CN1337961A - 用作蛋白酶抑制剂的杂芳基脒、甲基脒和胍 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、及其水合物、溶剂合物或可药用盐,其中X是O、S或NR7,且R1－R7、Y和Z如说明书所述。本发明还描述了制备式(I)化合物的方法。本发明新化合物是蛋白酶,尤其是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶,例如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纤溶酶和尿激酶的强效抑制剂。一些本发明化合物表现出直接的选择性尿激酶抑制作用,或者是用于形成具有这样活性的化合物的中间体。

Description

用作蛋白酶抑制剂的杂芳基脒、甲基脒和胍
发明背景
发明领域
本发明涉及起酶抑制剂作用的杂芳基化合物，特别是一类新的蛋白酶例如尿激酶(uPa)的非肽类抑制剂。
相关技术
蛋白酶是将蛋白在特定单肽键裂解的酶。蛋白酶可分为四类：丝氨酸蛋白酶、巯基或半胱氨酰蛋白酶、酸性或天冬氨酰蛋白酶、和金属蛋白酶(Cuypers等人，J.Biol.Chem.257：7086(1982))。蛋白酶是各种生物活性所必需的，例如消化、血块的形成和溶解、生殖、以及对外来细胞和生物体的免疫反应。在人和其它哺乳动物中，异常的蛋白酶解与多种疾病有关。据推断，人嗜中性白细胞蛋白酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶是造成其特征为组织破坏的疾病的原因。这些疾病包括肺气肿、类风湿性关节炎、角膜溃疡和肾小球性肾炎(Barret，《用作药物的酶抑制剂》(Enzyme Inhibitors as Drugs)，Sandler，ed.，University Park Press，Baltimore，(1980))。其它蛋白酶例如纤溶酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活物、顶体蛋白以及激肽释放酶在哺乳动物的正常生物功能中起至关重要的作用。在许多情况下，在哺乳动物的治疗过程中破坏-种或多种蛋白酶的功能是有益的。
丝氨酸蛋白酶包括诸如弹性蛋白酶(人白细胞)、组织蛋白酶G、纤溶酶、C-1酯酶、C-3转化酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活物、顶体蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、Xa因子和激肽释放酶这样的酶。
人白细胞弹性蛋白酶是由多形核白细胞在炎症位点释放的，因此是引起多种疾病的原因。组织蛋白酶G是另一种人嗜中性白细胞丝氨酸蛋白酶。预计能抑制这些酶活性的化合物具有抗炎作用，从而可用于治疗痛风、类风湿性关节炎和其它炎性疾病、以及可用于治疗肺气肿。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶是消化酶。抑制这些酶可用于治疗胰腺炎。尿激酶纤溶酶原激活物的抑制剂可用于治疗细胞过度生长性疾病，例如良性前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癣。
尿激酶(尿-型纤溶酶原激活物或uPA；国际生物活性联合会分类号：EC3.4.21.31)是对纤溶酶原中的单肽键有高度特异性的蛋白酶。其是多结构域丝氨酸蛋白酶，具有催化″B″链(氨基酸(aa)144-411)、和由生长因子样结构域(4-43)与Kringle结构域(aa 47-135)组成的氨基末端片段(″ATF″，aa1-143)。uPA Kringle结构域可能结合肝素，而不结合血纤蛋白、赖氨酸、或氨基己酸。生长因子样结构域与表皮生长因子(EGF)的结构以某些类似之处，并因此称为″EGF样″结构域。单链原uPA被纤溶酶激活，将该链裂解成通过二硫键稳定的双链活化形式。
尿激酶将纤溶酶原中的肽键裂解(″纤溶酶原激活″)导致形成有效力的一般蛋白酶-纤溶酶。许多类型细胞利用尿激酶作为纤溶酶介导的蛋白酶解降解或细胞外支持结构(例如细胞外基质(ECM)和基底膜(BM))修饰的关键起始物。在组织和器官中，细胞在由ECM和BM提供的物理骨架内存在、移动、并彼此相互作用。在ECM内或越过BM的细胞运动需要这些结构的局部蛋白酶解降解或修饰，以允许细胞″侵袭″到先前不能利用的相邻区域内。
对于尿激酶介导细胞迁移和侵袭的能力，至关重要的是存在能将尿激酶集中在细胞表面上、从而在细胞与ECM或BM之间产生局部高纤溶酶浓度的特异性高亲和力尿激酶受体(uPARs)(Blasi，F.，等人，Cell Biol.104：801-804(1987)；Roldan，A.L.，等人，EMBOJ.9：467-74(1990))。结合相互作用显然是由EGF样结构域介导的(Rabban i，S.A.，等人，J.Biol.Chem.267：14151-56(1992))。当原uPA和纤溶酶原是受体结合的时，就促进了原uPA裂解成活性uPA。因此，纤溶酶激活原uPA，而激活的原uPA又通过裂解纤溶酶原激活更多的纤溶酶。很明显，这种正反馈循环局限在细胞表面上基于受体的蛋白酶解，因为在血浆中发现了大量蛋白酶抑制剂，包括α2抗血纤蛋白溶酶、PAI-1和PAI-2。为了克服这些到处存在的纤溶酶抑制剂的抑制作用，就必须在侵袭性细胞与ECM或BM之间存在高纤溶酶浓度。因此，是细胞表面受体结合的尿激酶、而不是细胞分泌的单纯游离尿激酶在引发细胞侵袭中起主要作用。
纤溶酶可激活或降解细胞外蛋白例如血纤蛋白原、纤连蛋白、酶原，包括基质金属蛋白酶。因此纤溶酶原激活物可调节细胞外蛋白酶解、血纤蛋白凝块溶解、组织改型、发育细胞和平滑肌细胞迁移、炎症、和转移。尿激酶引发的细胞侵袭对于各种正常和疾病生理过程是至关重要的(总结在Blasi，F.，等人，J.Cell Biol.104：801-804(1987)；Dans，K.，等人，Adv.Cancer Res.44：139-266(1985)；Littlefield，B.A.，Ann.N.Y.Acad.Sci.622：167-175(1991)；Saksela，O.，Biochim.Biophys.Acta 823：35-65(1985)；Testa，J.E.，和Quigley，J.P.，Cancer Metast.Rev.9：353-367(1990))。这样的过程包括但不限于血管生成(新血管形成)、骨再建、子宫中的胚胎植入、免疫细胞渗入到炎性位点、排卵、精子发生、伤口恢复期间的组织再生、再狭窄和器官分化、纤维变性、肿瘤细胞局部侵袭到相邻区域内、肿瘤细胞从原发位点转移扩散到继发位点、和关节炎中的组织破坏。因此，尿激酶抑制剂具有基于机制的抗血管生成、抗关节炎、抗炎、抗再狭窄、抗再狭窄、抗侵袭、抗转移、抗骨质疏松、抗视网膜病(依赖于血管生成的视网膜病)、避孕、和肿瘤抑制活性。尿激酶抑制剂是可用于治疗各种各样的疾病，包括但不限于良性前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癣的活性剂。
人们已经用抗尿激酶单克隆抗体和一些其它已知的尿激酶抑制剂报道了尿激酶抑制剂的有益作用。例如，据报道抗尿激酶单克隆抗体能在体外阻断肿瘤细胞侵袭(Hollas，W.，等人，Cancer Res.51：3690-3695，(1991)；Meissauer，A.，等人，Exp.Cell Res.192：453-459(1991))，能在体内阻断肿瘤转移和侵袭(Ossowski，L.，J.Cell Biol.107：2437-2445(1988)；Ossowski，L.，等人，J.Cancer Res.51：274-81(1991))，和能在体内阻断血管生成(Jerdan，J.A.，等人，J.Cell Biol.115[3 Pt2]：4O2a(1991))。此外，据报道阿米洛利—一种仅具有中等效力的已知尿激酶抑制剂能在体内抑制肿瘤转移(Kellen，J.A.，等人，AnticancerRes.8：1373-1376(1988))和能在体外抑制血管生成/毛细血管网络形成(Alliegro，M.A.，等人，J.Cell Biol.115[3 Pt2]：402a(1991))。
尿激酶在血管伤口愈合以及手术后动脉新内膜形成中起主要作用，可能主要是由于影响细胞迁移。尿激酶介导纤溶酶蛋白酶解，而纤溶酶蛋白酶解又促进血管伤口愈合以及相关的新内膜形成(Carmeliet等人，Circ.Res.81：829839(Nov.1997)，Lupu等人，Fibrinolysis 10 Supp 2：33-35(1996))。病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂SERP-1已被用于在兔子中减轻囊性血管成形术后的血小板形成。该活性是由于SERP-1抑制了细胞蛋白酶例如纤溶酶或尿激酶所致(Lucas等人，Circulation 94：2890-2900(1996))。
仍然需要这样的非肽化合物，它们是有力的和选择性尿激酶抑制剂，并且比目前可采用的尿激酶抑制剂有更大的生物利用度和更少的副作用。因此，特征是具有强效抑制能力和低毒性的新的种类的高效尿激酶抑制剂是对于各种病症有潜在治疗价值的治疗剂。
发明概述
概括说来，本发明涉及式I(下文中)杂芳基脒类化合物、甲基脒类化合物和胍类化合物作为蛋白酶抑制剂、优选作为尿激酶抑制剂的应用。
本发明化合物通过直接选择性地抑制尿激酶而表现出抗尿激酶活性，或者是可用于形成具有这样活性的化合物的中间体。本发明化合物抑制尿激酶，并因此是有用的抗血管生成、抗关节炎、抗炎、抗再狭窄、抗侵袭、抗转移、抗骨质疏松、抗视网膜病(依赖于血管生成的视网膜病)、避孕、和肿瘤抑制(tumoristatic)治疗剂。例如，这样的治疗剂可用于治疗各种疾病，包括但不限于良性前列腺肥大、前列腺癌、肿瘤转移和牛皮癣。
本发明还提供了通过施用式I化合物来抑制细胞外蛋白酶解的方法，治疗良性前列腺肥大、前列腺癌、肿瘤转移、牛皮癣、以及其它病症的方法。
许多本文所述杂芳基化合物是新化合物。因此，本发明还涉及式I新化合物。
本发明还提供了含有式I化合物和一种或多种可药用载体或稀释剂的药物组合物，并且所述药物组合物还含有血栓溶解剂例如组织纤溶酶原激活物和链激酶。
本发明还提供了合成式I化合物的方法。
优选实施方案的详述
泛言之，本发明涉及抑制蛋白酶、特别是丝氨酸蛋白酶的方法，包括将丝氨酸蛋白酶与通式I化合物、其溶剂合物、水合物或可药用盐接触：其中：
X是O、S或NR7，其中R7是氢、烷基、芳烷基、羟基(C2-4)烷基、或烷氧基(C2-4)烷基；
Y是直接共价键、CH2或NH；
Z是NR5R6、氢或烷基，条件是：每当Z是氢或烷基时，Y是NH；
R1是氢、氨基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基或-CH2R，其中R是羟基、氨基或C1-3烷氧基；
R2与R3独立地为：i.氢；ii.卤素；iii.羟基；iv.硝基；v.氰基；vi.氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、一烷基一芳烷基氨基、一杂环氨基、二杂环氨基、一烷基一杂环氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、芳烯基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、二(芳烷基磺酰基)氨基、二(芳烯基磺酰基)氨基、二(芳基磺酰基)氨基、或二(杂芳基磺酰基)氨基、甲酰基氨基、烷酰基氨基、烯酰基氨基、炔酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、芳烯酰基氨基、杂芳酰基氨基、杂芳烷酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代酰基氨基，其中任何含有芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代，并且任何含有杂环的基团可任选被环取代(ring substituted)；vii.氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、酰基、氨基酰基、一芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基或一烷基一芳基氨基羰基；viii.氨基硫代羰基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、硫代酰基或氨基硫代酰基；ix.氨基羰基氨基、一-和二烷基氨基羰基氨基、一-和二芳基氨基羰基氨基、或一-和二芳烷基氨基羰基氨基；x.氨基羰基氧基、一-和二烷基氨基羰基氧基、一-和二芳基氨基羰基氧基、一-和二芳烷基氨基羰基氧基；xi.氨基磺酰基、一-和二烷基氨基磺酰基、一-和二芳基氨基磺酰基、或一-和二芳烷基氨基磺酰基；xii.烷氧基、或烷硫基，其中每一基团的烷基部分可任选被取代；xiii.芳烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷硫基、芳硫基、或杂芳硫基，其中每一基团的芳基部分可任选被取代；xiv.烷基磺酰基，其中烷基部分可任选被取代；xv.芳烷基磺酰基、芳烯基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，其中每一基团的芳基部分可任选被取代；xvi.链烯基、或炔基；xvii.任选取代的芳基；xviii.任选取代的烷基；xix.任选取代的芳烷基；xx.任选取代的杂环；或xxi.任选取代的环烷基；且R4、R5和R6独立地为氢，C1-4烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基、氰基、氨基、烷氧基、或羟基、或-CO2Rw，其中Rw是烷基、环烷基、苯基、苄基、
Figure A9981641500451
其中Rd和Re独立地为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rf是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rg是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，且Rh是芳烷基或C1-6烷基。
本发明还涉及新的式I化合物，其中X、Y和R1-R6如上所定义；条件是，至少一个R2或R3选自：(a)任选取代的烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3；(b)烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基，任一所述基团都可任选被取代；(c)任选取代的C6-C14芳基、或任选取代的芳烷基，除了当R1和R2都是氢或甲基时，R3不是硝基苯基或氨基苯基；(d)任选取代的杂环；和(e)任选取代的环烷基。
当R2或R3的含烷基基团、含杂环基团、或含芳基基团任选被取代时，该任选的取代基可以是1-4个非氢取代基，只要所得化合物是稳定的即可。在烷基上的任选取代基的含义(Value)是卤素、羟基、巯基(thiol)、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基氨基、氨基亚氨基甲基、酰基氨基、氨基酰基、一或二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一或二烷基氨基羰基氧基、一或二芳基氨基羰基氧基、一或二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一或二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
在烷基上的优选的任选取代基的含义是氯、羟基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基氨基、C2-6酰基氨基、氨基羰基、C2-8氨基酰基、C1-6烷氧基、C6-14芳氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C1-6烷基磺酰基氨基、C7-15芳烷基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、一或二(C1-6)烷基氨基羰基氧基、一或二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一或二(C7-15)芳烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C7-C15芳烷氧基羰基氨基、和C6-C10芳氧基羰基氨基。
在含芳基和含杂环基团上的优选的任选取代基的含义包括氯、羟基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基氨基、C2-6酰基氨基、氨基羰基、C2-3氨基酰基、C3-7环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C6-14芳基、取代的苯基、四唑基、噻吩基(可任选进一步被一个、两个或三个氯、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基或羧基取代)、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚丙二氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C7-15芳烷基磺酰基氨基、C1-6芳基磺酰基氨基、C1-6烷基/磺酰基、C6-10芳基磺酰基、一或二(C1-6)烷基氨基羰基氧基、一或二C6-10芳基氨基羰基氧基、一或二(C7-15)芳烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C7-C15芳烷氧基羰基氨基、C6-C10芳氧基羰基氨基、C2-6硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、和C2-8氨基硫代酰基。
R1优选含义包括氢、氨基、羟基和氟。
R2优选含义为式II：
Figure A9981641500471
其中Ar是苯基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(噻吩基)、吡咯基、噁唑啉基和苯并噻吩基。
R3优选含义包括C1-4烷基(任选取代的)、卤素、氨基、酰基氨基、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、三氟甲基、甲基磺酰基、和苄硫基。
优选的X含义是二价(S)。
优选的Y含义是共价键或-NH-，最优选为共价键。
在式I中，R4、R5和R6优选含义为氢、羟基、氰基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。合适的R4、R5和R6含义包括氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基、甲氧基和乙氧基。在最优选的实施方案中，R4、R5和R6分别为氢。
在式I中，R4、R5和R6含义还优选包括前药，例如-CO2Rw，其中Rw，在各种情况下，优选为一个C1-4烷基、C4-7环烷基或苄氧基羰基。合适的R4、R5和R6的含义包括氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。在最优选的实施方案中，R4、R5和R6各自为氢。
R4、R5和R6还优选为基团-CO2Rw，其中Rw是一个其中R4-Rh如上所定义。当R4、R5和R6是-CO2Rw，其中Rw是其中一个这些部分时，所得化合物是具有所需配制(formulation)和生物利用度特性的前药。Rd、Re和Rg各自优选的含义为氢，Rf为甲基，且Rh优选的含义包括苄基和叔丁基。
R7优选的含义包括氢、C1-6烷基、C6-10芳(C1-4)烷基、和C2-6羟基烷基。合适的R7的含义是氢、甲基、乙基、和苄基。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指具有最高达12个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
在本文中使用的术语“链烯基”是指直链或支链基团，除非限定了其链长，否则其具有2-20个碳原子，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。链烯基的链长优选为2-10个碳原子、更优选为2-8个碳原子、最优选为2-4个碳原子。
在本文中使用的术语“炔基”是指直链或支链基团，除非限定了其链长，否则其具有2-20个碳原子，其中在链中有至少一个碳碳三键包括但不限于乙炔、1-丙炔、2-丙炔等。炔基的链长优选为2-10个碳原子、更优选为2-8个碳原子、最优选为2-4个碳原子。
在本文中，对于其中有链烯基或炔基部分作为取代基的所有情况，不饱和键，即烯键或炔键优选不直接连接在氮、氧或硫部分上。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“烷硫基”是指直链或支链键合在硫原子上的基团，除非限定了其链长，否则其具有1-20个碳原子，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等。烷硫基链的链长优选为1-10个碳原子、更优选为1-8个碳原子。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指直链或支链键合在氧原子上的基团，除非限定了其链长，否则其具有1-20个碳原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。烷氧基链的链长优选为1-10个碳原子、更优选为1-8个碳原子。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指包含3-9个碳原子的环烷基。其典型实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟或碘，其中氯是优选的。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”是指基团-C(O)Rg，其中Rg是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳基烷基、或杂芳基烯基。优选的酰基是烷酰基、芳烷酰基和芳酰基(-C(O)Rg，其中Rg是C1-8烷基、C6-10芳基(C1 -4)烷基或C6-10芳基)。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”是指基团-C(S)Rg，其中Rg是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳基烷基、或杂芳基烯基，优选为C1-8烷基。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“硫代羰基”是指基团-C(S)-。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“一烷基氨基(amine)”是指被一个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“二烷基氨基”是指被两个分别具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指在环部分中包含6-14个、优选6-10个碳原子的单环或二环芳基，例如苯基、萘基或四氢萘基。
在本文中单独使用或者作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有芳基取代基的如上所述的C1-6烷基，例如苄基、苯基乙基或2-萘基甲基。
在本文中单独使用或者作为较大基团的一部分使用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或全不饱和或部分不饱和3-7元单环或7-10元环系，其由碳原子和1-4个独立地选自O、N、和S的杂原子构成，其中所述氮和硫杂原子可任选被氧化，氮可任选被季铵化，并且包括其中上述杂环稠合到苯环上的二环基团，其中杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的即可。尤其有用的是含有1个氧或硫、1-3个氮原子、或者1个氧或硫联同1或2个氮原子的环。这样的杂环的实例有哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、茚满基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉砜、和噁二唑基。Morpholino与吗啉基相同。
在本文中使用的术语“杂原子”是指氧原子(″O″)、硫原子(″S″)或氮原子(″N″)。应当认识到，当杂原子是氮时，其可以形成NRyRz部分，其中Ry和Rz彼此独立地为氢或C1-C8烷基，或二者与它们所结合的氮一起形成饱和或不饱和5元、6元、或7元环。
在本文中使用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子，6、10或14个以环状排列共享的π电子，并含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子的基团(其中杂芳基的实例有：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、吩氧硫杂环己烯(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、β-咔啉基、吩噻嗪基、吖啶基、萘嵌二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。
术语“前药”是指已知的直接作用药物的衍生物，与药物相比，该衍生物具有提高的递送特征和治疗价值，并且通过酶或化学作用转化成活性药物。有用的前药是指其中R4、R5和/或R6是-CO2Rw的前药，其中Rw如上所定义。参见美国专利5,466,811和Saulnier等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.4：1985-1990(1994)。
本文所用术语“取代的”是表示指定部分的一个或多个氢被从指定基团所选的代替，条件是不超过任何原子的正常化合价，并且取代导致稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝0)时，则连接在该部分原子上的2个氢被代替。
“稳定的化合物”或“稳定的式”在本文中是表示足够坚固，能以有用的纯度从反应混合物中存活分离出来和配制成有效治疗剂的化合物。
在本发明范围内的第一组优选的化合物包括定义如下的式I化合物，其中X是硫或氧；Y是共价键或-NH-；R1是氢、氨基、羟基或卤素；R4、R5和R6独立地为氢、C1-4烷基、氨基、氰基、C1-4烷氧基或羟基，并且优选全部为氢；一个R2或R3为氢、C1-6烷基(任选被羟基、氨基、羧基或氨基羰基取代)、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；另一个R2或R3为氨基酰基、酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的吡唑基或任选取代的吡啶基。
在本发明范围内的具体化合物包括在实施例中描述的化合物，例如下述化合物：4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸(carboxylate)甲酯；4-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羟基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亚乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-(萘-2-基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-异丙基磺酰基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-萘基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-苯基噁唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-溴苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基咪唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苄基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4，5-二苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-苯基)噻唑-4-基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(苯氧基甲基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-环己基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-羟基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-三氟甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-氯-4-吡啶基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-苯基-2-吡啶基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-氯苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，5-二甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-氨基噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-氯-2-甲基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-二甲基氨基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-氟苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，4，5-三甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-异丙基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-苄氧基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-溴苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，5-二氯苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-溴-4-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，3-二氯苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-哌啶基乙基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噁唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(二苯基甲基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；和4-[2-(3-苯基丙基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，及其可药用盐，例如其盐酸盐、氢溴酸盐和乙酸盐，或其前药。
在本发明范围内的第二组优选的化合物包括定义如下的式I化合物，其中X是硫或氧；Y是共价键或-NH-；Z是NR5R6；R1是氢、氨基、羟基或卤素；R4、R5和R6独立地为氢、C1-4烷基、氨基、C1-4烷氧基或羟基，并且优选全部为氢；一个R2或R3为氢，C1-6烷硫基，任选被OH、NH2、COOH或氨基羰基取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基；另一个R2或R3为其中：Ar是选自下述的基团：苯基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(噻吩基)、四唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、咪唑啉基、三唑基、吡咯啉基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1，3-噁唑烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基(优选苯基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、噁唑啉基和苯并噻吩基)，任一所述基团可任选包含环外(exocyclic)＝O(酮基)或＝NRv(亚氨基)基，其中Rv是烷基、芳基、芳烷基、烷基氨基、芳基亚氨基或芳烷基亚氨基等。
R8和R9独立地选自氢、卤素、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、芳基氨基、一和二(C6-14)芳基氨基、一和二(C6-14)芳(C1-6)烷基氨基、甲酰基氨基、C2-6酰基氨基、氨基羰基、C2-8氨基酰基、C2 -6硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、C2-8氨基硫代酰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(噻吩基(thiophenyl))、四唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、咪唑啉基、三唑基、吡咯啉基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1，3-噁唑烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基、C6-14芳氧基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C6-14芳基、或(C6-14)芳(C1-6)烷基，其中上述杂芳基和C6-14芳氧基、一和二(C6-14)芳基氨基、一和二C6-14芳(C1-6)烷基氨基、C6-14芳硫基、C6-14芳(C1-6)烷基、和C6-14芳基的芳基部分可进一步任选被取代，优选被一个、两个或三个下述基团取代：卤素、羟基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基氨基、C1-4酰基氨基、C1-4氨基酰基、一或二(C1-4)烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、C1-4硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、氨基羰基氧基、一或二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、一或二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一或二(C7-15)芳烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、(C7-15)芳烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、(C7-15)芳烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、一和二烷基氨基磺酰基、一和二芳基氨基磺酰基、一和二芳烷基氨基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C7-15芳烷氧基羰基氨基、C6-10芳氧基羰基氨基、一或二(C1-4)烷基氨基硫代羰基、C7-15芳烷氧基、羧基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、羧基(C1-4)烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷硫基和C6-10芳硫基，或者被3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、和3，4-亚丙二氧基取代。
R8和R9优选为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基、C6-10芳基(可任选被一个或两个氯、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基、羧基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚丙二氧基、或氨基取代)、4-苯基苯基(联苯基)、C1-6氨基烷基、羧基、C1-6烷基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚丙二氧基、氨基、C1-6烷酰基氨基、C6-14芳酰基氨基、C1-6羟基烷基、噻吩基(可任选取被一个或两个氯、氨基、甲基、甲氧基、或羟基取代)和四唑基。R2更优选为可任选被任意上述基团取代的噻吩基、噁唑基、或噻唑基。
优选的R7和R8的实例包括4-氯苯基、2，4-二氯苯基、甲基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-(2，4-二甲基噻吩-5-基)苯基、3-羟基苯基、5-(羧基甲基)噻吩-2-基、苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-亚丙二氧基苯基、萘-2-基、3-苯基-4-(四唑-5-基)苯基、2，4-二氯苯基)、4-苯基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-苯基苯基、苯硫基甲基、2-氯-4，5-二甲氧基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-甲基-4-苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-溴苯酚、3，4-亚甲二氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、6-苯基-2-吡啶基、2，4-二甲氧基苯基、3，4二甲氧基苯基、苄基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-氯-3-吡啶基、苯氧基甲基、环己基、2-羟基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、2-氯苯基氨基、3-甲氧基苯基氨基、苯基氨基、2，5-二甲氧基苯基氨基、氨基、4-氯-2-甲基苯基氨基、4-二甲基氨基苯基氨基、4-甲氧基苯基氨基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、2-氟苯基氨基、2，4，5-三甲基苯基氨基、3-氯-2-甲基苯基氨基、2-异丙基苯基氨基、4-苄氧基苯基氨基、2-溴苯基氨基、2，5-二氯苯基氨基、2-溴-4-甲基苯基氨基、2，3-二氯苯基氨基、3，4，5-三甲氧基苯基氨基、2-哌啶基乙基氨基、4-甲基苯基氨基、2-噻吩基、2-5，6，7，8-四氢萘基、3-(2-苯氧基乙酸)苯基、2-(2-苯氧基乙酸)苯基、二苯基甲基氨基、3-苯基丙基氨基、3-苯基苯基、苯硫基甲基、2-氯-4，5-二甲氧基苯基、和异丙基。
第三组优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中：X是硫；Y是共价键；Z是NR5R6；R1是氢；R3是甲硫基或甲基；R4、R5或R6都是氢；且R2是式II，其中Ar是苯基、噻唑基、噁唑基、苯并噻吩基、吡啶基、或咪唑基；且R8和R9独立地为氢、或C6-10芳基或杂环，任选地被一个、两个或三个下述基团取代：氯、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1 -4烷氧基、氨基、羧基、苯基、萘基、联苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、羧基烷氧基苯基、烷氧基羰基烷氧基、羧基乙氧基、烷基磺酰基氨基苯基、芳基磺酰基氨基苯基、酰基磺酰基氨基苯基、芳烷基磺酰基氨基苯基、其中杂芳基部分可任选被卤素或C1-6烷基取代的杂芳基磺酰基氨基苯基、氯苯基、二氯苯基、氨基苯基、羧基苯基、硝基苯基，或者被3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、和3，4-亚丙二氧基取代。
第四组优选的化合物是定义如下的式I化合物，其中：X是硫；Y是直接的共价键；Z是NR5R6；R1是氢；R2是烷基、芳(烷基)、烷基磺酰基、-SO2-烷基、酰氨基、脒基
Figure A9981641500581
其中
Ar是选自下述的芳基或杂芳基：苯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡啶基；
R8和R9独立地选自氢、羧基、苯基、萘基、烷基、吡啶基、噁唑基、呋喃基、环烷基和氨基，任一所述基团可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷芳基、杂芳基、苯基、萘基、烷氧基、芳氧基、羟基、氨基、硝基、噻吩基、苯并噻吩基、芴基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚丙二氧基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基和芳氧基，每一所述1-3个取代基可被一个或多个选自烷氧基、卤代烷基、卤素、烷基、氨基、乙酰基、羟基、二烷基氨基、二烷基氨基酰基、一烷基氨基酰基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、或芳基的基团取代；
R3是-SO2-烷基、三氟甲基、S(O)-烷基、氢、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷硫基；且
R4、R5、R6是氢。
该方案的优选化合物是这样的化合物，其中Ar是噻唑基，优选为噻唑-2-基或噻唑-4-基，R8和R9当中至少有一个是取代的苯基，最优选在噻唑-2-基的4-位上。还优选的是这样的化合物，其中R2是4-苯基噻唑-2-基，其中所述苯基进一步可任选被取代，且R3是甲硫基。
第五组优选的化合物是式III化合物或其可药用盐或前药：其中A是甲硫基或甲基；G’是-O-、-S-、-NH-、或共价键；n是1-10的整数，优选为1-6的整数；m是0-1的整数；且R’和R″独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基，或者R’和R″与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的O、N或S杂原子的3-8元杂环，且当所述3-8元杂环含有另外的N原子时，所述另外的N原子可任选被氢、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、酰基、烷氧基羰基或苄氧基羰基取代。
最优选的式III化合物是这样的化合物，其R’和R″与它们所连的N原子一起形成选自哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基的环，所述环可任选被1-4个独立地选自下述基团的非氢取代基取代：卤素、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基氨基、酰基氨基、氨基酰基、一或二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一或二烷基氨基羰基氧基、一或二芳基氨基羰基氧基、一或二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一或二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基，其中每一这些取代基具有在上文式I和II中列出的优选含义。
优选的式III化合物的实例包括：5-甲硫基-4-[4-(3-{[N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，4-[4-(3-{[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，在实施例151中描述的化合物，5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-苄基哌嗪基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒，(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-氨基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌啶基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-2-甲酸乙酯，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-吡咯烷基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-苄基哌啶基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒，(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-(4-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-(2-氮杂二环[4.4.0]癸-2-基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢喹啉基)乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯，4-(4-{3-[2-((3R)-3-羟基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，D，L-4-(4-{3-[2-(2-乙基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-((3S)-3-羟基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，D，L-4-[4-(3-{2-[3-(羟基甲基)哌啶基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(苯基氨基)甲基[吡咯烷基}-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-3-甲酰胺，和2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸；或它们的可药用盐或前药。
