JPH085848B2 - カルボン酸エステル誘導体 - Google Patents

カルボン酸エステル誘導体

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JPH085848B2
JPH085848B2 JP2019361A JP1936190A JPH085848B2 JP H085848 B2 JPH085848 B2 JP H085848B2 JP 2019361 A JP2019361 A JP 2019361A JP 1936190 A JP1936190 A JP 1936190A JP H085848 B2 JPH085848 B2 JP H085848B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 R1−Ａ−(W)a−Ｘ−（CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR
（Ｉ） の新規なカルボクスアミドおよびスルホンアミドおよび
その生理学的に許容し得る塩に関するものである。
上記式中、 Ａは、基 を示し、 Ｂは、基 を示し、 Ｗは、−CH2−、−CH2CH2−、 −CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−、 −（CH2)3−、−CH2CH(CH3)−、 −COCH2−、−CH(OH)CH2−または−CH2COCH2−を示し、 Ｘは、−CONR2−、−NR2CO−、 −SO2NR2−または−NR2SO2を示し、 Ｙは、−CH2CH2−、 −CH2CH2O−、−OCH2−、 −CH(CH3)CH2−、CH−CH−、 −CH2−CH＝CH−、 −Ｃ（Q1，Q2）−CO（CH2)a−、 −CH2−、−CH2CH2CH2−、 −CH(CH3)CH2CH2−、 −CH2COCH2−、 −Ｃ（Q1，Q2）−CH（OH）−、 Ｃ（Q1，Q2）−CH(SSCH3)−、 −CH(CH2OH)CH2−または −CH(COOR)CH2−を示し （カルボニル基は、またオキシム、オキシムエーテ
ル、ケタールまたはチオケタールまたはエノールエーテ
ルの形態であってもよくそしてヒドロキシル基は低級ア
ルキルエーテル、ジ（低級アルキル）アミノ−低級アル
キルエーテルまたは低級アルカンカルボン酸のエステル
の形態にあってもよい） Ｚは、−OCH2−、−NR6CH2−、 −CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−、 −CH2−、−CH＝CH−または −C(CH3)＝CH−を示し、 Ｒは、水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニル
−低級アルキルを示し、 Q1およびQ2は、水素または低級アルキルであるかまた
はこれらが結合しているＣ原子と一緒になって３−〜６
−員飽和環を形成し、 R1は、アミジノまたはグアニジノを示し、 R2は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、
フェニル−低級アルキル（これはフェニル部分において
アミノ、アミジノまたは−COORにより置換されている）
または基−CH2COORまたは−Ｙ−Ｂ−Ｚ−COORを示し、 R3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、低級カルボアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノまたはアミジノを示し、 R4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、低級カルボアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノまたは基−Ｚ−COORまたは−
CH＝CH−（CH2)nCOORを示し、 R6は、水素、低級アルキルまたはベンジルを示し、 ｎは、０〜４の整数を示し、 ａ、ｃおよびｄは、０または１を示し、 ｂは０〜２の整数を示し、 そしてｃが１である場合、ａおよびｂは０であり、 そしてｃが０である場合、ａは１であり、ｂは０〜２
である。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の製
法、血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、動脈硬化症および
腫瘍を治療すめための医薬の製造に上記化合物を使用す
ることならびにこれらの化合物を含有する医薬に関する
ものである。
“低級”なる語は、１〜６個のＣ原子を有する基を意
味する。それ自体またはアルコキシまたはアルキルアミ
ノの構成部分である低級アルキル基の例は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチ
ルまたは第３ブチルである。
低級アルカンカルボン酸（適当である場合にＹ中に存
在するヒドロキシルはエステル化されていてもよいとい
う場合の）の例は、酢酸、プロピオン酸および酪酸であ
る。ケタールおよびチオケタール基の例は、低級アルキ
ルおよび低級アルキレンケタールおよびチオケタール例
えばジメトキシ、エチレンジオキシ、ジメチルチオおよ
びエチレンジチオ基である。低級アルキルエーテルの例
は、メチルおよびエチルエーテルである。エノールエー
テル基Ｙの例は、基−CH＝C(OCH3)−および−CH2−C(OC
H3)＝CH−である。
式Ｉの化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよ
い。水和は、製造方法中に行われるまたは式Ｉの初期に
無水の化合物の吸湿性の結果として起きる。
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩の例は、生理
学的に許容し得る鉱酸例えば塩酸、硫酸または燐酸、ま
たは有機酸例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル
酸、コハク酸またはサリチル酸との塩である。式Ｉの化
合物は、また、生理学的に許容し得る塩基と塩を形成す
る。この型の塩の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金
属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩、例え
ば、Na、Ｋ、Caまたはトリメチルアンモニウム塩であ
る。式Ｉの化合物は、また、双性イオンの形態にあるこ
とができる。
１個またはそれより多くの不斉Ｃ原子を含有する式Ｉ
の化合物は、対掌体（エナンチオマー）、ジアステレオ
マーまたはその混合物、例えばラセミ体の形態にあるこ
とができる。
式Ｉの化合物の下位群の化合物は、式 R1−Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｂ−Ｚ−COOR （Ia） の化合物である。
式Ｉの化合物の他の下位群の化合物は、式 R1−Ａ−Ｗ−Ｘ−（CH2)b−Ｂ−Ｚ−COOR （Ib） の化合物である。
一般式Ｉの好ましい化合物は、直鎖における(W)a、
（CH2)b、(Y)c、ＸおよびＺ中に存在するＣ、Ｏ、Ｎお
よびＳ原子の総数が６である化合物である。
このような好ましい化合物の例は、 Ｙ＝−CH2CH2−、−CH2CO2−、 −CH(CH3)CO−、 −CH(CH3)CH(SSCH3)−、 −CH(CH3)CH2−、−CH＝CH−、 −CH2CHOH−または −CH(COOR)CH2−でありそして Ｚ＝−OCH2−、−NR6CH2−、 −CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−、 −CH＝CH−または−C(CH3)＝CH−である式Iaの化合物、
またはＷ＝−CH2−であり、ｂ＝１でありそしてＺが−O
CH2−、 −NR6CH2−、−CH2CH2−、 −CH(CH3)CH2−、−CH＝CH−または−C(CH3)＝CH−であ
る式Ibの化合物である。
さらに、好ましい化合物は、R1がアミジノである一般
式Ｉの化合物ならびにＹが−CH2CH2−または−CH2CO−
であり、Ｚが−OCH2−または−CH2CH2−でありそしてＸ
が−NHCO−または−CONH−である化合物である。
Ｒは、好ましくは水素である。
一般式Ｉの化合物およびその塩は、本発明により、 （ａ）一般式 NC−Ａ−(W)a−Ｘ−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5 （I
I） （式中、R5は低級アルキルまたはベンジルでありそして
Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂおよびｃは前述した意
義を有しそして適当である場合は分子中に存在するカル
ボキシル基はエステルの形態にある）の化合物中のニト
リル基を、アミジノ基に変換するか、または （ｂ）に一般式 R11−Ａ−(W)a−Ｘ−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5（II
I） （式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R5、ａ、ｂおよびｃ
は前述した意義を有しそしてR11は保護されたアミジノ
またはグアニジノ基を示す）の化合物におけるアミジノ
またはグアニジノ基の保護基を除去するか、または （ｃ）一般式 H2N−Ａ−(W)a−Ｘ−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5 （I
V） （式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R5、ａ、ｂおよびｃ
は前述した意義を有しそして適当である場合は分子中に
存在するカルボキシル基は、エステルの形態にある）の
化合物におけるアミノ基を、グアニジノ基に変換する
か、または （ｄ）一般式 R1−Ａ−(W)a−COE （Ｖ） （式中、Ｅは塩素または臭素を示すかまたはCOEは活性
エステル基を示しそしてR1、Ａ、Ｗおよびａは前述した
意義を有す）の化合物を、一般式 HNR2−（CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5 （VI） （式中、Ｙ、Ｂ、Ｚ、R5、R2、ｂおよびｃは前述した意
義を有す）の化合物と反応させ、 適当である場合は存在するベンジル基R5を除去しそし
てもし必要である場合は、この方法で得られた一般式Ｉ
の化合物中に存在する官能基を変性させるような方法
で、製造することができる。
方法（ａ）におけるアミジノ基へのニトリル基の変換
は、それ自体既知の方法によって、例えば、ピリジンの
ような溶剤中においてニトリルを硫化水素およびトリエ
チルアミンのような塩基と反応させてチオアミドを得、
後者の化合物を例えばアセトン中において沃化メチルで
メチル化しそしてこの方法で得られたメチルチオホルム
イミドリル化合物（即ち基−C(NH)SCH3がR1の代りに存
在する式Ｉの化合物）を酢酸アンモニウムと反応させる
ことによって行うことができる。
方法（ｂ）において、アミジノおよびグアニジノ基
は、ベンジルオキシカルボニルまたは第３ブトキシカル
ボニルのような普通の保護基により保護することができ
る。基R11の例は、−Ｃ（NH）NH−CO−Ｏベンジル、 −Ｃ（Ｎ−Boc）NH−Boc、 −NHC(NH)NHNO2および −NHC（Ｎ−Boc）NH−Boc（式中、Bocは第３ブトキシカ
ルボニルを示す）である。
これらの保護基は、それ自体既知の方法で、例えば、
ベンジルオキシカルボニル基またはニトロ基の場合は接
触水素添加によりまたは第３ブトキシカルボニル基の場
合はトリフルオロ酢酸のような酸による処理により除去
することができる。
方法（ｃ）におけるようなグアニジノ基へのアミノ基
の変換は、約40℃までの温度でNa2CO3またはNaOHのよう
な塩基の存在下において２−Ｓ−イソチオ尿素エタンス
ルホネートと反応させることにより実施することができ
る。
式Ｖの化合物における活性エステル基COEの例は、ｐ
−ニトロフェニルエステルまたは4,6−ジメトキシ−1,
3,5−トリアジン−２−イルエステルである。方法
（ｄ）における活性エステルＶとアミンVIとの反応は、
それ自体既知の方法で、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンまたはピリジンのような塩基の存在下で実施
することができる。
最終方法の生成物中に含有されているベンジルエステ
ル基R5は、それ自体既知の方法で、水素加分解例えばPd
またはPtO2のような貴金属触媒の存在下における水素添
加により除去することができる。式Ｉの化合物中の官能
基の変化として適当なものは、エステル基R5および基
R2、R3、R4およびＹ中に存在することのできるエステル
基の加水分解、基Ｙ中に存在することができるエーテル
またはエノールエノール基、ケタールまたはチオケター
ル基の開裂、基ＹまたはＺにおけるオレフィン系二重結
合の水素添加、および塩へのカルボン酸基の変換であ
る。
これらの変化は、それ自体既知の方法で、例えば水性
のアルコール性NaOHのような塩基で処理したエステル基
を加水分解することによりまたは水性のアルコール性塩
酸のような酸で処理してエーテルおよびケタール基を開
裂することによりまたはＹまたはＺ中に含有されている
−Ｃ＝Ｃ−結合の接触水素添加により実施することがで
きる。
式II−VIの出発化合物は、以下に記載するようにして
製造することができる。
一般式 Rx−Ａ−(W)a−COE （VII） Rx−Ａ−(W)a−SO2E （VIII） （式中、Rxは−CN、基R11または保護されたアミノ基を
示しそしてＥは活性エステル基または塩素または臭素を
示す）の酸誘導体を、一般式 NH(R2)−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5 （IX） のアミンと反応させて式II、IIIまたはIV（式中、Ｘは
基−CONR2−または−SO2NR2を示す）の化合物を得るこ
とができる。
同様に、一般式 ECO−（CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5 （Ｘ） 又は ESO2−（CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5 （XI） の酸誘導体を、一般式 Rx−Ａ−(W)a−NHR2 （XII） のアミンと反応させて、式II、IIIまたはIV（式中Ｘは
基−NR2CO−または−NR2SO2−を示す）の化合物を得る
ことができる。
縮合は、それ自体既知の方法で、例えば、活性エステ
ルまたは混合無水物または酸塩化物の方法によって実施
することができる。例えば、化合物VIIまたはVIIIの化
合物を製造するために、相当する酸をＮ−メチルモルホ
リンの存在下において２−クロロ−4,6−ジメトキシ−
1,3,5−トリアジンと反応させて活性エステルを得、こ
の化合物を反応系内においてアミンIXと反応させること
ができる。また、活性エステルとしてｐ−ニトロフェニ
ルエステルを使用することが可能である。酸をイソブチ
ルクロロホルメートと反応させることによって、混合無
水物を得ることができる。このようにする代りに、式VI
IまたはVIIIのハライドをトリエチルアミンのような塩
基の存在下においてアミンIXと反応させることができ
る。
反応剤が、基ＡおよびＢ中に第１級または第２級アミ
ノ基またはカルボキシル基を含有する場合には、これら
の基を保護することが得策である。アミノ基に対する適
当な保護基の例は、第３ブトキシカルボニルである。カ
ルボキシル基は、エステル化によって例えばアルキルエ
ステルとして保護することができる。このような基の導
入および除去は、それ自体既知の方法で実施することが
できる。
保護されたグアニジノ基、例えば−NHC（Ｎ−Boc）−
NH−Bocは、ｔ−ブタノール、水およびトリエチルアミ
ン中でアミンをN,N′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応させることによっ
て、アミノ基から構成することができる。
