri výrobe liečiv na liečenie trombóz, appoplexie, srdcového infarktu, zápalov, artériosklerózy ako aj nádorov.
12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu podľa nárokov 1 až 10 a obvyklé farmaceutické nosná látky.
13. Spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 a ich oolí, vyznačujúci sa tým, že ss
a) v zlúčenine so všeobecným vzorcom II
NC-A-(iV) -X-(CEnk-(Y) -B-Z-COOR5 (II) a £ b c v ktorom 5
R znamená nižšiu alxylovú skupinu alebo benzylovú skupinu
66 A, B, '7, X, Y, Z, e, b a c majú vyššie uvedený význam, pričom karboxvskupiny, ktoré sú poprípade prítomné v molekule, sa vyskytujú vo forme esteru, prevedie nitrilová skupina na amidinoskupinu, alebo sa
b) zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom III
R11-A-('.V) -X-(Cl·’^), -(Y) -3-Z-COOR5 (III) a r b c v ktorom
A, B, 7, X, Y, Z, R^, a, b a c majú vyššie uvedený význam a 11
R znamená chránenú amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu, odštiepia chrániace skupiny amidinskupiny alebo guanidinoskupiny, a potom sa poprípade obmenia funkčné skupiny prítomne v takto získanej zlúčenine so všeobecným vzorcom I.
SK354-90A 1989-01-31 1990-01-25 Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and using SK35490A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH32689 1989-01-31
CH406989 1989-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK277762B6 SK277762B6 (en) 1994-12-07
SK35490A3 true SK35490A3 (en) 1994-12-07

Family

ID=25684228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK354-90A SK35490A3 (en) 1989-01-31 1990-01-25 Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and using

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5084466A (sk)
EP (1) EP0381033B1 (sk)
JP (1) JPH085848B2 (sk)
AT (1) ATE103273T1 (sk)
AU (1) AU632086B2 (sk)
CA (1) CA2008311A1 (sk)
CZ (1) CZ277999B6 (sk)
DE (1) DE59005041D1 (sk)
DK (1) DK0381033T3 (sk)
ES (1) ES2050851T3 (sk)
FI (1) FI900463A0 (sk)
HU (1) HU206193B (sk)
IE (1) IE64004B1 (sk)
IL (1) IL93170A (sk)
MC (1) MC2082A1 (sk)
NO (1) NO172536C (sk)
NZ (1) NZ232195A (sk)
PH (1) PH29926A (sk)
PT (1) PT93014B (sk)
RU (1) RU2072986C1 (sk)
SK (1) SK35490A3 (sk)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1992015607A2 (en) * 1991-03-06 1992-09-17 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
ZA924760B (en) * 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
IL103252A (en) 1991-09-30 1997-03-18 Du Pont Merck Pharma CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
ATE230398T1 (de) * 1991-10-15 2003-01-15 Searle & Co Substituierte heterocyklische derivate, verwendbar als plättchenaggregationshemmstoffe
US5663166A (en) * 1991-10-18 1997-09-02 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5441974A (en) * 1991-12-13 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
TW223629B (sk) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK0567967T3 (da) * 1992-04-28 1996-11-18 Thomae Gmbh Dr K Tritium-mærkede fibrinogen-receptor-antagonister, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994000424A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5354738A (en) * 1992-09-04 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ATE188379T1 (de) * 1992-10-14 2000-01-15 Merck & Co Inc Fibrinogenrezeptor-antagonisten
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU675689B2 (en) * 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JPH08505846A (ja) * 1992-12-29 1996-06-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血小板凝集阻害用化合物
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
US5409939A (en) * 1993-02-12 1995-04-25 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4304650A1 (de) * 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0684823A4 (en) * 1993-02-22 1997-07-09 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
ES2117264T3 (es) * 1993-03-17 1998-08-01 Meiji Seika Co Nuevo compuesto con actividad inhibitoria de la agregacion plaquetaria.
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
ZW4194A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE69411900T2 (de) * 1993-03-29 1998-12-10 Zeneca Ltd., London Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
SI0656348T1 (en) * 1993-12-03 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Aceric acid derivatives as medicaments
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6387880B1 (en) 1994-10-24 2002-05-14 G.D. Searle & Co. Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts
DK0710657T3 (da) 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
WO1996018602A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0796098A4 (en) * 1994-12-22 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5674894A (en) * 1995-05-15 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Amidine derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and vasodilators
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
AU3738597A (en) * 1996-07-25 1998-02-20 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
EP0927035A4 (en) * 1996-09-13 2002-11-13 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6028087A (en) * 1998-01-21 2000-02-22 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
CN1203846C (zh) 1998-03-19 2005-06-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 高溶解性药物的双相控释递送系统和方法
EP1054871A2 (en) 1998-04-01 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
WO2000038715A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of an integrin antagonist and radiation in the treatment of neoplasia
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
EA200100882A1 (ru) * 1999-02-09 2002-04-25 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. Гетероарильные производные амидина, метиламидина и гуанидина (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования протеазы (варианты) и способ лечения различных заболеваний (варианты)
EP1174421A4 (en) * 1999-03-31 2003-04-23 Kissei Pharmaceutical 3-AMIDINOBENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES, MEDICAL PREPARATIONS CONTAINING IT AND INTERMEDIATE PRODUCTS IN THEIR PRODUCTION
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
AU1733701A (en) * 1999-12-16 2001-06-25 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Substituted guanidine derivatives
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6610701B2 (en) 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1360172A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-12 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
WO2004073606A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives as ppar modulators
DE602004024382D1 (de) * 2003-04-22 2010-01-14 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
US7056932B2 (en) * 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
US20070189970A1 (en) * 2004-02-25 2007-08-16 Astellas Pharma Inc. Contrast medium for thrombus formation
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
CN101828111B (zh) * 2007-08-21 2014-07-23 塞诺米克斯公司 人t2r苦味受体及其用途
CA2804926C (en) 2010-07-09 2019-01-08 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
WO2012061698A2 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of trpm8
JP6865743B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッドＦｉｒｍｅｎｉｃｈ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｔｒｐｍ８の活性調節因子として有用な化合物
CN116283648B (zh) * 2023-03-07 2024-03-19 中国医学科学院药用植物研究所 一种取代的苯丙烯酰基或苯丙酰基苯乙胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT22882B (de) * 1904-11-28 1906-01-25 Woldemar Greiner Heizkörper für Vakuumapparate u. dgl.
GB1047245A (sk) * 1963-02-15
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3610643A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use