第六组优选的化合物是式IV化合物或其可药用盐或前药：
Figure A9981641500621
其中A是甲硫基或甲基；且R是氢，C6-14芳基，C1-6烷基，C1-6烷氧基(C6-14)芳基，氨基(C6-14)芳基，一烷基氨基(C6-14)芳基，二烷基氨基(C6-14)芳基，C6-10芳(C1-6)烷基，杂环(C2-6)烷基例如吗啉基烷基(morpholinoalkyl)、哌嗪基烷基等，C1-6烷(C6-14)芳基、氨基(C1-6)烷基、一(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、羟基(C6-14)芳基、或羟基(C1-6)烷基，其中所述芳基和杂环可进一步任选被1-4个独立地选自下述基团的非氢取代基取代：卤素、羟基、氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1 -6)烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-6)酰基氨基、氨基(C1-6)酰基、一或二(C1-6)烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、(C1-6)硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、(C1-6)烷氧基、(C6-10)芳氧基、氨基羰基氧基、一或二(C1-6)烷基氨基羰基氧基、一或二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一或二(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基羰基氧基、(C1-6)烷基磺酰基、(C6-10)芳基磺酰基、(C6-10)芳(C1-6)烷基磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、(C6-10)芳(C1-6)烷基磺酰基氨基、(C1-6)烷氧基羰基氨基、(C6- 10)芳(C1-6)烷氧基羰基氨基、C6-10芳氧基羰基氨基、一或二(C1-6)烷基氨基硫代羰基、(C6-10)芳(C1-6)烷氧基、羧基、(C1-6)羧基烷基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、(C1-6)烷硫基和C6-10芳硫基。
优选的式IV化合物的实例包括：4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-苄基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-环己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，5-甲硫基4-(2-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-噻吩-2-甲脒，4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(3-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，和4-(4-异噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；及其可药用盐和前药。
第七组优选的化合物是定义如下的式I化合物、或其可药用盐或前药，其中：X是硫或氧，优选为硫；Y是共价键或-NH-，优选为共价键；Z是NR5R6；R1是氢、氨基、羟基或卤素，优选为氢；R4、R5和R6独立地为氢、C1-4烷基、氨基、C1-4烷氧基或羟基，并且优选全部为氢；R3是氢，C1-6烷硫基，任选被OH、NH2、COOH或氨基羰基取代的C1-6烷基，或C1-6烷氧基、优选为甲硫基或甲基；且R2是烷基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、芳烯基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、二(芳烷基磺酰基)氨基、二(芳烯基磺酰基)氨基、二(芳基磺酰基)氨基、或二(杂芳基磺酰基)氨基，其中任一含芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代；或氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、一烷基一芳烷基氨基、一杂环氨基、二杂环氨基、一烷基一杂环氨基，其中任一含芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代，并且任一含杂环的基团可任选被环取代；或烷酰基氨基、烯酰基氨基、炔酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、芳烯酰基氨基、杂芳酰基氨基、杂芳基烷酰基氨基，其中任一所述基团可任选在芳环上被取代；或烷氧基和烷硫基，二者任一可任选被取代；或芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳烯基磺酰基，其中任一所述基团可任选在芳环上被取代；或烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基，其中任一含芳基的基团可任选在芳环上被取代；或甲酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代酰基氨基。
优选的任选取代基是卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基、C6-10芳基，C6-10芳氧基、C6-10芳基甲氧基(其中在这些含芳基取代基上的芳基可进一步任选被一个或两个氯、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、羟基、硝基、三氟甲基、羧基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚丙二氧基、或氨基取代)、C1-6氨基烷基、羧基、烷基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚丙二氧基、氨基、一或二(C1-6)烷基氨基、一或二-C6-10芳基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-8酰基氨基、C1-8烷氧基羰基、C1-6烷酰基氨基、C6-14芳酰基氨基、C1-6羟基烷基、甲基磺酰基、苯基磺酰基、噻吩基(进一步可任选被一个或两个氯、氨基、甲基、甲氧基、或羟基取代)和四唑基。
在该实施方案的一个方面，R2优选为C1-6烷基磺酰基氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基氨基、C6-10芳(C2-6)烯基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、二(C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基)氨基、二(C6-10芳(C2-6)烯基磺酰基)氨基、二(C6-10芳基磺酰基)氨基、或二-(杂芳基磺酰基)氨基，其中任一含芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代。
在本发明该实施方案中，尤其优选的R2包括C6-10芳基磺酰基氨基、二-(C6-10芳基磺酰基)氨基、C6-10芳(C1-3)烷基磺酰基氨基、二-(C6-10芳(C1-3)烷基磺酰基)氨基、噻吩基磺酰基氨基，任一所述基团可任选在芳环上被取代。
当R2是取代的磺酰基氨基时，有用的R2的含义包括联苯基磺酰基氨基、二(联苯基磺酰基)氨基、萘-2-基磺酰基氨基、二(萘-2-基磺酰基)氨基、6-溴萘-2-基磺酰基氨基、二(6-溴萘-2-基磺酰基)氨基、萘-1-基磺酰基氨基、二(萘-1-基磺酰基)氨基、2-甲基苯基磺酰基氨基、二-(2-甲基苯基磺酰基)氨基、3-甲基苯基磺酰基氨基、二-(3-甲基苯基磺酰基)氨基、4-甲基苯基磺酰基氨基、二-(4-甲基苯基磺酰基)氨基、苄基磺酰基氨基、4-甲氧基苯基磺酰基氨基、二-(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基、4-碘苯基磺酰基氨基、二-(4-碘苯基磺酰基)氨基、3，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基、双-(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)氨基、2-氯苯基磺酰基氨基、二(2-氯苯基磺酰基)氨基、3-氯苯基磺酰基氨基、二(3-氯苯基磺酰基)氨基、4-氯苯基磺酰基氨基、二(4-氯苯基磺酰基)氨基、苯基磺酰基氨基、二(苯基磺酰基)氨基、4-叔丁基苯基磺酰基氨基、二(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基、2-苯基乙烯基磺酰基氨基、和4-(苯基磺酰基)噻吩-2-基磺酰基氨基。
在该实施方案的另一个方面，R2优选为氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、一(C6-10)芳基氨基、二(C6-10)芳基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳基氨基、一芳(C1-6)烷基氨基、二(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(C1-6)烷基一杂芳基氨基，其中任一含芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代。
在本发明该实施方案中，尤其优选的R2包括一(C6-10)芳基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳基氨基、一(C6-10)芳(C1-3)烷基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳(C1-3)烷基氨基、一杂芳基氨基、和一(C1-6)烷基一杂芳基氨基。合适的杂芳基氨基的实例包括1，3-噻唑-2-基氨基、咪唑-4-基氨基、喹啉-2-基氨基和喹啉-6-基氨基。
当R2是取代的氨基时，有用的R2的含义包括苯氨基、萘-2-基氨基、萘-1-基氨基、4-(联苯基)噻唑-2-基氨基、4-(苯基)噻唑-2-基氨基、4-苯基-5-甲基噻唑-2-基氨基、4-羟基-4-三氟甲基噻唑-2-基氨基、3-苯基苯基氨基、嘧啶-2-基氨基、4-异丙基苯基氨基、3-异丙基苯基氨基、4-苯基苯基氨基、3-氟-4-苯基苯基氨基、3，4-亚甲二氧基苯基氨基、正丁基苯基氨基、N-甲基-N-(2-甲基苯基)氨基、3-硝基苯基氨基、4-甲氧基苯基氨基、3-甲氧基苯基氨基、2-甲氧基苯基氨基、2-甲基苯基氨基、3-甲基苯基氨基、3，4-二甲基苯基氨基、3-氯苯基氨基、4-氯苯基氨基、4-(3-氟-4-甲基苯基)氨基、4-(茚满(indan)-5-基)氨基、苄基氨基、茚满基(indanyl)甲基氨基、2，3-二氢苯并呋喃基甲基氨基、2-苯基咪唑-5-基氨基、3-羟基苄基氨基、3-苯氧基苯基氨基、4-苯氧基苯基氨基、3-苄氧基苯基氨基、4-苄氧基苯基氨基、喹啉-6-基氨基、喹啉-3-基氨基、4-(苯基氨基)苯基氨基、4-(4-乙基苯基)苯基氨基、4-(二甲基氨基)苯基氨基、4-环己基苯基氨基、4-(9-乙基咔唑-3-基)氨基、4-(叔丁基)苯基氨基、或4-甲硫基苯基氨基。
在该实施方案的另一方面，R2优选为酰基氨基，例如烷酰基氨基、烯酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、芳烯酰基氨基、杂芳酰基氨基、杂芳基烷酰基氨基，任一所述基团可任选在芳环上被取代。
在本发明该实施方案中，尤其优选的R2包括(C6-10)芳基羰基氨基、C6-10芳(C1-3)烷基羰基氨基、C6-10芳(C2-3)烯基羰基氨基、C6-10芳氧基(C1-3)烷基羰基氨基、C3-8环烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、和杂芳基羰基氨基、例如呋喃基羰基氨基、和喹啉基羰基氨基。
当R2是酰基氨基时，有用的R2的含义包括3-羟基苯基羰基氨基、2-苯基乙烯基羰基氨基、苯基羰基氨基、环己基羰基氨基、4-甲基-3-硝基苯基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、5-(3，5-二氯苯氧基)呋喃-2-基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、喹啉-2-基羰基氨基、4-乙氧基苯基羰基氨基、苯氧基甲基羰基氨基、和3-甲基苯基羰基氨基。
在该实施方案的另一方面，R2优选为C6-10芳氧基、C6-10芳(C1-6)烷氧基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、或C6-10芳(C2-6)烯基磺酰基，任一所述基团可任选在芳环上被取代。在本发明该实施方案中，尤其优选的R2包括C6-10芳氧基、和C6-10芳基磺酰基。
当R2是芳氧基或芳基磺酰基时，有用的R2的含义包括苯氧基、萘氧基、苯基磺酰基、和萘基磺酰基。
包括在本发明第七个实施方案内的代表性化合物包括：5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒4-[(4-环己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯4-[(氨基硫代(thioxo)甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲脒4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒4-{[(3-羟基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(环己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲脒4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲脒4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(2-萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒4-[二(2-萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[(6-溴(2-萘基))磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{二[(6-溴(2-萘基))磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒4-[二(萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{二[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{{(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{二[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{二[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[苄基磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲脒及其盐例如盐酸盐或三氟乙酸盐和其前药。使用方法和药物组合物
对于医药应用，可药用酸加成盐，那些阴离子不显著地引起毒性或有机阳离子药理活性的盐是优选的。酸加成盐可通过将式I有机碱与有机酸或无机酸反应、优选通过在溶液中接触来反应，或者通过在本领域技术人员可利用的文献中详细描述的标准方法制得。有用的有机酸的实例是羧酸例如马来酸、乙酸、酒石酸、丙酸、富马酸、羟乙磺酸、琥珀酸、环己氨磺酸、新戊酸等；有用的无机酸有例如氢卤酸如HCl、HBr、HI；硫酸；磷酸等。用于形成酸加成盐的优选的酸包括HCl和乙酸。
本发明化合物代表着一类新的金属、酸性、巯基和丝氨酸蛋白酶的有力的抑制剂。能被本发明化合物抑制的丝氨酸蛋白酶的实例包括白细胞嗜中性白细胞弹性蛋白酶，涉及肺气肿发病的一种蛋白酶解酶；胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶、消化酶；胰弹性蛋白酶、和组织蛋白酶G，也与白细胞有关的一种胰凝乳蛋白酶样蛋白酶；凝血酶和Xa因子，在血液凝结路径中的蛋白酶解酶。抑制嗜热菌蛋白酶，一种金属蛋白酶，和胃蛋白酶，一种酸性蛋白酶也是本发明化合物的应用。优选采用本发明化合物来抑制胰蛋白酶样蛋白酶。
抑制尿激酶纤溶酶原激活剂的本发明化合物可用于治疗过度细胞生长疾病状态。因此，抑制尿激酶的本发明化合物可用作抗血管生成剂、抗关节炎剂、抗炎剂、抗侵袭剂、抗转移剂、抗再狭窄剂、抗骨质疏松剂、抗视网膜病剂(用于血管生成依赖性视网膜病)、避孕剂、和肿瘤(tumoristatic)静止治疗剂。例如，这样的治疗剂可用于治疗多种疾病，包括但不限于良性前列腺肥大、前列腺癌、肿瘤转移、再狭窄、和牛皮癣。本发明还提供了通过施用式I化合物来抑制细胞外蛋白酶解，治疗良性前列腺肥大、前列腺癌、肿瘤转移、再狭窄、和牛皮癣的方法。对于其终用途的应用，本发明化合物酶抑制特性的效力和其它生化参数易于通过本领域众所周知的标准生化技术确定。对于该应用，实际剂量范围取决于通过临床诊断确定的所治疗患者或动物的疾病的性质和严重程度。为了实现有效治疗作用，预计一般的剂量范围是约0.01-50mg、优选0.1-约20mg/kg/天。
抑制胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的本发明化合物的一个终用途的应用是治疗胰腺炎。对于其终目的应用，本发明化合物酶抑制特性的效力和其它生化参数易于通过本领域众所周知的标准生化技术确定。对于其特定应用，实际剂量范围当然取决于通过临床诊断确定的所治疗患者或动物的疾病的性质和严重程度。为了实现有效治疗作用，预计一般的剂量范围是约0.01-50mg、优选0.1-约20mg/kg/天。
由具有抑制Xa因子或凝血酶能力而特别的本发明化合物具有多种治疗应用。作为Xa因子或凝血酶抑制剂，本发明化合物能抑制凝血酶生成。因此，这些化合物可用于治疗或预防其特征是涉及凝血酶生成或作用的异常静脉或动脉血栓形成的病症。这些病症包括但不限于深度静脉血栓形成；在脓毒性休克、病毒感染和癌症期间发生的播散性血管内凝血病；心肌梗塞；中风；冠状动脉搭桥；眼睛中纤维蛋白形成；髋部复位；和由于溶解血栓治疗或经皮腔内冠状血管成形术(PCTA)所致的血栓形成。
由于Xa因子和凝血酶对细胞型宿主例如平滑肌细胞、内皮细胞和嗜中性白细胞的作用，本发明化合物还可用于治疗或预防成人呼吸窘迫综合征；炎性反应；伤口愈合；再灌注损伤；动脉粥样硬化；和损伤例如囊式血管成形术、动脉粥样斑块切除术、和动脉斯滕特氏印模放置后的再狭窄。本发明化合物可用于治疗瘤形成和转移以及神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。
当用作凝血酶或Xa因子抑制剂时，本发明化合物可以以有效量施用，所述有效量为约0.1-约500mg/kg、优选0.1-30mg/kg体重/天，每天一次施用或分2-4次施用。
人白细胞弹性蛋白酶是在炎性位点由多形核白细胞释放的，因此是引起多种疾病的原因。预期本发明化合物具有抗炎作用，可用于治疗痛风、类风湿性关节炎和其它炎性疾病，以及可用于治疗肺气肿。本发明化合物的白细胞弹性蛋白酶抑制特性可通过下述方法确定。已有人表明组织蛋白酶G参与关节炎、痛风和肺气肿、以及由肺感染引起的肺侵染的疾病病症。对于其终用途的应用，式I化合物的酶抑制特性易于通过本领域众所周知的标准生化技术确定。
本发明化合物的组织蛋白酶G抑制活性是通过下述方法测定的。通过Baugh等人，Biochemistry 15：836(1979)的方法获得部分纯化的人组织蛋白酶G的制备物。白细胞颗粒是制备白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G(胰凝乳蛋白酶样活性)的主要来源。将白细胞裂解并分离出颗粒。用0.20M乙酸钠，pH4.0提取白细胞颗粒，用含有0.05M NaCl的0.05 M Tris缓冲液，pH8.0将提取物在在4℃透析过夜。在透析期间蛋白部分沉淀出来，并通过离心进行分离。这部分含有大多数具有胰凝乳蛋白酶样活性的白细胞颗粒。制备各种酶的特定底物，即N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-硝基酰苯胺和Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-硝基酰苯胺。后者不被白细胞弹性蛋白酶水解。在含有0.50 MNaCl、10％二甲亚砜和0.0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-硝基酰苯胺底物的2.00 mL 0.10 M Hepes缓冲液，pH7.5中测定酶制备物。在405nm于25℃监测对硝基酰苯胺的水解。
对于本发明化合物作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂和组织蛋白酶G抑制剂的应用，有用剂量范围取决于通过临床诊断确定的疾病的性质和严重程度，0.01-10mg/kg体重/天的剂量适用于上述疾病。
本发明化合物的其它应用包括分析商品试剂酶的活性位点浓度。例如，组织蛋白酶是作为标准试剂供应以在临床上定量测定胰液和粪便中的组织蛋白酶活性。这样的测定是用于诊断胃肠道和胰腺疾病。商业供给的胰弹性蛋白酶是用作定量测定血浆中α1-抗胰蛋白酶的试剂。在严重炎性疾病期间血浆α1-抗胰蛋白酶的浓度增加，并且α1-抗胰蛋白酶不足与肺病的发病率增加有关。本发明化合物可用于通过将以市售试剂供应的弹性蛋白酶滴定测量标准化来提高这些测定的精确度和再现性。参见US专利4499082。
在特定蛋白纯化期间，一些蛋白提取物中的蛋白酶活性是可使得蛋白分离操作结果复杂并且破坏该结果的经常发生的问题。在纯化步骤期间，能够与各种蛋白酶解酶紧密结合的本发明化合物可抑制存在于这样的提取物中的一些蛋白酶。
本发明化合物可施用给能经受本发明化合物有益作用的任何动物。在这样的动物当中，最重要的是人，但是本发明并不限于此。
本发明药物组合物可通过能实现其预期目的的任何手段施用。例如，可通过非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、或经眼途径给药。或者，或并行地，可通过口服途径给药。给药剂量将取决于治疗对象的年龄、健康状况、和体重、同时进行的治疗的种类、以及若有的话治疗频率、和所需效果的性质。
除了药物活性化合物以外，本发明新药物组合物还可以含有合适的可药用载体，包括赋形剂有助于将活性化合物加工成可药用制剂的和辅料。
本发明药物制剂是通过其自身已知的方法制得的，例如常规的混合、制粒、制糖锭、溶解或冷冻干燥操作。因此，口服药物制剂可这样获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选将所得化合物磨碎，如果需要或必需的话，加入合适的辅料，然后将颗粒化合物加工成片剂或锭核。
合适的赋形剂有(特别是)填充剂，例如糖如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制备物和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂，例如使用如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮的淀粉糊。如果需要的话，可加入崩解剂例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐如藻酸钠。辅料尤其有流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。如果需要的话，可给锭核提供抗胃液的合适包衣。对于此，可使用浓糖溶液，该溶液可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化钛，涂漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抗胃液的包衣，可使用适当纤维素制备物例如邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可将染料或色素加到片剂或锭剂包衣中，以例如识别或表示活性化合物剂量组合的特征。
可口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合型胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油和山梨醇制成的封闭软胶囊。推入配合型胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，这种颗粒可以与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁以及任选使用的稳定剂混合在一起。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油或液体石蜡中。此外，还可以加入稳定剂。
合适的非胃肠道给药制剂包括水溶形式例如水溶性盐、碱溶液和环糊精包埋络合物形式的活性化合物的水溶液。尤其优选的盐是盐酸盐和乙酸盐。可使用一种或多种改性或未改性环糊精来稳定个提高本发明化合物的水溶解度。适用于该用途的环糊精公开在美国专利4,727,064、4,764,604、和5,024,998中。
此外，可施用作为适当油注射悬浮液的活性化合物的悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油、芝麻油、或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400(本发明化合物溶于PEG-400)。水注射悬浮液可含有能提高悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇、和/或葡聚糖。悬浮液还可任选含有稳定剂。制备方法
用于制备本发明化合物的很多合成方法一般包括从羧酸衍生物例如酯或腈形成脒。在合成方法中，在-15℃-5℃、优选0℃，在惰性气氛下(例如在氮气或氩气氛下)，将路易斯酸例如三甲基铝加到在非质子传递溶剂例如甲苯内的氨源例如氯化铵中。将适当羧酸衍生物加到该混合物中，并将该混合物加热回流预定时间、优选1-24小时、最优选1小时。将所得溶液冷却至室温，并通过已知方法分离出脒产物。合成描述
以化学式表示的合成方案列在合成方案描述的后面。
合成方案1a
合成方案1a描述的是其中X＝O或S、R3＝烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基，Y＝一个键，且Z＝NR5R6的式I化合物的一般合成方法。当化合物2和3的R22和R21保留在终产物中时，它们分别相当于式I的R2和R3。否则R22和R21代表进一步转化后能变成式I的R2和R3的基团。
用其中X＝O或S的被两个离去基团适当取代的杂环作为原料，然后通过适当亲核试剂(优选欲取代的基团R21或R22的阴离子)置换离去基团，以生成单或二取代的杂环。离去基团的实例包括卤素(氯、溴、或碘)、磺酸酯(甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)或砜(甲基磺酰基)。优选的亲核试剂包括硫醇或醇的阴离子，它们具有碱金属或碱土金属例如钠、锂、钾、镁或铯，或者在有些情况下过渡族金属例如锌、铜或镍作为抗衡离子。当所用的亲核试剂在碳上含有阴离子时，对于该转化可使用催化置换。催化剂的实例包括含钯、银或Ni盐的化合物。
合成方案1b
合成方案1b描述的是在其中X＝N、O或S，R22和R21如合成方案1a中所定义的式I化合物中，提供Y(CNR4)Z官能团的方法。根据化合物3中基团W的性质，可使用数种方法将W转化成Y(CNR4)Z。
当3中的W是氰基(CN)、伯酰胺(CONH2)或酯(CO2R23)时，可通过用由络合在氨上的路易斯酸构成的试剂处理来将其转化成未取代的脒5(即其中Y＝一个键，Z＝NR5R6，且R4、R5、R6＝H)。该络合物是通过在对所用路易斯酸呈惰性的溶剂中用适当路易斯酸、优选三烷基铝、最优选三甲基或三乙基铝处理氨或铵盐、优选卤化铵、最优选氯化铵或溴化铵而制得的。例如，当使用三烷基铝路易斯酸与卤化铵时，反应是这样进行的，失去一当量的烷烃，生成氨的二烷基卤化氯络合物(参见例如Sidler，D.R.，等人，J.Org.Chem.，59：1231(1994))。适当溶剂的实例包括不饱和烃例如苯、甲苯、二甲苯、或均三苯，优选甲苯，或卤代烃例如二氯乙烷、氯苯或二氯苯。该脒化反应通常在高温下，优选40-200℃，更优选80-140℃，最优选在80-120℃的溶剂回流温度下进行。
当W是氰基(CN)时，还可以用由络合到一或二取代胺HNR5或HNR5R6上的路易斯酸、优选三烷基铝组成的试剂处理来直接转化成一或二取代的脒5(R4、R5、R6＝H)(Garigipati，R.，Tetrahedron Lett.31：1969(1990))。或者，可用铜盐例如氯化亚Cu(I)催化该一或二取代胺的相同加成(Rousselet，G.，等人，Tetrahedron Lett.34：6395(1993))。
当3中的W是羧基(CO2H)时，可通过首先用多种众所周知的脱水剂(例如二环己基碳二亚胺)和醇(R23OH)酯化成4来将其间接转化成未取代的脒5。4更优选如下所述制得：首先用HCl与另一种酸的酸酐例如亚硫酰氯、POCl3、PCl3、PCl5、或更优选的草酰氯，在加入或不加入催化剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)条件下形成酰氯，然后用醇R23OH处理来形成酯4。可通过用络合到氨上的路易斯酸处理来转化成未取代的脒5(R4、R5、R6＝H)。
脒5还可以如下所述间接制得：通过在醇R23OH(R23＝烷基、支链烷基或环烷基，优选Me或Et)存在下，最优选该醇用作溶剂，暴露于强酸例如卤化氢、HBF4或其它非亲核性酸，最优选HCl气体将3(W＝CN)转化成亚氨基醚6。或者当W＝CONH2时，可通过用三烷基氧翁盐(Meerwein’s盐)处理来转化成亚氨基醚。对于任一种情况，用氨(R5、R6＝H)或一或二取代的胺(HNR5R6)处理亚氨基醚6都可以获得相应的脒5(即通过标准的Pinner合成：Pinner，A.，DieIminoaether und ihre Derivate，Verlag R.Oppenheim，Berlin(1892))。
当3中的W＝NH2时，用其中Z＝烷基且L为离去基团例如O-烷基优选OMe的试剂Z(CNR4)L处理可获得脒135(Z＝烷基)的子化合物-5的同分异构体(式I，其中Y＝NH，Z＝H或烷基)。用于该反应的试剂的实例包括亚氨乙酸甲酯或乙酯盐酸盐。或者，用原甲酸三烷基酯，优选原甲酸三甲酯或三乙酯处理，然后用胺R4NH2处理，可获得相应的甲脒135(Z＝H)(式I，其中Y＝NH，Z＝H)。
当W＝NH2时，可以用试剂Z(CNR4)L处理3，其中R4＝H，Z＝NR5R6，且L是离去基团例如吡唑、甲基吡唑、SO3H、S-烷基、S-芳基、三氟甲磺酸酯(OTf)或三氟甲磺酰胺(NHTf)，优选为吡唑、SO3H或三氟甲磺酰胺(NHTf)。这些试剂的实例包括氨基亚氨基磺酸(Miller，A.E.和Bischoff，J.J.，Synthesis，777(1986))和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(Bernatowicz，M.S.，等人，J.Org.Chem.57：2497(1992))。这样的处理可直接获得胍136(式I，其中Y＝NH、Z＝NR5R6)。或者，也可以使用其中Z＝NHP2，且L是离去基团例如吡唑、甲基吡唑、SO3H、S-烷基、S-芳基、三氟甲磺酸酯(OTf)或三氟甲磺酰胺(NHTf)的试剂Z(CNP1)L，以获得保护的胍(P1、P2＝烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或类似于在合成方案4a中所述的结合聚合物的烷氧基羰基)，然后可除去保护基P1和P2以获得未取代的136(R4、R5和R6＝H)。保护胍的益处在于：引入胍官能团后，当需要进一步转化时，未保护的胍不稳定。这些保护试剂的实例包括保护剂例如N，N’-二(叔丁氧基羰基)-S-甲基硫脲(Bergeron，R.J.和McManis，J.S，J.Org.Chem.52：1700(1987))、N，N’-二(苄氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒或N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(Bematowicz，M.S.，等人，Tetrahedron Letters，34：3389(1993))、N，N’-二(苄氧基羰基)-N″-三氟甲磺酰基胍、和N，N’-二(二(叔丁氧基羰基)-N″-三氟甲磺酰基胍(Feichtinger，K.，等人，J.Org.Chem.63：3804(1998))。这些保护基的详细描述和实例及其在保护脒方面的应用在合成方案4a、4b和5中作了进一步描述。
当3中的W是酯(CO2R23)或羧基(CO2H)时，可如下所述间接转化成N-取代或未取代的甲基脒(式I，其中Y＝CH2，Z＝NR5R6)：首先用多种众所周知的还原剂将酯或羧基还原。当3中的W是酯(CO2R23)时，还原剂的实例包括氢化锂铝(LAH)和硼氢化钠。当3中的W是羧基(CO2H)时，还原剂的实例包括LAH和络合到THF、二甲基硫化物、二甲基胺或吡啶上的硼烷。如下所述将所得羟基甲基衍生物(W＝CH2OH)转化成氰基甲基衍生物(W＝CH2CN)，首先形成离去基团(W＝CH2L)，其中L是卤素(氯、溴或碘)或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。然后可通过方法用氰化物置换L：使用或不使用催化剂例如冠醚，在极性溶剂例如DMF中使用金属氰化物例如LiCN、NaCN、KCN或CuCN进行处理，以获得氰基甲基衍生物(参见例如Mizuno，Y.，等人，Synthesis，1008(1980))。更优选地，W＝CH2OH向W＝CH2CN的转化可如下所述得以实现：通过Mitsunobu反应(Mitsunobu，O.，Synthesis，1(1981))，使用偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯、Ph3P和氰化物来源例如HCN或更优选的丙酮氰醇进行转化(Wilk，B.Synthetic Commun.23：2481(1993))。在关于将3(W＝CN)转化成5(经由6直接或间接)所描述的条件下处理所得氰基甲基中间体(W＝CH2CN)，有获得相应的脒基甲基产物。
合成方案1c
当不能商购获得时，烷硫基噻吩(3，X＝S，R1＝OH或NH2，R21＝SR54，W＝CN、CO2R23、CONH2)可通过在合成方案1c中描述的方法合成得到。在合适的介质中，在两种烷化剂R54L和WCH2L以及碱存在下，将二硫化碳与丙二酸衍生物(R52CH2R22)缩合，以获得3(Dolman，H.，欧洲专利申请0 234 622 Al(1987))。当R22＝R52＝CN时，所得R1将是NH2；当R22＝R52＝CO2R时23，所得R1将是OH；并且当R22和R52＝CN、CO2R23时，根据反应条件和试剂的加入顺序，可以选择所得R1使其为OH或NH2(且R22＝CN或CO2R23)。适用于该转化的丙二酸衍生物的实例包括但不限于丙二酸二酯例如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯(R52、R22＝CO2R23，R23＝Me或Et)，丙二腈(R52、R22＝CN)，或氰乙酸甲酯或乙酯(R52＝CO2R23，R22＝CN，R23＝Me或Et)。离去基团包括卤素例如氯、溴或碘，优选溴或碘，或磺酸酯例如甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。烷化剂R54L的实例包括伯或仲烷基、烯丙基或芳烷基卤化物或磺酸酯，例如甲基碘、异丙基溴、烯丙基溴、苄基氯或三氟甲磺酸甲酯，或2-卤代乙酸酯例如2-溴乙酸叔丁酯。烷化剂WCH2L的实例包括2-氯乙腈、2-溴乙酸甲酯或2-溴乙酰胺。合适的介质通常是极性非质子传递溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)，优选为DMF。
或者，化合物3(R22＝CN)可由前体138(得自丙二腈、R54L和二硫化碳)、巯基乙酸酯WCHSH和碱在合适的极性溶剂、优选甲醇中合成得到(Tominaga，Y.，等人，J.Heterocyclic Chem.31：771(1994))。
当3在R1含有氨基时，可通过在合适的溶剂中用亚硝化剂将其重氮化，随后失去氮以生成其中R1＝H的3。亚硝化剂包括四氟硼酸亚硝翁、亚硝酸，或更优选的亚硝酸烷基酯例如亚硝酸叔丁酯。合适的溶剂是对亚硝化剂稳定的溶剂，优选DMF、苯或甲苯。
合成方案1d
当不能商购获得时，在合成方案1a中使用的杂环前体1或2(X＝O、S；W＝CO2R23，COOH；L＝卤素)可通过合成方案1d所示的方法制得。根据所用条件，用卤素(Cl2、Br2或I2，优选Br2)或N-卤代琥珀酰亚胺试剂，优选N-溴琥珀酰亚胺(NBS)处理化合物例如129，直接获得了1或2。关于合适溶剂以及选择性地生成1或2的条件的描述参见Karminski-Zamola，G.等人，Heterocycles 38：759(1994)；Divald，S.，等人，J.Org Chem.41：2835(1976)；和Bury，P.，等人，Tetrahedron 50：8793(1994)。
合成方案2a
合成方案2a表示的是化合物12的合成，化合物12代表着其中R2是式II的亚类化合物，其中Ar＝2-噻唑基、Y＝一个键且Z＝NR5R6。以化合物1(L＝Br)作为原料，使用在合成方案1a中讨论的顺序置换，可首先引入R21以生成7。然后用金属氰化物例如氰化铜(I)、氰化钠或氰化锂，最优选氰化铜(I)在极性非质子传递溶剂、优选DMF或DMSO中于80-200℃、优选100-140℃进行第二次置换反应，以生成8。通过关于将3转化成4所描述的任一方法进行酯化后，通过用本领域众所周知的任一方法处理腈来转化成硫代酰胺(参见例如Ren，W.，等人，J.Heterocyclic Chem.23：1757(1986)和Paventi，M.与Edward，J.T.，Can.J.Chem.65：282(1987))。优选方法是，在极性溶剂例如丙酮、甲醇或DMF，优选甲醇中，在碱例如三烷基或杂环胺存在下，用硫化氢处理腈。可通过标准Hantzsch噻唑合成法来转化成噻唑，然后如合成方案1b所述形成脒。
合成方案2b
合成方案2b表示的是代表着其中R2是式II的亚类化合物的化合物的合成，其中除了给Ar＝2-噻唑基(20)(见12，合成方案2a)提供了另一可供选择的途径以外，还提供了其中Ar＝2-噁唑基(16)或2-咪唑基(18)(Y＝一个键且Z＝NR5R6)的式II化合物。以化合物9作为原料，依据Gribble，G.W.等人，Tetrahedron Lett.29：6557(1988)的方法，用四卤代邻苯二甲酸，优选四氟或四氯邻苯二甲酸将腈选择性水解，可生成7。可用关于将3转化成4所讨论的方法完成向酰氯的转化，优选在催化量的DMF存在下在二氯甲烷中用草酰氯实现该转化。可在合适的溶剂例如DMF、二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，在酸清除剂，优选N，N-二异丙基乙胺(DIEA)或吡啶存在下，将该酰氯与氨基酮(R26COCH(R27)NH2)偶联，以生成共有中间体14。或者，可将酰氯与较少取代的氨基酮(R26COCH2NH2)偶联，然后任选在碱优选NaH或t-BuOK存在下用烷化剂R27L烷化。可通过Suzuki，M.，等人，Chem.Pharm.Bull.34：3111(1986)的方法将14转化成相应的2-噁唑基(15)、2-咪唑基(17)或2-噻唑基(19)酯，然后依据合成方案1b进行脒化。此外，在与17转化成18相同的条件下，当进行延长时间、优选2小时以上时，酮酰胺14可直接转化成咪唑基衍生物18。
合成方案2c
合成方案2c描述了结构27、29和31所分别表示的噁唑、咪唑和噻唑的一般合成路线。通过本领域众所周知的方法将酸2(见合成方案1a)转化成酯(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，JohnWiley和Sons，Inc.1991)。例如甲酯21可通过在适当溶剂例如甲醇中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理该酸而形成。或者，在适当溶剂例如二氯甲烷中，用草酰氯和催化量二甲基甲酰胺(DMF)处理该酸以生成酰氯，然后用甲醇处理酰氯来生成甲酯。在适当溶剂例如DMF中，用钯(O)催化剂例如钯四(三苯基膦)、和烷基锡烷例如六正丁基二锡烷或氯化三丁基锡于高温下(50℃-120℃)处理酯21，以生成通式22芳基锡烷(Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25：508-524(1986))。然后在钯(O)催化剂存在下用酰氯处理锡烷22，以生成酮23。用氨/氯化铵处理该酮以生成胺24。或者，将该酮与叠氮化物例如叠氮化钠在合适的溶剂例如DMF中反应，并用合适的还原剂，例如在披钯炭和酸例如HCl存在下的催化氢化，将所得叠氮基酮还原成胺23(Chem.Pharm.Bull.33：509-514(1985))。酮酰胺25是通过将酮基胺24与各种适当官能化的酰氯偶联而形成的。或者，可用多种肽偶联试剂例如1，3-二环己基碳二亚胺(Sheehan，J.C.等人，J.Am.Chem.Soc.，77：1067(1955))或Castro’s试剂(BOP，Castro，B.，等人，Synthesis 413(1976))进行酰胺偶联。在另一方法中，通过在适当溶剂例如DMF中与各种酰胺盐反应，可直接由酮23生成酰胺25。所述酰胺盐是通过用合适的碱例如氢化钠(NaH)处理酰胺而生成的。例如，在DMF中于0℃用NaH处理乙酰胺来生成乙酰氨基钠。使用类似于在合成方案2b中显示的方法，将酮酰胺25环化成噁唑26、咪唑28和噻唑30。在回流的甲苯中用三甲基铝和氯化铵处理噁唑26、咪唑28和噻唑30，以分别生成脒27、29和31。
合成方案2d
合成方案2d表示的是实施例42-43化合物的制备，其中R21和R43在式I中分别相当于基团R3和R2。可通过用碱例如正丁基锂或仲丁基锂处理，然后用氯化三甲基锡处理，来将酸2转化成锡烷。然后可通过本领域众所周知的方法将所得酸转化成酯22(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley和Sons，Inc.1991)。例如甲酯可通过在适当溶剂例如甲醇中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理该酸而制得。可在催化量钯催化剂例如钯四(三苯基膦)存在下将锡烷22与合适的卤化物反应，以生成酯32(Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25：508-524(1986))。然后在回流的甲苯中将这些酯与三烷基铝和氯化铵反应，以生成脒33。对于R43Ln(n＝2)，可将其与芳基、杂芳基或乙烯基硼酸或酯交叉偶联，以生成化合物34(Miyaura，N.和Suzuki，A.，Chem.Rev.95：2457-2483(1995))。该反应通常是在催化量钯(O)催化剂例如钯四(三苯基膦)和碱例如碳酸钾存在下在DMF中于90℃进行的。也可以用芳基、杂芳基和乙烯基锡烷代替硼酸或酯来进行类似交叉偶联反应。可以按照上述方法将这些酯转化成脒35。
合成方案2e
合成方案2e是在合成方案2b中描述的方法的变型，其是合成这样的式II化合物：其中Ar＝2-噻唑基、2-噁唑基或2-咪唑基(Y＝一个键且Z＝NR5R6)，但是16、18或20在取代基R26和R27相对位置的区域异构体。在合成方案2b中，已通过2-噁唑基衍生物39的合成作了举例说明。因此，可通过本领域众所周知的多种酰胺偶联剂将酸13与含羟基的胺R27CH(NH2)CH(R26)OH偶联，以生成酰胺36(参见Bodanszky，M.和Bodanszky，A.，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，New York(1984))。更优选地，可用在描述将3转化成4时所提及的任一方法将13转化成相应的酰氯，然后在适当溶剂例如DMF、二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，在酸清除剂，优选N，N-异丙基乙胺(DIEA)或吡啶存在下，用R27CH(NH2)CH(R26)OH处理，以生成36。可用多种本领域已知的常规方法(参见例如F.Carey，F.A.，Sundberg，R.J.Advanced Organic Chemistry，Part B：Reactions and Synthesis，3rd Edition，Plenum Press，NewYork(1990))，优选通过温和的Moffatt-型氧化例如Swern氧化(Mancuso，A.J.，Huang，S.L.and Swern，D.，J.Org.Chem.3329(1976))或更优选使用Dess-Martin试剂(Dess，D.B.andMartin，J.C.，J.Org.Chem.48：4155(1983))将醇36氧化成醛37(R26＝H)或酮37(R26＝烷基、芳基、芳烷基、杂环)。转化成杂环(对于噁唑)可用多种试剂，包括三氯氧化磷、P2O5或亚硫酰氯来实现(参见Moriya，T.，等人，J.Med Chem.31：1197(1988)及其所引用的参考文献)。或者可用Burgess试剂或在Mitsunobu条件下将37环合，以获得相应的噁唑啉基衍生物(Wipf，P.和Miller，C.P.，Tetrahedron Lett.3：907(1992))。最后按照合成方案1b中描述的方法脒化生成39，完成了该合成。