保護されたアミジノ基を有する出発化合物VIIまたはV
IIIは、化合物IIに対して前述したように、適当なニト
リルをアミジンに変換しそして後者の化合物を保護基を
与える試薬と反応させることによって製造することがで
きる。例えば、式−Ｃ（NH）NH−CO−Ｏベンジルの保護
されたアミジノ基は、トリエチルアミンの存在下におい
てアミジンをベンジルクロロホルメートと反応させるこ
とによって形成することができる。
式Ｉの化合物、その溶媒和物およびその塩は、血小板
のフィブリノゲンレセプター（糖蛋白質IIb/IIIa）に対
するフィブリノゲン、フィブロネクチンおよびフォンウ
ィルブランド因子（von Willebrand factor）の結合、
および、種々な型の細胞の表面上の相当するレセプター
に対するそれらのおよびビトロネクチン、コラーゲンお
よびラミニンのような他の粘着性蛋白質の結合を阻害す
る。それ故に、本発明の化合物は、細胞−細胞および細
胞−マトリックス相互作用に影響を与える。特に、化合
物は、血小板トロンビンの育成を妨害しそして血栓症、
卒中、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症のような疾患の
抑制または防止に使用することができる。更に、本発明
の化合物は、腫瘍細胞に対して影響し、特に本発明の化
合物は転移を阻害する。それ故に、本発明の化合物は、
また、抗腫瘍剤として使用することもできる。
フィブリノゲンレセプター（糖蛋白質IIb/IIIa）に対
するフィブリノゲン結合の阻害は、次のようにして証明
することができる。
ヒト血小板のトライトンＸ−100抽出液から糖蛋白質I
Ib/IIIaを得、そしてレクチン・アフィニティークロマ
トグラフィー（Analytical Biochemistry151,1985,169
−177）およびArg−Gly−Asp−Serアフィニティーカラ
ム上のクロマトグラフィー（Science231,1986,1559−6
2）によって精製する。この方法で得られたレセプター
蛋白質をマイクロタイタープレートに結合させる。固定
したレセプターに対するフィブリノゲンの結合を、ELIS
A系（酵素−結合免疫吸着剤試験）を使用して測定す
る。以下に記載するIC50値は、固定したレセプターに対
するフィブリノゲンの結合を50％まで阻害するのに必要
な試験物質の濃度に相当する。
式Ｉの化合物、その溶媒和物またはその塩を含有する
薬学的粗製物は、経腸的に、例えば錠剤、ラッカー処理
錠剤、糖被覆錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル、
溶液、乳濁液または懸濁液の形態で経口的に、または、
坐剤の形態で直腸的にまたはスプレーとして投与するこ
とができる。しかしながら、投与は、また、例えば注射
用溶液の形態で非経口的に行うこともできる。
錠剤、ラッカー処理錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラ
チンカプセルを製造するために、活性化合物を薬学的に
不活性な無機または有機賦形剤と混合することができ
る。錠剤、糖被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルに対
して使用することのできるこのような賦形剤の例は、ラ
クトース、とうもろこし澱粉またはその誘導体、タル
ク、ステアリン酸またはその塩である。軟質ゼラチンカ
プセルに対する適当な賦形剤の例は、植物油、ワック
ス、脂肪、半固体および液状のポリオールである。しか
しながら、活性化合物の特性が適当である場合は、軟質
ゼラチンカプセルを使用する場合に、何れの賦形剤も必
要でない。溶液およびシロップの製造に対して適当な賦
形剤の例は、水、ポリオール、シュクロース、転化糖お
よびグルコースである。注射用溶液に対する適当な例
は、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび
植物油である。坐剤に対する適当な例は、天然または硬
化油、ワックス、脂肪および半液状まはた液状のポリオ
ールである。薬学的組成物は、更に、防腐剤、可溶化
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味
料、浸透圧を変化する塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防
止剤を含有することができる。前述した疾患を抑制また
は防止する活性化合物の投与量は、広範囲な限界内で変
化することができる。そして勿論それぞれの特定の場合
における個々の状況に適合するように調節しなければな
らない。一般に、１日につき約0.1〜20mg/kg、好ましく
は約0.5〜4mg/kgの投与量が成人に対する経口投与にお
いて適当である。
例１ ０℃のピリジン／トリエチルアミン（7:1）24ml中の
メチル４−［２−（ｐ−シアノベンズアミド）エチル］
フェノキシアセテート2.0gの懸濁液に、H2Sを45分導入
する。12時間後に得られた溶液を、濃縮しそしてメタノ
ール中の残留物の懸濁液を製造しそして過する。過
器上の残留物を直接アセトン30mlに懸濁し次に沃化メチ
ル4mlを加える。2.5時間後に、沈殿を去し、少量のア
セトンで洗滌し次に乾燥後、メタノール20mlに溶解す
る。酢酸アンモニウム2.0gを加えそして混合物を次に２
時間室温で反応させる。この間に、無色の沈澱が形成す
る。これを去しそしてメタノールから再沈澱させる。
高真空下で乾燥した後、200℃以上の融点を有するアセ
テート塩として、メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベン
ズアミド）エチル］フェノキシアセテートが得られた。
出発物質の製造 Ｎ−メチルモルホリン1.12mlを、ジクロロメタン40ml
中のｐ−シアノ安息香酸1.47gおよび２−クロロ−4,6−
ジメトキシ−1,3,5−トリアジン1.79gの０℃に冷却した
懸濁液に加える。室温で３時間後に、反応混合物を０℃
に冷却しそしてジクロロメタン40ml中のメチル４−（２
−アミノエチル）−フェノキシアセテート（西独公開2,
809,377に記載されているエチルエステルの製造と同様
にして製造した）2.45gおよびＮ−メチルモルホリン1.1
mlの懸濁液を加える。反応混合物を、室温で一夜撹拌し
そして次に濃縮する。酢酸エチル／水中の残留物から懸
濁液を製造しそして過しそして液を順次に1N塩酸、
水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗滌し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し次に蒸発する。残留物の懸濁液を
エーテル／ジクロロメタン／ヘキサン中で製造しそして
過し次に得られたメチル４−［２−（ｐ−シアノベン
ズアミド）エチル］フェノキシアセテートを乾燥した。
融点149〜151℃。
例２ 水1.5ml中の水酸化ナトリウム99mgの溶液を、メタノ
ール中のメチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）エチル］フェノキシアセテートのアセテート塩800m
gの懸濁液に加える。63℃で２時間後に、反応混合物を
濃縮し、残留物を水20mlに懸濁しそしてｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物822mgを加えて中和する。沈澱を、
去し、少量の水で洗滌しそして高真空下で乾燥してｐ−
［２−（アミジノベンズアミド）エチル］フェノキシ酢
酸のｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。融点200℃以
上。
例３ 例１と同様にして、メチル４−［２−（ｐ−シアノベ
ンズアミド）エチル］−２−ヨードフェノキシアセテー
トから、融点205〜206℃のメチル−４［２−（ｐ−アミ
ジノベンズアミド）エチル］−２−ヨードフェノキシア
セテートの酢酸塩を得た。
出発物質は、次のようにして製造した。
テトラヒドロフラン25ml中の４−シアノベンゾイルク
ロライド8.25gの溶液を、テトラヒドロフラン75ml中の
チラミン6.85gの懸濁液に滴加する。ピリジン4mlを添加
して濃厚なペーストを形成させ、これを、室温で１時間
後に、濃縮する。残留物を酢酸エチルと1N塩酸との間に
分配し、酢酸エチルで２回抽出しそして抽出液を水で洗
滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し次に蒸発する。残留物
を塩化メチレンと一緒にすりつぶして無色の粉末5.8gを
得これを酢酸50mlに懸濁しそして酢酸30ml中の一塩化沃
素6.5gを加える。室温で３時間後に、反応混合物を濃縮
しそして再び塩化メチレンと一緒にすりつぶす。形成し
た沈澱を、吸引過しそして乾燥する。残留物をジメチ
ルホルムアミド50mlに溶解し、粉末状炭酸カリウム4.5g
およびブロモ酢酸メチル3.7gを加え次に混合物を室温で
１時間維持する。次に、反応混合物を酢酸エチルおよび
0.5N塩酸の間に分配し、酢酸エチルで抽出し次にエタノ
ールから再結晶して融点160℃のメチル４−［２−（ｐ
−シアノベンズアミド）エチル］−２−ヨードフェノキ
シアセテートを得た。
例４ 室温で水性のメタノール性水酸化ナトリウム溶液で処
理することによって、メチル４−［２−（ｐ−アミジノ
ベンズアミド）エチル］−２−ヨードフェノキシアセテ
ートの酢酸塩から、融点250℃以上の４−［２−（ｐ−
アミジノベンズアミド）エチル］−２−ヨードフェノキ
シ酢酸を得た。
例５ 例１と同様にして、順次に硫化水素、沃化メチルおよ
び酢酸アンモニウムで処理することによって、ベンジル
（Ｅ）−５−［５−［２−（ｐ−シアノベンズアミド）
エチル］−２−カルボメトキシメトキシ−フェニル］−
４−ペンテノエートから、ベンジル（Ｅ）−５−［５−
［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］−２−カ
ルボメトキシメトキシフェニル］−４−ペンチノエート
（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（19:1−4:
1）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
した後ベージュ色の泡状物）を得た。
出発物質は、次のようにして製造した。
メチル４−［２−（ｐ−シアノベンズアミド）エチ
ル］−２−ヨードフェノキシアセテート464mg、ベンジ
ルアリルアセテート2ml、トリフェニルホスフィン5.2m
g、酢酸パラジウム（II）5.2mgおよびトリエチルアミン
0.2mlの混合物を、アルゴン下100℃で６時間加熱する
（５時間後に再び同じ量のトリエチルアミン、トリフェ
ニルホスフィンおよび酢酸パラジウム（II）を加えるよ
うにして行う）。次に、混合物を室温に冷却しそしてジ
クロロメタンでうすめる。シリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理［溶離剤エーテル／石油エーテル（1:1）］
して、ベージュ色の樹脂状物としてベンジル（Ｅ）−５
−［５−［２−（ｐ−シアノベンズアミド）エチル］−
２−カルボメトキシメトキシフェニル］−４−ペンテノ
エート480mgを得た。
例６ 例２と同様にして、ベンジル（Ｅ）−５−［５−［２
−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］−２−カルボ
キメトキシメトキシフェニル］−４−ペンテノエートを
塩基性加水分解することによって、融点247〜248℃（ア
セトニトリル／水から）の一水和物として（Ｅ）−５−
［５−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］−
２−カルボキシメトキシフェニル］−４−ペンテン酸を
得た。
例７ 例１と同様にしてメチルｐ−［２−（ｐ−シアノベン
ズアミド）エトキシ］−フェニルアセテートから、融点
222〜223℃（エタノールから）の酢酸塩としてメチルｐ
−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エトキシ］フェ
ニルアセテートを得た。
出発物質は、次のようにして製造した。
炭酸カリウム2.8gの存在下においてN,N−ジメチルホ
ルムアミド30ml中で、メチル４−ヒドロキシフェニルア
セテート1.66gをＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−
アミノ−エチルアイオダイド3.05gと反応させる。100℃
で２時間後に、混合物を蒸発し、残留物を水およびエー
テルの間に分配しそしてエーテルによる抽出を実施す
る。粗生成物をクロマトグラフィー処理して、無色の粘
稠な油としてベンジル２−（α−アセトキシ−ｐ−トリ
ルオキシ）エチルカルバメート2.1gを得る。
メタノール中のベンジル２−（α−アセトキシ−ｐ−
トリルオキシ）エチルカルバメート1gの溶液を、10％Pd
/炭素の存在下において飽和まで水素添加する。過お
よび蒸発後に得られた残留物を、クロロホルムに溶解し
そしてトリエチルアミン0.75mlおよび４−シアノベンゾ
イルクロライド660mgを加えそして混合物を30分撹拌す
る。次に、0.5N水酸化ナトリウム溶液、0.5N塩酸および
水で洗滌し、乾燥しそして濃縮する。残留物を酢酸エチ
ルから再結晶して、融点143〜144℃のメチルｐ−［２−
（ｐ−シアノベンズアミド）エトキシ］フェニルアセテ
ート620mgを得た。
例８ 例２と同様にして、メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノ
ベンズアミド）エトキシ］フェニルアセテートの酢酸塩
から、融点183〜184℃（水／アセトニトリル）の無色の
針状晶としてｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）
エトキシ］フェニル酢酸のｐ−トルエンスルホネートを
得た。
例９ 例１と同様にして、メチルｐ−［２−（ｐ−シアノフ
ェニルスルホンアミド）−エトキシ］フェニルアセテー
トから、融点221〜222℃（エタノール）の無色の結晶と
してメチルｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホン
アミド）エトキシ］フェニルアセテートの酢酸塩を得
た。
出発物質の製造 出発物質は、ベンジルオキシカルボニル基の水素添加
分解およびその後のトリエチルアミンの存在下における
４−シアノベンゼンスルホニルクロライドとの反応によ
って、ベンジル２−（α−アセトキシ−ｐ−トリルオキ
シ）エチルカルバメートから得た。
例10 例２と同様にして、メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノ
フェニルスルホンアミド）エトキシ］フェニルアセテー
トの酢酸塩から、融点210〜211℃（水から）の無色の結
晶としてｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンア
ミド）エトキシ］フェニル酢酸のｐ−トルエンスルホネ
ートを得た。
例11 ０〜５℃のピリジン15mlおよびトリエチルアミン1.5ml
中のメチルｐ−［２−（ｐ−シアノベンゼンスルホンア
ミド）エチル］フェノキシアセテート1.49gの溶液に、
硫化水素を60分通す。反応混合物を室温に一夜保持し次
に真空中で蒸発乾固する。チオアミド1.65gを得そして
アセトン15ml中で沃化メチル15mlとともに３時間加熱還
流する。反応混合物を、再び真空蒸発しそして残留物を
クロロホルム120ml中において酢酸アンモニウム1.30gお
よび酢酸1.0mlと一緒に室温で３日間撹拌する。溶剤を
蒸発除去した後に得られた残留物を、メタノール／水に
溶解しそしてレバフィットＭ−5080 30gを通して過す
る。液を蒸発しそして水／メタノール（10:1）を使用
してMCIゲル35g上でクロマトグラフィー処理して、純粋
な無定形のメチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼンス
ルホンアミド）エチル］フェノキシアセテート塩酸塩1.