Also Published As

Publication number Publication date
NO900418D0 (no) 1990-01-30
IL93170A0 (en) 1990-11-05
IE64004B1 (en) 1995-06-28
CA2008311A1 (en) 1990-07-31
NO172536C (no) 1993-08-04
SK277762B6 (en) 1994-12-07
HUT53070A (en) 1990-09-28
NO900418L (no) 1990-08-01
RU2072986C1 (ru) 1997-02-10
MC2082A1 (fr) 1991-01-07
DK0381033T3 (da) 1994-07-18
CZ277999B6 (en) 1993-07-14
NO172536B (no) 1993-04-26
PH29926A (en) 1996-09-16
IE900344L (en) 1990-07-31
HU900218D0 (en) 1990-03-28
CZ35490A3 (en) 1993-03-17
JPH02235853A (ja) 1990-09-18
AU632086B2 (en) 1992-12-17
NZ232195A (en) 1992-05-26
IL93170A (en) 1994-05-30
ATE103273T1 (de) 1994-04-15
FI900463A0 (fi) 1990-01-30
US5084466A (en) 1992-01-28
DE59005041D1 (de) 1994-04-28
PT93014A (pt) 1990-07-31
EP0381033B1 (de) 1994-03-23
PT93014B (pt) 1995-12-29
AU4881790A (en) 1990-08-09
EP0381033A1 (de) 1990-08-08
ES2050851T3 (es) 1994-06-01
HU206193B (en) 1992-09-28
JPH085848B2 (ja) 1996-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK35490A3 (en) Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and using
US5399585A (en) Carboxamides and sulfonamides compounds which have useful pharmaceutical utility
ES2268793T3 (es) Anilidas sustituidas.
US5624956A (en) Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
AU778402B2 (en) Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
PL190866B1 (pl) Inhibitor adhezji komórek, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
CZ16394A3 (en) Piperazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
JPH03148247A (ja) Ａｃａｔ阻害剤
US6093744A (en) N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
AU757602B2 (en) N-arylsulfonyl amino acid omega amides
WO1993009101A1 (en) Mercapto-amide derivatives as inhibitors of the neutral endopeptidase
US5338760A (en) Urea derivatives, their preparation and medicinal products containing them
SU1272982A3 (ru) Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей
AU722680B2 (en) Sulphur derivatives with a retroamide bond as endothelin-coating enzyme inhibitors
IE913774A1 (en) Oxysulfonyl carbamates
GB2096598A (en) Novel amidine compounds
WO1994020457A1 (en) N-acyl beta amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US4839358A (en) Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use