合成方案2f
合成方案2f描述的是结构43噻唑的一般合成方法(式II，X＝S，Ar＝噻唑基)。在合适溶剂例如甲醇、或吡啶中，在碱例如三乙胺存在下，用硫化氢(H2S)处理结构40腈，以生成硫代酰胺41(Ren，W.等人，J Heterocyclic Chem.23：1757-1763(1986))。然后可在合适的反应条件下，例如在回流的丙酮或加热至50℃-80℃的DMF中，用各种卤代酮42、优选溴酮处理硫代酰胺41，以生成噻唑43(Hantzsch，A.R.等人，Ber.20：3118(1887))。
合成方案2g
合成方案2g表示的是结构42所示2-卤代酮的一条合成路线，42是在如合成方案2a和2f所述的噻唑基衍生物的合成中使用的化合物。2-溴酮42(L＝Br)是通过在合适溶剂例如氯仿或乙酸中用适当溴化剂例如Br2或N-溴琥珀酰亚胺处理酮44而制得的(EP 0393936 Al)。
或者，用以聚合物作为载体的循环剂例如聚(4-吡啶)吡啶翁溴化物树脂(Sket，B.，等人，Synthetic Communications 19：2481-2487(1989))处理酮44，以生成溴酮42。以类似方式，2-氯酮可通过在合适的溶剂例如氯仿中用氯化铜(II)处理44而制得(Kosower，E.M.，等人，J.Org.Chem.28：630(1963))。
合成方案2h
合成方案2h表示的是结构42所示2-卤代酮的另一合成路线，该合成路线特别有用，因为它使用的是比酮44更易于获得的酸45或活化的羰基化合物例如46前体。通过用合适的卤化试剂处理将酸45转化成酰卤46(L＝Cl、Br或OCOR39)。例如，通过在二氯甲烷中用草酰氯和催化量的DMF处理45来形成酰氯。通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理将该酰氯转化成重氮酮(Aoyama，T.等人，Tetrahedron Lett.21：4461-4462(1980))。通过用合适的无机酸处理将所得重氮酮转化成结构42所示2-卤代酮。例如，溴酮可通过在合适溶剂例如乙腈(CH3CN)中用30％溴化氢(HBr)乙酸溶液处理该重氮酮而制得(OrganicSynthesis Collective Vol III，119，John Wiley and Sons，NewYork，Ed.Horning E.C.)。在另一方法中，通过在合适的溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中，在碱例如N-甲基吗啉存在下，用适当氯甲酸酯例如氯甲酸异丁酯或氯甲酸叔丁酯处理，可将酸45转化成混合酸酐46。通过用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理将混合酸酐46转化成重氮酮，然后按照上述方法将所得重氮酮转化成卤代酮。
合成方案2i
当在如合成方案2e中所述的酰胺偶联之后直接进行脒化时，可生成其中R2或R3是氨基酰基或氨基亚氨基甲基的式I化合物。因此，将酸13(或如上所述的相应酰氯)与胺R51R52NH偶联可获得130，130又可转化成脒131。通过用如合成方案1b所述的路易斯酸-氨试剂进行更长时间且更剧烈的处理(例如在较高温度下处理)，可将酰胺基团转化成氨基亚氨基甲基，以生成二脒化合物132。
合成方案3a
还可将酸13转化成胺47，由胺47可生成磺酰胺、脲和尿烷(式I，其中R2或R3分别＝NR32SO2R31、NHCONR51R52或NHCOR31)。合成方案3a描述了在式I的R2上引入这三种基团的方法。将酸13转化成中间体酰基叠氮化物后，可通过将该叠氮化物在醇存在下于Curtius重排条件下加热来形成该醇的氨基甲酸酯。然后将该氨基甲酸酯水解以生成胺47。中间体酰基叠氮化物可这样制得：经由酰氯或通过合成方案2e中所述的任一酰胺偶联方法将酸13与肼偶联，然后用合成方案1e中关于将3(R1＝NH2)转化成3(R1＝H)所述的亚硝化剂将所得酰肼亚硝化。13向47的转化更优选这样进行：如合成方案3a所示，在醇优选叔丁醇、和碱优选三乙胺或DIEA存在下，通过用二苯基磷酰基叠氮化物处理酸13，以生成氨基甲酸叔丁酯，当在适当溶剂例如二氯甲烷中暴露于酸、优选HCl或三氟乙酸时，该氨基甲酸叔丁酯易于分解生成胺47的盐。用碱例如NaOH或更优选的K2CO3或NaHCO3进一步处理，以生成游离碱47。在溶剂例如THF、MeCN或CH2Cl2中，在酸清除剂例如吡啶或DIEA存在下，用磺酰氯R31SO2Cl处理胺47，然后任选在碱例如碳酸钾、DIEA或更优选的氢化钠存在下用烷化剂R32L在氮上烷基化，以在R2上获得磺酰基胺官能团(48)。在需要时，对于反应活性较弱的磺酰氯，可在4-二甲基氨基吡啶存在下催化该转化。用异氰酸酯R51NCO或氨基甲酰氯R51R52COCl对胺47进行类似处理，在R2上获得了氨基羰基胺官能团(50)。用酰氯R31COCl对胺47进行类似处理，在R2上获得了羰基胺官能团(52)。按照上述方法，将48、50和52中的酯转化成脒，生成了产物49、51和53。还可以按照合成132时所描述的方法，将53的酰基氨基进一步转化，以在R2上引入亚氨基甲基氨基(54)。
合成方案3b
在式I的R2上引入氨基磺酰基(包括一烷基氨基磺酰基和二烷基氨基磺酰基)也可由胺例如47开始。通过Gengnagel，等人的方法(US3,947,512(1976))转化成磺酰氯，并用R34NH2处理，然后任选用R35L在氮上烷基化(在合成方案3a中描述的磺酰化和烷基化条件下)，以生成56，按照上述方法将56进一步转化成57。
合成方案3c
除了在合成方案3a中描述的合成以外，还可以按照合成方案3c中描述的方法制备胺47。可用阴离子取代具有适当离去基团L的硝基噻吩基酯122(Dell’Erba，C.and Spinelli，D.，Tetrahedron，21：1061(1965)，Dell’Erba，C.等人，J.Chem.Soc，Perkin Trans2，1779(1989))，以生成中间体123。然后通过将硝基还原来获得胺47。用于将硝基官能团还原的适当试剂包括，在多种溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、DMF或THF中，在催化剂例如沉积于碳或硫酸钡上的钯或铂金属存在下的氢气。更优选地，可在溶剂例如DMF或THF中，或者在HCl存在下的溶剂例如甲醇或乙醇中，使用氯化锡(II)作为还原剂。或者，还可以使用金属例如锌或铁(Stanetty，P.andKremslehner，M.，Heterocycles 48：259(1998))。
合成方案4a
合成方案4a表示的是式III化合物以及实施例48-59和61-77化合物的制备。可用保护基P1将结构60化合物的脒部分保护，该保护基P1易于用本领域已知方法从62和64上除去(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.1991)。例如，叔丁氧基羰基(BOC)保护基可通过在适当溶剂例如二氧杂环己烷中暴露于强酸性介质例如氯化氢而得以除去，或者可在合适溶剂例如二氯甲烷中通过三氟乙酸除去。苄氧基羰基(Cbz)保护基可通过在溶剂例如乙醇或四氢呋喃中使用披钯炭作为催化剂通过催化氢化得以除去。
在有些情况下，P1可以是固体载体例如聚苯乙烯或聚乙二醇接枝的聚苯乙烯，它们可经由可裂解的连接基团例如4-(苄氧基)苄氧基羰基连接在脒部分上(使用Wang树脂)。可通过在合适的条件下用脒处理具有含适当活化官能团的连接基团的固体载体将脒连接在固体载体上。例如，通过在适当溶剂例如DMF中用脒和适当碱例如DBU处理对硝基苯基碳酸酯Wang树脂来将脒连接到Wang树脂上。当D是OH或SH时，可在合适溶剂例如DMF中，在适当碱例如碳酸铯或DIEA存在下，用羧基保护的(保护基是R36)卤代脂族酸例如溴乙酸或溴丙酸将保护的脒61烷基化，需要时进行加热，以获得结构62化合物。当D是NO2时，可在烷基化之前，在合适溶剂例如DMF中用适当还原剂例如氯化锡(II)将硝基还原，或者在溶剂例如乙醇或四氢呋喃中使用披钯炭作为催化剂通过催化氢化将硝基还原。其它有用的羧基保护基是本领域众所周知的(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Chemistry，John Wiley and Sons，Inc.1991)。例如，叔丁基酯可通过在适当溶剂例如二氧杂环己烷中暴露于强酸性介质例如氯化氢而得以除去，或者可在合适溶剂例如二氯甲烷中通过三氟乙酸除去。苄基酯可通过在溶剂例如乙醇或四氢呋喃中使用披钯炭作为催化剂通过催化氢化得以除去，或者通过碱水解除去。
当化合物62中的基团P1和R36呈直角时(定义为在另一基团存在下能优先除去一个保护基的能力)，可优先除去R36以生成酸63。例如，当P1是BOC，且R36是OMe时，可通过在合适溶剂例如含水四氢呋喃中用碱例如氢氧化钠处理来除去甲酯，同时保持BOC基团完整。当化合物62中的基团P1和R36不呈直角时，两个保护基都可以被除去，并且可用合适保护基例如BOC或适当官能化的树脂将脒保护。可在合适的酰胺偶联条件下，例如在1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和DIEA存在下，用各种胺处理保护的脒63，以生成结构64酰胺。然后可除去脒保护基，例如当使用的保护基是BOC时，可通过在合适的溶剂例如二氯甲烷中用酸例如三氟乙酸处理来除去保护基，以生成脒65。
合成方案4b
合成方案4b表示的是在合成方案4a中使用的方法的特定实例。可用叔丁氧基羰基将66的脒部分单保护。可用2-溴乙酸的酯将该单保护的苯氧基脒67在酚羟基上烷基化以生成68。当酯可以通过碱除去时，可用含水碱例如氢氧化钠水溶液将酯水解，以生成酸69。可在1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和DIEA存在下，用各种胺处理该酸，以生成结构70酰胺。所述胺是未取代、二取代或单取代的脂族或芳族胺。在有些情况下，所述胺是环状胺例如哌嗪和哌啶。然后用三氟乙酸处理酰胺70，以生成脒71。当酯68是酸不稳定时，可用三氟乙酸处理该酯以生成脒基酸72。可通过可裂解连接基团将该脒附载在不溶性载体上，例如聚苯乙烯或聚乙二醇接枝的聚苯乙烯上，例如作为活化碳酸酯如对硝基苯基碳酸酯或琥珀酰亚胺基碳酸酯官能化的Wang。一般可通过在合适的溶剂例如DMF中用脒与适当碱如DBU处理活化的碳酸酯树脂来将其连接。可在1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和DIEA存在下，用各种胺处理结合在载体上的酸73，以生成酰胺。然后可通过用三氟乙酸处理来将这些酰胺从固体载体上裂解下来，以获得结构71化合物。
合成方案5
合成方案5表示的是含有二取代噻唑的脒的合成路线，该脒由其中R2是式II，且R8和R9都是非氢取代基的化合物代表。可通过在乙酸中用溴处理来将酮酰胺74转化成单溴酮酰胺。噻唑76是通过将该溴酮酰胺与10在合适的条件下反应，优选通过加热在DMF或丙酮中的混合物来进行反应而制得的。脒77是通过将76与三甲基铝和氯化铵在甲苯中加热而形成的。可用强酸例如HCl处理脒77，以生成酸78。在一条合成路线中，用合适的保护基例如BOC将脒78保护，以生成79。在合适的偶联条件下，例如在HOAt、HATU、和DIEA存在下用各种胺处理该保护的脒79，以形成各种酰胺。然后可除去脒保护基，例如当使用的保护基是BOC时，可通过在合适的溶剂例如二氯甲烷中用酸例如三氟乙酸处理来除去保护基，以生成脒80。在另一条合成路线中，可通过可裂解连接基团将脒78附载在不溶性载体上，例如聚苯乙烯或聚乙二醇接枝的聚苯乙烯上，例如作为活化碳酸酯如对硝基苯基碳酸酯或琥珀酰亚胺基碳酸酯官能化的Wang树脂，有生成结合在树脂上的分子81。可在HOAt、HATU、和DIEA存在下用各种胺处理该结合在树脂上的酸81，以生成酰胺。然后可通过用三氟乙酸处理来将这些酰胺从固体载体上裂解下来，以获得脒80。
合成方案6a
合成方案6a描述的是实施例144、145、146、147、148、149、150和151化合物的制备。本发明化合物相当于其中R2是式II、Ar是噻唑、且R37和R38(式II的R8和R9)是可另外被取代的苯基的式I化合物。依据Kano，等人，Heterocycles 20(10)：2035(1983)的方法，以2，5-二溴噻吩90作文原料，依次用二异丙基氨基锂和R21L处理，其中L是离去基团，优选为卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或硫酸甲酯，更优选为碘甲烷或硫酸甲酯，获得了91。可用适当碱，优选烷基锂例如正丁基锂、仲丁基锂、或叔丁基锂，更优选用正丁基锂处理化合物91，然后用二氧化碳处理，并用无机酸、优选盐酸将所得羧酸盐转化成游离酸。可通过下述方法转化成酯21：用草酰氯制备酰氯，并在适当溶剂优选二氯甲烷中，在适当碱优选吡啶存在下，用醇R23处理该酰氯中间体。可在回流的二甲基甲酰胺中用氰化铜(I)处理化合物21，以生成化合物9。可在含有适当碱优选三乙胺的合适溶剂优选甲醇中，用硫化氢气体处理化合物9，以生成化合物10。可在回流的适当溶剂，优选丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、或其它极性非质子传递溶剂中，最优选丙酮中，用其中L是离去基团，优选为卤素、甲磺酰基、或甲苯磺酰基，最优选为溴的适当酮处理化合物10，以生成化合物92。可用适当试剂，优选氨基铝(aluminumamide)试剂处理化合物2，以生成脒93。
合成方案6b
合成方案6b描述的是实施例144化合物的制备，该化合物相当于其中R2是式II，和其中Ar是噻唑、且R9和R9(合成方案6b中的R37和R38)是可另外被取代的苯基的式I化合物。以2，5-二溴噻吩90作为原料，用正丁基锂处理，生成了经受重排的阴离子(Kano，S.，等人，Heterocycles 20：2035(1983))。用二氧化碳处理，并用无机酸、优选盐酸将所得羧酸盐转化成游离酸。可通过下述方法转化成酯95：用草酰氯制备酰氯，并在适当溶剂优选二氯甲烷中，在适当碱优选吡啶存在下，用醇R23-OH处理该酰氯中间体。可在回流的二甲基甲酰胺中用氰化铜(I)处理化合物95，以生成化合物96。可在含有适当碱优选三乙胺的合适溶剂优选甲醇中，用硫化氢气体处理化合物96，以生成化合物97。可在回流的适当溶剂，优选丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、或其它极性非质子传递溶剂中，最优选丙酮中，用其中L是离去基团，优选为卤素、甲磺酰基、或甲苯磺酰基，最优选为溴的适当酮处理化合物97，以生成化合物98。可用适当试剂，优选氨基铝试剂(Al(CH3)3/NH4Cl)处理化合物98，以生成脒99。
合成方案7a
合成方案7a表示的是其中R2是式II、且Ar是噻唑-4-基的化合物的制备。如该合成方案所示，可如下所述将酸13转化成其酰氯：在二氯甲烷中，在二甲基甲酰胺的催化下用草酰氯处理，或者不使用溶剂或在有机溶剂中，用亚硫酰氯在室温或高温下处理。然后可通过依次用三甲基甲硅烷基重氮甲烷和溴化氢处理来将化合物卤化成所需的α-卤代酮。可以用取代的重氮甲烷(产自Diazald&commat；，AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI)代替三甲基甲硅烷基重氮甲烷。可使用源自由化合物46合成化合物42的方法将13转化成100。
然后可在有机溶剂优选丙酮或二甲基甲酰胺中，将α-卤代酮100与适当硫脲(合成方案7b)或硫代酰胺于70℃反应，以生成2-氨基噻唑或噻唑101。
可用铝胺试剂(Al(CH3)3/NH4Cl)处理噻唑101，该铝胺试剂是通过在室温将三甲基铝与氯化铵在有机溶剂优选甲苯中反应反应而形成的。然后可在高温下，优选在80℃以上温度下将该酯转化成脒102。
合成方案7b
如合成方案7b所示，可通过用硫光气处理将胺110(或其盐酸盐)转化成其各自单取代的硫脲(甲-1-硫酮)112，以形成其异硫氰酸酯中间体111。优选的条件包括，在由卤代溶剂例如氯仿和饱和碳酸氢钠水相组成的二相溶剂系统中用硫光气处理该胺。或者，该反应可这样进行：在有机溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中，用受阻胺和硫光气例如三乙胺或二异丙基乙胺处理110。另一形成异硫氰酸酯111的方法是在吡啶中用二环己基碳二亚胺直接处理伯胺和二硫化碳(Jochims，Chem.Ber.101：1746(1968))。
通过用氨-醇溶液，优选2M氨的甲醇或乙醇溶液在室温或高温下(＞70℃)处理，可将异硫氰酸酯111转化成硫脲112。或者，可通过用Lawesson’s试剂(Lawesson，S.-O.，等人.Bull.Soc.Chim.Belg.87：223，293(1978))处理而直接由适当脲制得硫脲112(或者，当R8＝烷基或芳基时，由适当酰胺制得硫代酰胺)。
合成方案8
合成方案8表示的是其中R2为式II、Ar为噻唑、且R37和R38是被磺酰基氨基或羰基氨基进一步取代的苯基的本发明化合物的制备。以硫代酰胺10作为原料，可在回流的适当溶剂，优选丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、或其它极性非质子传递溶剂中，最优选丙酮中，用硝基取代的2-卤代苯乙酮处理10，其中卤素是氯、溴、或碘，优选为溴。可用合适的还原剂，优选氯化锡(II)、氯化钛(II)、氯化铁(III)、锂金属、钠金属，使用铂或钯催化剂的催化氢化，最优选用20％氯化钛(III)水溶液将硝基芳基化合物113还原。苯胺114的酰化可在含有碱优选吡啶、N-甲基吗啉、或二异丙基乙胺的适当溶剂、优选二氯甲烷中用适当酰基化合物来进行，其中L是卤素，优选为氯。或者，可用活化的羧酸化合物R42COL将苯胺114酰化，其中L是用二环己基碳二亚胺、乙基-3-(二乙基氨基)丙基碳二亚胺(EDAC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、或五氟苯基活化的羟基。苯胺114的磺酰化可在含有碱优选N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、或吡啶、最优选N-甲基吗啉的适当溶剂优选二氯甲烷中，在或不在缩合催化剂优选二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用适当磺酰氯化合物R41SO2L来进行。化合物115和117的脒化可用适当试剂，优选氨基铝试剂(Al(CH3)3/NH4Cl)来进行。
合成方案9
合成方案9表示的是其中R5和R6当中有一个是非氢取代基的式I化合物的合成。通过与羟基胺在合适溶剂例如乙醇中加热来将脒5转化成偕胺肟119。氰基脒120是通过将脒5与氨基氰在合适溶剂例如乙醇中加热而制得的(Huffman，K.R.和Schaeffer，F.，J.Amer.Chem.Soc.28：1812(1963))。或者，可将5与胺例如甲基胺加热，以生成N-烷基化的脒121。
合成方案10
合成方案10表示的是定义如下的式I化合物的合成方法：其中X＝S或O，R2＝芳基氨基，R3＝烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、芳基氨基或二芳基氨基，Y＝一个键且Z＝NR5R6。
可在铜催化剂、优选乙酸铜(II)和胺碱例如三乙胺或吡啶存在下，将氨基噻吩47(式I，其中X＝S或O；R2＝NH2)与芳基硼酸(R56B(OR58)2，R58＝H)或芳基硼酸酯(R56B(OR58)2，R58＝烷基)反应，(Chan，D.M.T.等人，Tetrahedron Lett 39：2933(1998))，以生成噻吩基芳基胺124。按照在合成方案1b中描述的方法将该酯转化成脒125。
合成方案11
合成方案11表示的是，其中R2＝芳基氨基或烷基芳基氨基，且R3、Y和Z如合成方案10中所述的本发明化合物的另一合成方法，其中使用本领域众所周知的条件将中间体2(R21＝R3，L＝离去基团)胺化(参见例如：Ahman，J.和Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.38：6363(1997)，以及Wolfe，J.P.和Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.38：6359(1997).关于综述参见：Frost，C.G和Mendonca，P.，J.Chem.Soc，Perkin Trans 1：2615(1998)，以及Wolfe，J.P.等人，Acc.Chem.Res.31：805(1998))。因此，可在钯催化剂、合适的钯配体以及碱存在下用苯胺R56R57NH(R56＝芳基，R57＝H或烷基)处理2，以生成127。合适的催化剂包括多种Pd(0)或Pd(II)盐，例如四(三苯基膦基)钯(0)、二氯二(乙腈)钯(II)或优选的乙酸钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯。对于任一给定反应，最合适的配体经常取决于化合物，并且在上述参考文献中详细论述过，但是可包括1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)、1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基甲基醚(PPF-OMe)、或优选的2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)。合适的碱包括叔丁醇钠或优选的碳酸铯或磷酸钾。适用的溶剂包括DMF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或优选的甲苯。按照在合成方案1b中描述的方法将该酯转化成脒128。
合成方案12
其中R2＝烷基氨基，且R3、Y和Z如合成方案10中所述的相应式I化合物可如合成方案12所示制得，其中首先在多种合适的还原剂，包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、或更优选的三乙酰氧基氢硼化物的四烷基铵盐存在下，用醛R59CHO或酮R59COR60将胺47还原烷基化，以生成129。根据所用还原剂，合适的溶剂可包括醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，或溶剂例如THF或二氯甲烷。同样按照在合成方案1b中描述的方法将该酯转化成脒130。
合成方案13
合成方案13表示的是其中R2＝2-噻唑基氨基，且R3、Y和Z如合成方案10中所述的式I化合物的合成。在该方法中，首先用在合成方案7b中描述的各种方法将胺47转化成硫脲131。如合成方案2f、2g或2h所述，将该硫脲与离去基团取代的酮R37COCH(L)R38反应，可生成噻唑基氨基苯酚132，之后可通过在合成方案1b中描述的方法将其转化成相应的脒133。
合成方案1a
Figure A9981641500961
X＝O，SW＝CN，COOH，CONH2，CO2R23L＝Br合成方案1b
Figure A9981641500962
合成方案1c合成方案1d
Figure A9981641500972
R21＝H          X＝O，S            L＝BrL＝Br            W＝CN，COOH，
                 CONH2，CO2R23合成方案2a合成方案2b合成方案2c
Figure A9981641501001
合成方案2d
Figure A9981641501011
合成方案2e合成方案2f
Figure A9981641501022
合成方案2g合成方案2hR38＝HL＝Cl，Br，OCOR39     L＝Cl，Br(R39＝iBu，tBu)合成方案2i
Figure A9981641501033
合成方案3a
Figure A9981641501041
合成方案3b
Figure A9981641501051
合成方案3c合成方案4a合成方案4b
Figure A9981641501071
合成方案5合成方案6a
Figure A9981641501091
合成方案6b
Figure A9981641501101
合成方案7a
Figure A9981641501111
合成方案7b合成方案8合成方案9
Figure A9981641501131
合成方案10
Figure A9981641501132
合成方案11X＝O，SL＝Cl，Br，l，OSO2CF3合成方案12
Figure A9981641501142
合成方案13
实施例1
4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
在0℃、氮气氛以及搅拌下，用10分钟将三甲基铝(2.0M甲苯溶液，2mL)滴加到氯化铵(216mg)在甲苯(2mL)内的悬浮液中。当气体释放变温和时，将该混合物在25℃搅拌30分钟，当大多数固体已经溶解时，一次性加入4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge Chemical Co.，Cornwall，U.K.)。用1小时将该溶液逐渐加热至回流。回流2.5小时后，将该反应混合物冷却至25℃，倒入剧烈搅拌着的硅胶(2g)在CHCl3(20mL)内的浆液中。20分钟后，通过抽滤收集固体，并用甲醇洗涤(3×10mL)。将合并的滤液蒸发至于，将黄色固体残余物经制备薄层色谱纯化，获得了77mg 4-[(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.80(s，3H)，7.55-7.59(m，1H)，8.04-8.13(m，1H)，8.31(s，1H)，8.69(s，1H)，)，9.2(宽s，4H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C15H12ClN3S3，365.9(M+H)，实测值366.9.
实施例2
5-甲硫基噻吩-2-甲脒
将5-(甲硫基)噻吩-2-甲腈(100mg，Maybridge Chemical Co.，Cornwall，UK)置于干燥的2英钱瓶中。向该瓶中加入饱和HCl在无水MeOH(4mL)中的溶液。将该瓶紧密封盖，并将该混合物搅拌24小时。将该瓶在冰浴中冷却，打开盖，向溶液中通入氮气以除去溶解的HCl。减压除去溶剂，将所得残余物在高度真空下干燥24小时。加入氨甲醇溶液(2M NH3的MeOH溶液)，将该混合物搅拌3天。将甲醇真空除去，将所得残余物经制备薄层色谱纯化，获得了5-(甲硫基)噻吩-2-甲脒，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.64(s，3H)，7.22(d，J＝3.8 Hz，1H)，7.95(宽d，J＝3.33Hz，1H)，9.4(宽s，4H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C6H8N2S2，172.3(M+H)，实测值173.0.
实施例3
5-甲硫基-4-苯基噻吩-2-甲脒
按照与实施例1类似的方式处理5-甲硫基-4-苯基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，获得了50mg 4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.65(s，3H)，7.39-7.60(m，5H)，8.27(s，1H)，9.2(宽s，4H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C12H12N2S2，248.4(M+H)，实测值249.0.
实施例4
4-[4-(2，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
按照与实施例1类似的方式处理4-[4-(2，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge ChemicalCompany，Cornwall，UK)，获得了60mg 4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.77(s，3H)，7.6(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.6(s，1H).
质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值  C15H11N3S3Cl2，400.0(M+H)，实测值400.1.
实施例5
4-(4-甲基(1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
按照与实施例1类似的方式处理4-(4-甲基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，获得了40mg 4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.43(s，3H)，2.7(s，3H)，7.38(s，1H)，8.28(s，1H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值(C10H11N3S3，270.0(M+H)，实测值270.1.
实施例6
a)5-甲硫基-4-(4-(2-萘基)(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例13步骤(a)类似的方式，将4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(40mg，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)与2-溴-2’-萘乙酮(1.1eq)反应，获得了40mg 5-甲硫基-4-(4-(2-萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯。1H-NMR(CDCl3/CD3OD；300 MHz)δ3.71(s，3H)，3.94(s，3H)，7.47-7.55(m，2H)，7.67(s，1H)，7.84-7.99(m，3H)，8.08(dd，J＝1.75Hz和8.6Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.5(s，1H).
b)5-甲硫基-4-(4-(2-萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒：
按照与实施例1类似的方式处理在上一步骤中制得的5-甲硫基-4-(4-(2-萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(40 mg)，获得了30 mg 4-[4-(萘-2-基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.83(s，3H)，7.52-7.69(m，2H)，7.95-8.01(m，2H)，8.05(d，J＝8.6 Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.69Hz和8.6Hz，1H)，8.4(s，1H)，8.65(s，1H)，8.74(s，1H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C19H15N3S3，382.1(M+H)，实测值382.0
实施例7
5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐a)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯：
将27mg(0.109mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL试剂级丙酮中。加入4’-苯基-2-溴苯乙酮(33mg；0.120mmol；Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)，并将该溶液回流2.5小时。将该溶液冷却，过滤出固体，用甲醇洗涤，并真空干燥，获得了30mg(收率65％)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯。 1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.28(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.8(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.40(m，1H)，2.78(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C22H16NO2S3：423.0(M+H)，实测值424.4.
b)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向0.473mmol(25mg)氯化铵(Fisher Scientific Pittsburgh，PA)在2mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入237μL(0.473mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌30分钟，向该溶液中加入20mg(0.0473mmol)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了10mg(收率53％)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐。质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)C21H17N3S3的计算值408.1(M+H)，实测值408.0。
实施例8&94-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐和4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将32mg(0.133mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL试剂级丙酮中。加入3’-甲氧基-2-溴苯乙酮(0.155mmol；36mg；Aldrich Chemical Co.)，并将该溶液回流2.5小时。将该溶液冷却，过滤出固体，用甲醇洗涤，并真空干燥，获得了31mg(收率63％)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐和4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向0.821mmol(44mg)氯化铵(Fisher Scientific)在2 mL无水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)内的搅拌着的悬浮液中加入411μL(0.821mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌30分钟，向该溶液中加入31mg(0.0821mmol)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了4.4mg(收率15％)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐和4.2mg(收率15％)4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.5(s，1H)，7.9(s，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，3.87(s，1H)，2.8(s，3H) 质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C16H15N3OS3：361.5(M+H).实测值362.24-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ 8.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.26-7.51(m，2H)，7.24(m，1H)，6.79(m，1H)，2.8(s，3H)质谱
(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C15H13N3OS3：347.5(M+H)，实测值348.0.
实施例10
5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐a)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
将33mg(0.133mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL试剂级丙酮中。加入2-溴苯乙酮(0.133mmol；27mg；AldrichChemical Co.)，并将该溶液回流2.5小时。将该溶液冷却，过滤出固体，用甲醇洗涤，并真空干燥。将该固体在1mm二氧化硅板上纯化，用25％乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，获得了46mg(收率90％)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯。
b)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向1.32mmol(71mg)氯化铵(Fisher Scientific)在2mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入622μL(1.32mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌30分钟，向该溶液中加入46 mg(0.133mmol)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在2g二氧化硅SPE柱上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了32.5mg(收率75％)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ8.70(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07-8.11(m，2H)，7.37-7.53(m，3H)，2.8(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质m/z)计算值C15H13N3S3：331.5(M+H)，实测值332.1.
实施例115-甲硫基-4[-4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2甲酸甲酯：
将38mg(0.141mmol)4-(氨基硫代(thioxo)甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL试剂级丙酮中。加入2-溴-4’-硝基苯乙酮(0.155mmol；38mg；Aldrich Chemical Co.)，并将该溶液回流2.5小时。将该溶液冷却，过滤出固体，用甲醇洗涤，并真空干燥。将粗产物溶于二氯甲烷中，加入0.141mmol N-(2-巯基)氨基乙基聚苯乙烯树脂(Calbiochem，San Diego，CA；1.28mmol/g；110mg)，并搅拌过夜。将该溶液过滤，浓缩并干燥，获得了60mg(收率90％)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯粗产物。b)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向1.66mmol(90mg)氯化铵(Fisher Scientific)在2mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入830μL(1.66mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌30分钟，向该溶液中加入60mg(0.166mmol)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了12mg(收率19％)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐。    1H-NMR(CD3OD，300 MHz)δ8.58(s，1H)，8.32-8.33(m，4H)，8.24(s，1H)，2.83(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C15H12N4O2S3：376.5(M+H)，实测值377.3.
实施例124-[4-(3，4-亚乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-(4-(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二氧杂环己烯-6-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将40mg(0.162mmol)4-(氨基硫代甲基)5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL试剂级丙酮中。加入1-(2H，3H-苯并[e]1，4-二氧杂环己烯-6-基)-2-溴乙烷-1-酮(0.162mmol；42mg；Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)，将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，并搅拌2天，然后将该反应溶液真空浓缩。将粗产物溶于50mL二氯甲烷中，并在50mL 1N NaOH(水溶液)之间分配。获得了有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了60mg(收率90％)4-[4-(3，4-亚乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3，4-亚乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向1.62mmol(86 mg)氯化铵(Fisher Scientific)在2 mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入810μL(1.62mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌30分钟，向该溶液中加入60mg(0.162mmol)4-[4-(3，4-亚乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了47mg(收率75％)4-[4-(3，4-亚乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ8.53(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56(d，J＝2Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.1Hz和8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(s，4H)，2.8(s，3H).质潜(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C17H15N3O2S3：389.5(M+H)，实测值390.1.
实施例134-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将30mg(0.122mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于1.2mL试剂级丙酮中。加入2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(0.146mmol；28mg；Aldrich Chemical Co.)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，将固体过滤，用甲醇洗涤，并真空干燥，获得了46mg(收率90％)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。b)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向1.22mmol(66mg)氯化铵(Fisher Scientific)在2mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入612μL(1.22mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌30分钟，向该溶液中加入46mg(0.122mmol)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了32mg(收率73％)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.53(s，1H)，7.98(d，J＝7 Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.01(d，J＝5Hz，2H)，3.9(s，3H)，2.8(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值
C16H15N3OS3：362.0(M+H)，实测值362.2.