0gを得た。IR帯（KBr）3117、3053、1756、1681、151
2、1333、1228、1155、849cm-1。
出発物質は、次のようにして製造した。
塩化メチレン20ml中のｐ−シアノベンゼンスルホニル
クロライド1.21gの溶液を、20分以内に、０〜５℃の塩
化メチレン75mlおよびトリエチルアミン1.85ml中のメチ
ル４−（２−アミノエチル）フェノキシアセテート塩酸
塩（融点190℃）1.47gの撹拌溶液に加える。室温で２時
間撹拌した後、普通の処理を実施しそして粗生成物を、
クロロホルム/n−プロパノール/30％NH3（1000:10:1）
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。TLC−純粋フラクションをアセトン／ヘキサンから
再結晶して、融点148〜149℃の無色の針状晶として純粋
なメチルｐ−［２−（ｐ−シアノベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］フェノキシアセテート1.95gを得た。
例12 エタノール100mlおよび1N水酸化ナトリウム溶液50ml
中のメチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼンスルホン
アミド）エチル］フェノキシアセテート塩酸塩2.0gの溶
液を、アルゴン下で90分撹拌する。処理するために、稀
塩酸を使用して中和してpH6〜７となしそして混合物を5
0℃までの温度で真空濃縮する。析出した結晶を吸引
去しそしてKOH上で50℃で真空乾燥する。融点292〜293
℃の純粋なｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼンスルホン
アミド）エチル］フェノキシ酢酸1.70gを単離した。
例13 例11におけるようにして、メチルｐ−［（Ｓ）２−
（ｐ−シアノベンゼンスルホンアミド）プロピル］フェ
ノキシアセテート1.16gから、融点209〜210℃（メタノ
ールから）のメチルｐ−［（Ｓ）−２−（ｐ−アミジノ
ベンゼンスルホンアミド）プロピル］フェノキシアセテ
ート470mgを得た。
出発物質は、ピリジン中でメチルｐ−［（Ｓ）−２−
（ｐ−アミノプロピル］フェノキシアセテート塩酸塩
（融点150〜152°）およびｐ−シアノベンゼンスルホニ
ルクロライドを反応させることによって得られた。融点
120〜122℃。
例14 後で塩酸１当量で処理するようにして、例12における
ように、メチルｐ−［（Ｓ）−２−（ｐ−アミジノベン
ゼンスルホンアミド）プロピル］フェノキシアセテート
アセテート（例13）から、純粋な無定形のｐ−［（Ｓ）
−２−（ｐ−アミジノベンゼンスルホンアミド）−プロ
ピル］フェノキシ酢酸塩酸塩を得た。IR帯（KBr）334
2、3102、1680、1609、1510、1324、1206、1161、847cm
-1。
例15 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−シ
アノ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エチル］フ
ェノキシアセテート700mgから、純粋な無定形のメチル
ｐ−［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチル−フェニルスル
ホンアミド）エチル］フェノキシアセテート塩酸塩450m
gを得た。IR帯（KBr）3372、3136、3047、1754、1682、
1610、1519、1341、1219、1159、828cm-1。
出発物質は、室温でジメトキシエタン中においてメチ
ルｐ−［２−（ｐ−シアノベンゼンスルホンアミド）エ
チル］フェノキシアセテート（例１を参照されたい）を
ブチルリチウムおよび沃化メチルと反応させることによ
って製造した。
例16 例14におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−ア
ミジノ−Ｎ−メチル−フェニルスルホンアミド）エチ
ル］フェノキシアセテート塩酸塩（例15）から、純粋な
無定形のｐ−［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルフェニ
ルスルホンアミド）エチル］フェノキシ酢酸塩酸塩を得
た。IR帯（KBr）、3277、2942、1692、1609、1512、142
1、1335、1227、1156、823cm-1。
例17 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−シ
アノ−Ｎ−ベンジルフェニルスルホンアミド）エチル］
フェノキシアセテート1.0gから、純粋な無定形のメチル
ｐ−［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−ベンジル−フェニルス
ルホンアミド）エチル］フェノキシアセテート塩酸塩40
0mgを得た。IR帯（KBr）、3348、3031、1756、1678、16
07、1510、1340、1210、1159、852、724、697cm-1。
出発物質は、室温でジメトキシエタン中において、メ
チルｐ−［２−（ｐ−シアノベンゼンスルホンアミド）
エチル］フェノキシアセテート（例１を参照されたい）
をブチルリチウムおよび臭化ベンジルと反応させること
によって得た。融点108〜109℃（アセトン／ヘキサンか
ら）。
例18 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−ア
ミジノ−Ｎ−ベンジルフェニルスルホンアミド）エチ
ル］フェノキシアセテート塩酸塩（例17）340mgから、
融点275〜276℃（分解）の純粋なｐ−［２−（ｐ−アミ
ジノ−Ｎ−ベンジルフェニルスルホンアミド）エチル］
フェノキシ酢酸240mgを得た。
例19 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−シ
アノベンゼンスルホンアミド）−１−ヒドロキシエチ
ル］フェノキシアセテート660mgから、融点227℃（分
解）の純粋なメチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼン
スルホンアミド）−１−ヒドロキシエチル］フェノキシ
アセテート塩酸塩300gを得た。
出発物質は、ピリジン中でメチル４−（２−アミノ−
１−ヒドロキシエチル）フェノキシアセトン塩酸塩（融
点123〜125℃）およびｐ−シアノベンゼンスルホニルク
ロライドを反応させることによって得た。融点126〜129
℃（アセトン／エーテルから）。
例20 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−ア
ミジノベンゼンスルホンアミド）−１−ヒドロキシエチ
ル］フェノキシアセテート塩酸塩（例19）260mgから、
純粋な無定形のｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼンスル
ホンアミド）−１−ヒドロキシエチル］フェノキシ酢酸
150mgを得た。IR帯（KBr）3431、3036、1688、1608、15
72、1511、1419、1321、1152、831cm-1。
例21 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−シ
アノベンズアミド）−１−ヒドロキシエチル］フェノキ
シアセテート650mgから融点215〜218℃の純粋なメチル
ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−ヒドロ
キシエチル］フェノキシアセテート塩酸塩450gを得た。
出発物質は、ピリジン中でメチル４−（２−アミノ−
１−ヒドロキシエチル）フェノキシアセテート塩酸塩
（融点123〜125℃）およびｐ−シアノベンゾイルクロラ
イドを反応させることによって得た。融点140〜142℃
（アセトン／ヘキサンから）。
例22 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）−１−ヒドロキシエチル］フェノ
キシアセテート塩酸塩450mgから、融点250℃以上の純粋
なｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−ヒド
ロキシエチル］フェノキシ酢酸340mgを得た。
例23 例11におけるようにして、メチルｐ−（ｐ−シアノフ
ェニルスルホンアミドアセチル）フェノキシアセテート
460mgから、白色の粉末として純粋なメチルｐ−（ｐ−
アミジノフェニルスルホンアミドアセチル）フェノキシ
アセテート塩酸塩250gを得た。IR帯（KBr）3375、307
8、1751、1680、1599、1511、1333、1217、1170、832cm
-1。
出発物質は、クロロホルム中における二酸化マンガン
によるメチルｐ−［２−（ｐ−シアノベンゼンスルホン
アミド）−１−ヒドロキシエチル］フェノキシアセテー
トの酸化によって得た。融点160〜162℃（アセトン／ヘ
キサンから）。
例24 例12におけるようにして、メチルｐ−（ｐ−アミジノ
フェニルスルホンアミドアセチル）フェノキシアセテー
ト塩酸塩（例23）180mgから、純粋な結晶性のｐ−（ｐ
−アミジノフェニルスルホンアミドアセチル）フェノキ
シ酢酸80mgを得た。NMR帯2.49、2.50、3.30、4.44
（ｄ）、4.35ppm。
例25 例11におけるようにして、メチルｐ−（ｐ−シアノベ
ンズアミドアセチル）フェノキシアセテート300mgか
ら、融点270〜271℃（分解）の純粋な結晶性のメチルｐ
−（ｐ−アミジノベンズアミドアセチル）フェノキシア
セテート塩酸塩120gを得た。
出発物質は、クロロホルム中における二酸化マンガン
によるメチルｐ−［２−（ｐ−シアノベンズアミド）−
１−ヒドロキシルエチル］フェノキシアセテートの酸化
によって得た。融点200〜203℃。
例26 メチルｐ−（ｐ−アミジノベンズアミドアセチル）−
フェノキシアセテート（例25）80mg、炭酸カリウム40m
g、エタノール10mlおよび水4mlの混合物を、アルゴン下
室温で４時間撹拌した。次に、水10mlを混合物に加え、
これを1N HClで中和してpH6にする。それを真空濃縮し
て10mlとなしそして冷凍庫中で一夜放置した。析出した
沈澱を吸引去しそしてKOH上で50℃で真空乾燥した。
無定形のｐ−（ｐ−アミジノベンズアミドアセチル）フ
ェノキシ酢酸52mgを得た。IR帯（KBr）3354、3286、304
2、1647、1598、1542、1485、1422、1360、1232、117
7、994および710cm-1。
例27 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−シ
アノ−Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）フェニルス
ルホンアミド］エチル］フェノキシアセテート300mgか
ら、純粋なメチルｐ−［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ
−カルボメトキシベンジル）フェニルスルホンアミド］
エチル］フェノキシアセテート塩酸塩170gを得た。IR帯
（KBr）3380、2952、1757、1719、1684、1611、1511、1
285、1210、1156、586cm-1。
出発物質は、室温でジメトキシエタン中でメチルｐ−
［２−（ｐ−シアノベンゼンスルホンアミド）エチル］
フェノキシアセテート（例１を参照されたい）をブチル
リチウムおよびｐ−カルボメトキシベンジルブロマイド
と反応させることによって得た。融点118〜119℃（アセ
トン／ヘキサンから）。
例28 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−ア
ミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）フェニル
スルホンアミド］エチル］フェノキシアセテート塩酸塩
（例27）150mgから、純粋な無定形のｐ−［２−（ｐ−
アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボキシベンジル）フェニルス
ルホンアミド］エチル］フェノキシ酢酸84gを得た。IR
帯（KBr）3381、2930、1689、1609、1546、1511、138
6、1335、1156、823、592cm-1。
例29 例11におけるようにして、ジメチル［４−［２−（ｐ
−シアノフェニルスルホニルアミド）エチル］−ｏ−フ
ェニレンジオキシ］ジアセテート2.31gから、白色の無
定形の粉末として純粋なジメチル［４−［２−（ｐ−ア
ミジノフェニルスルホニルアミド）エチル］−ｏ−フェ
ニレンジオキシ］ジアセテート塩酸塩1.3gを得た。IR帯
（KBr）3351、3087、2857、1759、1680、1596、1515、1
479、1330、1218、1156、850cm-1。
出発物質は、ピリジン中でジメチル3,4−（２−アミ
ノエチル）フェニレンジオキシ−ジアセテートをｐ−シ
アノベンゼンスルホニルクロライドと反応させることに
よって得た。融点130〜131℃（アセトン／ヘキサンか
ら）。
例30 例12におけるようにして、ジメチル［４−［２−（ｐ
−アミジノフェニルスルホニルアミド）エチル］−ｏ−
フェニレンジオキシ］ジアセテート塩酸塩500mgから、
融点203〜205℃の純粋な結晶性の［４−［２−（ｐ−ア
ミジノフェニルスルホンアミド）エチル］−ｏ−フェニ
レンジオキシ］ジ酢酸400mgを得た。
例31 例11におけるようにして、メチル４−［２−（ｐ−シ
アノフェニルスルホンアミド）エチル］−２−メトキシ
−フェノキシアセテート960mgから、純粋な無定形のメ
チル４−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミ
ド）エチル］−２−メトキシフェノキシアセテート塩酸
塩830mgを得た。IR帯（KBr）3365、3091、1749、1681、
1605、1515、1329、1262、1219、1151、850、506cm-1。
出発物質は、ピリジン中でメチル４−（２−アミノエ