实施例144-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将42mg(0.170mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL试剂级丙酮中。加入3’，4’-亚丙二氧基-2-溴苯乙酮(0.170mmol；28mg；Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，过滤出固体，并在1mm二氧化硅板上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，获得了42mg(收率59％)4-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向1.01mmol(54mg)氯化铵(Fisher Scientific)在2mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入5102μL(1.01mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌30分钟，向该溶液中加入42mg(0.101mmol)4-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小时。通过倒入500mg二氧化硅在20mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩，获得了20mg(收率50％)4-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.53(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(d，J＝2.2 Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.2Hz和8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz；1H)，4.19-4.28(m，4H)，2.77(s，3H)，2.18-2.23(m，2H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C18H17N3O2S3：404.1(M+H)，实测值404.1.
实施例155-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒乙酸盐
a)2-溴-1-(2-噻吩基)乙-1-酮：
向500mg(3.96mmol)2-乙酰基噻吩(Aldrich Chemical Co.)溶于20mL CHCl3内的溶液中加入一滴30％HBr/CH3COOH(AldrichChemical Co.)，然后用30分钟滴加3.96mmol(633mg；204μL)溴(Aldrich Chemical Co.)。将该反应搅拌1小时。将该溶液浓缩至油状物，并真空干燥。将粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用纯CH2Cl2洗脱，获得了300mg(收率为37％)2-溴-1-(2-噻吩基)乙-1-酮。1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ7.80(m，2H)，7.18(m，1H)，4.37(s，2H).
b)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
将44mg(0.176mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于3mL试剂级丙酮中。加入2-溴-1-(2-噻吩基)乙烷-1-酮(0.176mmol；36mg)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，并浓缩。将粗产物溶于20mL二氯甲烷中，并用20mL 1N HCl(水溶液)洗涤。获得了有机层，用硫酸钠干燥，获得了115mg(收率80％)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯粗产物。
c)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒乙酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用15分钟向2.80mmol(150mg)氯化铵(Fisher Scientific)在5mL无水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)内的搅拌着的悬浮液中加入1.5mL(2.8mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌25分钟，向该溶液中加入在5mL无水甲苯中的115mg(0.280mmol)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯，并回流1.5小时。通过倒入二氧化硅在二氯甲烷中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用含有1％CH3COOH的10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了40mg(收率43％)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒乙酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.52(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d d，J＝2Hz和5Hz.1H)，7.42(dd，J＝2Hz和5Hz，1H)，7.11(m，1H)，2.79(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C13H11N3S4：338.0(M+H)，实测值337.9.
实施例164-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将99mg(0.400mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于25mL试剂级丙酮中。加入2-溴-3’-溴苯乙酮(0.4mmol；111mg)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，过滤出固体，并溶于5mL热的四氢呋喃(THF)(Aldrich Chemical Co.)中，在1mm二氧化硅制备板上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，并真空干燥，获得了66mg(收率40％)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向1.55mmol(83mg)氯化铵(Fisher Scientific)在10mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入774μL(1.55mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在25℃搅拌20分钟，向该溶液中加入66mg(0.155mmol)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小时。通过倒入5g二氧化硅在25mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了63mg(收率90％)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.49(s，1H)，8.21(m，1H)，7.96(m，2H)，7.50(m，1H)，7.5(m，1H)，7.34(m，1H)，2.8(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值
C15H12BrN3S3：411.9(M+H)，实测值411.9.
实施例174-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将50mg(0.202mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于10mL试剂级丙酮中。加入2-溴-4’-氯-3’-硝基苯乙酮(0.212mmol；59mg)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，过滤出固体，并溶于热的四氢呋喃(THF)中，在1mm二氧化硅制备板上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，并真空干燥，获得了60mg(收率70％)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向1.40mmol(75mg)氯化铵(Fisher Scientific)在10mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入700μL(1.40mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后搅拌20分钟，向该溶液中加入60mg(0.140mmol)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小时。通过倒入5g二氧化硅在50mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了17mg(收率32％)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ8.53-8.58(m，2H)，8.26(dd，J＝2.2Hz和8.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，3H).
实施例184-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩2-甲酸甲酯：
将155mg(0.627mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于10mL试剂级丙酮中。加入2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙-1-酮(0.658mmol；163mg)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，并将该反应混合物浓缩，之后溶于50mL二氯甲烷中。用50mL 1N HCl(水溶液)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物在1mm二氧化硅板上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了168 mg(收率68％)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。b)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向4.24mmol(227mg)氯化铵(Fisher Scientific)在15mL无水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)内的搅拌着的悬浮液中加入2.2mL(4.24mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在25℃搅拌20分钟，向该溶液中加入168mg(0.424mmol)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入5g二氧化硅在氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩，获得了117mg(收率73％)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ8.53(s，1H)，8.03(dd，J＝1.2Hz和2.7Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.85(dd，J＝2Hz和8.5Hz 1H)，7.38(dd，J＝8.3Hz和17.4Hz，1H)，2.8(s，3H)2.45(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C16H14ClN3S3：380.0(M+H)，实测值380.3.
实施例194-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将48mg(0.194mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL试剂级丙酮中。加入2-溴-1-苯基丙-1-酮(0.223mmol；48mg)，并将该溶液回流5小时。将该溶液冷却，并将该反应混合物浓缩，之后溶于50mL二氯甲烷中。用50mL 1N HCl(水溶液)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗产物在1mm二氧化硅板上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了53mg(收率76％)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向1.47mmol(78mg)氯化铵(Fisher Scientific)在5mL无水甲苯(Aldrich Chemical Co.)内的搅拌着的悬浮液中加入735μL(1.47mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在25℃搅拌20分钟，向该溶液中加入53mg(0.147mmol)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入5g二氧化硅在氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩，获得了26mg(收率51％)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.45(s，1H)，7.74-7.77(m，2H)，7.44-7.50(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，2.8(s，3H)2.6(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值  C16H15N3S3：346.0(M+H)，实测值345.6.
实施例204-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
 a)4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将103mg(0.416mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL试剂级丙酮中。加入2-溴-4’-甲基苯乙酮(0.416mmol；89mg)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，把粗产物过滤，用丙酮洗涤2次，并在1mm二氧化硅板上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了104mg(收率69％)4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向2.87mmol(154mg)氯化铵(Fisher Scientific)在10mL无水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)内的搅拌着的悬浮液中加入144μL(2.87mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在25℃搅拌20分钟，向该溶液中加入104mg(0.287mmol)4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小时。通过倒入5g二氧化硅在50mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用含有1％CH3COOH的10％甲醇/CH2Cl2洗脱。然后用氢氧化钠水溶液将产物碱化，用氯仿萃取并浓缩。加入TFA，从甲醇中结晶产物，获得了4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐(20mg；收率30％)。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.62(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8.1Hz)7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，2.8(s，3H)2.5(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值  C16H15N3S3：346.0(M+H)，实测值346.1.
实施例214-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将105mg(0.424mmol)4-(氨基硫代甲基)-5甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL试剂级丙酮中。加入2-溴-2’-甲氧基苯乙酮(0.467mmol；110mg)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，并将该溶液浓缩。将粗产物溶于100mL CH2Cl2中，并用50mL 1N NaOH洗涤一次。获得有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，在1mm二氧化硅板上纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了160mg(收率95％)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向4.23mmol(277mg)氯化铵(Fisher Scientific)在10mL无水甲苯内的搅拌着的悬浮液中加入2.12mL(4.23mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(AldrichChemical Co.)，然后在25℃搅拌20分钟，向该溶液中加入160mg(0.287mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小时。通过倒入5g二氧化硅在30mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在2mm二氧化硅制备板上纯化，用含有1％NH4OH的10％甲醇/CH2Cl2洗脱。然后将产物溶于2mL 4N HCl/二氧杂环己烷中，浓缩，获得了45mg(收率29％)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.68(s，1H)，8.36(dd，J＝1.6Hz和7.74Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.05-7.22(m，3H)，3.97(s，3H)，2.8(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C16H15N3OS3：362.0(M+H)，实测值361.7.
实施例224-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将99mg(0.424mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL试剂级丙酮中。加入2-溴-2’，4’-二甲氧基苯乙酮(0.440mmol；114mg)，并将该溶液回流2.5小时。将该溶液回流，收集粗产物固体，并用甲醇洗涤，干燥，获得了91mg(收率56％)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用10分钟向2.23mmol(119mg)氯化铵(Fisher Scientific)在10mL无水甲苯内的搅拌着的悬浮液中加入1.1mL(2.23mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(AldrichChemical Co.)，然后在25℃搅拌20分钟，向该溶液中加入81mg(0.223mmol)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小时。通过倒入二氧化硅在氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。然后将该粗产物在0.5mm二氧化硅制备板上纯化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了32mg(收率37％)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。 1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.49(s，1H)，8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，6.64(m，2H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)，2.79(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C17H17N3O2S3：392.1(M+H)，实测值392.4.
实施例234-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将176mg(0.712mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与2-溴-3’，4’-二氯苯乙酮(0.854mmol；330mg)反应，获得了270mg(收率91％)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式处理270mg(0.648mmol)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，获得了135 mg(收率52％)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.54(s，1H)，8.22(d，J＝2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.94(dd，J＝2Hz和8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，2.79(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值  C15H11Cl2N3S3：400.0(M+H)，实测值400.6.
实施例244-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将106mg(0.428mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与2-溴-3’-甲基苯乙酮(0.428mmol，91mg)反应，获得了98mg(收率63％)4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式处理4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(98mg，0.271mmol)，获得了75mg(收率80％)4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.56(s，1H)，7.88(s，1H)，7 86(d，J＝14 Hz，2H)，7.33(m，1H)，7.19(m，1H)，2.79(s，3H)，2.42(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C16H15N3S3：346.0(M+H)，实测值346.7
实施例255-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氢萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氢萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(160mg，0.647mmol)(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与2-溴-1-(2-5，6，7，8-四氢萘基)乙-1-酮(0.712mmol；180mg)反应，获得了106mg(收率41％)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氢萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯。
b)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氢萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式处理106mg(0.264mmol)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氢萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯，获得了88mg(80％收率)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氢萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.49(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，2H)，7.11(m，1H)，2.79(m，7H)，1.82-1.86(m，4H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C19H19N3S3：386.1(M+H)，实测值386.2
实施例264-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将100mg(0.404mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与2-溴-3’，5’-二甲氧基苯乙酮(0.444mmol)反应，获得了44mg(27％收率)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式处理44mg(0.108mmol)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，获得了25mg(60％收率)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.52(s，1H)，7.91(s，1H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，6.50(t，1H)，3.85(s，6H)，2.89(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C17H17N3O2S3：392.11(M+H)，实测值392.4.
实施例274-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将160mg(0.647mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与2-溴-2’-甲基苯乙酮(0.711mmol，152mg)反应，获得了124 mg(53％收率)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式处理124mg(0.343mmol)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，获得了60mg(50％收率)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.50(s，1H)，7.65(m，2H)，7.22-7.32(m，3H)，2.79(s，3H)，2.51(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C16H15N3S3：346.0(M+H)，实测值346.2.
实施例284-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将132mg(0.534mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与2-溴-2’，5-二甲氧基苯乙酮(0.587mmol；152mg)反应，获得了97mg(45％收率)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式处理97mg(0.238mmol)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，获得了30mg(32％收率)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ8.46(s，1H)，8.10(s，1H)，7.99(d，J＝3.2 Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.93(d，J＝3.2Hz，1H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，2.51(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质m/z)计算值C17H17N3O2S3：392.1(M+H)，实测值392.1.
实施例294-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将240mg(0.970mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与2-溴-1-(4-氯(3-吡啶基))乙-1-酮(1.06mmol；250mg)反应，获得了286mg(77％收率)4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式处理286mg(0.747mmol)4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，获得了134mg(49％收率)of 4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)C14H11N4ClS3的计算值366.9(M+H)，实测值366.6。实施例304-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)1-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴乙-1-酮：
向2.5g(15.23mmol)3，4-亚甲二氧基苯乙酮在200mL无水甲醇内的溶液中加入61mmol(20g)聚(4-乙烯基吡啶三溴化物)，Aldrich Chemical Co.，并回流2.5小时。将该溶液过滤并浓缩。二氯乙烷/己烷获得了1-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴乙-1-酮(1.4g，38％收率)，为灰白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.20(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(m，2H)，7.03(dd，J＝1.2Hz和7.1Hz，1H)，6.09(s，2H)，3.86(s，3H)，2.75(s，3H).
b)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将1.4g(5.66mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与1-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)-2-溴乙-1-酮(5.66mmol，1.37g)反应，获得了1.55g(70％收率)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
c)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式处理1.55g(3.95mmol)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，获得了130mg(9％收率)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.51(s，1H)，7.73(s，1H)，7.58(m，2H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.00(s，2H)，2.79(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值C16H13N3O2S3：376.0(M+H)，实测值376.1.
实施例314-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-溴乙-1-酮：
按照与实施例15步骤(a)类似的方式将2g1-(3，4-二甲氧基苯基)乙-1-酮(11.1mmol)反应，获得了1.2g(42％收率)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-溴乙-1-酮。
b)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例22步骤(a)类似的方式，将105mg(0.424mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)与1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-溴乙-1-酮(0.467mmol；120mg)反应，获得了148mg(85％收率)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
c)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照与实施例22步骤(b)类似的方式将148mg(0.363mmol)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯反应，获得了70mg(50％收率)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.50(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(m，2H)，7.31(m，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，3.9(s，3H)3.86(s，3H)，2.78(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)计算值 C17H17N3O2S3：392.1(M+H)，实测值392.4.
实施例324-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
a)4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将2-氯吡啶-3-甲酰氯(300mg，1.7mmol)溶于无水CH3CN(4mL)中。在磁搅拌器的充分搅拌下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4mL，2M己烷溶液，8mmol)滴加到该反应混合物中。将所得黄色溶液在室温搅拌2小时，然后将该混合物在冰浴中冷却。向该冷却的溶液中滴加30％HBr的乙酸溶液(2mL)，剧烈地释放出气体。将该溶液搅拌1小时，期间沉淀出了2-溴-1-(2-氯(3-吡啶基))乙-1-酮。通过过滤收集该固体，并真空干燥。将该干燥固体(142mg，0.6mmol)溶于丙酮(10ml)中。向该溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(100mg，0.4mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，并加热回流5小时。过滤出沉淀的固体，用甲醇洗涤，并真空干燥，获得了110mg(71％)4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3；300 MHz)δ2.70(s，3H)，3.92(s，3H)，7.39(dd，J＝4.7和7.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.22(s，1H)，8.38(dd，J＝1.9和4.7Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.9 和7.7Hz，1H).
b)4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例1的方式处理在上一步骤中制得的4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)，获得了50mg(52％)4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.79(s，3H)，7.62(dd，J＝4.9和7.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.49(m，2H)，8.69(s，1H)，9.1(宽s，2H)，9.4(宽s，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H11N4S3Cl：367.0(M+H)，实测值369.0.
实施例33
4-(4-环己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
a)4-(4-环己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例32的方式处理环己烷甲酰氯(300mg，2.0mmol)，获得了2-溴-1-环己基乙-1-酮。将该干燥固体(125mg)溶于丙酮(10ml)中。向该溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(100mg，0.4mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，并加热回流5小时。过滤出沉淀的固体，用甲醇洗涤，并真空干燥，获得了100mg(70％)4-(4-环己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，不用进一步纯化直接用于下一步骤。
b)4-(4-环己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照与实施例1类似的方式处理4-(4-环己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)，获得了60mg(63％)4-(4-环己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.21-1.53(m，5H)，1.61-1.78(m，3H)，2.05(m，2H)，2.7(s，3H)，2.74(m，1H)，7.33(s，1H)，8.32(s，1H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C15H19N3S3，338.1(M+H)，实测值338.1.
实施例34
4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲脒
按照与实施例1类似的方式处理4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.37mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，获得了80mg(85％)4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲脒，为固体。 1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.45-7.52(m，5H)，7.79(d，J＝1.4Hz，1H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C12H9F3N2S，271.1(M+H)，实测值271.2.
实施例35
5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒
a)4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将如在实施例95中制得的5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(200mg，0.86mmol)置于园底烧瓶中，向该烧瓶中加入无水CH2Cl2(10mL)。将该溶液在冰浴中于氩气氛下冷却。向该溶液中加入草酰氯(328mg，2.6mmol)，然后加入无水DMF(500μL)。将所得溶液在4℃搅拌30分钟，然后升至室温，同时通过TLC监测酸的消失。2小时后，将溶剂真空除去，通过与甲苯共沸除去残余的草酰氯。将所得残余物在高度真空下干燥，获得了酰氯，为灰色固体。将该固体溶于无水CH3CN(8mL)中。在磁搅拌器的充分搅拌下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4mL，8mmol，2M己烷溶液)滴加到该反应混合物中。将所得黄色溶液在室温搅拌2小时，然后将该混合物在冰浴中冷却。向该冷却的溶液中滴加30％HBr的乙酸溶液(2mL)，剧烈地释放出气体。将该溶液搅拌1小时，期间沉淀出了4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。通过过滤收集固体，并真空干燥，获得了120mg(45％)。1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ2.64(s，3H)，3.91(s，3H)，4.27(s，2H)，8.10(s，1H).
b)5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
将5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)-噻吩-3-硫代甲酰胺(100mg，0.4mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)溶于丙酮(20ml)中。向该溶液中加入在上一步骤中制得的4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(112mg)，并加热回流3小时。然后过滤出所沉淀出的固体，用丙酮洗涤，并真空干燥，获得了82mg(65％)5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ2.67(s，3H)，3.91(s，3H)，7.44-7.49(M，3H)，7.61(s，1H)，8.03-8.06(m，2H)，8.28(s，1H).
c)5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例1的方式处理在上一步骤中制得的5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯(80mg)，获得了50mg5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.75(s，3H)，7.51-7.60(m，3H)，8.02(s，1H)，8.06(m，2H)，8.70(s，1H)，9.06(宽s，2H)，9.38(宽s，2H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C15H13N3S3，332.0(M+H)，实测值332.1.
实施例364-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
a)4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将2-氯吡啶-4-甲酰氯(300mg，1.7mmol)溶于无水CH3CN(4mL)中。在磁搅拌器的充分搅拌下，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(4mL，8mmol，2M己烷溶液)滴加到该反应混合物中。将所得黄色溶液在室温搅拌2小时，然后将该混合物在冰浴中冷却。向该冷却的溶液中滴加30％HBr的乙酸溶液(2mL)，剧烈地释放出气体。将该溶液搅拌1小时，期间沉淀出了2-溴-1-(2-氯(4-吡啶基))乙-1-酮。通过过滤收集该固体，并真空干燥。将该干燥固体(142mg，0.6mmol)溶于丙酮(10ml)中。向该溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(100mg，0.4mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，并加热回流5小时。过滤出沉淀的固体，用甲醇洗涤，并真空干燥，获得了100mg 4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ2.73(s，3H)，3.94(s，3H，重叠H2O峰)，7.92-7.99(m，2H)，8.05(s，1H)，8.24(s，2H)，8.48(m，1H).
b)4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
用类似于实施例1的方式处理在上一步骤中制得的4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)，获得了50mg 4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为固体。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD；300MHz)δ2.82(s，3H)，7.95(dd，J＝1.4和5.3Hz，1H)，8.08(d，J＝1.0Hz，1H) 8.23(s，1H)，8.42(d，J＝5.3 Hz，1H)，8.56(s，1H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C14H11N4S3Cl，367.0(M+H)，实测值367.1.
实施例374-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲脒
将依据实施例1制得的4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(35mg，0.1mmol)溶于MeOH和CH2Cl2(1∶1，6mL)的混合物中。在充分搅拌下，用3小时向该溶液中分批加入间-氯过氧苯甲酸(100mg)。将该混合物搅拌2小时，真空除去溶剂。把所得残余物溶于MeOH(8mL)中。将强的阴离子交换树脂(AG 1-X8，5ml，1.4meq/mL)填充到一次性色谱柱中，并用水(5×5mL)和MeOH(3×5mL)洗涤。将上述反应的甲醇溶液缓慢地加到该柱上，并收集柱流出物。用MeOH(2×5mL)洗涤该柱，并也收集这些洗涤液。将合并的流出物真空蒸发，将残余物经制备薄层色谱纯化(硅胶，含有2％乙酸的10％MeOH在CH2Cl2中的混合物)。分离主要谱带，悬浮在二氯甲烷中，并过滤。收集滤液，并用以NH3饱和的10％MeOH在二氯甲烷中的混合物洗涤。将洗涤液与初始滤液合并，并真空除去溶剂。将所得固体溶于10％MeOH在CHCl3中的混合物中，并经由0.45微米滤器过滤。收集滤液，并真空蒸发，获得了20mg(53％)浅白色固体。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD；300MHz)δ3.78(s，3H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.35(s，1H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C15H12O2N3S3Cl，398.0(M+H)，实测值398.0.
实施例38肼基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲亚胺
a)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酰胺：
将液氨(5mL)压缩到冷的(-78℃)Teflon-加衬的钢制高压贮罐中。将如在实施例10步骤(a)中制得的5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(0.6g，1.7mmol)一次性加到该贮罐中，密封，并在油浴中于80℃加热48小时。将该贮罐冷却至-78℃，打开，并在室温蒸发。收集残余固体，真空干燥，获得了0.5g(88％)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ 2.75(s，3H)，7.38(m，1H)，7.40-7.51(m，2H)，8.04-8.18(m，2H)，8.19(s，1H)，8.20(s，1H).
b)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲腈：
在氮气氛、搅拌下，将P2O5(2.7g，19mmol)和六甲基二硅氧烷(6.7mL)在二氯乙烷(13mL)中的浆液加热至90℃。搅拌2小时后，将所得澄清溶液冷却至40℃。向该溶液中加入在上一步骤中制得的5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酰胺(0.9g，2.7mmol)，并将该混合物在75℃加热5小时。将该溶液冷却至室温，并与NaCl水溶液(6M，100mL)搅拌10分钟。在加入该水溶液时，沉淀出了黄色固体。10分钟后，通过过滤分离出固体，并真空干燥，获得了(0.5g，59％)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲腈，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.76(s，3H)，7.38(m，1H)，7.48(m.2H)，8.07(m，2H)，8.22(s，1H)，8.51(s，1H).
c)肼基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲亚胺：
将在上一步骤制得的5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲腈(100mg，0.32mmol)溶于EtOH(10mL)中。向该溶液中加入肼一水合物(10eq)，并将该混合物加热回流3小时。将该乙醇溶液浓缩至1mL，并向该溶液中加入水(2mL)。这导致形成了白色固体。通过过滤收集该固体，并少量水洗涤，并真空干燥，获得了50mg(45％)肼基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲亚胺。1H-NMR(CD3OD/CDCl3；300MHz)δ2.69(s，3H)，7.39(m，1H)，7.47(m，2H)，7.52(s，1H)，7.98(m，2H)，8.10(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H14N4S3，347.04(M+H)，实测值347.1.
实施例39{亚氨基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲基}甲胺
将如在实施例10步骤(b)中制得的5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(20mg，0.06mmol)溶于MeOH中，向该溶液中加入甲胺溶液(0.6mL，2M的四氢呋喃溶液)。将该溶液回流6小时，然后真空除去溶剂以获得固体。将该固体溶于少量MeOH中。向该甲醇溶液中滴加水直至形成沉淀。分离该固体，用少量水洗涤，真空干燥，获得了15mg(72％){亚氨基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲基}甲胺。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.77(s，3H)，3.00(s，3H)，7.36-7.42(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)，8.07-8.10(m，2H)，8.23(s，1H)，8.55(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C16H15N3S3，346.5(M+H)，实测值346.2.
实施例402-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸
a)2-溴-1-(3-羟基苯基)乙-1-酮：
将2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(2g，8.7mmol)置于装配有磁搅拌棒的园底烧瓶中。将该烧瓶置于氮气氛下，并向该烧瓶中加入二氯甲烷。将所得溶液在干冰-丙酮浴中冷却，并滴加BBr3(27mL，1M二氯甲烷溶液)。将所得溶液温热至室温并保持过夜。真空除去溶剂，将残余物过短的硅胶垫(50g)来将其纯化，获得了1.3g(69％)2-溴-1-(3-羟基苯基)乙-l-酮，为油状物。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ4.47(s，2H)，6.21(s，1H)，7.14(m，1H)，7.35(m，1H)，7.52-7.82(m，2H).
b)4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例13的方式处理在上一步骤中制得的2-溴-1-(3-羟基苯基)乙-1-酮(229mg，1.1mmol)，获得了225mg(61％)4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.76(s，3H)，3.86(s，3H)，6.87(m，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(m，2H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H).
c)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)亚氨基甲基)甲酰胺：
将通过以类似于实施例1的方式处理4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯而制得的4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(2g，5.8mol)溶于无水DMF(10mL)中。向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.38g，6.3mmol)和DIEA(2mL，11.5mmol)，将该混合物在室温搅拌18小时。真空除去DMF，通过硅胶柱色谱纯化该残余物，获得了1.8g(70％)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)亚氨基甲基)甲酰胺，为油状物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.58(s，9H)，2.81(s，3H)，6.81(m，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.52(m，2H)，8.09(s，1H)，8.71(s，1H).
d)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯：
将在上一步骤中制得的(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)亚氨基甲基)甲酰胺(23mg，0.05mmol)溶于无水DMF(1mL)中。向该溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(20mg，0.1mmol)、CS2CO3(33.5mg，0.1mmol)和KI(5mg)，并将该混合物在70℃加热18小时。真空除去溶剂，通过制备硅胶薄层色谱纯化残余物，获得了12mg(42％)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯，将其用于下一步骤。
e)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸：
将在上一步骤制得的2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯(12mg，0.02mmol)溶于1ml含有2％水的50％TFA在二氯甲烷内的混合物中，并搅拌4小时。真空除去溶剂。通过与甲苯共沸除去残余的TFA，获得了8.7mg(100％)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸，为米色固体。
1H-NMR(CD3OD/CDCl3；300MHz)δ2.77(s，3H)，4.74(S，2H)，6.93(m，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.68(M，1H)，7.84(s，1H)，8.46(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C17H15N3O3S3，406.5(M+H)，实测值406.3.
实施例412-{2-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸
a)2-{2-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯：
按照类似于实施例40步骤(c)的方式处理如在实施例196步骤(b)中制得的4-[4-(2-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(100mg，0.29mmol)，获得了100mg(0.22mmol，77％)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(2-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}亚氨基甲基)甲酰胺。将按照类似于实施例40步骤(d)的方式处理该化合物，获得了63mg(50％)2-{2-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ1.55(s，9H)，1.56(s，9H)，2.69(s，3H)，4.66(s，2H)，6.88(dd，J＝0.8和83 Hz，1H)，7.14(dt，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，8.08(s，1H)，8.48(dd，J＝1.8和7.8Hz，1H)，8.51(s，1H).
b)2-{2-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸：
按照类似于实施例40步骤(e)的方式处理在上一步骤中制得的2-{2-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)，获得了22mg(50％)2-{2-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸。1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.80(s，3H)，4.90(s，2H)，7.17(m，2H)，7.36(m，1H)，8.41(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.62(s，1H)，9.00(宽s，2H)，9.37(宽s，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C17H15N3O3S3，406.5(M+H)，实测值406.1.
实施例425-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲脒
a)4-(1，1-二甲基-1-锡烷基乙基(Stannaethyl))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸(EP 0676395 A2)(4.67g，18.4mmol)溶解在置于园底烧瓶内并且在氮气氛下冷却至-78℃的无水THF(30mL)中。向该溶液中滴加正丁基锂(20.3mL，40.6mmol，2M环己烷溶液)。将所得溶液在-78℃搅拌45分钟，然后升至-60℃。向该溶液中滴加氯化三甲基锡(40.6mL，40.6mmol，1M的THF溶液)。将该溶液在-60℃搅拌30分钟，然后升至室温。真空除去THF，用水处理残余物，并用己烷萃取。将己烷层蒸发，把残余物溶于乙醚中。还该乙醚溶液用10％HCl、饱和NaCl洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空除去乙醚，将残余物置于甲醇中。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(18.5mL，2M己烷溶液)处理该甲醇溶液，并在室温搅拌1小时。将溶剂真空除去，获得了2g(31％)4-(1，1-二甲基-1-锡烷基乙基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，为油状物。1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ0.31(s，9H)，2.57(s，3H)，3.86(s，3H)，6.98(s，1H).
b)4-(6-溴(2-吡啶基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将在上一步骤中制得的4-(1，1-二甲基-1-锡烷基乙基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(195mg，0.56mmol)、和2，6-二溴吡啶(398mg，1.7mmol)置于无水DMF(2mL)中。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(20mg)，并在120℃加热24小时。真空除去DMF，通过制备硅胶薄层色谱纯化残余物，获得了78mg(41％)4-(6-溴(2-吡啶基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，为固体。1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ2.60(s，3H)，3.78(s，3H)，7.19(s，1H)，7.47(dd，J＝1.1和7.7Hz，1H))，7.58(t，J＝7.7，1H)，7.65(dd，J＝1.1和7.4Hz，1H).
c)5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲酸甲酯：
将在上一步骤中制得的4-(6-溴(2-吡啶基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(78mg，0.23mmol)、苯基硼酸(33mg，0.27mmol)和四(三苯基膦)钯(10mg)置于DMF(1mL)中。向该溶液中加入碳酸钾(75mg，0.54mmol)和水(0.3mL)，将该混合物搅拌，并在90℃加热18小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水萃取，用饱和NaCl洗涤，并用无水硫酸钠干燥。水层的薄层色谱表明存在一些水解产物。因此将水层单独用10％HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用饱和NaCl洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将第二个乙酸乙酯级分蒸发，把残余物溶于甲醇中，并用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.2eq)处理。将该甲醇溶液与第一个乙酸乙酯级分合并，并蒸发。通过制备薄层色谱纯化残余物(10％EtOAc在己烷中的混合物)，获得了40mg(51％)5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲酸甲酯，将其直接用于下一步骤。
d)5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例1的方式处理5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲酸甲酯(40mg，0.12mmol)，获得了10mg 5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲脒，为固体。
1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ 2.69(s，3H)，7.45-7.60(m，3H)，7.62(s，1H)，7.79(dd，J＝0.9和7.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝0.9和8.0Hz，1H)，8.03-8.12(m，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C17H15N3S2，326.1(M+H)，实测值326.1.
实施例43
5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲脒
a)5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯：
将在实施例42步骤a)中制得的4-(1，1-二甲基-1-锡烷基乙基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.57mmol)和1-溴-3-苯基苯(266mg，1.14mmol)置于无水DMF(2mL)中。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(20mg)，并在120℃加热24小时。真空除去DMF，通过制备硅胶薄层色谱纯化残余物，获得了39mg(20％)5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯，为固体。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ2.60(s，3H)，3.75(s，3H)，7.3-7.5(m，6H)，7.60-7.66(m，4H).
b)5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例1的方式处理在上一步骤制得的5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(35mg，0.1mmol)，获得了17mg5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲脒，为固体。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ2.60(s，3H)，7.3-7.6(m，10H).质谱(ESI，m/z)：计算值C18H16N2S2，325.4(M+H)，实测值325.2.
实施例44
5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒
a)5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例32步骤(a)的方式处理2-苯硫基乙酰氯(1.0g，5.4mmol)，获得了2-溴-1-苯硫基甲基乙-1-酮。将该干燥固体(1.3g，5.3mmol)溶于丙酮(25ml)中。向该溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(1.32g，5.3mmol，MaybridgeChemical Co.)，并加热回流5小时。过滤出沉淀的固体，用丙酮洗涤，并真空干燥，获得了110mg(71％)5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯，不用纯化直接用于下一步骤。
b)5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例1的方式处理在上一步骤中制得的5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g，3.8mmol)，但是通过从甲醇中结晶来纯化产物，获得了0.86g(60％)5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.72(s，3H)，4.38(s，2H)，7.18-7.39(m，5H)，7.57(s，1H)，8.46(s，1H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C16H15N3S4，378.0(M+H)，实测值378.1.
实施例454-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
a)4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸(0.5g，2.3mmol)和PCl5(0.54g，2.6mmol)置于装配有回流冷凝器的园底烧瓶中。将该混合物在油浴中于120℃加热70分钟。将该混合物冷却，真空除去所形成的三氯氧化磷，获得了0.52g(96％)2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰氯，为固体。按照类似于实施例32步骤(a)的方式处理2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰氯(0.52g，2.2mmol)，获得了2-溴-1-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)乙-1-酮。将该干燥固体(0.65g，2.2mmol)溶于丙酮(25ml)中。向该溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(0.55g，2.2mmol)，并加热回流5小时。过滤出沉淀的固体，用丙酮洗涤，并真空干燥，获得了0.53g(54％)4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ 2.73(s，3H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，7.13(s，1H)，7.69(s，1H)，8.13(s，1H)，8.17(s，1H).
b)4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例1的方式处理在上一步骤中制得的4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(0.53g，1.2mmol)，但是通过从甲醇中结晶来纯化产物，获得了0.3g(60％)4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.77(s，3H)，3.84(s，6H)，7.13(s，1H)，7.71(s，1H)，8.17(s，1H)，8.69(s，1H)，9.16(宽s，2H)，9.48(宽s，2H).质谱(MALDI-TOF，m/z)：计算值C17H16N3O2S3Cl，426.0(M+H)，实测值426.6.
实施例46
4-[(甲基乙基)磺酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
按照类似于实施例1的方式处理4-[(甲基乙基)磺酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，获得了50mg 4-[(甲基乙基)磺酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ1.21(d，J＝6.77Hz，6H)，2.66(s，3H)，3.55(m，1H)，7.85(s，1H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C9H14N2O2S3，279.0(M+H)，实测值279.3.
实施例472-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯三氟乙酸盐
向按照类似于实施例40步骤(c)制得的42mg(0.094mmol)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}亚氨基甲基)甲酰胺在2mL无水N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)内的溶液中加入碘化钾(0.006mmol，1mg，Aldrich Chemical Co.)、碳酸铯(0.187mmol，61mg，Aldrich Chemical Co.)、和溴乙酸甲酯(0.187mmol，18μL，Aldrich Chemical Co.)，并在60℃加热过夜。将该反应溶液浓缩，并在1mm二氧化硅制备板上纯化，用3％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得了11mg(23％收率)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯，然后将其在50％三氟乙酸/二氯甲烷中处理1小时，之后浓缩，并用乙醚研制，获得了7mg(77％收率)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯三氟乙酸盐。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.51(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(m，2H)，7.34-7.39(t，1H)，6.93(m，1H)，4.8(s，2H) 3.80(s，3H)，2.78(s，3H).质谱(LC-Q ESI，m/z)计算值C18H17N3O3S3：419.5(M+H)，实测值420.3
实施例485-甲硫基-4-[4-(3-{[N-苄基氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将在上一步骤中制得的100mg(0.197mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸溶于1mL无水DMF中，加入PyBOP(0.396mmol，206mg)、苄基胺(0.396mmol，42mg)、和二异丙基乙胺(0.494mmol；86μL)，并搅拌18小时，然后将该溶液浓缩，在2g二氧化硅SPE柱上纯化，用50％三氟乙酸/二氯甲烷脱保护，获得了60mg(67％收率)5-甲硫基-4-[4-(3-{[N-苄基氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。
1H-NMR(CDCl3/TFA-d；300MHz)δ8.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.53(t，1H)，7.33(m，7H)，7.17(d，1H)，4.79(s，2H)4.59(s，2H)，2.95(s.3H).质谱(ESI，m/z)计算值C24H22N4O2S3：494.6(M+H)，实测值495.2.
实施例49
4-{4-[3-({N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}甲氧基)苯
基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的100mg(0.197mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸溶于1mL无水DMF中，加入PyBOP(0.396mmol，206 mg)、3，4-二甲氧基苄基胺(0.396mmol，66mg)、和二异丙基乙胺(0.494mmol；86μL)，并搅拌18小时，然后将该溶液浓缩，在2g二氧化硅SPE柱上纯化，用50％三氟乙酸/二氯甲烷脱保护，获得了45mg(41％收率)4-{4-[3-({N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。1H-NMR(CDCl3/TFA-d：300MHz)δ8.48(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(m，1H)，7.66(d，1H)，7.39(t，1H)，7.02(d，1H)4.68(s，2H)，4.43(s，2H)，3.75(s，3H).3.56(s，3H).2.78(s，3H). 质谱(LC-QESI，m/z)计算值C26H26N4O4S3：554.6(M+H)，实测值555.2
实施例505-甲硫基-4-{4-[3-({N-[2-(苯基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的100mg(0.197mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸溶于1mL无水DMF中，加入PyBOP(0.396mmol，206mg)、N-苯基乙二胺(0.396mmol，54mg)、和二异丙基乙胺(0.494mmol；86μL)，并搅拌18小时，然后将该溶液浓缩，在2g二氧化硅SPE柱上纯化，用50％三氟乙酸/二氯甲烷脱保护，获得了65mg(63％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-({N-[2-(苯基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。1H-NMR(CDCl3/TFA-d；300MHz)δ8.50(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，1H)，7.39(t，1H)，7.02(d，1H)4.68(s，2H)，4.43(s，2H)，3.75(s，3H).3.56(s，3H).2.78(s，3H).质谱(LC-Q ESI，m/z)计算值C25H25N5O2S3：523.6(M+H)，实测值524.1
实施例51
5-甲硫基-4-[4-(3-{[N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的83mg(0.164mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与2-吗啉-4-基乙基胺(0.328mmol，43μL)以类似于实施例48的方式反应，获得了46mg(54％收率)5-甲硫基-4-[4-(3-{[N-(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.38(bs，2H)，9.08(bs，2H)，8.61(s，1H)，8.45(t，1H)，8.27(s，1H)，7.72(m，2H)7.45(t，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.53-3.64(m，5H)，3.24-3.38(m，5H)，2.80(s，3H)，1.1(t，2H).质谱(ESI.m/z)计算值C23H27N5O3S3：517.6(M+H)，实测值518.2.
实施例525-甲硫基-4-{4-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的73mg(0.144mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与吗啉(0.288mmol，25μL)以类似于实施例48步骤(b)的方式反应，获得了50mg(75％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。 1H-NMR(DMSO-d6/TFA-d；300MHz)δ9.38(bs，1H)，9.08(bs，2H)，8.66(s，1H)，8.22(s，1H)，7.72(m，2H)7.42(t，1H)，6.98-7.00(dd，J＝2.3 Hz和8.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.53-3.67(m，8H)，2.82(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C21H22N4O3S3：474.6(M+H)，实测值475.2.
实施例535-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的100mg(0.198mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与哌嗪甲酸叔丁酯(0.396mmol，74mg)以类似于实施例48步骤(b)的方式反应，获得了40mg(43％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6/TFA-d；300MHz)δ 8.68(s，1H)，8.20(s，1H)，7.75(m，2H)7.43(t，1H)，7.01(dd，J＝2.3Hz和8.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.76(bs，4H)，3.17-3.26(m，4H).2.82(s，3H).质谱(LC-Q ESI，m/z)计算值C21H23N5O2S3：473.6(M+H)，实测值474.2.
实施例544-[4-(3-{[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的51mg(0.101mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基]-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(0.202mmol；32mg)以类似于实施例48步骤(b)的方式反应，获得了80mg(80％收率)4-(4-{3-[(N-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)甲氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，然后用4N HCl的二氧杂环己烷溶液脱保护，获得了36mg(68％收率)4-[4-(3-{[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.55(s，1H)7.95(s，1H)，7.73(m，2H)7.41(t，1H)，7.05(m，1H)，4.80(s，2H)，3.51(m，2H)，3.13-3.31(m，2H)，2.83(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C19H21N5O2S3：447.5(M+H)，实测值448.2.
实施例554-(4-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的52mg(0.103mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与1-乙酰基哌嗪(0.154mmol，20mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.154mmol，21mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.154mmol，58mg)和二异丙基乙胺(0.258mmol，44μL)在DMF中反应，获得了粗产物，将其在1mm二氧化硅制备板上纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了28mg(53％收率)N-{[4-(4-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]亚氨基甲基}(叔丁氧基)甲酰胺。然后将其与三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反应1小时，浓缩，在二氧化硅SPE柱上纯化，用15％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了20mg(80％收率)4-(4-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.48(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(m，2H)7.38(t，1H)，6.99(dd，J＝2Hz和8.1Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.52-3.67(m，8H)，2.78(s，3H)，2.12(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C23H25N5O3S3：515.6(M+H)，实测值516.2.
实施例564-(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的54mg(0.107mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与N-甲基哌嗪(0.128mmol，14μL)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.128mmol，17mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.128mmol，49mg)和二异丙基乙胺(0.268mmol，56μL)在DMF中反应，获得了粗产物，然后在二氯甲烷与1N NaOH之间分配，并洗涤。获得有机层，用10％柠檬酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了油状物。将其在1mm二氧化硅制备板上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了(叔丁氧基)-N-{亚氨基[4-(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]甲基}甲酰胺。然后将其与三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反应1小时，浓缩，在二氧化硅SPE柱上纯化，用10-15％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了17mg(33％收率)4-(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.52(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(m，2H)，7.38(t，1H)，6.98(dd，J＝2.0Hz和8.1Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.66(t，4H)，2.78(s，3H)，2.49-2.57(m，4H)，2.35(s，3H).质谱(ESI，m/z)  计算值C22H25N5O2S3：487.6(M+H)，实测值488.2
实施例575-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-苄基哌嗪基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的54mg(0.107mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与N-苄基哌嗪(0.128mmol，22μL)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.128mmol，17mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.128mmol，48mg)和二异丙基乙胺(0.267mmol，50μL)在DMF中反应，获得了粗产物，然后在二氯甲烷与1N NaOH之间分配，并洗涤。获得有机层，用10％柠檬酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，获得了黄色油状物。将其在1mm二氧化硅制备板上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了(叔丁氧基)-N-(亚氨基{5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-苄基哌嗪基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)](2-噻吩基)}甲基)甲酰胺。然后将其与三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反应1小时，浓缩，在5g二氧化硅SPE柱上纯化，用10-15％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得了36mg(60％收率)5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-苄基哌嗪基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.54(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(m，2H)，7.50(s，5H)7.39(t，1H)，6.99(dd，J＝2Hz和8.1Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.37(s，2H)，3.3(m，4H)，2.81(s，3H)，2.49-2.57(m，4H)，2.35(s，3H).质谱(ESI，m/z)计算值C28H29N5O2S3：563.7(M+H)，实测值564.3.
实施例58(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-氨基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例48步骤(c)的方式制得的41mg(0.081mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与(D，L)(叔丁氧基)-N-吡咯烷-3-基甲酰胺(0.122mmol，23mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.122mmol，46mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.122mmol，17mg)和二异丙基乙胺(0.203mmol，35μL)以类似于实施例56的方式反应，获得了20mg(53％收率)(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-氨基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.54(s，1H)，7.94(s，1H)，7.71(m，2H)，7.39(t，1H)，6.99(dd，J＝2.0Hz和8.1Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.37(s，2H)，3.60-4.01(m，5H)，2.81(s，3H)，2.15-2.71(m，2H).质谱(ESI，m/z)计算值C21H23N5O2S3：473.6(M+H)，实测值474.3.
实施例595-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌啶基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例40步骤(c)的方式制得的33mg(0.065mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸与哌啶(0.078mmol，8μL)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.078mmol，30mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.078mmol，11mg)和二异丙基乙胺(0.163mmol，56μL)以类似于实施例57的方式反应，获得了15mg(41％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌啶基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.54(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(m，2H)，7.35-7.40(t，1H)，6.98(dd，J＝2Hz和8.1Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.52-3.60(m，4H)，2.80(s，3H)，1.57-1.70(m，6H).质谱(ESI，m/z)计算值C22H24N4O2S3：472.6(M+H)，实测值473.2.
实施例602-(3-{2-[5-(亚氨基{[(4-聚苯乙烯基氧基苯基)甲氧基]羰基氨基}甲基)-2-甲硫基-3-噻吩基]-1，3-噻唑-4-基苯氧基)乙酸
将2g(1.86mmol)对硝基苯基碳酸酯Wang树脂(0.93mmol/g)(Calbiochem Novabiochem，San Diego，CA)悬浮在9mL 2∶1的无水DMSO：DMF混合物中。向该悬浮液中加入2g(4.93mmol)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸，然后加入1mL 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，6.69mmol)，并剧烈振摇5天，然后将树脂用DMF、MeOH、和乙醚充分洗涤，获得了2g结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸。
实施例61(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-2-甲酸乙酯三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)悬浮在1mL无水DMF中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)、哌啶-2-甲酸乙酯(0.5M；78μL)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)，并剧烈振摇18小时，然后用DMF、甲醇、二氯甲烷、和乙醚将树脂充分洗涤。干燥后，通过与三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反应1小时将粗产物从树脂上分裂下来。过滤该溶液，浓缩，获得了黄色油状物。在2g二氧化硅SPE柱上纯化，用3％-10％MeOH/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了15mg(30％收率)(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-2-甲酸乙酯三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C25H28N4O4S3的计算值544.70(M+H)，实测值545.2。
实施例625-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-吡咯烷基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)悬浮在1 mL无水DMF中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)、吡咯烷(0.5M；42μL)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)，并剧烈振摇18小时，然后用DMF、甲醇、二氯甲烷、和乙醚将树脂充分洗涤。干燥后，通过与三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反应1小时将粗产物从树脂上分裂下来。用乙醚研制并干燥后，获得了18mg(42％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-吡咯烷基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C21H22N4O2S3的计算值458.6(M+H)，实测值459.2。
实施例635-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-苄基哌啶基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)悬浮在1mL无水DMF中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)、4-苄基哌啶(0.5M；88μL)和二异丙基乙胺(0.185mmol，32μL)，并剧烈振摇18小时，然后用DMF、甲醇、二氯甲烷、和乙醚将树脂充分洗涤。干燥后，通过与三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反应1小时将粗产物从树脂上分裂下来。用乙醚研制并干燥后，获得了17mg(40％收率)5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-苄基哌啶基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C29H30N4O2S3的计算值562.7(M+H)，实测值563.3。
实施例64(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与(+/-)-3-甲基哌啶(0.5M，59μL)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.185mmol，32μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了10mg(28％收率)4-(4-{3-[2-(3-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C23H26N4O2S3的计算值486.6(M+H)，实测值487.3。
实施例654-(4-{3-[2-(4-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与4-甲基哌啶(0.5M，59μL)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.185mmol，32μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了12mg(33％收率)4-(4-{3-[2-(4-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C23H26N4O2S3的计算值486.6(M+H)，实测值487.3。
实施例664-(4-{3-[2-(2-氮杂二环[4.4.0]癸-2-基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与十氢喹啉(0.5M，75μL)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.185mmol，32μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了16mg(41％收率)4-(4-{3-[2-(2-氮杂二环[4.4.0]癸-2-基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C26H30N4O2S3的计算值526.7(M+H)，实测值527.2。
实施例67(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与哌啶甲酸乙酯(0.5M，78μL)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190 mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.185mmol，32μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了18mg(45％收率)1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C25H28N4O4S3的计算值545.7(M+H)，实测值545.2。
实施例685-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢喹啉基)乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与1，2，3，4-四氢异喹啉(0.5M)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了20mg(42％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢喹啉基)乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C26H24N4O2S3的计算值520.7(M+H)，实测值521.2。
实施例691-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与六氢异烟酸乙酯(0.5M，77mg)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了21mg(42％收率)1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐.质谱(ESI，m/z)：C25H28N4O4S3的计算值545.7(M+H)，实测值545.3。
实施例704-(4-{3-[2-((3R)-3-羟基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与R-(+)-3-羟基哌啶(0.5M，69mg)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了16mg(36％收率)4-(4-{3-[2-((3R)-3-羟基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐.质谱(ESI，m/z)：C22H23N4O3S3的计算值489.7(M+H)，实测值489.2。
实施例71D，L-4-(4-{3-[2-(2-乙基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与2-乙基哌啶(0.5M)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐)HATU(0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了11mg(23％收率)D，L-4-(4-{3-[2-(2-乙基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C24H27N4O2S3的计算值501.4(M+H)，实测值501.4。
实施例724-(4-{3-[2-((3S)-3-羟基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与(R)-(-)-吡咯烷醇(0.5M，62mg)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了10mg(23％收率)4-(4-{3-[2-((3S)-3-羟基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C21H22N4O3S3的计算值475.2(M+H)，实测值475.2。
实施例735-甲硫基-4-(4-{3-[(N-(5，6，7，8-四氢萘基)氨基甲酰基)甲氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与5，6，7，8-四氢-1-萘基胺(0.5M，73mg)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了15mg(30％收率)5-甲硫基-4-(4-{3-[(N-(5，6，7，8-四氢萘基)氨基甲酰基)甲氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C27H26N4O2S3的计算值535.2(M+H)，实测值535.3。
实施例74D，L-4-[4-(3-{2-[3-(羟基甲基)哌啶基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与3-哌啶甲醇(0.5M，58mg)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例40的方式反应，获得了19mg(40％收率)D，L-4-[4-(3-{2-[3-(羟基甲基)哌啶基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C23H25N4O3S3的计算值503.2(M+H)，实测值503.2。
实施例75 4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(苯基氨基)甲基]吡咯烷基}-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与(S)-(+)-2-苯氨基甲基吡咯烷(0.5M，88mg)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了13mg(25％收率)4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(苯基氨基)甲基]吡咯烷基}-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C28H28N5O2S3的计算值563.8(M+H)，实测值564.2。
实施例764-[4-(3-{2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与(S)-(+)-2-甲氧基甲基吡咯烷(0.5 M，58mg)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了16mg(35％收率)4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C23H26N4O3S3的计算值503.2(M+H)，实测值503.3。
实施例771-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-3-甲脒三氟乙酸盐
将按照类似于实施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)结合在树脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)与哌啶酰胺(0.5M，64mg)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，0.5M，190mg)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二异丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL无水DMF中以类似于实施例63的方式反应，获得了11mg(23％收率)1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-3-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C23H25N4O3S3的计算值516.2(M+H)，实测值516.3。
实施例785-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐
 a)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲酸甲酯：
将435mg(1.76mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯溶于10mL试剂级丙酮中。加入按照类似于实施例95步骤(a)的方式制得的2-溴-3’-三氟甲氧基苯乙酮(1.76mmol；497mg)，并将该溶液回流3小时。将该溶液冷却，浓缩至油状物，然后将其溶于150mL二氯甲烷中，并用50mL 10％HCl(水溶液)和50mL 2N NaOH(水溶液)洗涤。获得有机层，并用硫酸镁干燥，浓缩，获得了877mg(90％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲酸甲酯。
 b)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氮气氛下，通过注射器用15分钟向19.4mmol(1.04g)氯化铵(Fisher Scientific)在20mL无水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)内的搅拌着的悬浮液中加入9.7mL(19.4mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃搅拌30分钟，向该溶液中加入837mg(1.94mmol)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小时。通过倒入10g二氧化硅在50mL氯仿中的浆液来处理该反应混合物。将二氧化硅倒入烧结玻璃漏斗上，用15％甲醇/CH2Cl2溶液洗涤，并浓缩。将该粗产物在1mm二氧化硅制备板上纯化，用15％甲醇/CH2Cl2洗脱，并用4NHCl/二氧杂环己烷处理，获得了37mg(5％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基}(1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.43(bs，1.9H)，9.05(bs，1.9H)，8.67(s，1H)，8.43(s，1H)，8.10(m，2H)，7.65(t，1H)，7.40(m，1H)，2.8(s.3H).质谱(LCQ-ESI，m/z)  计算值Cl6H12F3N3OS3：415.5(M+H)，实测值416.2.
实施例795-甲硫基-4-(5-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯：
向300mg(1.29mmol)5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(如在实施例95中制得的)在10mL无水二氯甲烷(在CaSO4干燥管下)内的搅拌着得悬浮液中加入135mL(1.55mmol)草酰氯，然后加入30mL DMF。在室温搅拌2小时后，将该混合物真空浓缩。将所得黄色固体溶于10mL无水二氯甲烷中，冷却(0℃)，并加入266mg(1.55mmol)2-氨基苯乙酮。用3分钟滴加N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(756mL，4.34mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物浓缩至油状物，并在125mL EtOAc与80mL 1M HCl之间分配。用乙酸乙酯萃取水层(2×30mL)，将合并的有机相用1M HCl(60mL)、饱和碳酸氢钠溶液(120mL)、和盐水(120mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，用甲醇将残余物重结晶，获得了本标题化合物，为奶油色粉末(314mg，70％)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.82(t，1H，J＝6Hz)，8.43(s，1H)，8.02(d，2H，J＝7Hz)，7.69(t，1H，J＝7Hz)，7.57(t，2H，J＝7Hz)，4.72(d，2H，J＝6Hz)，3.84(s，3H)和2.57(s，3H).质谱
(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)计算值C16H15NO4S2：372.0(M+Na).实测值：372.1.
b)5-甲硫基-4-(5-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
向80.1mg(0.229mmol)5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)在2mL无水DMF内的冷却至0℃的溶液中加入26.7mL(0.286mmol)三氯氧化磷。在室温搅拌20小时后，将该混合物真空浓缩。用甲醇将所得残余物重结晶2次，获得了本标题化合物，为米黄色粉末(48.8mg，64％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.88(s，1H)，7.86(d，2H，J＝7Hz)，7.51(m，2H)，7.40(m，1H)，3.86(s，3H)，和2.79(s，3H).质谱(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)：C16H13NO3S2的计算值332.0(M+H).实测值331.9。
c)5-甲硫基-4-(5-苯基(1，3-噁唑-2-基)噻吩-2-甲脒盐酸盐：
依据实施例10步骤(b)的方法，使用在0.50mL甲苯中的59.9mg(1.12mmol)氯化铵和0.560mL(1.12mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液处理5-甲硫基-4-(5-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(37.0mg，0.112mmol，在上一步骤中制得的)。将所得残余物在5g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用10％MeOH-CH2Cl2洗脱杂质，然后用20％MeOH-CH2Cl2洗脱，获得了39mg浅黄色玻璃状物。用MeOH-MeCN结晶，获得了本标题化合物，为奶油色固体(33.4mg，85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(宽s，2H)，9.13(宽s，2H)，8.72(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，2H，J＝7Hz)，7.53(t，2H，J＝7Hz)，7.42(t，1H，J＝7Hz)，和2.80(s，3H).质谱(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)计算值C15H13N3OS2：316.1(M+H).实测值316.5.
实施例80和815-甲硫基-4-(4-苯基咪唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
依据实施例10步骤(b)的方法，使用在0.2mL甲苯中的64.2mg(1.20mmol)氯化铵和0.600mL(1.20mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液处理5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(39.4mg，0.100mmol，在实施例79步骤(a)中制得的)。将所得残余物在5g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用5-20％MeOH-CH2Cl2进行梯度洗脱以洗下杂质，然后用20％MeOH-CH2Cl2洗脱，获得了16mg黄色树脂状物。用MeOH-Et2O-MeCN重结晶，获得了16mg由两种产物(1H-NMR光谱证实的)组成的黄色固体。将一部分混合物(11mg)通过反相HPLC(5m C8柱，4.6×100mm，5-100％梯度溶剂B15分钟，溶剂A＝0.1％TFA/H2O，溶剂B＝0.1％TFA/MeCN，在215nm检测)纯化，获得了6mg 5-甲硫基-4-(4-苯基咪唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，为无色玻璃状物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(d，2H，J＝7Hz)，7.48(m，2H)，7.39(m，1H)，和2.78(s，3H).质谱(电子喷射电离)计算值C15H14N4S2：315.1(M+H).实测值315.3.还分离到了4mg 5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐，为无色玻璃状物。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.30(宽s，2H)，8.86(宽s，2H)，8.68(t，1H，J＝5.4Hz)，8.43(s，1H)，8.04(d，2H，J＝7Hz)，7.70(t，1H，J＝7Hz)，7.58(t，2H，J＝7Hz)，4.78(d，2H，J＝5.4Hz)和2.63(s，3H).质谱(电子喷射电离)计算值C15H15N3O2S2：334.1(M+H).实测值：334.3.
实施例824-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-溴噻吩-2-甲酸：
向10.0g(47.1mmol，按纯度为90％计)4-溴噻吩-2-甲醛(Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)在200mL叔丁醇内的冷却至0℃的溶液中加入100mL 20％(w/v)NaH2PO4，然后加入60mL(0.566mol)2-甲基-2-丁烯。在搅拌下加入在60mL水中的亚氯酸钠(70.8mmol，按纯度为80％计)。将该两相混合物在室温剧烈搅拌16小时，然后用20％HCl将水层的pH调节至1-2。分离各层，用EtOAc(2×120mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，获得了9.8g黄白色固体。用最少量的MeCN重结晶(三批)重结晶，获得了本标题化合物，为白色固体(9.02g，93％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝1.5Hz)，和7.55(d，1H，J＝1.5Hz).
b)4-溴噻吩-2-甲酸甲酯：
在氮气氛下，向6.02g(29.1mmol)4-溴噻吩-2-甲酸(在上一步骤中制得的)在100mL无水甲醇内的冷却至-20℃的溶液中以保持温度低于-5℃(约8-10分钟)的速度滴加2.55mL(34.9mmol)亚硫酰氯。在室温搅拌1小时后，将该混合物回流8小时，冷却，并真空浓缩。将所得6.7g浅琥珀色油状物过150g硅胶垫，用600mL CH2Cl2洗脱(弃去含有少量杂质的前120mL级分)，真空干燥后，获得了本标题化合物，为无色油状物(6.11g，95％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝1.5Hz)，7.45(d，1H，J＝1.5Hz)，和3.90(s，3H).
c)4-氰基噻吩-2-甲酸甲酯：
向3.82g(17.3mmol)4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)在10mL无水DMF内的溶液中加入3.10g(34.6mmol)氰化铜(I)。将该混合物在搅拌下加热回流18小时，冷却，并倒入100mL 10％(w/v)KCN中。用EtOAc(3×60mL)萃取该混合物，将合并的萃取液用水和盐水各150mL洗涤。将该深色溶液用硫酸钠干燥，用脱色碳处理，并将所得无色溶液真空浓缩。将所得浅黄色固体用甲醇重结晶，获得了本标题化合物，为奶油色固体(1.67g，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，1H，J＝1.4Hz)，7.93(d，1H，J＝1.4Hz)，和3.93(s，3H).IR(膜)：235和1712cm-1.
d)4-(氨基硫代甲基)噻吩-2-甲酸甲酯：
将1.32g(7.89mmol)4-氰基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)在200mL试剂级MeOH中的溶液用氮气经由釉料玻璃分散管脱气10分钟。加入三乙胺(5.50mL，39.5mmol)，并通入硫化氢气体，首先以剧烈的速度通5分钟，然后在搅拌下以最小速度(通过出口油起泡器测定的)通5小时。停止通入气体，将该混合物盖上，并在室温搅拌19小时。将该混合物真空浓缩，获得了黄色固体，将其悬浮在10mL EtOH中，冷却至-20℃，过滤，用5mL冷的(-20℃)EtOH洗涤。将所得固体在吸气下干燥，然后在高度真空下干燥，获得了本标题化合物，为米黄色固体(1.31g，82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.85(宽s，1H)，9.51(宽s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.5Hz)，8.28(d，1H，J＝1.5Hz)，和3.84(s，3H).
e)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯：
向150mg(0.745mmol)4-(氨基硫代甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)在6mL丙酮内的溶液中加入148mg(0.745mmol)2-溴苯乙酮。回流2小时以后，通过煮沸将该混合物浓缩至约2mL体积。将所得混合物冷却(-10℃)，过滤，用冷的丙酮(2×0.5mL)洗涤。从母液中获得了第二批产物，将合并的这两批产物干燥，获得了本标题化合物，为米黄色固体(202mg，90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(d，1H，J＝1.5Hz)，8.18(s，1H)，8.04(d，2H，J＝7Hz)，7.48(t，2H，J＝7Hz)，7.38(t，1H，J＝7Hz)，和3.89(s，3H).质谱(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)计算值C15H11NO2S2：302.0(M+H).实测值：301.8.
f)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒盐酸盐
依据实施例10步骤(b)的方法，使用在2.6mL甲苯中的284mg(5.31mmol)氯化铵和2.65mL(5.30mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液处理4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(160mg，0.531mmol，在上一步骤中制得的)。将所得浅黄色固体在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用5-20％MeOH-CH2Cl2进行梯度洗脱。将所得浅琥珀色玻璃状物用CH2Cl2-MeCN研制，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为米黄色固体(68mg，45％)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.51(宽s，2H)，9.09(宽s，2H)，8.71(d，1H，J＝1.5Hz)，8.61(d，1H，J＝1.5Hz)，8.21(s，1H)，8.05(d，2H，J＝7Hz)，7.50(t，2H，J＝7Hz)，和7.40(t，1H，J＝7Hz).质谱(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)计算值C14H11N3S2：286.0(M+H).实测值286.3.
实施例83
5-甲硫基-4-[4-苄基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)溴-3-苯基丙酮：
向132mL(1.00mmol)苯基乙酰氯在1.0mL无水MeCN内的溶液中加入1.05mL(2.10mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液。在室温搅拌1小时后，将该混合物冷却(0℃)，并滴加300mL(1.50mmol)30wt％HBr的乙酸溶液(释放出气体)。搅拌15分钟后，将该混合物真空浓缩，并在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行快速色谱纯化，用50％CH2Cl2-己烷洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物(201mg，94％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)，3.95(s，2H)，3.92(s，2H).
 b)5-甲硫基-4-[4-苄基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例10的方法，用在4mL丙酮中的171mg(0.690mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(如在实施例82步骤(e)中制得的)和147mg(0.690mmol)1-溴-3-苯基丙酮(在上一步骤中制得的)制得了本标题化合物，为浅褐色粉末(236mg，95％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，4.11(s，2H)，3.84(s，3H)，和2.72(s，3H).质谱(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)计算值C17H15NO2S3：362.0(M+H).实测值362.3.
c)5-甲硫基-4-[4-苄基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
依据实施例10步骤(b)的方法，使用在0.5mL甲苯中的88.8mg(1.66mmol)氯化铵和0.830mL(5.30mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液处理5-甲硫基-4-[4-苄基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.166mmol，在上一步骤中制得的)，用含有乙醚的甲醇研制后，获得了本标题化合物，为黄色固体(38.2mg，60％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.16-7.33(m，5H)，4.15(s，2H)，和2.75(s，3H).质谱(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)计算值C16H15N3S3：346.0(M+H).实测值：346.0.
实施例84
5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[N-(2-羟基-1-苯基乙基)氨基甲酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
向1.23g(5.29mmol)5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(如在实施例79步骤(a)中制得的)在20mL无水二氯甲烷(在CaSO4干燥管下)内的搅拌着得悬浮液中加入1.85mL(21.2mmol)草酰氯，然后加入30mL DMF。在室温搅拌2小时后，将该混合物真空浓缩。将所得黄色固体溶于20mL无水二氯甲烷中，冷却(0℃)，并加入1.85mLN，N-二异丙基乙胺(10.6mmol)和1.02g(7.41mmol)苯基甘氨醇，并将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物浓缩至油状物，并在200mL EtOAc与200mL饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠(200mL)、10％(w/v)柠檬酸、和盐水(200mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂以后，将残余物在10g二氧化硅SPE柱(WatersSep-Pak)上进行色谱纯化，用0-20％EtOAc-CH2Cl2进行梯度洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(1.26g，68％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.08(d，1H，J＝7.2Hz)，5.26(m，1H)，3.99(t，2H，J＝5.4Hz)，3.89(s，3H)，2.60(s，3H)，和2.33(t，1H，J＝6.1Hz).质谱(电子喷射电离)计算值C16H17NO4S2：352.1(M+H).实测值：352.0.
 b)5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯：
向505mg(1.44mmol)4-[N-(2-羟基-1-苯基乙基)氨基甲酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)在20mL无水二氯甲烷内的溶液中加入856mg(2.02mmol)Dess Martin试剂(Omega Chemical Company，Inc.，Levis(Qc)Canada)。在开口烧瓶中于室温搅拌1.5小时后，将该混合物真空浓缩至约10％体积，并在50mL EtOAc和50mL饱和碳酸氢钠-盐水(1∶1)之间分配。将该有机相用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。再次从二氯甲烷中浓缩，然后在高度真空下浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色泡沫状物(495mg，98％)，不用进一步纯化直接用于下一步骤中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.04(s，1H)，7.59(d，1H，J＝5Hz)，7.36-7.46(m，5H)，5.76(d，1H，J＝5Hz)，3.90(s，3H)，和2.62(s，3H).
c)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
向465mg(1.33mmol)5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)在6mL无水DMF内的冷却至0℃的溶液中加入186mL(2.00mmol)三氯氧化磷，在室温搅拌14小时，然后用10mL饱和碳酸氢钠处理该混合物，在高度真空下浓缩至干。将所得残余物在80mL EtOAc和60mL水之间分配。用EtOAc(2×10mL)萃取水层，用盐水(60mL)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥。将所得406mg琥珀色固体从CH2Cl2-Et2O中重结晶以除去作为奶油色固体的大部分极性杂质。将残余物在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用40-100％CH2Cl2-己烷进行梯度洗脱，将所得残余物用Et2O-己烷(2∶1)研制，获得了本标题化合物，为浅米黄色固体(114mg，26％)。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83(m，2H)，7.43(m，2H)，7.33(m，1H)，3.91(s，3H)，和2.72(s，3H).质谱(ESI)计算值C16H13NO3S2：332.0(M+H).实测值：332.2.
d)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐
依据实施例10步骤(b)的方法，使用在1.45mL甲苯中的155mg(2.90mmol)氯化铵和1.45mL(2.90mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液处理5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(39.4mg，0.100mmol，在上一步骤中制得的)。将所得黄色固体在5g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用10％MeOH-CH2Cl2进行洗脱，获得了浅黄色树脂状物。用MeOH-Et2O(约1∶3)重结晶，获得了本标题化合物，为黄色固体(62.2mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(宽s，2H)，8.97(宽s，2H)，8.78(s，1H)，8.60(s，1H)，7.89(d，2H，J＝7Hz)，7.49(t，2H，J＝7Hz)，7.38(t，1H，J＝7Hz)，和2.80(s，3H).质谱(ESI)计算值C15H13N3OS2：316.1(M+H).实测值316.2.
实施例854-[4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)乙酸4-(氯羰基)-2-甲氧基苯基酯：
向1.00g(4.76mmol)4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸(Pfaltzand Bauer，Inc.)在4mL无水二氯甲烷(在CaSO4干燥管下)内的搅拌着的悬浮液中加入4.15mL(47.6mmol)草酰氯，然后加入25mL无水DMF。在室温搅拌4小时后，将该混合物真空浓缩，获得了本标题化合物，为浅黄色晶体(1.12g，103％)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.66(d，1H，2.1Hz)，7.19(d，1H，8.4Hz)，3.91(s，3H)，和2.35(s，3H).
b)乙酸4-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基苯基酯：
向1.09g(4.6mmol)乙酸4-(氯羰基)-2-甲氧基苯基酯(在2上一步骤中制得的)在无水二氯甲烷内的溶液中加入10.0mL(20.0mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液。在室温搅拌2小时后，将该混合物冷却(0℃)，并滴加3.20mL(16.0mmol)30wt％HBr的乙酸溶液(释放出气体)。搅拌5分钟后，将该混合物真空浓缩，并在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行快速色谱纯化，用CH2Cl2洗脱，获得了本标题化合物，为浅黄色固体结晶(1.28g，97％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，1.9Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.16(d，1H，8.2Hz)，4.43(s，2H)，3.91(s，3H)，和2.35(s，3H).
c)乙酸2-甲氧基-4-{2-[5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基(3-噻吩基)](1，3-噻唑-4-基)}苯基酯：
使用实施例82步骤(e)的方法，用在15mL试剂级丙酮中的1.00g(4.04mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)和1.16g(4.04mmol)乙酸4-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基苯基酯(在上一步骤中制得的)制得了本标题化合物，为1.42g黄色固体，经1H-NMR光谱证实其由约1∶1的本标题化合物以及由于其部分失去乙酸根所得的相应化合物组成。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.78(d，1H，1.9Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.61(d，1H，1.9Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.19(d，1H，8.2Hz)，6.86(d，1H，8.2 Hz)，8.87(m，12H)，2.76(s，3H)，2.75(s，3H)，和2.28(s，3H).质谱(ESI)计算值C19H13NO5S3和C17H15NO3S3 436.0(M+H)和394.1(M+H).实测值：436.1和394.2.