チル）−２−メトキシフェノキシアセテート塩酸塩（融
点152〜154℃）およびｐ−シアノベンゼンスルホニルク
ロライドを反応させることによって得た。融点132〜133
℃。
例32 例12と同様にして、メチル４−［２−（ｐ−アミジノ
フェニルスルホンアミド）エチル］−２−メトキシフェ
ノキシアセテート塩酸塩（例31）770mgから、融点190〜
192℃（分解）の純粋な結晶性の４−［２−（ｐ−アミ
ジノフェニルスルホンアミド）エチル］−２−メトキシ
フェノキシ酢酸570mgを得た。
例33 例11におけるようにしてメチル（Ｅ）−ｐ−［２−
（ｐ−シアノフェニルスルホンアミド）エチル］−β−
メチル−シンナメート1.0gから、純粋な無定形のメチル
（Ｅ）−ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンア
ミド）エチル］−β−メチル−シンナメート塩酸塩0.80
gを得た。
出発物質は、ピリジン中でメチル４−（２−アミノエ
チル）−β−メチル−シンナメート塩酸塩（融点197〜1
99℃）およびｐ−シアノベンゼンスルホニルクロライド
を反応させることによって得た。融点118〜120℃。
例34 反応時間を24時間に延長する以外は例12におけるよう
にして、メチル（Ｅ）−ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェ
ニルスルホンアミド）エチル］−β−メチル−シンナメ
ート塩酸塩300mgから、純粋な無定形の（Ｅ）−ｐ−
［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミド）エチ
ル］−β−メチル桂皮酸140mgを得た。IR帯（KBr）339
3、2926、1698、1627、1556、1479、1385、1329、124
6、1156、1093、832、597cm-1。
例35 メチル（Ｅ）−ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルス
ルホンアミド）エチル］−β−メチル−シンナメート塩
酸塩300mgを、メタノール40mlおよび酢酸40mlに溶解し
そして10％Pd/C触媒300mgの添加の後、これを大気圧下
および室温で、１当量の水素が吸収されるまで水素添加
した。過により触媒を除去しそして次に溶剤を蒸発し
て無定形のメチルｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルス
ルホンアミド）エチル］−β−メチル−ヒドロシンナメ
ート塩酸塩273mgを得た。
例36 反応時間を４時間に延長するほかは例12におけるよう
にして、メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスル
ホンアミド）エチル］−β−メチル−ヒドロシンナメー
ト塩酸塩200mgから、融点200℃以上の純粋な結晶性のｐ
−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミド）エチ
ル］−β−メチル−ヒドロ桂皮酸120mgを得た。
例37 例11におけるようにして、エチル（Ｅ）−５−［（R
S）−２−（ｐ−シアノベンズアミド）プロピル］−β
−メチル−２−チオフェン−アクリレート塩酸塩3.70g
から、無定形のエチル（Ｅ）−５−［（RS）−２−（ｐ
−アミジノベンズアミド）プロピル］−β−メチル−２
−チオフェン−アクリレート塩酸塩2.3gを得た。IR帯
（KBr）3254、3057、1700、1679、1638、1611、1541、1
485、1290、1164、861、712cm-1。
出発物質は、ピリジン中でエチル（Ｅ）−５−［（R
S）−２−アミノプロピル］−β−メチル−２−チオフ
ェン−アクリレートをｐ−シアノベンゾイルクロライド
と反応させることによって製造した。融点153〜154℃
（アセトン／ヘキサンから）。
例38 例34におけるようにして、エチル（Ｅ）−５−［（R
S）−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）プロピル］−
β−メチル−２−チオフェン−アクリレート塩酸塩（例
37）435mgから、純粋な（Ｅ）−５−［（RS）−２−
（ｐ−アミジノベンズアミド）プロピル］−β−メチル
−２−チオフェン−アクリル酸220mgを得た。融点230℃
以上。
例39 例35におけるようにして、エチル（Ｅ）−５−［（RS）
−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）プロピル］−β−
メチル−２−チオフェン−アクリレート塩酸塩700mgか
ら、純粋な結晶性のエチル（RS）−５−［（RS）−２−
（ｐ−アミジノベンズアミド）プロピル］−β−メチル
−２−チオフェン−プロピオネート塩酸塩360mgを得
た。IR帯（KBr）3397、2929、1733、1680、1636、154
8、1485、1278、1021、864cm-1。
例40 例12におけるようにして、エチル（RS）−５−［（RS）
−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）プロピル］−β−
メチル−２−チオフェン−プロピオネート塩酸塩（例3
9）320mgから、無色の無定形の（RS）−５−［（RS）−
２−（ｐ−アミジノベンズアミド）プロピル］−β−メ
チル−２−チオフェン−プロピオン酸260mgを得た。IR
帯（KBr）3262、2928、1633、1557、1499、1401、115
5、869、698cm-1。
例41 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−シア
ノベンズアミド）エチル］ヒドロシンナメート770mgか
ら、純粋なメチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）エチル］ヒドロシンナメート塩酸塩530mgを得た。I
R帯（KBr）3297、3088、1735、1682、1633、1548、148
7、1295、1172、864cm-1。
出発物質は、トリエチルアミンの存在下において塩化メ
チレン中でメチル４−（２−アミノエチル）ヒドロシン
ナメート塩酸塩をｐ−シアノベンゾイルクロライドと反
応させることによって得た。融点142〜144℃。
例42 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）エチル］ヒドロシンナメート塩酸
塩490mgから、融点230℃以上の純粋な結晶性のｐ−［２
−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］−ヒドロ桂皮
酸430mgを得た。
例43 例11におけるようにして、メチルｐ−［３−（ｐ−シ
アノベンズアミド）プロピル］フェニルアセテート塩酸
塩1.0gから、純粋なメチルｐ−［３−（ｐ−アミジノベ
ンズアミド）プロピル］フェニルアセテート塩酸塩0.75
gを得た。IR帯（KBr）3261、3059、1734、1680、1638、
1545、1484、1436、1155、1014、863cm-1。
出発物質は、塩化メチレン中においてトリエチルアミ
ンの存在下において、メチル４−（３−アミノプロピ
ル）フェニルアセテート塩酸塩（融点168〜171℃）をｐ
−シアノベンゾイルクロライドと反応させることによっ
て得た。融点122〜124℃（アセトン／ヘキサンから）。
例44 後でHClで塩酸塩に変換するようにして例12における
ように、メチルｐ−［３−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）プロピル］フェニルアセテート塩酸塩650mgから、
無定形の粉末としてｐ−［３−（ｐ−アミジノベンズア
ミド）プロピル］フェニル酢酸塩酸塩420mgを得た。IR
帯（KBr）3498、2923、1670、1643、1545、1517、138
9、1280、1136、839、707cm-1。
例45 例11におけるようにして、メチルｐ−［３−（ｐ−シ
アノフェニルスルホンアミド）プロピル］フェニルアセ
テート1.0gから、純粋な無定形のメチルｐ−［３−（ｐ
−アミジノフェニルスルホンアミド）プロピル］フェニ
ルアセテート塩酸塩510mgを得た。IR帯（KBr）3420、32
57、3105、1718、1659、1775、1520、1477、1339、122
7、1152、851、806cm-1。
出発物質は、塩化メチレン中においてそしてトリエチル
アミンの存在下において、メチル４−（３−アミノプロ
ピル）フェニルアセテート塩酸塩（融点168〜171℃）を
ｐ−シアノベンゼンスルホニルクロライドと反応させる
ことによって得た。融点149〜151℃（アセトン／ヘキサ
ン）。
例46 例12におけるようにして、メチルｐ−［３−（ｐ−ア
ミジノフェニルスルホンアミド）プロピル］フェニルア
セテート塩酸塩（例45）510mgから、融点250℃以上の純
粋な結晶性のｐ−［３−（ｐ−アミジノフェニルスルホ
ンアミド）プロピル］フェニル酢酸340mgを得た。
例47 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（４−シ
アノ−３−ピリジルアミド）エチル］フェノキシアセテ
ート1.0gから、純粋な無定形の、メチルｐ−［２−（４
−アミジノ−３−ピリジル−アミド）エチル］フェノキ
シアセテート塩酸塩890mgを得た。IR帯（KBr）3430、32
42、3063、1762、1695、1643、1515、1437、1215、1081
cm-1。
出発物質は、６−シアノニコチン酸（融点184〜186
℃）を、４−エチルモルホリンの存在下において、エチ
ルクロロホルメートと反応させてそして次にテトラヒド
ロフラン中でメチル４−（２−アミノエチル）−フェノ
キシアセテート塩酸塩と反応させることによって得た。
融点147〜149℃（アセトン／ヘキサンから）。
例48 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（４−ア
ミジノ−３−ピリジルアミド）エチル］フェノキシアセ
テート塩酸塩（例47）800mgから、純粋な結晶性のｐ−
［２−（４−アミジノ−３−ピリジルアミド）エチル］
フェノキシ酢酸625mgを得た。融点＞200℃。
例49 例11におけるようにして、ジメチルp,p′−［（ｐ−
シアノベンゾイル−イミノ）−ジエチレン］−ジヒドロ
シンナメート530mgから、純粋な無定形のジメチルp,p′
−［（ｐ−アミジノベンゾイル−イミノ）ジエチレン］
−ジヒドロシンナメート塩酸塩220mgを得た。IR帯（KB
r）3010、2945、1794、1682、1612、1514、1495、120
5、1018、851cm-1。
出発物質は、ｐ−シアノベンゾイルクロライドをジメ
チルN,N−ビス−［４−（２−アミノエチル）］ジヒド
ロシンナメートと反応させることにより得た。後者の化
合物は、メタノール/Pd/C中のメチル４−（２−ニトロ
エチレン）シンナメートの接触水素添加によって得た。
例50 例12におけるようにして、ジメチルp,p′−［（ｐ−
アミジノベンゾイル−イミノ）−ジエチレン］ジヒドロ
シンナメート塩酸塩210mgから、融点＞220℃の純粋な結
晶性のp,p′−［（ｐ−アミジノベンゾイル−イミノ）
−ジエチレン］−ジヒドロ桂皮酸115mgを得た。
例51 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−シ
アノフェニルカルバモイル）エチル］フェノキシアセテ
ート940mgから、結晶性のメチルｐ−［２−（ｐ−アミ
ジノフェニルカルバモイル）エチル］フェノキシアセテ
ート塩酸塩600mgを得た。融点230〜232℃。
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸をクロ
ロギ酸エチル、４−エチルモルホリンおよびｐ−アミノ
ベンゾニトリルと反応させてｐ−［２−（ｐ−シアノフ
ェニルカルバモイル）エチル］フェノール（融点169〜1
72℃）を得、次にアセトン中でブロモ酢酸メチル/KOHで
エーテル化することによって、出発物質を得た。融点14
0〜143℃（アセトン／ヘキサンから）。
例52 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−ア
ミジノフェニルカルバモイル）エチル］フェノキシアセ
テート塩酸塩570mgから、ｐ−［２−（ｐ−アミジノフ
ェニルカルバモイル）エチル］−フェノキシ酢酸450mg
を得た。融点＞250℃。
例53 例11におけるようにして、メチルα−（ｐ−シアノベ
ンジルカルバモイル）−ｐ−トリオキシアセテート1.02
gから、純粋な無定形のメチルα−（ｐ−アミジノベン
ジルカルバモイル）−ｐ−トリルオキシアセテート塩酸
塩0.8gを得た。IR帯（KBr）3376、3263、3060、1751、1
654、1612、1511、1180、1080cm-1。
４−ヒドロキシフェニル酢酸をクロロギ酸エチル/4−
エチルモルホリンと反応させそして次にｐ−シアノベン
ジルアミンと反応させてｐ−（ｐ−シアノベンジルカル
バモイルメチル）フェノール（融点176〜178℃）を得、
そして次にアセトン中でブロモ酢酸メチル/KOHでエーテ
ル化することによって出発物質を製造した。融点143〜1
45℃（アセトン／ヘキサンから）。IR帯（KBr）3284、3
034、2232、1747、1637、1610、1536、1509、1374、121
9、1093、810cm-1。
例54 例12におけるようにして、メチルα−（ｐ−アミジノ
ベンジルカルバモイル）−ｐ−トリオキシ−アセテート
塩酸塩391mgから、無定形のα−（ｐ−アミジノベンジ
ルカルバモイル）−ｐ−トリルオキシ酢酸305mgを得
た。IR帯（KBr）3289、3044、1697、1651、1612、140
9、1249、1222、1057、850、775cm-1。
例55 例11におけるようにして、メチルｐ−（ｐ−シアノフ
ェネチルカルバモイル）フェノキシアセテート400mgか
ら、純粋な無定形のメチルｐ−（ｐ−アミジノフェネチ
ルカルバモイル）フェノキシアセテート塩酸塩322mgを
得た。IR帯（KBr）3400、3175、1755、1694、1640、160