该混合物不用进一步纯化直接用于下一步骤，其中脒的形成包括同时脱去乙酸。
d)4-[4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
依据实施例10步骤(b)的方法，使用在5.7mL甲苯中的610mg(11.4mmol)氯化铵和5.70mL(11.4mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液处理含有乙酸2-甲氧基-4-{2-[5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基(3-噻吩基)](1，3-噻唑-4-基)}苯基酯的一部分混合物(500mg，约1.21mmol，根据1H-NMR积分)(在上一步骤中制得的)。将所得残余物在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用5-20％MeOH-CH2Cl2进行梯度洗脱，获得了黄色玻璃状物，将其用MeOH-CH2Cl2重结晶，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(192mg，42％)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.35(宽s，2H)，9.27(s，1H)，8.97(宽s，2H)，8.62(s，1H)，8.04(s，1H)，7.62(s，1H)，7.54(d，1H J＝8.2Hz)，6.88(d.1H，J＝8.2Hz)，3.87(s，3H)，和2.79(s，3H).质谱(ESI)计算值C16H15N3O2S3：378.0(M+H).实测值：378.1.
实施例864-[4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲酸：
向600mg(3.57mmol)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(AldrichChemical Company，Milwaukee，WI)在5 mL无水二氯甲烷内的悬浮液中加入1.31mL(7.50mmol)N，N-二异丙基乙胺，将该混合物搅拌直至均匀(约5分钟)。用2分钟滴加乙酰氯(305mL，4.28mmol)，然后加入2.0mg(0.016mmol)4-二甲基氨基吡啶。在室温搅拌1小时后，将该混合物倒入50mL EtOAc中，并用1M HCl(3×25mL)洗涤。用饱和NaHCO3(6×15mL)萃取有机相，用固体NaCl将合并的萃取液饱和，并用浓盐酸酸化至pH2。用EtOAc(3×20mL)萃取所得悬浮液，合并萃取液，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为浅米黄色粉末(463mg，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(dd，1H，J＝8.7，2.0Hz)，7.79(d，1H，2.0Hz)，7.00(d，1H，8.7Hz)，3.91(s，3H)，和2.34(s，3H).
b)乙酸3-(氯羰基)-6-甲氧基苯基酯：
使用实施例85步骤(a)的方法，用663mL(7.60mmol)草酰氯和25mL无水DMF将400mg(1.90mmol)3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲酸(在上一步骤中制得的)处理2小时，后处理后，获得了本标题化合物，为米黄色固体结晶，不用进一步纯化直接用于下一步骤。
c)乙酸5-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基苯基酯：
使用实施例85步骤(b)的方法，用2.09mL(4.18mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液和456mL(2.28mmol)30wt％HBr的乙酸溶液处理在5mL无水二氯甲烷中的整个乙酸3-(氯羰基)-6-甲氧基苯基酯样本(在上一步骤中制得的)，如实施例85步骤(b)所述进行色谱纯化，然后用二氯甲烷-己烷重结晶，获得了本标题化合物，为暗黄色固体(366mg，67％)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.79(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.70(d，1H，2.2Hz)，7.03(d，1H，8.6Hz)，4.38(s，2H)，3.92(s，3H)，和2.34(s，3H).
d)乙酸2-甲氧基-5-{2-[5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基(3-噻吩基)](1，3噻唑-4-基)}苯基酯：
使用实施例82步骤(e)的方法，用在4mL丙酮中的282mg(1.14mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(MaybridgeChemical Company，Cornwall，UK)和3.27mg(1.14mmol)乙酸5-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基苯基酯(在上一步骤中制得的)制得了黄色固体(374mg)，经1H-NMR光谱证实其由3∶7的本标题化合物以及由于其部分失去乙酸根所得的相应化合物组成。质谱(ESI)：C19H17NO5S3和C17H15NO3S3的实测值为436.0(M+H)和394.1(M+H).实测值为436.0和394.0。该混合物不用进一步纯化直接用于下一步骤，其中脒的形成包括同时脱去乙酸。
e)4-[4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
依据实施例10步骤(b)的方法，使用在3.5mL甲苯中的415mg(7.76mmol)氯化铵和3.88mL(7.66mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液处理含有乙酸2-甲氧基-5-{2-[5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基(3-噻吩基)](1，3噻唑-4-基)}苯基酯的一部分混合物(320mg，约0.788mmol，根据1H-NMR光谱)(在上一步骤中制得的)。将所得残余物在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用10-40％MeOH-CH2Cl2进行洗脱，获得了浅黄色固体，将其溶于45mL DMF中，过滤以除去硅胶。在高度真空下浓缩，并用MeOH-Et2O重结晶，获得了本标题化合物，为浅褐色固体(132mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.49(宽s，2H)，9.16(宽s，2H)，8.67(s，1H)，7.98(s，1H)，7.5(遮蔽m，3H)，7.00(遮蔽d，1H，J＝8.3Hz)，3.82(s，3H)，和2.79(s，3H).质谱(ESI)计算值C16H15N3O2S3：378.0(M+H).实测值378.1.
实施例87
5-甲硫基-4-(N-苯基氨基甲酰基)噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)5-甲硫基-4-(N-苯基氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例79步骤(a)类似的方式，用275mL(3.15mmol)草酰氯与6mL无水DMF将在4mL无水二氯甲烷中的182mg(0.785mmol)5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(在实施例95中制得的)处理2小时；然后用在3mL无水二氯甲烷中的206mL(1.18mmol)N，N-二异丙基乙胺和85.9mL(0.942mmol)苯胺处理20分钟。将该混合物倒入25mL EtOAc中，并用1M HCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠(2×25mL)、和盐水(25mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得了纯的本标题化合物，为浅黄色固体(163mg，68％)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.23(宽s，1H)，8.10(s，1H)，7.63(d，2H，J＝7Hz)，7.36(t，2H，J＝7Hz)，7.15(t，2H，J＝7Hz)，3.90(s，3H)，和2.64(s，3H).
b)5-甲硫基-4-(N-苯基氨基甲酰基)噻吩-2-甲脒盐酸盐：
依据类似于实施例10步骤(b)的方法，使用在2mL甲苯中的310mg(5.80mmol)氯化铵和2.90mL(5.80mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液处理5-甲硫基-4-(N-苯基氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(60.0mg，0.195mmol，在上一步骤中制得的)。将所得残余物在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用5-20％MeOH-CH2Cl2进行梯度洗脱，然后用MeOH-Et2O结晶，获得了本标题化合物，为米黄色固体(40.3mg，71％)。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.34(宽s，2H)，9.05(宽  s，2H)，8.75(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.36(t，2H，J＝8Hz)，7.11(m，1H)，和2.67(s，3H).质谱(ESI)计算值C13H13N3OS2：292.1(M+H).实测值292.4.
实施例88和895-甲硫基-4-[N-苄基氨基甲酰基]噻吩-2-甲脒盐酸盐和4-{亚氨基[苄基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)5-甲硫基-4-[N-苄基氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯：
使用与实施例87步骤(a)相同的方法，用103mL(0.942mmol)苄基胺和相同量的所有其它试剂，制得了本标题化合物，为浅黄色固体(167mg，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.28-7.38(m，5H)，6.58(宽s，1H)，4.62(s，2H，J＝5.7Hz)，3.87(s，3H)，和2.60(s，3H).
b)5-甲硫基-4-[N-苄基氨基甲酰基]噻吩-2-甲脒盐酸盐和4-{亚氨基[苄基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
依据类似于实施例10步骤(b)的方法，使用在2mL甲苯中的310mg(5.80mmol)氯化铵和2.90mL(5.80mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液将5-甲硫基-4-[N-苄基氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(62.7mg，0.195mmol，在上一步骤中制得的)处理6小时。
将所得残余物在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用5-20％MeOH-CH2Cl2进行梯度洗脱，然后用MeOH-Et2O结晶，获得了5-甲硫基-4-[N-苄基氨基甲酰基]噻吩-2-甲脒盐酸盐，为米色固体(21.1mg，35％)。 1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.28-7.38(m，5H)，6.58(宽s，1H)，4.62(s，2H，J＝5.7Hz)，3.87(s，3H)，和2.60(s，3H).质谱(ESI)计算值C14H15N3OS2：306.1(M+H).实测值306.6.
还通过从MeOH-Et2O中结晶和分离出了极性更强的4-{亚氨基[苄基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐，为米黄色固体(32.0mg，54％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)与作为旋转异构体(rotomer)宽的混合物的所需产物一致。质谱(ESI)：C14H16N4S2的计算值305.1(M+H).实测值305.8。
实施例90和914-[N-甲基-N-苄基氨基甲酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐和4-{亚氨基[甲基苄基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)4-[N-甲基-N-苄基氨基甲酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用与实施例87步骤(a)相同的方法，用122mL(0.942mmol)N-苄基甲胺和相同量的所有其它试剂，制得了本标题化合物，为浅黄色固体(169mg，64％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.34(m，5H)，4.6(宽m，2H)，3.86(s，3H)，2.91(m，3H)，和2.60(s，3H).
b)4-[N-甲基-N-苄基氨基甲酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐和4-{亚氨基[甲基苄基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
依据类似于实施例10步骤(a)的方法，使用在2mL甲苯中的310mg(5.80mmol)氯化铵和2.90mL(5.80mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液将4-[N-甲基-N-苄基氨基甲酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65.4mg，0.195mmol，在上一步骤中制得的)处理6小时。
将所得残余物在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用5-20％MeOH-CH2Cl2进行梯度洗脱，获得了4-[N-甲基-N-苄基氨基甲酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐，为琥珀色玻璃状物(34.3mg，55％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(宽s，2H)，9.06(宽s，2H)，8.11(s，1H)，7.36(m，5H)，4.66(m，2H)，2.88(s，3H)和2.66(s，3H).质谱(ESI)计算值C15H17N3OS2：320.1(M+H).实测值：320.4.
还通过从MeOH-Et2O中分离和然后结晶出了极性更强的4-{亚氨基[甲基苄基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐，为米黄色固体(19.8mg，32％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)与作为旋转异构体的宽的混合物的所需产物一致。质谱(ESI)：C15H18N4S2的计算值319.1(M+H).实测值319.6。
实施例92和935-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲脒盐酸盐和4-{亚氨基[(2-苯基乙基)氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)5-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯：
使用与实施例87步骤(a)相同的方法，用118mL(0.942mmol)苯乙胺和相同量的所有其它试剂，制得了本标题化合物，为浅黄色固体(165mg，63％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.30-7.35(m，5H)，6.44(m，1H)，3.87(s，3H)，3.70(q，2H，J＝7Hz)，2.93(t，2H，J＝7Hz)，和2.53(s，3H).
b)5-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲脒盐酸盐和4-{亚氨基[(2-苯基乙基)氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
依据类似于实施例10步骤(a)的方法，使用在2mL甲苯中的310mg(5.80mmol)氯化铵和2.90mL(5.80mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液将5-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(65.4mg，0.195mmol，在上一步骤中制得的)处理6小时。
将所得残余物在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用5-20％MeOH-CH2Cl2进行梯度洗脱，然后用MeOH-Et2O结晶，获得了5-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲脒盐酸盐，为米黄色固体(17.4mg，28％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.8-9.3(宽m，4H)，8.48(m，1H)，8.35(s，1H)，7.26(m，5H)，3.44(m，2H)，2.82(t，3H，J＝7.5Hz)，和2.61(s，3H).质谱(ESI)计算值C15H17N3OS2：320.1(M+H).实测值320.4.
还通过从MeOH-Et2O中分离和结晶出了极性更强的4-{亚氨基[(2-苯基乙基)氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐，为米黄色固体(19.1mg，31％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，3.70(t，2H，J＝7.6Hz)，2.96(t，2H，J＝7.6Hz)，和2.71(s，3H).质谱(ESI)计算值C15H18N4S2：319.1(M+H).实测值：319.5.
实施例943-氨基-2-氮杂-3-[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]丙-2-烯腈
向100mg(0.302mmol)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(如在实施例10步骤b中制得的)在3mL EtOH内的溶液中加入29.6mg(0.604mmol)氨基氰在in 0.3mL水中的溶液。将该混合物加热至回流，并加入0.302mL(0.302mmol)1M氢氧化钾水溶液。3小时后，将该混合物冷却(0℃)，过滤，并用冰冷的EtOH洗涤。将所得固体真空干燥，获得了本标题化合物，为浅黄色粉末(78.4mg，73％)。 1H-NMR(300MHz DMSO-d6)δ9.31(宽s，1H)，8.70(宽s，1H)，8.63(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，2H，J＝7Hz)，7.49(t，2H，J＝7Hz)，7.39(t，1H，J＝7Hz)，和2.75(s，3H).质谱(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)计算值C16H12N4S3：357.0(M+H).实测值357.1.
实施例95
5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸
将4-氰基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(2.20g，10.3mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)与四氟邻苯二甲酸(2.45g，10.3mmol)在具有搅拌棒的8-mL密封耐压管(Ace GlassCompany)中加热至160℃。将该熔化的混合物搅拌4天，冷却，所得残余物破碎，并通过与80mL氯仿回流来提取。将该混合物冷却，加入脱色炭(ca.0.5g)，并将该混合物过滤(硅藻土)。将所得溶液用饱和碳酸氢钠(4×30mL)萃取，用浓盐酸将合并的水萃取液酸化至pH1-2，过滤，获得了浅黄褐色固体。将该固体溶于最小量1M K2CO3(35-40mL)中，过滤(用10-20mL水洗涤)以使该溶液变澄清，在搅拌下将其缓慢地酸化至pH6.5-7.0，并过滤(硅藻土)以除去棕色沉淀。重复进行pH调节和过滤，用固体NaCl将所得溶液饱和，并用浓盐酸酸化至pH1-2。过滤沉淀，用水(3×10mL)洗涤，并用P2O5在高度真空下干燥，获得了本标题化合物，为奶油色粉末(1.24g，52％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.14(宽s，1H)，7.89(s，1H)，3.82(s，3H)和2.64(s，3H).质谱(ESI，负方式)计算值C8H8O4S2：232.0(M-).实测值：231.7
实施例96
5-乙硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐5a)4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯：
使用实施例141步骤(a)的方法，用在实施例10步骤(a)中制得的600mg(1.73mmol)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯制得了642mg(98％)本标题化合物，为浅黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.90(m，2H)，7.63(s，1H)，7.47(m，2H)，7.39(m，1H)，3.98(s，3H)和3.73(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C16H13NO4S3 380.0(M+H)，实测值380.2.
b)4-(4-苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用实施例141步骤(b)的方法，用在上一步骤中制得的560mg(1.48mmol)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯制得了392mg(66％)本标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.7(宽s，2H)，9.4(宽s，2H)，8.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(d，2H，J＝7Hz)，7.52(t，2H，J＝7Hz)，7.43(t，1H，J＝7Hz)，和3.90(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值  C15H13N3O2S3 364.0(M+H)，实测值364.1.
c)5-乙硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用实施例141步骤(c)的方法，用23.1mg(0.0578mmol)4-(4-苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲脒盐酸盐(在上一步骤中制得的)、64.1mL(0.867mmol)乙硫醇(用2小时分2批加入)和在3mL甲醇中的40.3mL(0.231mmol)DIEA获得了黄色树脂状物，将其在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上进行色谱纯化，用0-15％MeOH-CH2Cl2进行梯度洗脱，然后用二氯甲烷研制，获得了本标题化合物，为灰白色固体(21.7mg，98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(宽s，2H)，9.07(宽s，2H)，8.68(s，1H)，8.28(s，1H)，8.09(d，2H，J＝7Hz)，7.51(t，2H，J＝7Hz)，7.40(t，1H，J＝7Hz)，3.23(q，2H，J＝7Hz)和1.42(t，3H，J＝7Hz).质谱(ESI)计算值C16H15N3S3：346.1(M+H).实测值346.2.
实施例975-甲硫基-4-[4-(苯氧基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐
a)3-溴-1-苯氧基丙酮：
在1-英钱短瓶(Wheaton Glass)内，向6.c(0.050mmol)苯氧基乙酰氯在250mL无水MeCN内的溶液中加入50mL(0.100mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液，并用具有PTFE衬里的盖子将该短瓶盖上。在旋涡震动器上于室温搅拌1小时后，将该混合物冷却(0℃)，滴加21mL(0.105mmol)30wt％HBr的乙酸溶液(释放出气体)。涡旋10分钟后，将该混合物在真空离心浓缩器(Speed-Vac，Savant Instruments，Inc.)上真空浓缩，获得了琥珀色油状物，将其直接用于下一步骤中。
b)5-甲硫基-4-[4-(苯氧基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯：
向3-溴-1-苯氧基丙酮(在上一步骤中制得的，在1英钱小瓶中)中加入14.8mg(0.060mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)(1.48mL，10mg/mL在丙酮中的溶液)。将该小瓶紧密地盖上，并置于加热的平台震动器(Innova model 4080，New Brunswick Scientific Co.，Inc.)，并在55℃以250rpm的速度涡旋4小时。向所得混合物中加入50mg(0.150mmol)二乙基氨基甲基-聚苯乙烯树脂(FlukaChemika Biochemika，3.0mmol/g)(0.50mL，100mg/mL在丙酮中的悬浮液)，并将该混合物简单涡旋。然后加入氯乙酰基聚苯乙烯树脂(30mg，0.150mmol，Advanced ChemTech Inc.，5.0mmol/g)，之后加入(0.750mg，0.005mmol)NaI(100mL 7.5mg/mL的丙酮溶液)。再次将该混合物紧密地盖上，并置于加热的平台震动器上，并在55℃以250rpm的速度涡旋22小时。将该混合物经由2mL玻璃原料柱(BioRad Biospin minicolumn)过滤，用丙酮(2×0.5mL)和MeOH(2×0.5mL)洗涤到2英钱小瓶中，并在真空离心浓缩器上浓缩，获得了21.0mg本标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.82(s，1H)，7.13(m，2H)，7.07(m，2H)，6.96(m，1H)，5.22(s，2H)，3.85(s，3H)，和2.74(s，3H).质谱(MALDI-TOF，a-氰基-4-羟基肉桂酸基质)计算值C17H15NO3S3：378.0(M+H).实测值378.3.
c)5-甲硫基-4-[4-(苯氧基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
将在氮气氛下装有5-甲硫基-4-[4-(苯氧基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)的具有微磁搅拌棒的2英钱小瓶用含有硅氧烷隔膜(具有PTFE背面)的顶部开放的酚醛树脂盖子盖上。用注射器通过刺穿隔膜(先刺穿一次以使得气体能通过，然后再刺穿一次来注射试剂)来加入依据实施例10步骤b由三甲基铝和氯化铵在甲苯中新制备的1M试剂溶液(0.750mL，0.750mmol)。将该小瓶置于在氮气氛下的铝加热装置(装配有定制的氮歧管盖的FisherScientific Dry Bath Incubator)上。用氮气冲洗该歧管，并通过倒置在该歧管顶部的大的磁搅拌机搅拌该反应混合物。将该反应混合物在100℃加热4小时，用大约2小时冷却至室温。将小瓶中的内容物小心地倒入在2mL二氯甲烷中的0.5g硅胶内。盖上盖子，并振摇至均匀。将该浆液经由4-mL玻璃原料柱(Isolab microcolumn)过滤到2英钱小瓶中，用CH2Cl2(2×1mL)、CH2Cl2-MeOH(1∶1，1×1mL)和MeOH(2×1mL)洗涤，将滤液在真空离心浓缩器上浓缩，获得了黄色固体。经由500mg二氧化硅SPE柱(Supelco LC-Si)过滤，用10％MeOH-CH2Cl2洗涤，获得了本标题化合物，为黄色固体(14.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(d，2H，J＝8.2Hz)，9.11(d，2H，J＝8.2Hz)，8.97(宽s，2H)，8.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.0-7.5(m，5H)，5.25(s，2H)，和2.79(s，3H).质谱(MALDI-TOF，2，5-二羟基苯甲酸基质)计算值C17H15NO3S3：362.0(M+H).实测值：361.7.
实施例98-126
实施例98-104是按照实施例97步骤(b)和(c)的方法，用0.050mmol在表中具体列出的试剂进行的。实施例105-126是按照实施例97步骤(a)、(b)和(c)的方法，使用0.05mmol试剂制得的。
质谱(ESI)
实施例 试剂 化合物 式 计算值(M+H) 实测值
 98 1-溴频哪酮 4-[4-(叔丁基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C13H17N3S3 312.1 312.2
99 4-氟苯甲酰甲基溴 4-[4-(4-氟苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C15H12FN3S3 350.0 360.2
100 4-氰基苯甲酰甲基溴 4-[4-(4-脒基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C16H15N5S3 374.1 374.2
101 3-氟苯甲酰甲基溴 4-[4-(3-氟苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C15H12FN3S3 350.0 350.2
102 4-(二乙基氨基)苯甲酰甲基溴 4-{4-[4-(二乙基氨基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C19H22N4S3 403.1 403.2
103 3-氯苯甲酰甲基溴 4-[4-(3-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C15H12ClN3S3 366.0 366.1
104 3，4-二氟苯甲酰甲基溴 4-[4-(3，4-二氟苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C15H11F2N3S3 368.0 368.2
105 2，6-二氟苯甲酰氯 4-[4-(2，6-二氟苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C15H11F2N3S3 368.0 368.2
106 4-乙氧基苯甲酰氯 4-[4-(4-乙氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C17H17N3OS3 376.1 376.2
107 4-氯苯氧基乙酰氯 4-{4-[(4-氯苯氧基)甲基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C16H14C1N3OS3 396.0 396.1
108 环戊烷甲酰氯 4-(4-环戊基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C14H17N3S3 324.1 324.2
109 1-萘甲酰基氯 5-甲硫基-4-(4-萘基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐 C19H15N3S3 382.1 382.2
110 3，5-二氯苯甲酰氯 4-[4-(3，5-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C15H11C12N3S3 400.0 400.1
111 2，5-二氟苯甲酰氯 4-[4-(2，5-二氟苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C15H11F2N3S3 368.0 368.2
112 9-芴酮-4-甲酰氯 5-甲硫基-4-[4-(9-氧代芴-4-基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐 C22H15N3OS3 434.1 434.2
113 3-甲氧基苯基乙酰氯 4-{4-[(3-甲氧基苯基)甲基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C17H17N3OS3 376.1 376.2
114 4-甲基戊酰氯 4-[4-(3-甲基丁基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C14H19N3S3 326.1 326.2
115 3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯 4-{4-[3-(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸 C19H15C1N4OS3 447.0 447.1
116 4-正戊氧基苯甲酰氯 5-甲硫基-4-[4-(4-戊氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐 C20H23N3OS3 418.1 418.2
117 1-(4-氯苯基)-1-环戊烷甲酰氯 4-{4-[(4-氯苯基)环戊基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C20H20C1N3S3 434.1 434.3
118 4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯 5-甲硫基-4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐 C16H12F3N3OS3 416.0 416.1
119 3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰氯 4-[4-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C17H12C1N3S4 422.0 422.1
120 3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰氯 4-{4-[3-(6-氯-2-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C19H14C1FN4OS3 465.0 465.1
121 3-氰基苯甲酰氯 4-[4-(3-脒基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C16H15N5S3 374.1 374.7
122 4-甲氧基苯基乙酰氯 4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C17H17N3OS3 376.1 376.2
123 3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-甲酰氯 4-{4-[3-(叔丁基)吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C16H19N5S3 378.1 378.2
124 3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰氯 5-甲硫基-4-[4-(1-甲基乙烯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐 C12H13N3S3 296.0 296.2
125 n-(1-萘磺酰基)-1-苯基丙氨酰氯 5-甲硫基-4-(4-{1-[(萘基磺酰基)氨基]-2-苯基乙基}(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐 C27H24N4O2S4 565.1 565.1
126 2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯 4-[4-(2-溴-5-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐 C16H14BrN3OS3 440.0 440.2
实施例127
a)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙-1-酮：
用无水氮气防止1g(3.9mmol)3，5-二(三氟甲基)苯乙酮(Lancaster，Windham，NH，USA)在无水甲醇(20mL)内的搅拌着的悬浮液与1g(15mmol，2.6eq)聚(4-乙烯基吡啶三溴化物)(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)受潮，并加热回流70分钟。将聚合物从冷却的溶液中过滤出来，并用甲醇洗涤洗涤一次、用二氯甲烷洗涤2次。将溶剂真空除去，获得了1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙-1-酮(1.2g，92％)。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.43(m，2H)，8.12(m，1H)，4.46(s，3H).
b)4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与101mg(0.3mmol)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙-1-酮反应，获得了4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(7mg，5％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.75(s，1H)，8.73(m，2H)，8.29(s，1H)，8.13(m，1H)，3.87(s，3H)，2.79(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C18H11NO2S3F6，484.0(M+H)，实测值484.0.
c)4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(7mg，14.5mmol)，获得了4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(6mg，89％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)8.78(s，1H)，8.74(s，2H)，8.62(s，1H)，8.15(s，1H)，2.82(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C17H11N3S3F6，468.0(M+H)，实测值468.0.
实施例128
a)2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮：
按照与实施例127步骤(a)类似的方式处理1g(4.5mmol)3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮(Lancaster，Windham，NH，USA)的搅拌着的悬浮液，获得了2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮和二溴化产物的1∶1混合物(1.6g，100％)。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.25-7.52(m，6H)，6.54(s，1H)，4.42(s，2H).
b)4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与86mg(0.3mmol)2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮反应，获得了4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(41mg，31％)，为固体。1H-NMR (DMSO-d6；300MHz)δ8.59(s，1H)，8.29(m，1H)，8.27(s，1H)，8.25和8.21(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，7.73和7.70(m，1H，1∶1比例的构象异构体).质谱n(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C17H11NO2S3F4，434.0(M+H)，实测值434.0.
c)4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(40mg，0.92mmol)，获得了4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(31mg，81％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.36(brs，2H)，9.01(brs，2H)，8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，8.30(m，1H)，8.25和8.22(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，7.75和7.73(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，2.82(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C16H11N3S3F4，418.5(M+H)，实测值418.0.
实施例129
a)2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮：
按照与实施例127步骤(a)类似的方式处理1g(4.5mmol)1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(Lancaster，Windham，NH，USA)的搅拌着的悬浮液，获得了2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(1.33g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.07(m，1H)，7.92和7.89(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，7.57和7.55(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，5.20(q，1H，J＝6.6Hz)，1.93(d，3H，J＝6.6Hz).
b)4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与90mg(0.3mmol)2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮反应，获得了4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(31.9mg，24％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.17(s，1H)，7.98(m，1H)，7.95和7.92(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，7.77和7.74(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，3.87(s，3H)，2.75(s，3H)，2.70(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C18H13NO2S3F4，448.0(M+H)，实测值448.0.
c)4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的步骤处理4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(30mg，0.067mmol)，获得了4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(32mg，定量收率)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.42(brs，2H)，9.03(brs，2H)，8.60(s，1H)，7.98(m，1H)，7.95和7.92(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，7.79和7.76(m，1H，1∶1比例的构象异构体)，2.78(s，3H)，2.71(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C17H13N3S3F4，432.0(M+H)，实测值432.6.
实施例130
a)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴丙-1-酮：
按照类似于实施例127步骤(a)的方式处理1g(3.7mmol)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(Lancaster，Windham，NJ，USA)的搅拌着的悬浮液，获得了1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴丙-1-酮(1.1g，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.46(m，2H)，8.09(m，1)，5.26(q，1H，J＝6.6Hz)，1.96(d，3H，J＝6.5Hz).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C11H7OBrF6，349.0(M+H)，实测值348.9.
b)4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与105mg1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴丙-1-酮反应，通过制备薄层色谱法纯化后，获得了4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(16.2mg，11％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ8.41(m，2H)，8.18(m，2H)，3.86(s，3H)，2.75(s，3H)，2.71(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C19H13NO2S3F6，498.0(M+H)，实测值497.6.
c)4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的步骤处理4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(15mg，0.031mmol)，获得了4-{4-[3，5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(13mg，88％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.39(brs，2H)，8.94(brs，2H)，8.58(s，1H)，8.40(m，2H)，8.19(m，1H)，2.79(s，3H)，2.73(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C18H13N3S3F6，482.0(M+H)，实测值482.5.
实施例131
a)2-溴-1，2-二苯基乙-1-酮：
按照类似于实施例127步骤(a)的方式处理0.2g(1mmol)脱氧苯偶姻，获得了2-溴-1，2-二苯基乙-1-酮(270mg，98％)。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.10-8.06(m，2H)，7.95-7.31(m，8H)，7.21(s，1H).
b)4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与92mg(0.3mmol)2-溴-1，2-二苯基乙-1-酮反应，通过制备薄层色谱法纯化后，获得了4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(9mg，7％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.94(brs，0.4H)，8.66(s，1H)，8.60(brs，0.3H)，8.08(s，1H)，7.93和7.20(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.68和7.35(AB(四重峰，2H，J＝8.2Hz)，2.77(s，3H)，)，2.33(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C22H17NO2S3，424.0(M+H)，实测值424.3.
c)4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(a)的方式处理4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(9mg，0.021mmol)，获得了4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(3mg，35％)，为棕色油状物。质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：C21H17N3S3计算值，408.1(M+H)，实测值408.0。
实施例132
a)4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑--2--基))-5--甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与77mg(0.3mmol)3-溴乙酰基苯并[b]噻吩反应，通过制备薄层色谱法纯化后，获得了4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(28mg，23％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.63(d，1H，J＝7.4Hz)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.22(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，3.87(s，3H)，2.78(s，3H).
b)4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(28mg，0.69mmol)，获得了4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(17mg，64％)，为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.22(brs，4H)，8.68(s，1H)，8.66(d，1H，J＝7.6Hz)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.3Hz)，7.55-7.45(m，2H)，2.81(s，3H).质谱(MALDI-TOF，GA基质，m/z)：计算值C17H13N3S4，388.0(M+H)，实测值388.2.
实施例133
a)4-(4-苯并[d]苯并[3，4-b]呋喃-3-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与86mg(0.3mmol)2-(溴乙酰基)二苯并呋喃反应，通过制备薄层色谱法纯化后，获得了4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(45mg，36％)，为固体。 1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.83-7.44(m，7H)，8.29(s，1H)，8.27(s，1H)，3.88(s，3H)，2.80(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C22H15NO3S3，438.0(M+H)，实测值438.5.
b)4-(4-苯并[d]苯并[3，4-b]呋喃-3-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-(4-苯并[d]苯并[3，4-b]呋喃-3-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(45mg，0.11mmol)，获得了4-(4-苯并[d]苯并[3，4-b]呋喃-3-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(16.8mg，36％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.72-9.10(m，3H)，8.84-7.31(m，9H)，2.84(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C21H15N3OS3，422.0(M+H)，实测值421.9.
实施例134
a)4-(4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将1g(4mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)与987mg(4mmol)2-溴-4-硝基苯乙酮反应，获得了4-(4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.7g，定量收率)，为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ 8.57(s，1H)，8.34(s，4H)，8.25(s，1H)，3.94(s，3H)，3.81(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C16H12N2O4S3393.0(M+H)，实测值392.8.
b)4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将4-(4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(800mg，2mmol)溶于150mL四氢呋喃中，并用20％氯化钛(Fisher Scientific，Pittsburgh，PA，USA)溶液处理1小时。将该混合物倒入2M氢氧化钠溶液(100 mL)中，用二氯甲烷(4×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤出固体，并真空除去溶剂。通过硅胶(30g)柱色谱纯化该产物，用二氯甲烷∶甲醇98/2(v∶v)洗脱，获得了4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，69％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.17(s，1H)，7.77(s，1H)，7.74和6.62(AB四重峰，2H，J＝8.6Hz)，5.35(s，2H)，3.86(s，3H)，2.74(s，3H).).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C16H14N2O2S3363.0(M+H)，实测值362.4.
c)4-(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.55mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中。向该溶液中加入N-甲基吗啉(150μL，1.38mmol)和二甲基氨基吡啶(6.1mg，0.055mmol)，将该混合物在冰浴中冷却，并滴加甲磺酰氯(43μL，0.55mmol)。然后将该混合物在室温搅拌8天。将该混合物在饱和碳酸氢钠(50mL)与二氯甲烷(20mL)之间分配。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水层，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过(100g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99/1(v∶v)洗脱，获得了4-(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(155mg，64％)，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.92(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，8.40和6.90(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，3.87(s，3H)，3.05(s，3H)，2.76(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质m/z)：计算值C17H16N2O4S4441.0(M+H)，实测值441.2.
d)4-(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(81mg，0.184mmol)，获得了4-(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(24.9mg，32％)，为浅棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ10.0(brs，1H)，9.3(brs，2H)，8.98(s，1H)，8.65(s，1H)，8.21(s，1H)，7.98和7.5(AB四重峰，2H，J＝8.6Hz)，3.05(s，3H)，2.79(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C16H16N4O2S4425.0(M+H)，实测值425.1.
实施例135
a)4-(4-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中。向该溶液中加入N-甲基吗啉(46μL，0.42mmol)和二甲基氨基吡啶(3.4mg，0.028mmol)，将该混合物在冰浴中冷却，并滴加苯磺酰氯(35μL，0.28mmol)。然后将该混合物在室温搅拌24小时。如实施例134步骤
(c)所述进行后处理。用二氯甲烷和甲醇研制，获得了4-(4-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(44mg，31％)，为固体结晶。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ10.46(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.91和7.19(AB(四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.81(m，2H)，7.64-7.54(m，3H)3.85(s，3H)，2.74(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C22H18N2O4S4504.2(M+H)，实测值504.1
b)4-(4-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-(4-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(30mg，0.060mmol)，获得了4-(4-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(12.6mg，43％)，为黄色固体1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.13(brs，3H)，8.60(s，1H)，8.08(s，1H)7.93和7.20(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.82-7.79(m，2H)，7.65-7.53(m，3H)3.85(s，3H)，2.74(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质m/z)：计算值C21H18N4O2S4，87.0(M+H)，实测值487.7.
实施例136
a)4-(4-{4-[(三氟甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.55mmol)溶于无水吡啶(20mL)。将该混合物在冰浴上冷却，并加入三氟甲磺酸酐(0.5mL，3mmol)。然后将该混合物在室温搅拌1.5小时。如实施例134步骤(c)所述进行后处理。通过硅胶(30g)柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯7/3(v∶v)洗脱，然后通过制备薄层色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇99/1(v∶v)洗脱，获得了4-(4-{4-[(三氟甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(160mg，59％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.48和7.87(s，3/2比例的构象异构体，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1 H)，8.29和7.84(AB四重峰，2H，2/3比例的构象异构体，J＝8.7Hz)，8.10和7.37(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，3.87和3.86(s，2/3比例的构象异构体，3H)，2.77和2.76(s，2/3比例的构象异构体，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C17H13N2O4S4F4495.0(M+H)，实测值495.6的计算值495.0(M+H)，实测值495.6
b)4-(4-{4-[(三氟甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照与实施例10步骤(b)类似的方式处理4-(4-{4-[(三氟甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(30mg，0.061mmol)，获得了4-(4-{4-[(三氟甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(21.6mg，74％)，为浅棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.39(brs，2H)，8.97(brs，2H)，8.64(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12和7.39(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，4.78(brs，1H)，2.79(s，3H).质谱
(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C16H13N4O2S4F3，479.0(M+H)，实测值479.5.
实施例137a)4-(4-{4-[(甲苯磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(33mg，0.09mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入N-甲基吗啉(10μL，0.09mmol)和对甲苯磺酰氯(17mg，0.09mmol)。然后将该混合物在室温搅拌5天。如实施例134步骤(c)所述进行后处理。用二氯甲烷和甲醇研制，获得了4-(4-{4-[(甲苯磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(20mg，31％)，为棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ10.39(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.91和7.18(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.68和7.35(AB四重峰，2H，J＝8.2Hz)，3.85(s，3H)，2.74(s，3H)，2.27(s，3H).质谱
(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C23H20N2O4S4，517.2(M+H)，实测值517.0.b)4-(4-{4-[(甲苯磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方法处理4-(4-{4-[(甲苯磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(15mg，0.029mmol)，获得了4-(4-{4-[(甲苯磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(17.9mg，81％)，为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.94(brs，0.4H)，8.66(s，1H)，8.60(brs，0.3H)，8.08(s，1H)，7.93和7.20(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.68和7.35(AB四重峰，2H，J＝8.2Hz)，2.77(s，3H)，2.33(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C22H20N4O2S4：501.1(M+H)，实测值501.1.
实施例138a)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亚磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯：
在搅拌下，向764mg(2mmol)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)溶解在1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(2.5mL)内的溶液中加入30％过氧化氢(0.45mL，4mmol)。将该溶液在室温搅拌45小时。2小时后加入二氯甲烷(10mL)。4小时和24小时后，再加入过氧化氢(2×0.45mL批)。用10％亚硫酸钠的盐水溶液(4mL)处理该混合物。分离出有机层，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。通过硅胶(45g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99/1(v∶v)洗脱，获得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亚磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(720mg，90％)，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，8.05和7.52(AB四重峰，2H，J＝8.6Hz)，3.91(s，3H)，3.16(s，3H).质谱(MALDI-TOF，GA基质m/z)：计算值C16H12NO3S3Cl：398.0(M+H)，实测值397.8.b)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亚磺酰基)噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亚磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)，通过制备薄层色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸9/1/0.5(v∶v∶v)洗脱，获得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亚磺酰基)噻吩-2-甲脒(18.2mg，19％)，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，8.05和7.57(AB四重峰，2H，J＝8.6Hz)，3.12(s，3H).质谱
(MALDI-TOF，CHCA基质m/z)：计算值C15H12N3OS3Cl382.0(M+H)，实测值382.1.
实施例139a)4-氰基-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯：
在搅拌下，将(4.5g，21mmol)4-氰基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)溶解在二氯甲烷(250mL)中，并用间氯过苯甲酸(15.3g，90mmol)于室温处理2.25小时。将该混合物过滤，用二氯甲烷(2×50mL)洗涤固体。将滤液用碳酸氢钠(2×100mL)、硫代硫酸钠(100mL)、碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得了4-氰基-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(4.91g，95％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.44(s，1H)，3.91(s，3H)3.58(s，3H).b)4-氰基-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯：
将4-氰基-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(2g，8mmol)与0.5M甲醇钠在甲醇(16mL)中回流15分钟。将该溶液冷却，在布氏漏斗上收集固体结晶，并用甲醇(50mL)洗涤，获得了4-氰基-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(1.145g，73％)，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.87(s，1H)4.19(s，3H)，3.82(s，3H).c)4-(氨基硫代甲基)-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯：
4-氰基-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(1g，5mmol)溶于无水甲醇(150mL)中，并加入三乙胺(3.5mL，25.4mmol)，用氩气将该溶液脱气10分钟后，向溶液中通5小时硫化氢气体。在室温搅拌18小时后，通过通入氩气(6小时)将该溶液脱气，浓缩至20mL，并加入丙酮(20mL)。在布氏漏斗上收集深色固体，并用丙酮洗涤。将固体从热的乙醇(15mL)中重结晶，获得了4-(氨基硫代甲基)-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(683mg，59％)，为棕色油状物。质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：C8H9NO3S2的计算值232.0(M+H)，实测值232.4d)5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方法，用400mg(1.73mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯与345mg(1.73mmol)2-溴苯乙酮(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)反应，获得了5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(56mg，10％)，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(m，2H)，7.47(m，2H)，7.36(m，1H)，4.26(s，3H)，3.85(s，3H).e)5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒：
按照与实施例10步骤(b)类似的方式处理5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(55mg，0.16mmol)，获得了5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(36mg，69％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.34(brs，2H)，8.94(brs，2H)，8.70(s，1H)，8.20(s，1H)，8.07(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，1H)，4.32(s，3H).
质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C15H13N3OS2316.5(M+H)，
实测值316.1
实施例140a)4-氰基-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯：
在搅拌下，向2.5g(10mmol)4-氰基-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(实施例139，步骤(a))在无水甲醇(15mL)内的溶液中加入对甲氧基苄硫醇(3.8mL，28mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)。将该溶液回流15分钟并冷却。在布氏漏斗上收集所得固体，并用甲醇(2×25mL)洗涤，获得了4-氰基-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯(2.84g，89％)，为固体。b)4-(氨基硫代甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯：
按照实施例139步骤(c)的方法处理4-氰基-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯(2.5g；7.8mmol)，获得了4-(氨基硫代甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯(1.32g，48％)，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.64(s，1H)，9.28(s，1H)，8.08(s，1H)，7.35和6.92(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，4.27(s，2H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H).c)5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将1.2g(3.4mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯的溶液与676mg(3.4mmol)2-溴苯乙酮(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)反应，获得了5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(755mg，49％)，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.26(s，1H)，8.22(s，1H)，8.04(m，2H)，7.48(m，2H)，7.38(m，1H)，7.33和6.89(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，4.40(s，2H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H).d)5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒：
按照实施例10步骤(b)的方式处理5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)，获得了5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(94mg，91％)，为橙色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.49(brs，2H)，9.15(brs，2H)，8.70(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40(m，1H)，7.35和6.90(AB四重峰.2H，J＝8.7Hz)，4.41(s，2H)，3.73(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C22H19N3OS3438.5(M+H)，实测值438.1.
实施例141a)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯：
在搅拌下，将1g(2.6mmol)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)溶解在无水二氯甲烷(50mL)中，并用间氯过苯甲酸(1.94g，11.3mmol)于室温处理1.5小时。将该溶液过滤，用二氯甲烷洗涤固体。将滤液用碳酸氢钠溶液(2×20mL)、硫代硫酸钠溶液(20mL)、碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(826mg，77％)，为黄褐色固体。质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：C16H12NO4S3Cl的计算值414.0(M+H)，实测值414.8。b)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.4mmol)，获得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲脒(85mg，53％)，为黄色固体。c)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(苯基甲硫基)噻吩-2-甲脒：
按照与实施例140步骤(a)类似的方式，用苄硫醇(115μL，0.980μmol)处理80mg(0.2mmol)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲脒的搅拌着的溶液，通过硅胶(20g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸9/1/0.5(v∶v∶v)洗脱，获得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(苯基甲硫基)噻吩-2-甲脒(75mg，85％)，为浅橙色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.44(brs，2H)，9.03(brs，2H)，8.67(s，1H)，8.33(s，1H)，8.08和7.56(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.54-7.17(m，5H)，4.45(s，2H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C21H16N3S3Cl442.0(m+H)，实测值442.7.
实施例142a)1-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)]-2-溴乙-1-酮：
将1g(5mmol)5-(叔丁基)-2-甲基呋喃-3-甲酸(Maybridge，Cornwall，UK)在无水乙腈(4mL)中的溶液与6.25mL(12.5mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(Aldrich，Milwaukee，WI)在室温搅拌1.75小时，将该混合物在冰浴上冷却5分钟。用10分钟向该溶液中滴加30％溴化氢的乙酸溶液(2mL，10mmol)。将该混合物在冰浴上再搅拌20分钟。将溶剂蒸发，获得了1-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)]-2-溴乙-1-酮(1g，77％)，为棕色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ6.50(s，1H)，4.57(s，2H)，2.52(s，1H)，1.24(s，9H).质谱(LCA，m/z)：计算值C11H15O2Br，259.1和261.1(M+H)，实测值259.1和261.1.b)4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将955mg(3.86mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与1g(3.86mmol)1-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)]-2-溴乙-1-酮反应，获得了4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(999mg，64％)，为红-棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.14(s，1H)，7.74(s，1H)，6.46(s，1H)，3.86(s，3H)，2.74(s，3H)，2.66(s，3H)，1.27(s，9H)质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C19H21NO3S3，408.1(M+H)，实测值408.0.c)4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(940mg，2.3mmol)，获得了4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(930mg，定量收率)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.42(brs，2H)，9.03(brs，2H)，8.59(s，1H)，7.77(s，1H)，6.47(s，1H)，2.78(s，3H)，2.68(s，3H)，1.27(s，9H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C18H21N3OS3，392.1(M+H)，实测值392.1.
实施例143a)1-[3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-基]-2-溴乙-1-酮：
将1g(3.6mmol)3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-甲酰氯(Maybridge，Cornwall，UK)溶于无水乙腈(4mL)中，加入4.5mL(9mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)。在室温搅拌1小时20分钟，然后将该混合物在冰浴上冷却5分钟。用15分钟向该溶液中滴加30％溴化氢的乙酸溶液(2mL，10mmol)。将该混合物在冰浴上再搅拌15分钟。过滤出沉淀固体，将溶剂蒸发，获得了1-[3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-基]-2-溴乙-1-酮(1.47g，定量收率)，为橙色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.33-7.06(m，5H)，7.08(s，1H)，5.64(s，2H)，4.57(s，2H)，1.28(s，9H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质m/z)：计算值C16H19N2OBr，335.1和337.1(M+H)，实测值335.6和337.6.b)4-{4-[3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将823mg(3.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液与1.36g(3.3mmol)1-[3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-基]-2-溴乙-1-酮反应，获得了4-{4-[3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.25g，79％)，为固体结晶。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.11(s，1H)，8.05(s，1H)，7.28-6.99(m，5H)，6.70(s，1H)，5.88(s，2H)，3.86(s，3H)，2.70(s，3H)，1.30(s，9H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值
C24H25N3O2S3，484.1(M+H)，实测值483.9.c)4-{4-[3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-{4-[3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.2mg，2.6mmol)，获得了4-{4-[3-(叔丁基)-1-苄基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(1.21g，定量收率)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.43(brs，1H)，9.07(brs，1H)，8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.37-6.97(m，5H)，6.70(s，1H)，5.92(s，2H)，2.73(s，3H)，1.30(s，9H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C23H25N5S3，468.1(M+H)，实测值468.1.
实施例144a)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸：
在搅拌下，将1g(3.9mmol)2-甲基-3，5-二溴噻吩(按照Kano，S.等人，Heterocycles 20(10)：2035，1983的方法制得的)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却至-78℃，用3分钟加入2M正丁基锂在环己烷中的溶液(1.93mL，3.87mmol)。在-78℃搅拌3分钟后，将该混合物加到悬浮着干冰的四氢呋喃(100mL)中。将该混合物搅拌，并升至室温。向该混合物中小心地加入6N盐酸(50mL)。然后加入水(50mL)，并分离各层。用乙醚(4×30mL)萃取层。合并有机层，用水、盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得了4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸与5-溴噻吩-2-甲酸的85/15混合物(780mg，90％)，为褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ13.33(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.56和7.34(AB四重峰，0.35H，J＝3.9Hz)，2.41(s，3H).气相色谱/质谱
(m/z)：计算值C6H5O2SBr，220.9和222.9(M+H)，实测值221.3和223.3.计算值C5H3O2SBr，206.9和208.9(M+H)，实测值207.3和209.3.b)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯：
将780mg(3.5mmol)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸与5-溴噻吩-2-甲酸的85/15混合物溶于甲醇(50mL)中，并用9ml(18mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)处理。将溶剂蒸发，获得了4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯与5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的8/2混合物(858mg，定量收率)，为棕色油状物。气相色谱/质谱(m/z)：C7H7O2SBr的计算值234.9和236.9(M+H)，实测值235.3和237.3.C6H4O2SBr的计算值220.9和222.9(M+H)，实测值221.3和223.3。c)4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯：
将823mg(3.5mmol)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯与5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的8/2混合物溶于无水二甲基甲酰胺(5mL)中，并与氰化酮(345mg，3.9mmol)回流7小时。将该冷却的溶液倒入0.1M氰化钠水溶液(200mL)中，并用乙醚(5×30mL)萃取。将有机层用盐水(2×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。将所得棕色固体通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脱，获得了4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯与5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的95/5混合物(369mg，68％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.06(s，1H)，8.05和7.90(2H，0.1H，J＝4.0Hz，次要成分)，3.87(s，3H，次要成分)，3.84(s，3H)2.68(s，3H)。d)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例139步骤(c)的方式处理804mg(4.4mmol)4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，将未反应的原料腈分级结晶后，获得了比例为2∶3的4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯和4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(457mg，48％)，为浅棕色油状物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.93(brs，1H，次要)，9.34(brs，1H，次要)，8.06(s，1H，主要)，7.77(s，1H，次要成分)，3.84(s，3H，次要)，3.81(s，3H，主要)，2.68(s，3H，主要)，2.61(s，2H，次要).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C8H9NO2S2216.0(M+H)，实测值216.4.e)5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将200mg(0.93mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的溶液与185mg(0.93mmol)2-溴苯乙酮反应，通过制备薄层色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯7/3(v∶v)洗脱，获得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯与4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的混合物(96mg，36％)，为固体。f)5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(64mg，0.23mmol)，通过制备高压液相色谱(Dynamax C18柱，300埃孔径，10μm粒剂，40％-100％乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物(30分钟))纯化后，获得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(0.6mg，0.9％)，为灰白色固体。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ8.44(s，1H)，8.02(m，2H)，7.92(s，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，2.96(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C15H13N3S2300.1(M+H)，实测值300.6.g)5-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺：
通过HPLC纯化上一步骤所得的混合物，分离到了5-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺，为灰白色固体(2mg)。1H-NMR(甲醇-d4；300MHz)δ7.99(m，2H)，7.97(s，1H)，7.95和7.78(AB四重峰，2H，J＝4.2Hz)，7.48-7.35(m，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质m/z)：计算值C14H11N3S2286.0(M+H)，实测值286.2.
实施例145a)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方法，将257mg(0.48mmol，按含有60％腈的混合物计)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的溶液与124mg(0.48mmol)2-溴-(3’，4’-二甲氧基)苯乙酮(实施例31，步骤(a))反应，获得了4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(95mg，53％)，为固体。质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：C18H17NO4S2的计算值376.1(M+H)，实测值376.3。b)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(95mg，0.25mmol)，获得了4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(8mg，9％)，为黄色固体。1H-NMR(甲醇-d4；300MHz)δ8.42(s，1H)，7.81(s，1H)，7.61(m，2H)，7.03(m，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，2.95(s，3H).质谱(MALDI-TOF，CHCA基质，m/z)：计算值C17H17N3O2S2360.1(M+H)，实测值360.2.
实施例146a)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸：
将27.65g(108mmol)2-甲基-3，5-二溴噻吩(按照Kano，S.等人，Heterocycles 20(10)：2035，1983的方法制得的)在无水四氢呋喃(280mL)中的溶液冷却至-78℃，用10分钟加入2M正丁基锂在环己烷中的溶液(54mL，108mmol)。在-78℃搅拌20分钟后，向该溶液中通1.5小时的无水二氧化碳，同时让该混合物升至室温。向该混合物中小心地加入6N盐酸(100mL)。分离各层，用乙醚(4×50mL)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得了4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸(22.4g，94％)，为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ13.34(brs，1H)，7.61(s，1H)，2.41(s，3H).b)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯：
将5g(22.6mmol)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸溶于无水二氯甲烷(200mL)中，并与草酰氯(2mL，22.6mmol)和二甲基甲酰胺(100μL)反应，在冰浴上搅拌30分钟，然后在室温搅拌2.5小时。真空除去溶剂，将残余物流过硅胶，用己烷∶乙酸乙酯7/3(v∶v)、乙酸乙酯、和二氯甲烷洗脱。真空除去溶剂，将所得油状物溶于无水二氯甲烷(100mL)中。将该溶液与无水吡啶(9mL，113mmol)与无水异丙醇(40mL，522mmol)反应88小时。真空除去溶剂，把残余物在碳酸氢钠(150mL)和二氯甲烷(75mL)之间分配。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层，合并有机层，用碳酸氢钠(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过柱色谱法纯化残余物，用己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脱，获得了4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(1.91g，32％)，为浅黄色油状物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.66(s，1H)，5.07(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，2.42(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).质谱(ESI，m/z)：计算值C9H11O2SBr264.2(M+H)，实测值264.8.c)4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯：
在搅拌下，将1.9g(7.3mmol)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯溶于无水二甲基甲酰胺(30mL)中，并与氰化酮(785mg，8.8mmol)回流16小时。将该冷却的溶液倒入0.1M氰化钠水溶液(300mL)中，并用乙醚(4×40mL)萃取。将有机层用盐水(2×40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脱，获得了4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(960mg，63％)，为黄色固体结晶。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.01(s，1H)，5.09(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.67(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).d)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯：
按照类似于实施例139步骤(c)的方式处理960mg(4.59mmol)4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯的搅拌溶液，用乙醚重结晶后，获得了4-(氨基硫代间接)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(623mg，56％)，为固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.93(brs，1H)，9.34(brs，1H)，7.54(s，1H)，5.07(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.60(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).质谱(MALDI-TOF，GA基质，m/z)：计算值C10H13NO2S2244.0(M+H)，实测值243.8.e)5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸异丙酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将375mg(1.54mmol)4-(氨基硫代间接)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯的溶液与307mg(1.54mmol)2-溴苯乙酮(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)反应，用甲醇结晶后，获得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸异丙酯(347mg，66％)，为浅棕色针状物。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.23(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，1H)，5.13(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.86(s，3H)，1.33(d，6H，J＝6.2Hz).质谱(ESI，m/z)：计算值C18H17NO2S2344.1(M+H)，实测值344.1.f)5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸异丙基酯(340mg，0.99mmol)，获得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒(360mg，quantitiveyield)，为黄色固体。将该固体溶于无水甲醇(20mL)中，用1M HCl(g)的乙醚溶液处理。将溶剂真空蒸发，并用甲醇重结晶，获得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒的盐酸盐(252mg，76％)，为浅棕色固体结晶。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.45(brs，2H)，9.10(brs，2H)，8.56(s，1H)，8.27(s，1H)，8.06(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，1H)，2.93(s，3H).
质谱(ESI，m/z)：计算值C15H13N3S2300.1(M+H)，实测值300.2.
实施例147a)2-甲基-5-[(甲基乙基)氧基羰基]噻吩-3-甲酸：
将500mg(2.39mmol)2-甲基-3-氰基噻吩-5-甲酸异丙酯与四氟邻苯二甲酸(570mg，2.39mmol)的搅拌混合物在玻璃弹中于160℃加热66小时。将冷却的残余物在热的氯仿(30mL)中蒸煮，用苏长岩处理，并经由硅藻土过滤。用热的氯仿(30mL)洗涤硅藻土。将冷却的氯仿提取物过滤，并用饱和碳酸氢钠(4×10mL)萃取。将该碱性萃取液用氯仿洗涤，经由硅藻土过滤，并用浓盐酸酸化至pH1。通过过滤收集该固体，用水(3×10mL)洗涤，获得了2-甲基-5-[(甲基乙基)氧基羰基]噻吩-3-甲酸(288mg，53％)，为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ13.03(brs，1H)，7.85(s，1H)，5.08(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.71(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).
质谱(ESI，m/z)：计算值C10H12O4S229.1(M+H)，实测值228.8b)4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯：
在搅拌下，将300mg(1.3mmol)2-甲基-5-[(甲基乙基)氧基羰基]噻吩-3-甲酸溶于无水二氯甲烷(10mL)中，并用草酰氯(174μL，2mmol)和二甲基甲酰胺(50μL)处理。将该混合物在室温搅拌1.25小时，真空除去溶剂，并流过硅胶(1英寸，在60mL烧结玻璃布氏漏斗中)，用二氯甲烷(150mL)洗脱。按照类似于实施例142步骤(a)的方式处理该产物，获得了4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(266mg，67％)，为固体。c)4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将260mg(0.85mmol)4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯的溶液与65mg(0.85mmol)硫脲反应，获得了4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(257mg，定量收率)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.90(s，1H)，6.93(s，1H)，5.09(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.61(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).质谱(ESI，m/z)：计算值C12H14N2O2S2283.1(M+H)，实测值283.1d)4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(240mg，0.85mmol)，获得了4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲脒(20mg，10％)，为固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.30(brs，2H)，8.99(bs，2H)，8.28(s，1H)，6.78(s，1H)，2.71(s，3H)；质谱(ESI，m/z)计算值C9H10N4S2，238.8(M+H)，实测值239.2.
实施例148a)4-溴-5-乙基噻吩-2-甲酸：
将10g(35mmol)4，5-二溴噻吩-2-甲酸(Lancaster，Windham，NH，USA)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。用15分钟向该溶液中滴加35mL(70mmol)2.0M正丁基锂在环己烷中的溶液(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)，将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟。用乙基碘(2.8mL，35mmol)处理该混合物，并升至室温。将该混合物小心地倒入6N盐酸(100mL)中，并用乙醚(4×50mL)萃取。将有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得了2-乙基-3-溴噻吩-5-甲酸盐(7g，85％)，为深色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ13.25(brs，1H)，7.62(s，1H)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，1.23(t，3H，J＝7.5Hz).b)4-溴-5-乙基噻吩-2-甲酸异丙酯：
将7g(30mmol)4-溴-5-乙基噻吩-2-甲酸溶于无水二氯甲烷(200mL)中，并用草酰氯(3.2mL，36mmol)和二甲基甲酰胺(0.5mL)处理18.5小时。真空除去溶剂，并流过硅胶(2英寸，在350mL烧结玻璃布氏漏斗中)，用700mL己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脱。将该洗脱液真空浓缩，把油状物溶于无水二氯甲烷(200mL)中。用吡啶(12mL，150mmol)和无水异丙醇(60mL，750mmol)将该溶液在室温处理4小时。真空除去溶剂，把残余物在二氯甲烷(100mL)和水(200mL)之间分配。用二氯甲烷(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠(2×30mL)、盐水洗涤(30mL)，并真空干燥。将溶剂真空除去。通过硅胶(250g)柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯95/5(v∶v)洗脱，获得了2-乙基-3-溴噻吩-5-甲酸异丙酯(4g，48％)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.66(s，1H)，5.89(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，1.29(d，6H，J＝6.0Hz)，1.24(t，3H，J＝7.5Hz).c)4-氰基-5-乙基噻吩-2-甲酸异丙酯：
在搅拌下，将4g(14.4mmol)4-溴-5-乙基噻吩-2-甲酸异丙酯溶于无水二甲基甲酰胺(50mL)中，并与氰化酮(1.94g，22mmol)回流8小时。将该冷却的混合物倒入0.1M氰化钠(500mL)中，并用乙醚(4×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过硅胶(400g)柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脱，获得了2-乙基-3-氰基噻吩-5-甲酸异丙酯(1.7g，53％)，为淡黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.03(s，1H)，5.10(七重峰1H，J＝6.2Hz)，3.04(q，2H，J＝7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)，1.30(d，6H，J＝6.2Hz).质谱
(ESIm/z)：计算值C11H13NO2S224.1(M+H)，实测值224.0.d)4-(氨基硫代甲基)-5-乙基噻吩-2-甲酸异丙酯：
按照实施例139步骤(c)的方法处理1.7g(7.6mmol)4-氰基-5-乙基噻吩-2-甲酸异丙酯的搅拌溶液，获得了5-乙基-4-(氨基硫代甲基)-5-乙基噻吩-2-异丙酯(1.45g，74％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.93(brs，1H)，9.39(brs，1H)，8.04(s，1H)，5.08(七重峰1H，J＝6.2Hz)，3.08(q，2H，J＝7.5Hz)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz)，1.24(t，3H，J＝7.5Hz).e)5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸异丙酯：
按照类似于实施例8的方式，将将450mg(1.75mmol)5-乙基-4-(氨基硫代甲基)-5-乙基噻吩-2-甲酸异丙酯与348mg(1.75mmol)2-溴苯乙酮(Aldrich，Milaukee，WI，USA)反应，获得了5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸异丙酯(303mg，49％)，为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，1H)，5.13(七重峰1H，J＝62Hz)，3.34(q，2H，J＝7.4Hz)，1.39(t，3H，J＝7.4Hz)，1.33(d，6H，J＝6.2Hz).
质谱(ESI，m/z)：计算值C19H19NO2S2358.1(M+H)，实测值358.1.f)5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸异丙酯(250mg，0.70mmol)，获得了5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(148mg，67％)，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.44(brs，2H)，9.07(brs，2H)，8.54(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05(m，2H)，7.50(m，2H)，8.70(s，1H)，7.40(m，1H)，3.44(q，2H，J＝7.4Hz)，1.42(t，3H，J＝7.4Hz).质谱(ESI，m/z)：计算值C16H15N3S2314.1(M+H)，实测值314.2.
实施例149a)4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯：
按照类似于实施例8步骤(a)的方式，将1.97g(8.1mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯的溶液与1.74g(8.1mmol)3’-羟基-2-溴苯乙酮(实施例40，步骤(a))反应，通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯7/3(v∶v)洗脱，然后用乙腈结晶，获得了4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(1.4g，48％)，为棕色油状物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.57(brs，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.46(m，2H)，7.26(m，1H)，)，6.78(m，1H)，5.12(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.85(s，3H)，1.33(d，6H，J＝6.2Hz).质谱
(ESI，m/z)：计算值C18H17NO3S2360.1(M+H)，实测值360.1.b)4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺：
按照类似于实施例10步骤(b)的方式处理4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(1.4g，3.89mmol)，获得了4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(360mg，31％)，为棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.62(brs，1H)，9.45(brs，2H)，9.09(brs，2H)，8.53(s，1H)，8.16(s，1H)，7.47(m，2H)，7.27(m，1H)，6.80(m，1H)，2.93(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H13N3OS2316.1(M+H)，实测值316.2.
实施例150a)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基(2-噻吩基)}亚氨基甲基)甲酰胺：
在搅拌下，将320mg(1mmol)4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，并用262mg(1.2mmol)二碳酸二叔丁酯(Acros，Pittsburgh，PA，USA)和二异丙基乙胺(261μL，1.5mmol)于室温处理64小时。将该混合物倒入碳酸氢钠溶液(200mL)中，并用二氯甲烷(6×30mL)萃取。将有机萃取液用盐水(50mL)洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并通过硅胶(100g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇95/5(v∶v)洗脱，获得了(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基(2-噻吩基)}亚氨基甲基)甲酰胺(247mg，59％)，为黄色油状物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.56(s，1H)，9.12(brs，2H)，8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，7.46(m，2H)，7.26(m，1H)，6.78(m，1H)，2.83(s，3H)，1.45(s，9H).质谱(ESI，m/z)：计算值C20H21N3O3S2416.1(M+H)，实测值415.7b)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯：
在搅拌下，将247mg(0.595mmol)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基(2-噻吩基)亚氨基甲基)甲酰胺溶于无水二甲基甲酰胺(4mL)中，并用碳酸铯(291mg，0.89mmol)和溴乙酸甲酯(136mg，0.89mmol)于60℃处理3小时。将该混合物倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(9×10mL)萃取。将有机萃取液用盐水(10mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并通过硅胶(50g)柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98/2(v∶v)洗脱，获得了2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(178mg，61％)，为油状物。质谱(ESI，m/z)：C23H25N3O5S2的计算值488.1(M+H)，388.1((M-BOC)+H)，实测值487.8，388.2。c)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯：
在室温将2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(15mg，0.031mmol)用含有2.5％水的二氯甲烷∶三氟乙酸1/1(v∶v)处理1.5小时。真空除去溶剂，获得了2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(8.1mg，52％)，为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.38(brs，2H)，8.94(brs，2H)，8.51(s，1H)，8.31(s，1H)，7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，6.96(m，1H)，4.89(s，2H)，3.72(s，3H)，2.92(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C18H17N3O3S2388.1(M+H)，实测值388.3.
实施例151a)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸：
在搅拌下，将50mg(0.11mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯溶于四氢呋喃(10mL)中，并用2M氢氧化钠水溶液(2mL)于室温处理1小时10分钟。将溶剂真空除去。通过将该固体流过硅胶(1英寸，60mL烧结玻璃布氏漏斗)来进行纯化，用二氯甲烷∶甲醇8/2(v∶v)洗涤，获得了2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(44mg，88％)，为黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.38(brs，2H)，8.94(brs，2H)，8.51(s，1H)，8.31(s，1H)，7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，6.96(m，1H)，4.89(s，2H)，3.72(s，3H)，2.92(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C22H23N3O5S2474.1(M+H)，374.1((M-BOC)+H)实测值374.2，473.7.b)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸：
将2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(4mg，0.0084mmol)用含有2.5％水的二氯甲烷∶三氟乙酸1/1(v∶v)处理2小时35分钟。真空除去溶剂，获得了2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(2.9mg，71％)，为固体。质谱(ESI，m/z)：C17H15N3O3S2的计算值373.1(M+H)，实测值374.2。c)4-(2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌嗪甲酸叔丁酯：
在搅拌下，将40mg(0.084mmol)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用羟基苯并三唑(23mg，0.17mmol)、32mg(0.17mmol)N-叔丁氧基羰基哌嗪(Lancaster，Windham，NH，USA)、65mg(0.17mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)在室温处理20小时。将该混合物在二氯甲烷(50mL)和盐水(50mL)之间分配。将水层用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过制备薄层色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇95/5(v∶v)洗脱，获得了4-(2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌嗪甲酸叔丁酯(25mg，46％)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.13(brs，2H)，8.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(m，2H)，7.39(m，1H)，6.95(m，1H)，4.93(s，2H)，3.47-3.34(m，8H)，2.82(s，3H)，1.45(s，9H)，1.42(s，9H).质谱(ESI，m/z)：计算值C31H39N5O6S2642.3(M+H)，542.3((M-BOC)+H)，442.3((M-2BOC+H)，实测值642.0，542.2，442.3.d)5-甲基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒：
将4-(2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亚氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌嗪甲酸叔丁酯(25mg，0.039mmol)用含有2.5％水的二氯甲烷∶三氟乙酸1/1(v∶v)于室温处理2小时。真空除去溶剂，获得了5-甲基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒(27.4mg，定量收率)，为灰白色固体。1H-NMR(甲醇-d4；300MHz)δ8.41(s，1H)，7.94(s，1H)，7.67(m，2H)，7.39(m，1H)，7.00(m，1H)，4.96(s，2H)，3.88(m，4H)，3.25(m，4H)，2.95(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C21H23N5O2S2442.1(M+H)，实测值442.4.
实施例152
4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯
在0℃、氮气氛下，向2-甲硫基-(5-甲氧羰基)噻吩-3-甲酸(2.0g，8.61mmol)在28mL二氯甲烷内的、含有0.8mL DMF的搅拌浆液中通过注射器加入草酰氯(1.9当量，16.3mmol)。1小时后，将该反应温热至室温，然后再搅拌1小时。在30mL烧结玻璃漏斗中，将该反应混合物经由用50％乙酸乙酯-己烷润湿的20cm硅胶垫过滤，用相同溶剂系统进一步洗脱，直至在UV下观察到洗脱液中不含任何产物为止。将溶剂真空浓缩，与甲苯共沸(1×)，并真空干燥，获得了酰氯(1.52g)，为浅黄色固体。将该酰氯溶于20mL CH3CN中，冷却至0℃，并用通过注射器滴加的TMSCHN2(2.1当量，6.3mL，2M的己烷溶液)处理。将该反应温热至室温(0.5h)，冷却至5℃，立即用经由滴液漏斗滴加的30％HBr-乙酸(0.66mL)处理。15分钟后，在0℃，将该反应用20mL乙醚稀释，过滤并用乙醚(3×20mL)充分洗涤。将该黄色固体真空干燥，获得了4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，37％收率)，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.84(s，3H)，5.03(s，2H)，8.29(s，1H).
实施例153
4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯
在0℃、氮气氛下，向2-甲基-(5-甲氧羰基)噻吩-3-甲酸(0.40g，1.75mmol)在15mL二氯甲烷内的、含有0.8mL DMF的搅拌浆液中通过注射器加入草酰氯(1.9当量，3.32mmol)。1小时后，将该反应温热至室温，然后再搅拌1小时。将溶剂真空浓缩，与甲苯共沸(1×)，并真空干燥，获得了酰氯(0.397g，1.60mmol)，为浅黄色固体。将该酰氯溶于7mL CH3CN中，冷却至0℃，并用通过注射器滴加的TMSCHN2(2.1当量，1.68mL，2M的己烷溶液)处理。将该反应温热至室温(0.5h)，冷却至5℃，立即用经由滴液漏斗滴加的30％HBr-乙酸(0.5mL)处理。15分钟后，在0℃，在15mL烧结玻璃漏斗中，将该反应混合物经由用50％乙酸乙酯-己烷润湿的10cm硅胶垫过滤，用相同溶剂系统进一步洗脱，直至在UV下观察到洗脱液中不含任何产物为止。将溶剂真空浓缩，真空干燥，获得了异丙基-4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸酯(0.329g，61％收率)，为油状物，其在静置下会固化成褐色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.31(d，6H，J＝6.3Hz)，2.71(s，3H)，4.60(s，2H)，5.09(m，1H)，8.08(s，1H).