8、1550、1509、1435、1294、1086、764cm-1。
４−ヒドロキシ安息香酸をクロロギ酸エチル/4−エチ
ルモルホリンと反応させそしてｐ−シアノフェネチルア
ミンを添加してｐ−（ｐ−シアノフェネチルカルバモイ
ル）フェノールを得、そしてそれからアセトン中でブロ
モ酢酸メチル/KOHでエーテル化することによって、出発
物質を製造した。
例56 例12におけるようにして、メチルｐ−（ｐ−アミジノ
フェネチルカルバモイル）フェノキシアセテート塩酸塩
260mgから、無色の無定形のｐ−（ｐ−アミジノフェネ
チルカルバモイル）フェノキシ酢酸190mgを得た。IR帯
（KBr）3373、3057、1694、1638、1608、1575、1542、1
500、1409、1313、1227、1179、1055、766cm-1。
例57 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−シ
アノベンズアミド）−１−ヒドロキシエチル］ヒドロシ
ンナメート1.0gから、純粋な無定形のメチルｐ−［２−
（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−ヒドロキシエチ
ル］ヒドロシンナメート塩酸塩0.9gを得た。IR帯（KB
r）3294、3087、1729、1682、1641、1545、1483、129
2、863cm-1。
出発物質は、塩化メチレン／トリエチルアミン中でメ
チル４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ヒドロ
シンナメート塩酸塩（融点141〜144℃）およびｐ−シア
ノベンゾイルクロライドを反応させることにより得た。
融点139〜141℃（アセトン／ヘキサンから）。IR帯（KB
r）3324、2237、1736、1644、1549、1501、1293、117
0、841cm-1。
例58 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）−１−ヒドロキシエチル］ヒドロ
シンナメート塩酸塩920mgから、純粋なｐ−［２−（ｐ
−アミジノベンズアミド）−１−ヒドロキシエチル］ヒ
ドロ桂皮酸690mgを得た。融点＞250℃。
例59 例11におけるようにして、メチルｐ−（ｐ−シアノベン
ズアミドアセチル）ヒドロシンナメート2.1gから、無色
の無定形のメチルｐ−（ｐ−アミジノベンズアミドアセ
チル）ヒドロシンナメート塩酸塩1.41gを得た。IR帯（K
Br）3371、3045、1737、1680、1650、1605、1538、148
4、1229、864cm-1。
出発物質は、メチルｐ−［２−（ｐ−シアノベンズア
ミド）−１−ヒドロキシエチル］ヒドロシンナメート
（例47を参照されたい）をクロロホルム中で二酸化マン
ガンで酸化することにより得た。融点160〜161℃（アセ
トン／ヘキサンから）。
例60 メチルｐ−（ｐ−アミジノベンズアミドアセチル）ヒ
ドロシンナメート塩酸塩100mgを、2N塩酸4mlと一緒に10
0℃で60分加熱する。反応混合物を冷却し、水4mlを加え
そして混合物を５℃で２時間撹拌する。沈澱した結晶を
吸引去しそしてKOH上で真空乾燥する。融点273〜274
℃（分解）を有する純粋なｐ−（ｐ−アミジノベンズア
ミドアセチル）−ヒドロ桂皮酸塩酸塩70mgを得た。
例61 メチル４−（２−アミノエチル）ヒドロシンナメート
塩酸塩486mg、４−ニトロフェニル−４−グアニジノ−
ベンゾエート塩酸塩672mg、トリエチルアミン404mgおよ
びジメチルホルムアミド10mlの混合物を、アルゴン下室
温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を真空蒸発乾固
し、そして残留物をMCIゲル25g上でクロマトグラフィー
処理た。無定形のメチルｐ−［２−（ｐ−グアニジノベ
ンズアミド）エチル］ヒドロシンナメート塩酸塩520mg
を得た。IR帯（KBr）3339、3187、1727、1678、1644、1
579、1500、1289、1107、852cm-1。
例62 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−（ｐ−グ
アニジノベンズアミド）エチル］ヒドロシンナメート塩
酸塩450mgから、無定形の粉末としてｐ−［２−（ｐ−
グアニジノベンズアミド）エチル］ヒドロ桂皮酸220mg
を得た。IR帯（ヌジョール）3507、3454、3308、2925、
1704、1638、1554、1505、1481、1376、1312、865c
m-1。
例63 例61におけるようにして、メチルｐ−アミノメチルフ
ェノキシアセテート塩酸塩231mgおよび４−ニトロフェ
ニル４−グアニジノ−ベンゾエート塩酸塩336mgから、
純粋な無定形のメチルα−（ｐ−グアニジノベンズアミ
ド）−ｐ−トリルオキシ−アセテート塩酸塩310mgを単
離した。IR帯（KBr）3304、3169、1749、1675、1641、1
602、1568、1507、1435、1207、1080cm-1。
例64 例14におけるようにして、メチルα−（ｐ−グアニジ
ノベンズアミド）−ｐ−トリルオキシ−アセテート塩酸
塩255mgから、無色の無定形のα−（ｐ−グアニジノベ
ンズアミド）−ｐ−トリルオキシ−酢酸塩酸塩181mgを
得た。IR帯（KBr）3285、2538、1674、1622、1509、141
9、1252、1176、852、699cm-1。
例65 例61におけるようにして、メチル４−アミノメチル−
ヒドロシンナメート193mgおよび４−ニトロフェニル４
−グアニジノ−ベンゾエート336mgから、純粋な無定形
のメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンズアミドメチル）ヒ
ドロシンナメート塩酸塩168mgを得た。IR帯（KBr）336
7、2946、1691、1601、1544、1366、1252、1170、112
6、961cm-1。
例66 例14におけるようにして、メチルｐ−（ｐ−グアニジ
ノベンズアミドメチル）ヒドロシンナメート塩酸塩137m
gから、無色の無定形のｐ−（ｐ−グアニジノベンズア
ミドメチル）ヒドロ桂皮酸塩酸塩75mgを得た。IR帯（KB
r）3304、3129、1703、1668、1626、1567、1503、128
5、827cm-1。
例67 メタノール10mlおよび1N水酸化ナトリウム溶液0.5ml
中のメチルα−（ｐ−アミジノヒドロシンナムアミド）
−ｐ−トリルオキシアセテート沃化水素酸塩（5:4）200
mgの溶液を、室温で２時間撹拌しそして更に1N水酸化ナ
トリウム溶液0.5mlの添加後２時間撹拌する。H2O2mlを
加えそして次に溶剤を蒸発除去しそして残りの水溶液を
1M KHSO4溶液でpH2に調整しそして酢酸エチルで抽出し
た。過により不溶性物を除去しそして有機相からの残
留物を、溶離剤としてH2Oを使用してメルクRP18オクタ
デシル−誘導化シリカゲル上でクロマトグラフィー処理
（逆相）することにより精製して、融点180℃（分解）
の白色の粉末としてα−（ｐ−アミジノヒドロシンナム
アミド）−ｐ−トリルオキシ酢酸77mgを得た。
出発物質として使用したエステルは、次の方法で製造
することができる。
A.N−メチルモルホリン404mgおよびＯ−ベンゾトリア
ゾリル−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート758mgを、０℃に冷却しながらDMF/THF
（1:1）20ml中のｐ−シアノヒドロ桂皮酸350mgおよびメ
チルｐ−アミノメチルフェノキシアセテートHCl463mgの
撹拌懸濁液に加える。室温で90分の反応時間の後に、混
合物を高真空下で蒸発乾固し、油状残留物を酢酸エチル
に溶解しそしてこの溶液を５％NaHCO3、H2O、2M KHSO4
および飽和NaCl溶液で洗滌する。有機相から得られる粗
生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理することにより精製しそ
して酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、融点125℃
のメチルα−（ｐ−シアノヒドロシンナムアミド）−ｐ
−トリルオキシアセテート630mgを得る。
B.ピリジン60mlおよびトリエチルアミン4ml中のＡか
らの生成物585mgの溶液を、室温でH2Sで飽和しそしてこ
の温度で一夜貯蔵する。回転蒸発器における蒸発からの
残留物を、H2Oにとりそして酢酸エチルで抽出する。粗
製の油状生成物を、溶離剤として酢酸エチル/MeOH（99:
1v/v）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理することにより精製する。収量：融点135℃のメチル
α−（ｐ−チオカルバモイルヒドロシンナムアミド）−
ｐ−トリルオキシアセテート560mg。
C.Bからの生成物のチオアミド560mgを、アセトン50ml
に溶解し、沃化メチル2mlを加えそして混合物を45分加
熱還流する。回転蒸発器中で溶剤を蒸発した後得られる
粗製のメチルα−（ｐ−メチルチオカルボクスイミドヒ
ドロシンナムアミド）−ｐ−トリルオキシアセテート沃
化水素酸塩を、更に精製することなしに、次の工程に使
用する。AcONH4125mgを、MeOH40ml中のプレカーサー575
mgの溶液に加えそして混合物を６時間加熱還流する。回
転蒸発器中で溶剤を蒸発した後に残った残留物を、酢酸
エチル／ヘキサンを使用して結晶化させる。収量：メチ
ルα−（ｐ−アミジノヒドロシンナムアミド）−ｐ−ト
リルオキシアセテート沃化水素酸塩（5:4）401mg。融点
155℃。MS（FAB）:370（Ｍ＋Ｈ）+。
例68 例67と同様にして、メチルｐ−（ｐ−アミジノヒドロ
シンナムアミド）フェノキシアセテート沃化水素酸塩
（1:1）の加水分解によって、ｐ−（ｐ−アミジノヒド
ロシンナムアミド）フェノキシ酢酸を得た。融点＞300
℃（水）。
出発物質として使用したエステルは、次の方法で製造
することができる。
A.例67のＡ部と同様にして、ｐ−シアノヒドロ桂皮酸
およびメチルｐ−アミノフェノキシアセテートHClをカ
ップリングさせることによって、融点141℃（酢酸エチ
ル／ヘキサン）のメチルｐ−（ｐ−シアノヒドロシンナ
ムアミド）フェノキシアセテートを得る。そしてこの化
合物から、例67のＢ部と同様にして、加硫によって融点
80℃（酢酸エチル）のメチルｐ−（ｐ−チオカルバモイ
ルヒドロシンナムアミド）フェノキシアセテートを得、
そして沃化メチルによるメチル化によって融点189℃
（アセトン）のメチルｐ−［ｐ−（１−メチルチオホル
ムイミドリル）ヒドロシンナムアミド）フェノキシアセ
テート沃化水素酸塩を得る。この化合物から、加アンモ
ニア分解によって、融点203〜205℃（酢酸エチル／ヘキ
サン）のメチル−ｐ−（ｐ−アミジノヒドロシンナムア
ミド）フェノキシアセテート沃化水素酸塩を得る。
例69 還流下でアルゴンを通しながら、メチルｐ−（（Ｅ）
−ｐ−アミジノシンナムアミド）フェノキシアセテート
120mgを濃HC12ml中で加熱し、次に混合物を熱時過
する。得られたｐ−（（Ｅ）−ｐ−アミジノシンナムア
ミド）フェノキシ酢酸塩酸塩を少量の濃HClおよびヘキ
サンで洗滌し、次に40℃でKOH上で真空乾燥する。融点2
90℃（分解）の黄色の結晶が得られた。
出発物質は、次の方法で製造することができる。
A.例67のＡ部と同様にして、ｐ−シアノ桂皮酸および
メチルｐ−アミノフェノキシアセテートHClをカップリ
ングさせることによって、メチルｐ−（（Ｅ）−ｐ−シ
アノシンナムアミド）フェノキシアセテートを得る。黄
色の結晶。融点197℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
B.Aからの生成物1.52gを、ジオキサン106mlに懸濁
し、エーテル2mlおよびメタノール0.42gを加えそして５
℃に冷却する。はげしく撹拌しながら、この温度でガス
状塩化水素1.40gを通す。撹拌および冷却を、さらに３
時間続ける。撹拌を室温で週末にわたり続け、そして不
溶性物を過により除去し、エーテルで洗滌し、次に真
空乾燥する。
この生成物209mgを、EtOH50mlに懸濁しそして混合物
を５℃に冷却する。エタノール性NH3溶液（9g/100ml）
を、この混合物に明らかなNH3過剰が存在するまで加え
る。撹拌した混合物を、一夜70℃で加熱しそして不溶性
物を熱時過により除去する。溶剤を、回転蒸発器中で
蒸発して約5mlとなしそしてヘキサンの添加によって、
メチルｐ−［（Ｅ）−ｐ−アミジノシンナムアミド］フ
ェノキシアセテートを結晶化させる。黄色結晶。融点23
5℃以上。収量:136mg（理論値の68％）。
例70 例１と同様にして、Ｎ−（ｐ−シアノベンゾイル）−
３−［ｐ−第３ブトキシカルボニルメトキシ）フェニ
ル］−Ｄ−アラニンメチルエステルから、淡黄色の泡状
物としてＮ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−［ｐ−
（第３ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−Ｄ−
アラニンメチルエステルが得られる。
出発物質は、次のようにして製造することができる。
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チロシンメチ
ルエステルを、例３に記載した方法と同様な方法で、炭
酸カリウムの存在下においてブロモ酢酸ｔ−ブチルと反
応させてＮ−ベンジルオキシカルボニル−３−［ｐ−
（第３ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−Ｄ−
アラニンメチルエステルを得ることができる。この無色
の油を、５％パラジウム／炭素の添加後、振盪装置中に
おいて、大気圧下室温でメタノール中で水素添加する。
過および溶剤の除去後に、無色の油の形態の３−［ｐ
−（第３ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−Ｄ
−アラニンメチルエステルを得ることができる。
クロロホルム中で４−シアノベンゾイルクロライド0.
97gおよびトリエチルアミン1.08gと反応させた後そして
通常の処理およびエーテル／石油エーテル（1:1）を使
用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後に、３
−［ｐ−（第３ブトキシカルボニルメトキシ）フェニ
ル］−Ｄ−アラニンメチルエステル1.65gから、無色の
樹脂状物としてＮ−（ｐ−シアノベンゾイル）−３−
［ｐ−（第３ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］
−Ｄ−アラニンメチルエステル1.8gを得ることができ
る。
例71 Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−［ｐ−（第３
ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−Ｄ−アラニ
ンメチルエステル462mgを、塩化メチレン4.5mlおよびト
リフルオロ酢酸3.5mlの混合物中で室温で２時間放置さ
せる。次に、混合物を真空濃縮しそして残留物をジエチ
ルエーテルと一緒に撹拌する。得られたオレンジ色の粉
末を、水そして次に水／アセトニトリル（9:1）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。溶剤
の除去後融点153〜155℃のｐ−［（Ｒ）−２−（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）−２−メトキシカルボニルエチ
ル］フェノキシ酢酸トリフルオロアセテートの黄色結晶
160mgが得られた。
旋光度［α］D O＝＋48.6°（メタノール中ｃ＝0.9
7）。
例72 例２と同様にして、メタノール性の水酸化ナトリウム
水溶液による加水分解およびｐ−トルエンスルホン酸に
よる次の中和によって、ｐ−［（Ｒ）−２−（ｐ−アミ
ジノベンズアミド）−２−メトキシカルボニルエチル］
フェノキシ酢酸のトリフルオロアセテート塩232mgか
ら、融点191〜193℃の無色の結晶の形態でＮ−（ｐ−ア
ミジノベンゾイル）−３−［ｐ−カルボキシメトキシフ
ェニル］−Ｄ−アラニン−水和物98mgが得られた。
例73 例１と同様にして、メチルｐ−［２−（ｐ−シアノベ
ンズアミド）エチル］−β−メチルシンナメートから、
メチル（Ｅ）−ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）エチル］−β−メチルシンナメートのアセテート塩
が得られる。融点196℃。
出発物質は、メチルｐ−（２−（ｐ−アミノエチル）
−β−メチルシンナメート塩酸塩（EP−A125、331）お
よびｐ−シアノベンゾイルクロライドから製造すること
ができる。
例74 メチル（Ｅ）−ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）エチル］−β−メチルシンナメート190mgは、室温
で大気圧下で10％Pd/Cの存在下においてメタノール中で
水素添加した後、24時間後に結晶性のメチルrac−ｐ−
［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］−β−メ
チルヒドロシンナメートのアセテート113mgを与える。
例75 メチルrac−ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズ
アミド）エチル］−β−メチルヒドロシンナメート113m
gを、メタノール/2N水酸化ナトリウム溶液に溶解しそし
て室温で一夜貯蔵する。溶剤の除去後、残留物を熱メタ
ノールに溶解しそしてエーテルを加える。沈澱した結晶
を吸引去しそして高真空下で乾燥して、rac−ｐ−
［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］−β−メ
チルヒドロ桂皮酸のナトリウム塩52mgを得た。融点＞20
0℃。
例76 ジメチルホルムアミド（10ml）中のメチル４−（２−
アミノエチル）フェノキシアセテート塩酸塩219mgの溶
液に、トリエチルアミン0.4ml次いでジメチルホルムア
ミド中の４−ニトロフェニル４−グアニジノベンゾエー
ト塩酸塩300mgの溶液を加える。室温で５時間後に、溶
剤を除去しそして残留物を酢酸エチル／アセトン／水／
酢酸（9:5:1:1）を使用してシリカゲル20g上でクロマト
グラフィー処理する。淡黄色の樹脂状物の形態のメチル
ｐ−［２−（ｐ−グアニジノベンズアミド）エチル］フ
ェノキシアセテートのアセテート塩103mgが得られた。
例77 例１と同様にして、メチルα−［２−（ｐ−シアノフ
ェニル）アセトアミド］−ｐ−トリルオキシアセテート
から、メチルα−［２−（ｐ−アミジノフェニル）アセ
トアミド］−ｐ−トリルオキシアセテートのアセテート
塩が得られた。融点97℃。（メタノールから）。
出発物質は、次のようにして製造することができる
（西独公開特許2,320,387）。
メチルｐ−アミノメチルフェノキシアセテート塩酸塩
1.61gを、例１に記載したように、２−クロロ−4,6−ジ
メトキシ−1,3,5−トリアジン1.79gの存在下においてｐ
−シアノフェニル酢酸2.32gと反応させる。処理および
ジクロロメタン／エーテルからの粗生成物の再結晶によ
って、融点147℃のメチルα−［２−（ｐ−シアノフェ
ニル）アセトアミド］−ｐ−トリルオキシアセテート68
0mgを得た。
例78 メチルα−［２−（ｐ−アミジノフェニル）アセトア
ミド］−ｐ−トリルオキシアセテート200mgを、メタノ
ール/2N水酸化ナトリウム溶液（3:1）において室温で一
夜貯蔵する。沈澱した結晶を、水／エーテルで洗滌しそ
して高真空下で乾燥する。ｐ−［２−（ｐ−アミジノフ
ェニル）アセトアミド］−ｐ−トリルオキシ酢酸のナト
リウム塩117mgを得た。融点＞200℃。
例79 例１と同様にして、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｐ−［２−
（ｐ−シアノベンズアミド）エチル］フェニル］グリシ
ンメチルエステルから、融点193〜194℃（エタノールか
ら）のＮ−ベンジル−Ｎ−［ｐ−［２−（ｐ−アミジノ
ベンズアミド）エチル］フェニル］グリシンメチルエス
テルを得た。
出発物質の製造 （西独公開特許3,622,865） Ｎ−［ｐ−（２−アミノエチル）フェニル］グリシン
メチルエステルサルフェート920mgを、例３と同様に、
４−シアノベンゾイルクロライドと反応させて融点161
〜162℃（トルエンから）のＮ−［ｐ−［２−（ｐ−シ
アノベンズアミド）エチル］フェニル］グリシンメチル
エステルを得た。
トリエチルアミン1.2mlおよびクロロギ酸ベンジル
（トルエン中50％）3mlを、クロロホルム15ml中のＮ−
［ｐ−［２−（ｐ−シアノベンズアミド）エチル］フェ
ニル］グリシンメチルエステル675mgの溶液に加える。
反応混合物を、50℃に一夜保存する。処理およびエーテ
ル／石油エーテル（2:1）を使用したシリカゲル上のク
ロマトグラフィー処理後、結晶性のＮ−ベンジル−Ｎ−
［ｐ−［２−（ｐ−シアノベンズアミド）エチル］フェ
ニル］グリシンメチルエステル500mgを単離することが
できる。融点123〜124℃。
例80 例１に記載したように、塩基性加水分解によって、メ
チルｐ−［２−（ｐ−グアニジノベンズアミド）エチ
ル］フェノキシアセテートアセテート（例76）200mgか
ら、ｐ−［２−（ｐ−グアニジノベンズアミド）エチ
ル］フェノキシ酢酸106mgがえられる。融点＞200℃（H2
O）。
例81 （ａ）ｔ−ブチルｐ−［（Ｒ）−２−（ｐ−シアノベ
ンズアミド）−３−ヒドロキシプロピル］フェノキシア
セテート3.14gから、例１に記載したようなH2S／ピリジ
ン、CH3I／アセトンおよびNH4OAc／メタノールとの連続
反応によってそして水／メタノール（100:0〜1:1）を使
用したシリカゲル上のクロマトグラフィー処理後、白色
泡状物の形態のｔ−ブチルｐ−［（Ｒ）−２−（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）−３−ヒドロキシプロピル］フェ
ノキシアセテート1.2gを得ることができる。MS:428（Ｍ
＋１）。
（ｂ）例81の（ａ）からの生成物427mgから、50℃で
の2N HCl/THF（1:1）による加水分解および次の水／メ
タノール（100:0〜0:100）を使用したシリカゲル上のク
ロマトグラフィー処理後に、融点238〜240℃のｐ−
［（Ｒ）−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−３−ヒ
ドロキシプロピル］フェノキシ酢酸136mgを得ることが
できる。
出発物質の製造 メタノール中における硼水素化リチウムによる３−［ｐ
−（第３ブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−Ｎ
−（ｐ−シアノベンゾイル）−Ｄ−アラニンメチルエス
テル（例70）7.63gの還元によって、処理およびCH2Cl2/
MeOH（100:0〜9:1）を使用したシリカゲル上のクロマト
グラフィー処理後、白色の泡状物の形態のｔ−ブチルｐ
−［（Ｒ）−２−（ｐ−シアノベンズアミド）−３−ヒ
ドロキシプロピル］フェノキシアセテート3.14gが得ら
れた。IR＝3389、2231、1752、1645cm-1。
例82 例１に記載したようなジメチル［４−（ｐ−シアノ−
Ｎ−メチルベンズアミド）アセチル−ｏ−フェニレンジ
オキシ］ジアセテート1.4gの反応後および水／メタノー
ル（100:0〜4:1）を使用したシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー処理後、融点177〜178℃のジメチル［４−（ｐ
−アミジノ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセチル−ｏ−
フェニレンジオキシ］ジアセテート205mgを単離した。
出発物質の製造 （１）４−シアノベンゾイルクロライド1.65gを、DMF/
ピリジン（10:3）26ml中のアドレナロン塩酸塩2.17gの
溶液に加える。１時間後に、反応混合物を氷−水に注加
し、混合物を2N塩酸で酸性にしそして35分撹拌する。そ
して沈澱した結晶を去する。CH2Cl2／CH3OH（100:0〜
98:2）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理して、融点223〜225℃（分解）のα−（ｐ−シアノ−
Ｎ−メチルベンズアミド）−3,4−ジヒドロキシ−アセ
トフェノン1.06gを得た。
（２）アセトン50ml中のα−（ｐ−シアノ−Ｎ−メチル
ベンズアミド）−3,4−ジヒドロキシ−アセトフェノン
3.9gの溶液を、炭酸カリウム3.47gの存在下において65
℃で１時間加熱する。それから、室温で、ブロモ酢酸メ
チル4.8gを滴加する。。反応混合物を室温で12時間そし
て50℃で６時間維持する。次に、溶剤を除去しそして残
留物を氷−水と一緒に撹拌し次に析出した沈澱を去す
る。ゴム状の固体をエーテル／酢酸エチル（2:1）から
再結晶して、融点115〜117℃の無色のジメチル［４−
（ｐ−シアノ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセチル−ｏ
−フェニレンジオキシ］ジアセテート4.4gを得た。
例83 10％水性酢酸20ml中のジメチル４−（ｐ−アミジノ−
Ｎ−メチルベンズアミド）アセチル−ｏ−フェニレンジ
オキシ］ジアセテート（例82）600mgの溶液を、沸点で
一夜保持する。次に、それを濃縮しそして残留物をエタ
ノールを使用して結晶化させる。水／エタノールから再
結晶して、融点230℃（190℃で焼結）の［４−（ｐ−ア
ミジノ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセチル−ｏ−フェ
ニレンジオキシ］ジ酢酸110mgを得た。
例84 例１におけるようにして、メチルｐ−［Ｎ−（ｐ−シ
アノベンゾイル）−（RS）−アラニル］フェノキシアセ
テート5.40gから次の化合物を得た。
（ａ）メチルｐ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−
（RS）−アラニル］フェノキシアセテート塩酸塩1.75
g。IR帯（KBr）3377、3049、1755、1681、1600、1540、
1509、1483、1215、971cm-1および （ｂ）メチルｐ−［（all−RS）−２−（ｐ−アミジノ
ベンズアミド）−１−メチルジチオ−プロピル］フェノ
キシアセテート塩酸塩700mg。IR帯（KBr）3249、3036、
1744、1680、1639、1542、1484、1210、1177、1079、70
8cm-1。
出発物質は、室温で1,2−ジメトキシエタン中でメチ
ルｐ−（ｐ−シアノベンズアミドアセチル）フェノキシ
アセテート（融点200〜203℃、例25を参照されたい）を
ブチルリチウム／沃化メチルと反応させることにより得
た。
例85 メチルｐ−（ｐ−アミジノベンゾイルアラニル）フェ
ノキシアセテート塩酸塩（例84）500mgを、2N塩酸10ml
中で０〜５℃で１時間撹拌する。沈澱した結晶を吸引
去しそして真空乾燥する。融点146〜151℃の純粋な結晶
性のｐ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−（R,S）
−アラニル］フェノキシ酢酸塩酸塩250mgを得た。
例86 例11におけるようにして、メチルｐ−［２−［ｐ−シ
アノ−Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）ベンズアミ
ド］−１−ヒドロキシエチル］フェノキシアセテート50
2mgから、無定形のメチルｐ−［２−［ｐ−アミジノ−
Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）ベンズアミド］−
１−ヒドロキシエチル］フェノキシアセテート塩酸塩39
0mgを得た。IR帯（KBr）2922、2853、1744、1718、168
0、1608、1511、1461、1281、1110、1016、857cm-1。
出発物質は、ピリジン中でメチルｐ−［２−（Ｎ−
（ｐ−カルボメトキシベンジル）アミノ］−１−ヒドロ
キシエチル］フェノキシアセテート［融点97〜100℃。
メチル４−ホルミルベンゾエートをメチル４−（２−ア
ミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノキシアセテートお
よびナトリウムシアノ硼水素化物と反応させることによ
り得た］をｐ−シアノベンゾイルクロライドと反応させ
ることによって得た。IR帯（KBr）3429、2953、2230、1
759、1720、1612、1510、1436、1285、1110、1017、85
0、758cm-1。
例87 例12におけるようにして、メチルｐ−［２−［ｐ−ア
ミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）ベンズア
ミド］−１−ヒドロキシエチル］フェノキシアセテート
塩酸塩（例86）190mgから無色の無定形のｐ−［２−
［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）
ベンズアミド］−１−ヒドロキシエチル］フェノキシ酢
酸110mgを得た。IR帯（KBr）3387、2933、1685、1610、
1510、1412、1222、1177、1064、1016cm-1。
例88 例11におけるようにして、メチルｐ−［ｐ−シアノ−
Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）ベンズアミドアセ
チル］フェノキシアセテート塩酸塩800mgから、純粋な
無定形のメチルｐ−［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボ
メトキシベンジル）ベンズアミドアセチル］フェノキシ
アセテート塩酸塩540mgを得た。IR帯（KBr）3377、295
2、1757、1722、1681、1636、1599、1536、1438、128
5、1171、835cm-1。
出発物質は、クロロホルム中でメチルｐ−［２−（ｐ
−シアノ−Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）ベンズ
アミド］−１−ヒドロキシエチル］フェノキシアセテー
ト（例86を参照されたい）を二酸化マンガンと反応させ
ることによって得た。無定形。IR帯（KBr）2954、223
0、1760、1720、1689、1642、1601、1509、1436、135
6、1110、844、757cm-1。
例89 例12におけるようにして、メチルｐ−［ｐ−アミジノ
−Ｎ−（ｐ−カルボメトキシベンジル）ベンズアミドア
セチル］フェノキシアセテート塩酸塩（例88）310mgか
ら、純粋な無定形のｐ−［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カ
ルボキシベンジル）ベンズアミドアセチル］フェノキシ
酢酸238mgを得た。IR帯（KBr）2924、2853、1685、160
6、1464、1378、1230、1174cm-1。
例90 例11におけるようにして、メチルｐ−［（RS）−２−
（ｐ−シアノベンズアミド）−１−メトキシエチル］フ
ェノキシアセテート500mgから、無定形のｐ−［（RS）
−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−メトキシエ
チル］フェノキシ酢酸塩酸塩330mgを得た。IR帯（KBr）
3252、3052、1756、1681、1643、1545、1485、1211、10
78、714cm-1。
出発物質は、1,2−ジメトキシエタン中でメチルｐ−
［２−（ｐ−シアノベンズアミド）−１−ヒドロキシエ
チル］−フェニルアセテート（例21）をブチルリチウム
／沃化メチルと反応させることによって得た。IR帯（KB
r）3350、2933、2230、1759、1655、1610、1511、117
6、1081、834cm-1。
例91 例12におけるようにして、メチルｐ−［（RS）−２−
（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−メトキシエチル］
フェノキシアセテート塩酸塩（例90）63mgからｐ−
［（RS）−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−メ
トキシエチル］フェノキシ酢酸33mgを得た。IR帯（KB
r）3270、2932、1674、1609、1511、1482、1424、133
6、1235、1105、721cm-1。
例92 例85におけるようにして、メチルｐ−［（all−RS）
−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−メチルジチ
オプロピル］フェノキシアセテート塩酸塩［例84
（ｂ）］100mgから、ｐ−［（all−RS）−２−（ｐ−ア
ミジノベンズアミド）−１−メチルジチオプロピル］フ
ェノキシ酢酸塩酸塩90mgを得た。IR帯（KBr）3042、292
6、1679、1638、1541、1508、1482、1210、1177、107
2、858cm-1。
例93 例11と同様にして、メチルｐ−［（RS）−２−（ｐ−
シアノベンズアミド）−１−（２−ジメチルアミノエト
キシ）エチル］フェノキシアセテートから、メチルｐ−
［（RS）−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−
（２−ジメチルアミノエトキシ）エチル］フェノキシア
セテート塩酸塩を得た。
出発物質は、1,2−ジメトキシエタン中でメチルｐ−
［２−（ｐ−シアノベンズアミド）−１−ヒドロキシエ
チル］フェノキシアセテート（例21）をブチルリチウム
／沃化メチルと反応させることにより得た。
例94 前述した例と同様な方法で、次の化合物を製造した。
（ａ）ｐ−［（Ｓ）−２−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）プロピル〕フェノキシ酢酸 （ｂ）ｐ−［ｐ−アミジノ−Ｎ−［（RS）−ｐ−カルボ
キシメトキシ−β−ヒドロキシフェネチル］ベンズアミ
ド］−ｐ−トルイリック酸（toluylic acid） （ｃ）メチルrac−ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズア
ミド）−１−オキソプロピル］フェノキシアセテート （ｄ）rac−ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）
−１−オキソプロピル］フェノキシ酢酸 （ｅ）ｐ−［ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルベンズアミドア
セチル）フェノキシ酢酸 （ｆ）メチルｐ−［（Ｅ）−２−（ｐ−アミジノフェニ
ルカルバモイル）ビニル］フェノキシアセテート 例95 例11と同様にして、メチルｐ−［２−（ｐ−シアノフ
ェニル）−２−オキサゾリジン−５−イル］フェノキシ
アセテート114mgから、メチルｐ−［（Ｅ）−２−（ｐ
−アミジノベンズアミド）ビニル］フェノキシアセテー
ト塩酸塩38mgを得た。IR帯（KBr）3424、1747、1609、1
508、1484、1437、1216、1177、1080cm-1。
出発物質、沸点においてキシレン中でメチルｐ−
［（RS）−１−ヒドロキシ−２−（ｐ−シアノベンズア
ミド）エチル］フェノキシアセテート（例21）を酸性ア
ルミナで処理することにより得た。
例96 例11と同様にして、メチルｐ−［（RS）−１−アセト
キシ−２−（ｐ−シアノベンズアミド）エチル］フェノ
キシアセテート1.59gから、メチルｐ−［（RS）−１−
アセトキシ−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチ
ル］フェノキシアセテート塩酸塩880mgを得た。IR帯（K
Br）3374、3084、1739、1680、1646、1545、1512、148
5、1233、1078、711cm-1。
出発物質は、メチルｐ−［（RS）−１−ヒドロキシ−
２−（ｐ−シアノベンズアミド）エチル］フェノキシア
セテート（例21）を酢酸無水物／ピリジンと反応さるこ
とにより得た。IR帯（KBr）3360、2954、2230、1740、1
661、1612、1540、1513、1373、1081、1032、833cm-1。
例97 例11と同様にして、メチルｐ−［２−（ｐ−シアノベ
ンゾイルメチルアミノ）エチル］フェノキシアセテート
1.30gから、メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゾイ
ルメチルアミノ）エチル］フェノキシアセテート塩酸塩
860mgを得た。IR帯（KBr）3031、1756、1680、1612、15
11、1408、1208、1077、858cm-1。
出発物質は、炭酸カリウムの存在下においてアセトン
中でｐ−［２−（ｐ−シアノベンゾイルメチルアミノ）
エチル］フェノールをブロモ酢酸メチルと反応させるこ
とによって得た。融点113〜115℃。
ｐ−［２−（ｐ−シアノベンゾイルメチルアミノ）エ
チル］フェノールは、ピリジン中でＮ−メチルチラミン
をｐ−シアノベンゾイルクロライドと反応させることに
よって得た。融点151〜152℃。
例98 例12と同様にして、メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノ
ベンゾイルメチルアミノ）エチル］フェノキシアセテー
ト塩酸塩640mgからｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゾイ
ルメチルアミノ）エチル］フェノキシ酢酸塩酸塩580mg
を得た。IR帯（KBr）3382、3042、1680、1609、1511、1
405、1210、1074cm-1。
例99 例11と同様にしてメチルｐ−［６−シアノニコチンア
ミドアセチル）フェノキシアセテート480mgから、メチ
ルｐ−［６−アミジノニコチンアミドアセチル）フェノ
キシアセテート塩酸塩166mgを得た。
出発物質はクロロホルム中においてメチルｐ−［（RS）
−２−（６−シアノニコチンアミド）−１−ヒドロキシ
エチル］フェノキシアセテートを二酸化マンガンと反応
させることによって得た。後者の使用した化合物は、メ
チル４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノ
キシアセテート塩酸塩（融点123〜125℃）を６−シアノ
ニコチン酸およびクロロギ酸エチル/4−エチルモルホリ
ンと反応させることにより生成される（融点131〜132
℃）。
例100 例85と同様にして、メチルｐ−［６−アミジノニコチ
ンアミドアセチル）フェノキシアセテート塩酸塩125mg
からｐ−［６−アミジノニコチンアミドアセチル）フェ
ノキシ酢酸塩酸塩115mgを得た。IR帯（KBr）3337、324
9、3069、1692、1637、1599、1535、1422、1178、105
9、832cm-1。
例101 次の化合物を、例100と同様にして製造した。
（ａ）メチルｐ−（５−アミジノピコリンアミドアセ
チル）フェノキシアセテート塩酸塩。IR帯（KBr）338
0、3265、2954、1760、1657、1598、1519、1221、107
4、987cm-1。
（ｂ）ｐ−（５−アミジノピコリンアミドアセチル）
フェノキシ酢酸塩酸塩。IR帯（KBr）3598、3351、307
3、2908、1683、1660、1598、1524、1178、1072、992cm
-1。
例102 例11と同様にして、メチルα−［ｐ−シアノベンズア
ミドキシ）−ｐ−トリルオキシアセテート550mgから、
メチルα−［ｐ−アミジノベンズアミドキシ）−ｐ−ト
リルオキシアセテート塩酸塩200mgを得た。IR帯（KBr）
3128、1738、1668、1511、1477、1431、1231、1077、71
4cm-1。
出発物質は、ピリジン中でメチル４−アミノキシメチ
ル−フェノキシアセテートをｐ−シアノベンゾイルクロ
ライドと反応させることによって得た。融点173〜175
℃。
例Ａ 式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で、次の組成の
錠剤を製造する活性化合物として使用することができ
る。
１錠当り 活性化合物 200mg 微小結晶性セルロース 155mg とうもろこし澱粉 25mg タルク 25mg ヒドロキシプロピル 20mg メチルセルロース 425mg 例Ｂ 式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で、次の組成の
カプセルを製造する活性化合物として使用することがで
きる。
１カプセル当り 活性化合物 100.0mg とうもろこし澱粉 20.0mg ラクトース 95.0mg タルク 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 220.0mg 例103 例11と同様にして、メチルrac−ｐ−［２−（ｐ−シ
アノ−Ｎ−メチルベンズアミド）−１−オキソプロピ
ル］フェノキシアセテート550mgから、メチルrac−ｐ−
［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルベンズアミド）−１
−オキソ−プロピル］フェノキシアセテート塩酸塩200m
gを得た。IR帯（KBr）2952、1767、1686、1603、1214、
1174、1081、847cm-1。
塩化メチレン／トリエチルアミン中でrac−４−ヒド
ロキシ−２−メチルアミノ−プロピオフェノンをｐ−シ
アノベンゾイルクロライドと反応させてrac−ｐ−［２
−（ｐ−シアノ−Ｎ−メチルベンズアミド）−１−オキ
ソプロピル］フェノール（融点176〜178℃）を得、そし
て更にメチルブロモアセテート／炭酸カリウムと反応さ
せることによって出発物質を得た。融点162〜163℃。
本発明の実施態様 1.式 R1−Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｂ−Ｚ−COOR （Ia） の請求項１又は２記載の化合物。
2.式 R1−Ａ−Ｗ−Ｘ−(CH2)b−Ｂ−Ｚ−COOR （Ib） の請求項１又は２記載の化合物。
3.直鎖中の(W)a、(CH2)b、(Y)c、ＸおよびＺ中に存在す
るＣ、Ｏ、ＮおよびＳの原子数の総数が６である請求項
１又は２記載の化合物。
4.R1がアミジノである請求項１又は２記載の化合物。
5.Yが−CH(CH3)CO−、−CH2CH2−または−CH2CO−であ
り、Ｚが−OCH2−または−CH2CH−でありそしてＸが−N
HCO−または−CONH−である請求項１又は２記載の化合
物。
6.Rが水素である請求項１又は２記載の化合物。
7.メチルｐ−［２−ｐ−アミジノベンズアミド）エチ
ル］フェノキシアセテート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］フ
ェノキシ酢酸 メチル４−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチ
ル］−２−ヨードフェノキシアセテート、 ４−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］−
２−ヨードフェノキシ酢酸、 ベンジル（Ｅ）−５−［５−［２−ｐ−アミジノベン
ズアミド）エチル］−２−カルボメトキシメトキシフェ
ニル］−４−ペンテノエート、 （Ｅ）−５−［５−［２−ｐ−アミジノベンズアミ
ド）エチル］−２−カルボキシメトキシフェニル］−４
−ペンテン酸、 メチルｐ−［２−ｐ−アミジノベンズアミド）エトキ
シ］フェニルアセテート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エトキシ］
フェニル酢酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンア
ミド）エトキシ］フェニルアセテート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミド）
エトキシ］フェニル酢酸 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼンスルホンア
ミド）エチル］フェノキシアセテート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼンスルホンアミド）
エチル］フェノキシ酢酸、 メチルｐ−［（Ｓ）−２−（ｐ−アミジノベンゼンス
ルホンアミド）プロピル］フェノキシアセテートアセテ
ート、 ｐ−［（Ｓ）−２−（ｐ−アミジノベンゼンスルホン
アミド）プロピル］フェノキシ酢酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルフェニ
ルスルホンアミド）エチル］−フェノキシアセテート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルフェニルスル
ホンアミド）エチル］フェノキシ酢酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−ベンジルフェ
ニルスルホンアミド）エチル］−フェノキシアセテー
ト、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノ−Ｎ−ベンジルフェニルス
ルホンアミド）エチル］フェノキシ酢酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼンスルホンア
ミド）−１−ヒドロキシエチル］フェノキシアセテー
ト、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンゼンスルホンアミド）
−１−ヒドロキシエチル］−フェノキシ酢酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１
−ヒドロキシエチル］フェノキシアセテート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−ヒド
ロキシエチル］フェノキシ酢酸、 メチルｐ−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミドア
セチル）フェノキシアセテート、 ｐ−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミドアセチ
ル）フェノキシ酢酸、 メチルｐ−（ｐ−アミジノベンズアミドアセチル）フ
ェノキシアセテート、 ｐ−（ｐ−アミジノベンズアミドアセチル）フェノキ
シ酢酸、 メチルｐ−［２−［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボ
メトキシベンジル）フェニルスルホンアミド］エチル］
フェノキシアセテート、 ｐ−［２−［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボメトキ
シベンジル）フェニルスルホンアミド］−エチル］フェ
ノキシ酢酸、 ジメチル［４−［２（ｐ−アミジノフェニルスルホン
アミド）エチル］−ｏ−フェニレンジオキシ］ジアセテ
ート、 ［４−［２（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミド）
エチル］−ｏ−フェニレンジオキシ］ジ酢酸、 メチル［４−［２（ｐ−アミジノフェニルスルホンア
ミド）エチル］−２−メトキシフェノキシアセテート、 ４−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミド）
エチル］−２−メトキシフェノキシ酢酸、 メチル（Ｅ）−ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルス
ルホンアミド）エチル］−β−メチルシンナメート、 （Ｅ）−ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホン
アミド）エチル］−β−メチル桂皮酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンア
ミド）エチル］−β−メチル−ヒドロシンナメート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミド）
エチル］−β−メチル−ヒドロ桂皮酸、 エチル（Ｅ）−５−［（RS）−２−（ｐ−アミジノベ
ンズアミド）プロピル］−β−メチル−２−チオフェン
−アクリレート、 （Ｅ）−５−［（RS）−２−（ｐ−アミジノベンズア
ミド）プロピル］−β−メチル−２−チオフェン−アク
リル酸、 エチル（RS）−５−［（RS）−２−（ｐ−アミジノベ
ンズアミド）プロピル］−β−メチル−２−チオフェン
−プロピオネート、 （RS）−５−［（RS）−２−（ｐ−アミジノベンズア
ミド）プロピル］−β−メチル−２−チオフェン−プロ
ピオン酸、 メチル−ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エ
チル］ヒドロシンナメート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）エチル］ヒ
ドロ桂皮酸、 メチルｐ−［３−（ｐ−アミジノベンズアミド）プロ
ピル］フェニルアセテート、 ｐ−［３−（ｐ−アミジノベンズアミド）プロピル］
フェニル酢酸、 メチルｐ−［３−（ｐ−アミジノフェニルスルホンア
ミド）プロピル］フェニルアセテート、 ｐ−［３−（ｐ−アミジノフェニルスルホンアミド）
プロピル］フェニル酢酸、 メチルｐ−［２−（４−アミジノ−３−ピリジルアミ
ド）エチル］フェノキシアセテート、 ｐ−［２−（４−アミジノ−３−ピリジルアミド）エ
チル］フェノキシ酢酸、 ジメチルp,p′−［（ｐ−アミジノベンゾイルイミ
ノ）ジエチレン］−ジヒドロシンナメート、 p,p′−［（ｐ−アミジノベンゾイルイミノ）ジエチ
レン］−ジヒドロ桂皮酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルカルバモイ
ル）エチル］−フェノキシアセテート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニルカルバモイル）エ
チル］フェノキシ酢酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１
−ヒドロキシ−エチル］ヒドロキシ−シンナメート、 ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−１−ヒド
ロキシエチル］ヒドロ桂皮酸、 メチルｐ−（ｐ−アミジノベンズアミドアセチル）ヒ
ドロシンナメート、 ｐ−（ｐ−アミジノベンズアミドアセチル）ヒドロ桂
皮酸、 メチルｐ−［２−（ｐ−グアニジノベンズアミド）エ
チル］ヒドロシンナメート、 ｐ−［２−（ｐ−グアニジノベンズアミド）エチル］
ヒドロ桂皮酸、 メチルα−（ｐ−グアニジノベンズアミド）−ｐ−ト
リルオキシ−アセテート、 α−（ｐ−グアニジノベンズアミド）−ｐ−トリルオ
キシ−酢酸、 メチルｐ−（ｐ−グアニジノベンズアミドメチル）ヒ
ドロシンナメート、 ｐ−（ｐ−グアニジノベンズアミドメチル）ヒドロ桂
皮酸、 Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−（ｐ−第３ブ
トキシカルボニルメトキシフェニル）−Ｄ−アラニンメ
チルエステル、 ｐ−［（Ｒ）−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−
２−メトキシカルボニルエチル］−フェノキシ酢酸、 Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−３−（ｐ−カルボ
キシメトキシフェニル）−Ｄ−アラニン、 メチル（Ｅ）−ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）エチル］−β−メチルシンナメート、 メチルrac−ｐ−［２−（ｐ−アミジノベンズアミ
ド）エチル］−β−メチルヒドロシンナメート、 メチルｐ−［２−（ｐ−グアニジノベンズアミド）エ
チル］フェノキシアセテート、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ｐ−［２−（ｐ−アミジノベン
ズアミド）エチル］フェニル］グリシンメチルエステ
ル、 ｐ−［２−（ｐ−グアニジノベンズアミド）エチル］
フェノキシ酢酸、 ｔ−ブチルｐ−［（Ｒ）−２−（ｐ−アミジノベンズ
アミド）−３−ヒドロキシプロピル］−フェノキシアセ
テート、 ｐ−［（Ｒ）−２−（ｐ−アミジノベンズアミド）−
３−ヒドロキシプロピル］フェノキシ酢酸、 ジメチル［４−（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルベンズア
ミド）アセチル］−ｏ−フェニレンジオキシ］ジアセテ
ート、 ［４−（ｐ−アミジノ−Ｎ−メチルベンズアミド）ア
セチル−ｏ−フェニレンジオキシ］−ジ酢酸、 メチルｐ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−（R
S）−アラニル］フェノキシアセテート、 ｐ−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）−（Ｒ、Ｓ）
−アラニル］フェノキシ酢酸、 メチルｐ−［２−［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボ
メトキシベンジル）−ベンズアミド］−１−ヒドロキシ
エチル］フェノキシアセテート、 ｐ−［２−［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボキベン
ジル）ベンズアミド］−１−ヒドロキシ−エチル］フェ
ノキシ酢酸、 メチルｐ−［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボメトキ
シベンジル）ベンズアミドアセチル］フェノキシアセテ
ートおよび ｐ−［ｐ−アミジノ−Ｎ−（ｐ−カルボキシベンジ
ル）ベンズアミドアセチル］フェノキシ酢酸 の群からの請求項１又は２記載の化合物。
8.メチルα−（ｐ−アミジノベンジルカルバモイル）−
ｐ−トリルオキシアセテート、 α−（ｐ−アミジノベンジルカルバモイル）−ｐ−ト
リルオキシ酢酸、 メチルｐ−（ｐ−アミジノフェネチルカルバモイル）
フェノキシアセテート、 ｐ−（ｐ−アミジノフェネチルカルバモイル）フェノ
キシ酢酸、 α−（ｐ−アミジノヒドロシンナムアミド）−ｐ−ト
リルオキシ酢酸、 ｐ−（ｐ−アミジノヒドロシンナムアミド）フェノキ
シ酢酸、 ｐ−［（Ｅ）−ｐ−アミジノシンナムアミド］フェノ
キシ酢酸、 メチルα−［２−（ｐ−アミジノフェニル）アセトア
ミド］−ｐ−トリルオキシアセテートおよび ｐ−［２−（ｐ−アミジノフェニル）アセトアミド］
−ｐ−トリルオキシ酢酸 の群からの請求項１又は２記載の化合物。
9.医薬として使用するための請求項１又は２記載の化合
物。
10.請求項１又は２記載の化合物および常用の薬学的ベ
ヒクルを含有する薬学的組成物。
11. （ａ）一般式 NC−Ａ−(W)a−Ｘ−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5 （I
I） （式中、R5は低級アルキルまたはベンジルでありそして
Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂおよびｃは前述した意
義を有しそして適当である場合は分子中に存在するカル
ボキシル基はエステルの形態にある）の化合物中のニト
リル基を、アミジノ基に変換するか、または （ｂ）一般式 E11−Ａ−(W)a−Ｘ−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5（II
I） （式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R5、ａ、ｂおよびｃ
は前述した意義を有しそしてR11は保護されたアミジノ
またはグアニジノ基を示す）の化合物におけるアミジノ
またはグアニジノ基の保護基を除去するか、または （ｃ）一般式 H2N−Ａ−(W)a−Ｘ−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5（I
V） （式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R5、ａ、ｂおよびｃ
は前述した意義を有しそして適当である場合は分子中に
存在するカルボキシル基は、エステルの形態にある）の
化合物におけるアミノ基を、グアニジノ基に変換する
か、または （ｄ）一般式 R1−Ａ−(W)a−COE （Ｖ） （式中、Ｅは活性エステル基または塩素又は臭素を示し
そしてR1、Ａ、Ｗおよびａは前述した意義を有す）の化
合物を、一般式 HNR2−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR5 （VI） （式中、Ｙ、Ｂ、Ｚ、R5、R2、ｂおよびｃは前述した意
義を有す）の化合物と反応させ、 適当である場合は存在するベンジル基R5除去しそして
もし必要である場合は、この方法で得られた一般式Ｉの
化合物中に存在する官能基を変化することを特徴とする
請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製法。
12.実質的に前述したような新規な化合物、組成物、方
法および使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 279/18 311/46 323/59 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/78 333/24 (72)発明者 マルセル・ミュラー スイス国、ツェーハー‐4402 フレンケン ドルフ、クヴェレンヴェク 10 (72)発明者 アルノルド・ツルツェシアーク ドイツ連邦共和国、ショップハイム デ ー‐7860、タルシュトラッセ 54 (72)発明者 トーマス・ウェルレル スイス国、ツェーハー‐4058 バーゼル、 リーエンリング 71

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 R1−Ａ−(W)a−Ｘ−(CH2)b−(Y)c−Ｂ−Ｚ−COOR（Ｉ） の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 上記式中、 Ａは、基 を示し、 Ｂは、基 を示し、 Ｗは、−CH2−、−CH2CH2−、 −CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−、 −（CH2)3−、−CH2CH(CH3)−、−COCH2−、 −CH(OH)CH2−または−CH2COCH2−を示し、 Ｘは、−CONR2−、−NR2CO−、 −SO2NR2−または−NR2SO2−を示し、 Ｙは、−CH2CH2−、 −CH2CH2O−、−OCH2−、 −CH(CH3)CH2−、−CH＝CH−、 −CH2−CH＝CH−、 −Ｃ（Q1，Q2）−CO（CH2)a−、 −CH2−、−CH2CH2CH2−、 −CH2(CH3)CH2CH2−、 −CH2COCH2−、 −Ｃ（Q1，Q2）−CH（OH）−、 Ｃ（Q1，Q2）−CH(SSCH3)−、 −CH(CH2OH)CH2−または −CH(COOR)CH2−を示し （カルボニル基は、オキシム、オキシムエーテル、ケタ
    ールまたはチオケタールまたはエタノールエーテルの形
    態であってもよく、そしてヒドロキシル基は低級アルキ
    ルエーテル、ジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキル
    エーテルまたは低級アルカンカルボン酸のエステルの形
    態であってもよい）、 Ｚは、−OCH2−、−NR6CH2−、 −CH2CH2−、−CH(CH3)CH2−、−CH2−、−CH＝CH−ま
    たは −C(CH3)＝CH−を示し、 Ｒは、水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニル−
    低級アルキルを示し、Q1およびQ2は、水素または低級ア
    ルキルであるかまたはこれらが結合しているＣ原子と一
    緒になって３〜６員飽和環を形成し、 R1は、アミジノまたはグアニジノを示し、 R2は、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、フ
    ェニル−低級アルキル（これはフェニル部分においてア
    ミノ、アミジノまたは−COORにより置換されている）ま
    たは基−CH2COORまたは−Ｙ−Ｂ−Ｚ−COORを示し、 R3は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン、低級カルボアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、ジ低級アルキルアミノまたはアミジノを示し、 R4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン、低級カルボアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、ジ低級アルキルアミノまたは基−Ｚ−COORまたは−
    CH＝CH−（CH2)nCOORを示し、 R6は、水素、低級アルキルまたはベンジルを示し、 ｎは、０〜４の整数を示し、 ａ、ｃおよびｄは、０または１を示し、 ｂは０〜２の整数を示し、 そしてｃが１である場合ａおよびｂは０であり、 そしてｃが０である場合ａが１であり、ｂが０〜２であ
    る。
  2. 【請求項２】一般式 R1−Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｂ−Ｚ−COOR （Ia） （式中、R1、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｂ、Ｚ及びＲは前述と同じ）
    で表わされる請求項１の化合物およびその生理学的に許
    容し得る塩。
  3. 【請求項３】R1−Ａ−Ｗ−Ｘ−（CH2)b−Ｂ−Ｚ−COOR
    （Ib） （式中、R1、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｂ、Ｚ、Ｒ及びｂは前述と同
    じ）で表わされる請求項１の化合物およびその生理学的
    に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の化合物を有効成分として
    含有する血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症、動脈硬化症な
    らびに腫瘍を治療するための医薬製剤。
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