实施例154a)5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)-(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60.5mg，0.19mmol)与苯基硫脲(1当量，30mg)在4mL丙酮中形成浆液，并加热至70℃。3小时后，将该反应冷却至室温，过滤，并真空干燥，获得了62.5mg(69％收率)5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)-(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(s，3H)，3.83(s，3H)，6.95-6.99(m，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.67(d，1H，J＝1.4，7.7Hz)，8.06(s，1H)，10.54(s，1H)；
质谱(ESI)m/z计算值C16H14N2O2S3，362.49(M+H)，实测值363.7.b)5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在氮气氛下，向火烧干燥过的含有57.8mg(8当量，1.08mmol)氯化铵的烧瓶中加入1.3mL甲苯。用3分钟向该浆液中滴加AlMe3(8当量，2M/己烷，0.54mL)，并搅拌5分钟。然后迅速一次性加入5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)-(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(1当量，60mg，0.135mmol)，将所得混合物浸在120℃油浴中。2小时10分钟后，在该温度下，TLC(硅胶60 F254，Merck KGaA，Darmstadt，Germany，9∶1∶0.5 CH2Cl2-MeOH-AcOH洗脱)显示原料已消失，这表明反应已完全。将该反应冷却至室温，然后通过吸移管加到1.3g SiO2在20mL CHCl3内的搅拌浆液中。用4mL MeOH洗涤烧瓶中的残余物，进行短暂超声处理，然后加到二氧化硅浆液中。将该浆液搅拌10分钟，然后经由含20cm二氧化硅的15-mL烧结玻璃漏斗过滤，用50％CHCl3-MeOH洗涤。收集黄色级分，弃去在其之前的级分。TLC表明产物基本上是纯的。真空除去溶剂，用10％MeOH-CH2Cl2研制残余物。通过过滤除去固体。将溶剂浓缩，获得了30.1mg(66％收率)5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)-(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐，为红棕色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.73(s，3H)，6.94-7.00(m，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，8.49(s，1H)，8.87(bs，2H)，9.31(bs，2H)，10.38(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C15H14N4S3，346.50(M+H)，实测值347.2.
实施例155a)4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg)与2-氯苯基硫脲(26.7mg)反应，获得了58mg(75％)4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.82(s，3H)，7.04(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝1.4，8.7Hz)，8.12(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，9.75(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C16H13ClN2O2S3，396.94(M+H)，实测值397.1.b)4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(40mg，0.08mmol)，获得了24mg(71.8％)4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，7.04(td，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.21(s，1H)，7.35(t，1H，J＝8.5Hz)，8.42(s，1H)，8.57(dd，1H，J＝1.3，8.3Hz)，8.80(bs，2H)，9.26(bs，2H)，9.79(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C15H14N4S3Cl，380.94(M+H)，实测值381.1.
实施例156a)4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)与硫脲(12mg)反应，获得了54mg(70％收率)4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，3.83(s，3H)，7.00(s，1H)，8.05(s，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C10H10O2S3N2，286.41(M+H)，实测值287.1；b)4-(2-氨基-(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(110mg，0.29mmol)。将所得脒(74mg)在3mL无水甲醇中于氮气氛下搅拌，并用约1mL用无水HCl气体饱和的乙醚处理。然后加入无水乙醚(1.5mL)，在室温静置2小时，然后过滤，获得了40mg(45％收率)4-(2-氨基-(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，6.90(s，1H)，8.44(s，1H)，9.20，9.42(s，4H，NH)；质谱(ESI)m/z计算值C9H10N4S3，270.4(M+H)，实测值271.2.
实施例157a)4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(49.4mg，0.15mmol)与2，5-二甲氧基苯基硫脲(37.2mg)反应，获得了65.5mg(87％收率)4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，6.49(dd，1H，J＝3.0，8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.9Hz)，7.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.37(d，1H.J＝3.1Hz)，9.70(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C18H18N2O4S3，422.54(M+H)，实测值423.1.b)4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(45.5mg，0.09mmol)，然后通过制备薄层色谱(500mm硅胶板，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ，10％-甲醇-CH2Cl2-饱和NH3洗脱)纯化，获得了9.9mg(27％收率)4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.60(s，3H)，3.73(s，3H)，3.81(s，3H)，6.48(dd，1H，J＝3.1，8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝7.9Hz)，7.05(s，1H)，7.5(bs，2H)，8.04(s，1H)，8.34(d，1H，J＝1.0Hz)，9.6(bs，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C17H18N4O2S3，406.55(M+H)，实测值407.1.
实施例158a)4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(53.3mg，0.17mmol)与2-甲氧基苯基硫脲(34.5mg)反应，获得了61mg(76％收率)4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，6.53(d，1H，J＝6.8Hz)，7.13-7.24(m，2H)，7.29(s，3H)，7.59(m，1H)，8.16(s，3H)，10.32(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C17H16N2O3S3，392.52(M+H)，实测值393.2.b)4-{2-[3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(54.6mg，0.11mmol)，获得了25.2mg(56％)4-{2-[3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，3.77(s，3H)，6.54(m，1H)，7.15(s，3H)，7.19-7.28(m，2H)，7.47(m，1H)，8.46(s，1H)，8.86(bs，2H)，9.28(bs，2H)，10.36(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C16H16N4OS3，376.52(M+H)，实测值377.2.
实施例159a)4-{2-[4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(53.3mg，0.17mmol)与5-甲氧基苯基硫脲(26.8mg)反应，获得了25mg(41％收率)4-{2-[4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.64，2.68(s，3H rotomer))，3.72，3.73(s，3H rotomer)，3.83(s，3H)，6.91(dd，2H，J＝6.7，8.8Hz)，7.21(s，1H)，7.59(d，1H，J＝9.0Hz)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05，8.13(s，1H rotomer)，10.16，10.34(bs，1H，rotomer)；质谱(ESI)m/z计算值C17H16N2O2S3，392.52(M+H)，实测值393.1.b)4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(22mg，0.046mmol)，获得了11.5mg(61％收率)4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，3.73(s，3H)，6.91(d，2H，J＝9.0Hz)，7.08(s，1H)，7.69(d，2H，J＝9.1Hz)，8.44(s，1H)，8.83(bs，2H)，9.28(bs，2H)，10.15(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C16H16N4OS3，376.52(M+H)，实测值377.1.
实施例160a)4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)与4-N，N-二甲基氨基苯基硫脲(31.5mg)反应，获得了53.2mg(75％收率)4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，3.15(s，6H)，3.83(s，3H)，7.36(s，1H)，7.55(bs，2H)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)，8.16(s，1H)，10.56(bs，1H)；质谱(ESI)m/z计算值
C18H19N3O2S3，405.56(M+H)，实测值406.1.b)4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(50mg，0.10mmol)，获得了9.4mg(22％收率)4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.70(s，3H)，2.84(s，6H)，6.75(d.2H，J＝9.2Hz)，7.00(s，1H)，7.56(d，2H，J＝9.1Hz)，8.31(s，1H)，8.68(bs，3H)，9.92(bs，1H).
实施例161a)4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)与2-甲基-4-氯苯基硫脲(32.1mg)反应，获得了62.2mg(79％收率)4-{2-[4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28，2.29(s，3H rotomer)，2.62，2.66(s，3H rotomer)，3.82(s，3H)，7.21-7.29(m，3H)，8.04，8.11(s，1H rotomer)，8.17(d，1H，J＝8.8Hz)，8.30(d，1H，J＝8.4Hz)，9.44(s，1H)，9.59(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C17H15CLN2O2S3，410.96(M+H)，实测值411.1.b)4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(55mg，0.17mmol)，获得了16mg(22％收率)4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.30(s，3H)，2.70(s，3H)，7.15(s，1H)，7.23-7.29(m，2H)，8.34(d，1H，J＝8.6Hz)，8.44(s，1H)，8.86(bs，2H)，9.29(bs，2H)，9.47(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C16H15CLN4S3，394.97(M+H)，实测值395.1.
实施例162a)4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)与二苯基甲烷硫脲(38mg)反应，真空除溶剂后，获得了145mg(100％收率)4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.50(s，3H)，2.80(s，3H)，6.13，6.18(d，1Hrotomer，J＝7.9Hz)，7.23-7.41(m，11H)，8.00，8.02(s，1H rotomer)，8.73，8.86(d，1H，rotomer，J＝8.0Hz)；质谱(ESI)m/z计算值C23H20N2O2S3，452.62(M+H)，实测值453.0.b)4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(96.3mg.0.18mmol)，获得了16mg(20％收率)4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.59(s，3H)，6.23(d，1H，J＝7.9Hz)，6.84(s，1H)，7.22-7.40(m，10H)，8.09(bs，3H)，8.12(s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.4Hz)；
质谱(ESI)m/z计算值C22H20N4S3，436.62(M+H)，实测值437.1.
实施例163a)5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(131mg，0.42mmol)与丙基苯基硫脲(82.3mg)反应，然后在15mL烧结玻璃漏斗中经由5cm硅胶垫过滤，用10％甲醇-氯仿洗脱。将溶剂真空浓缩，获得了203mg(100％收率)5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.89(m，2H)，2.62(s，3H)，2.63-2.71(m，2H)，3.27-3.39(m，2H)，3.82(s，3H)，6.97(s，1H)，7.15-7.31(m，5H)，8.06(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C19H20N2O2S3，404.57(M+H)，实测值405.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(112mg，0.23mmol)，获得了16mg(16％收率)5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐，通过制备薄层色谱进一步纯化，用20％-甲醇-CH2Cl2-饱和NH3洗脱。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.89(m，2H)，2.54(s，1H)，2.66(at，2H，J＝7.3Hz).3.31(m，2H)，6.69(bs，3H)，6.76(s，1H)，7.15-7.31(m，5H)，7.69(m，1H)，7.84(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C18H20N4S3，388.58(M+H)，实测值389.2.
实施例164a)5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.21mmol)与2，4，5-三甲基苯基硫脲反应，获得了42.3mg(41％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.64(s，3H)，3.82(s，3H)，6.97(s，1H)，7.18(s，1H)，7.86(s，1H)，8.12(s，1H)，9.29(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C19H20N2O2S3，404.57(M+H)，实测值405.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(37.3mg，0.07mmol)，获得了28.3mg(95％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，2.68(s，3H)，6.97(s，1H)，7.03(s，1H)，7.84(s，1H)，8.41(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.26(bs，3H)；质谱(ESI)m/z计算值C18H20N4S3，388.58(M+H)，实测值389.2.
实施例165a)4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与2-氟苯基硫脲反应，获得了55.6mg(70％收率)4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.68(s，3H)，3.83(s，3H)，6.96-7.04(m，1H)，7.14-7.29(m，3H)，7.35(s，1H)，8.06，8.14(s，1H rotomer).8.61(td，1H rotomer，J＝1.5，8.5Hz)，10.14，10.30(s，1Hrotomer)；质谱(ESI)m/z计算值C16H13FN2O2S3，380.48(M+H)，实测值381.1.b)4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(55.6mg，0.13mmol)，获得了12.4mg(24％)4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ2.72(s，3H)，3.16(s，3H)，6.97-7.08(m，1H)，7.18-7.36(m，4H)，8.49(s，1H)，8.70(td，1H，1.4，8.4Hz)，8.92(bs，2H)，9.32(bs，2H)，10.18(d，1H，J＝1.6Hz)；质谱(ESI)m/z计算值C15H13FN4S3，364.49(M+H)，实测值365.1.
实施例166a)4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与2-甲基-3-氯苯基硫脲(39mg)反应，获得了61.8mg(66％收率)4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。质谱(ESI)m/z：C17H15ClN2O2S3的计算值410.96(M+H)，实测值411.1。b)4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-55-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(61.8mg，0.12mmol)，获得了46.7mg(90％收率)4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.34(s，3H)，2.69(s，3H)，7.15(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，8.12(d，1H，J＝7.9Hz)，8.41(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.27(bs，2H)，9.61(s，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C16H15ClN4S3，394.97(M+H)，实测值395.1.
实施例167a)4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与2-异丙基苯基硫脲(40mg)反应，获得了33.1mg(36％收率)4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.17(d，6H，J＝6.7Hz)，2.60，2.65(s，3H rotomer)，3.27(s，1H)，3.82(s，3H)，7.13(s，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.78(m，1H)，7.99，8.08(s，1Hrotomer)，9.52，9.61(bs，1H rotomer)；质谱(ESI)m/z计算值C19H20N2O2S3，404.57(M+H)，实测值405.1.b)4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(33.1mg，0.06mmol)，获得了22.4mg(88％)4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1HN NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.19(d，6H，J＝6.8Hz)，2.70(s，3H)，3.32(m，1H)，7.04(s，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.35(dd，1H，J＝1.4，7.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.4，7.9Hz)，8.37(s，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C18H20N4S3，388.58(M+H)，实测值389.2.
实施例168a)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(336.3mg，1.08mmol)与4-苄氧基苯基硫脲(279mg)反应，获得了450mg(76％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。质谱(ESI)m/z：C23H20N2O3S3的计算值468.61(M+H)，实测值469.2。b)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(100mg，0.18mmol)，获得了23.9mg(27％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.73(s，3H)，5.08(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.2Hz)，7.09(s，1H)，7.31-7.47(m，5H)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，8.47(s，1H)，8.88(bs，2H)，9.30(bs，2H)，10.20(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C22H20N4OS3，452.62(M+H)，实测值453.1.
实施例169a)4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与2-溴苯基硫脲(44mg0反应，获得了63.1mg(64％收率)4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(s，3H)，3.82(s，3H)，7.00(m，1H)，7.33(s，1H)，7.40(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝1.4，7.9Hz)，8.04，8.11(s，1H rotomer)，8.27，8.37(dd，1H 9.60，9.80(bs，1Hrotomer，J＝1.5，8.2Hz)，质谱(ESI)m/z计算值C16H13BrN2O2S3，441.39(M+H)，实测值441.1.b)4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(63.1mg，0.12mmol)，获得了47.9mg(86％)4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H)，7.01(m 1H)，7.20(s，1H)，7.40(m，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.5，8.0)，8.38(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，8.44(s，1H)，8.89 (bs，2H)，9.30 (bs，2H)，9.62(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C15H13BrN4S3，425.39(M+H)，实测值425.1.
实施例170a)4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与2，6-二氯苯基硫脲(42mg)反应，获得了63.1mg(65％收率)4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)
δ2.59(s.3H)，3.8(s，3H)，7.15(s，1H)，7.36(m，1H)，7.61(m，2H)，7.97(s，1H)；
质谱(ESI)m/z计算值C16H12Cl2N2O2S3，431.38(M+H)，实测值431.0.b)4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(43mg，0.08mmol)，获得了14.5mg(40％收率)4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，7.15(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，8.13(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.27(bs，2H)，9.61(bs，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C15H12Cl2N4S3，415.39(M+H)，实测值415.1.
实施例171a)4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与2-溴-4-甲基苯基硫脲(47mg)反应，获得了62mg(61％收率)4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，3.82(s，3H)，7.21(m，1H)，7.27(s，1H)，7.48(m，1H)，8.14，8.17(s，1H rotomer)，9.52，9.72(bs，1H rotomer)；质谱(ESI)m/z计算值C17H15BrN2O2S3，455.42(M+H)，实测值455.0.b)4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(62mg，0.11mmol)，获得了26mg(50％收率)4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，2.70(s，3H)，7.14(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝1.6，8.5Hz)，7.49(d，1H，J＝1.5Hz)，8.16(d，1H，8.3Hz)，8.41(s，1H)，8.85(bs，2H)，9.28 (bs，2H)9.53(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C16H15BrN4S3，439.42(M+H)，实测值439.1.
实施例172a)5-甲硫基-4-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)与1-乙基吗啉基硫脲(61.2mg)反应，获得了120.8mg(79％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.64(s，3H)，3.43-3.52(m，5H)，3.83-3.86(m，10H)，6.95(s，1H)，8.04(s，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C16H21N3O3S3，399.55(M+H)，实测值400.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸酯盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(62mg，0.12mmol)，获得了26mg(52％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸酯盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，3.16-3.95(m，15H)，6.96(s，1H)，8.01(bs，1H)，8.49(s，1 H)，8.84 (bs，2H)，9.28(bs，2H)，10.49(bs，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C15H21N5OS3，383.56(M+H)，实测值384.2.
实施例173a)4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与2，3-二氯苯基硫脲(42mg)反应，获得了60.5mg(62％收率)4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.82(s，3H)，7.27(dd，1H，J＝1.5，6.5Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2Hz)，7.43(s，1H)，8.14(s，1H)，8.62(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，9.95(bs，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C16H12Cl2N2O2S3，431.38(M+H)，实测值431.1.b)4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(60.5mg，0.11mmol)，获得了15mg(30％收率)4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，7.27-7.28-7.41(m，2H)，8.45(s，1H)，8.63(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，8.84(bs，2H)，9.29(bs，2H)，9.99(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C15H12Cl2N4S3，415.34 (M+H)，实测值415.1.
实施例174a)5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与2，3，4-三甲氧基苯基硫脲(46mg)反应，获得了61.8mg(63％收率)5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.81(s，6H)，3.82(s，3H)，7.11(s，2H)，7.25(s，1H)，8.19(s，1H)，10.25(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C18H20N4O3S3，436.56(M+H)，实测值437.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(61.8mg，0.11mmol)，获得了14mg(27％收率)5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H)，3.61(s，3H)，3.80(s，6H)，7.08(s，2H)，7.14(s，1H)，8.44(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.26(bs，2H)，10.29(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C18H20N4O3S3，436.56(M+H)，实测值437.1.
实施例175a)5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)与N-乙基哌啶基硫脲(60.6mg)反应，获得了90mg(59％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.41(m，2H)，1.70-1.79(m，6H)，2.65(s，3H)，2.95(m，2H)，3.52(m，2H)，3.73(m，2H)，3.82(s，3H)，7.08(s，1H)，7.96(at，1H，J＝5.3Hz)，8.09(s，1H)，9.40(bs，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C17H23N3O2S3，397.6(M+H)，实测值398.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(72mg，0.15mmol)，获得了26.8mg(43％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.40(m，2H)，1.72-1.79(m，6H)，2.69(s，3H)，2.96(m，2H)，3.51(m，2H)，3.76(m，2H)，6.97(s，1H)，8.08(t，1H，J＝5.5Hz)，8.60(s，1H)，8.95(bs，1H)，9.35(bs，2H)，10.25(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C16H23N5S3，381.1(M+H)，实测值382.2.
实施例176a)4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(111mg，0.35mmol)与4-甲基苯基甲基硫脲反应，获得了125mg(81％收率)4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。质谱(ESI)m/z：C18H18N2O2S2的计算值358.5(M+H)，实测值359.1。b)4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(118mg，0.26mmol)，获得了58.2mg(54％收率)4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1， 3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.27(s，3H)，2.66(s，3H)，4.49(d，2H，J＝5.7Hz)，6.88(s，1H)，7.13(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，8.20(t，1H，J＝5.8Hz)，8.42(s，1H)，8.90(bs，2H)，9.27(bs，2H)；质谱(ESI)m/z计算值C17H18N4S3，374.55(M+H)，实测值375.2.
实施例177a)氨基{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}甲-1-硫酮：
除非另有说明，否则所有硫脲、异硫氰酸酯、硫代酰胺和胺均购自Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall，U.K.)，TransworldChemical Co.(Rockville，MD)，或Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，WI)。将(i)4-氨基-4’-氯二苯基醚(TCI America，Portland OR，520mg，2.03mmol)在10mL乙醚中形成浆液，并用约1mL用HCl气体饱和的乙醚处理。5分钟后，真空除去溶剂。在室温、搅拌下，通过滴液漏斗向胺-HCl盐在20mL CHCl3-饱和碳酸氢钠(1∶1，v/v)内的双相溶液中滴加在5mL氯仿中的硫光气(1.2当量，2.4mmol)。将该反应混合物剧烈搅拌1小时(TLC，50％乙酸乙酯-己烷清楚地显示转化成了更高的Rf点)，然后分离各层，用CHCl3(1×20mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤(1×20mL)，并干燥(Na2SO4)。将溶剂真空浓缩，获得了4-(4-氯苯氧基)苯基异硫氰酸酯粗产物(414mg)。(ii)将4-(4-氯苯氧基)-苯基异硫氰酸酯转移到装配有尼龙包衣搅拌棒的Ace Glass耐压管中，并用5mL 2.0M NH3的甲醇溶液(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)处理。将该管密封，并浸在80℃油浴中。2小时后，将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃。过滤出沉淀，并真空干燥，获得了氨基{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}甲-1-硫酮(328mg，79％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.02(m，4H)，7.41(m，4H)，9.65(s，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C13H11ClN2OS，278.8(M+H)，实测值279.4.b)4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(309mg，1.0mmol)与氨基{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}甲-1-硫酮(297mg)反应，获得了410mg(72％收率)4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。质谱(ESI)m/z：C22H17ClN2O3S3的计算值489.1(M+H)，实测值489.1。c)4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(300mg，0.52mmol)，获得了129.9mg(49％收率)4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，6.97(m，2H)，7.07(m，2H)，7.15(s，1H)，7.40(m，2H)，7.85(m，2H)，8.46(s，1H)，8.82(bs，2H)，9.27(bs，2H)，10.43(bss，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C21H17ClN4OS3，473.1(M+H)，实测值473.2，475.1.
实施例178a)5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(70mg，0.23mmol)与4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基]硫代苯甲酰胺(50mg)反应，获得了115mg(98％收率)5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H)，3.85(s，3H)，7.38(m，3H)，8.10(m，1H)，8.18(s，1H)，8.28(dd，1H，J＝2.7，8.8Hz)，8.32(s，1H)，8.60(m，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C22H15F3N2O3S3，508.56(M+H)，实测值509.2.b)5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯(95mg，0.18mmol)，获得了30.3mg(32％收率)5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.75(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.41(m，2H)，8.01(s，1H)，8.10-8.14(m，2H)，8.29(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，8.60(m，1H)，8.63(s，1H)，8.91(bs，2H)，9.31(bs，2H)；质谱(ESI)m/z计算值C21H15F3N4OS3，492.6(M+H)，实测值493.1.
实施例179a)4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.64mmol)与4-苯氧基苯基硫脲(158mg)反应，获得了300mg(88％收率)4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
质谱(ESI)m/z计算值
C22H18N2O3S3，454.6(M+H)，实测值455.2.b)4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(230mg，0.42mmol)，通过制备薄层色谱(20％甲醇-CH2Cl2-饱和NH3，500mm硅胶板，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)纯化，获得了86mg(47％收率)产物。将46mg等分试样溶于1mL甲醇中，用3滴用HCl气体饱和的乙醚处理，并与甲苯(2×5mL)真空浓缩，获得了42.3mg(21％收率)4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，6.97-7.11(m，4H)，7.15(s，1H)，7.36(m，2H)，7.72，7.85(d，2H rotomer，J＝8.7Hz)，8.36，8.55(s，1H rotomer)，9.00(bs，2H)，9.35(bs，2H)，10.49(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C21H18N4OS3，438.6(M+H)，实测值439.2.
实施例180a)氨基{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}甲-1-硫酮：
按照实施例177步骤(a)的方法处理4-氨基二苯基胺(500mg，2.71mmol)，用甲苯重结晶，获得了350mg(53％收率)氨基{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}甲-1-硫酮。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.80(m，1H)，7.01-7.24(m，8H，8.15(s，1H)，9.45(s，1H)；质谱(ESI)m/z
计算值C13H13N3S，243.33(M+H)，实测值244.2.b)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)与氨基{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}甲-1-硫酮(70.8mg)反应，获得了71mg(47％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.82(s，3H，6.73(m，1H)，6.96-7.24(m，9H，7.63(d，1H，J＝8.6Hz)，8.12(s，1H)，10.13(bs，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C22H19N3O2S3，453.60(M+H)，实测值454.2.c)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(71mg，0.13mmol)，获得了23.3mg(38％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H，6.74(t，1H，J＝7.3Hz)，6.98(d，1H，J＝7.6Hz)，7.08(m，2H)，7，18(m，2H)，7.66(d，2H，J＝8.9Hz)，7.99(s，1H，8.45(s，1H)，9.03(bs，4H)，10.17(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C21H19N5S3，437.59(M+H)，实测值438.2.
实施例181a)氨基{[4-苄基苯基]氨基}甲-1-硫酮：
按照实施例177步骤(a)的方法处理4-苄基苯基胺(500mg，2.73mmol)，获得了410mg(62％收率)氨基{[4-苄基苯基]氨基}甲-1-硫酮。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.89(s，2H)，7.14-7.28(m，9H)，9.59(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C14H14N2S3，242.1(M+H)，实测值243.2.b)5-甲硫基-4-(2-{[4-苄基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)与氨基{[4-苄基苯基]氨基}甲-1-硫酮(70.5mg)反应，获得了70.1(47％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-苄基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.82(s，3H)，3.87(s，2H)，7.14-7.30(m，8H)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz)，8.12(s，1H)，10.23(s，1H)；(质谱(ESI)m/z
计算值C22H19N3O2S3，453.6(M+H)，实测值454.2.c)5-甲硫基-4-(2-{[4-苄基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-(2-{[4-苄基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(82.2mg，0.15mmol)，获得了33.4mg(47％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-苄基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，3.89(s，2H)，7.12(s，1H)，7.16-7.29(m，7H)，7.69(d，2H，J＝8.6Hz)，8.43(s，1H)，9.02(bs，4H)，10.28(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C22H20N4S3，436.6(M+H)，实测值437.2.
实施例182a)({4-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}磺酰基)哌啶：
按照实施例177步骤(a)的方法处理4-氨基苯基磺酰基哌啶(500mg，2.08mol)，获得了382mg(61％收率)of({4-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}磺酰基)哌啶。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.34(m，2H)，1.53(m，4H)，2.85(m，4H)，7.62(m，2H)，7.78(m，2H)，10.10(bs，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C12H17N3O2S2，299.4(M+H)，实测值300.2b)5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)与({4-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}磺酰基)哌啶(87.1mg)反应，获得了105mg(63％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33(m，2H)，1.52(m，4H)，2.69(s，3H)，2.84(m，4H)，3.82(s，3H)，7.43(s，1H)，7.66(m，2H)，7.98(m，2H)，8.16(s，1H)，10.85(s，1H)；(质谱(ESI)m/z计算值C21H23N3O4S4，509.69(M+H)，实测值510.2.c)5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(105mg，0.17mmol)，获得了30.3mg(34％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.36(m，2H)，1.54(m，4H)，2.76(s，
3H)，2.86(m，4H)，7.30(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，8.03(d，2H，J＝8.8Hz)，8.51
(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.28(bs，2H)，10.94(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值
C2H23N5O2S5，493.69(M+H)，实测值494.2.
实施例183a)氨基(3-喹啉基氨基)甲-1-硫酮：
按照实施例177步骤(a)的方法处理3-氨基喹啉(500mg，3.46mmol)，获得了285mg(41％收率)氨基(3-喹啉基氨基)甲-1-硫酮。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.57(m，1H)，7.67(m，1H)，7.94(m，2H)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，8.85(d，1H，J＝2.5Hz)，10.03(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C10H9N3S，203.3(M+H)，
实测值204.1.b)5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)与氨基(3-喹啉基氨基)甲-1-硫酮(59.1mg)反应，获得了107.5mg(78％收率)5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.75(s，3H)，3.84(s，3H)，7.52(s，1H)，7.92-8.05(m，2H)，8.22(s，1H)，9.22(m，2H)；质谱(ESI)m/z计算值C19H15N3O2S3，413.54(M+H)，实测值414.1.c)5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(107.5mg，0.21mmol)，获得了4.5mg(4.9％收率)5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.80(s，3H)，7.29(s，1H)，7.59(m，2H)，7.93(m，2H)，8.54(s，1H)，8.89(bs，2H)，8.91(m，1H)，9.16(m，1H)，9.29(bs，2H)，10.97(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C18H15N5S3，397.5(M+H)，实测值398.1.
实施例184a)5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，0.21mmol)与2-萘基硫脲(42.4mg)反应，获得了82.5mg(80％收率)5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.83(s，3H)，7.31(s，1H)，7.50-7.67(m，4H)，7.93(m，1H)，8.15(s，1H)，8.31-8.35(m，1H)，8.46(d，1H，J＝7.6)，10.22(s，1H))；质谱(ESI)m/z计算值C20H16N2O2S3，412.6(M+H)，实测值413.1.c)5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(42.7mg，0.086mmol)，获得了5.8mg(16％收率)5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，7.12-7.27(m，3H)，7.50-7.68(m，3H)，7.94(m，1H)，8.32-8.35(m，m，1H)，8.51(s，1H)，8.97(bs，2H)，9.34(bs，2H)，10.26(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C19H16N4S3，396.6(M+H)，实测值397.2.
实施例185a)4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，0.21mmol)与2，3-亚甲二氧基苯基硫脲(41.2mg)反应，获得了51mg(50％收率)4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.83(s，3H)，5.98(s，2H)，6.84-6.89(m，1H)，6.96，7.04(dd，1H rotomer，J＝2.2，8.5Hz)，7.25(s，1H)，7.46，7.60(d，1H rotomer，J＝2.1Hz)，8.05，8.13(s，1H rotomer)，10.19，10.34(s，1H，rotomer)；质谱(ESI)m/z
计算值C17H14N2O4S3，406.5(M+H)，实测值407.1.b)4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(51mg，0.10mmol)，获得了16.6mg(39％收率)4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，5.98(s，2H)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.09-7.13(m，2H)，7.67(d，1H，J＝2.4Hz)，8.50(s，1H)，8.95(bs，2H)，9.33(bs，2H)，10.30(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C16H14N4O2S3，390.51(M+H).实测值391.2；
实施例186a)氨基[(7-溴芴-2-基)氨基]甲-1-硫酮：
按照实施例177步骤(a)的方法处理2-氨基-7溴芴(500mg，1.90mmol)，获得了128mg(21％收率)氨基[(7-溴芴-2-基)氨基]甲-1-硫酮。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.35(s，2H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.66(s，1H)，7.77-7.87(m，3H)，9.80(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C14H11BrN2S，319.2(M+H)，实测值320.1，321.1.b)4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)与氨基[(7-溴芴-2-基)氨基]甲-1-硫酮(92.8mg)反应，获得了141mg(82％收率)4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H)，3.83(s，3H)，3.93(s，2H)，7.33(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝1.9，8.0Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.74(ad，2H，J＝8.3Hz)，7.83(ad，1H，J＝8.4Hz)，8.18(s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.4Hz)，10.47(s，1H).c)4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(4)的方法处理4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(100mg，0.15mmol)，获得了3.3mg(4％收率)4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.76(s，3H)，3.95(s，2H)，7.18(s，1H)，7.54(dd，1H，J＝1.8，10.0Hz)，7.67-7.76(m，3H)，7.85(d，1H，J＝8.2Hz)，8.23(s，1H)，8.50(s，1H)，10.53(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C22H17BrN4S3，513.5(M+H)，实测值513.1，515.1.
实施例187a)4-{2-[(4-环己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，0.21mmol)与4-环己基苯基硫脲(49.2mg)反应，获得了45mg(41％收率)4-{2-[(4-环己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.23-1.39(m，5H)，1.71-1.79(m，5H)，2.68(s，3H)，3.83(s，3H)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.7Hz)，8.14(s，1H)，10.19(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C22H24N2O2S3，444.64(M+H)，实测值445.2.b)4-{2-[(4-环己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-{2-[(4-环己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(31.1mg，0.059mmol)，获得了12.8mg(47％收率)4-{2-[(4-环己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300
MHz)δ1.33-1.40(m，5H)1.68-1.79(m，5H)，2.44(m，1H)，2.73(s，3H)，7.12(s，
1H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(d，2H，J＝8.7Hz)，8.47(s，1H)，8.85(bs，2H)，9.32
(bs，2H)，10.28(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C21H24N4S3，428.64
(M+H)，实测值429.2.
实施例188a)氨基{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}甲-1-硫酮：
按照实施例177步骤(a)部分(ii)的方法处理4-苯基偶氮苯基异硫氰酸酯(314mg，1.30mmol)，获得了295mg(88％收率)氨基{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}甲-1-硫酮。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)
δ6.84(m，1H)，7.57(m，2H)，7.73(m，2H)，7.85-7.89(m，4H)，10.04(s，1H)；
质谱(ESI)m/z计算值C13H12N4S，256.3(M+H)，实测值257.2.b)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，0.21mmol)与氨基{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}甲-1-硫酮(53.8mg)反应，获得了80.6mg(70％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，3.84(s，3H)，7.46(s，
1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.84(m，2H)，7.91-8.02(m，4H)，8.20(s，1H)，10.83(s，1H)；
质谱(ESI)m/z计算值C22H18N4O2S3，466.6(M+H)，实测值467.1.c)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(47.7mg，0.087mmol)，获得了32.8mg(77％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.78(s，3H)，7.26(s，1H)，7.49-7.63(m，3H)，7.66-7.74(m，3H)，7.84-8.08(m，3H)，8.60(s，1H)，11.02(bs，1H)；
质谱(ESI)m/z计算值C21H18N6S3，450.6(M+H)，实测值451.1.
实施例189a){3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}甲-1-醇：
按照实施例177步骤(a)的方法处理3-氨基苄醇(550mg，4.46mmol)，获得了618mg(76％收率){3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}甲-1-醇。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.47(d，2H，J＝5.6Hz)，5.19(t，1H，J＝5.7Hz)，7.06(d，1H，J＝6.2Hz)，7.18-7.30(m，3H)，9.73(s，1H).b)5-甲硫基-4-(2-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.01g，3.26mmol)与{3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}甲-1-醇反应，获得了1.42g(92％收率)甲基-5-甲硫基-4-(2-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.83(s，3H)，4.49(s，2H)，6.92(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.60(m，1H)，7.81(bs，1H)，8.17(s，1H)，10.29(bs，1H).c)5-甲硫基-4-(2-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-(2-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(700mg，1.47mmol)，使用1∶9∶1甲醇-CH2Cl2-DMF作为洗脱剂，获得了195mg(32％收率)5-甲硫基-4-(2-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒盐酸盐。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，4.50(s，2H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.15(s，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.38(bs，1H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(s，1H)，8.53(s，1H)，8.94(bs，2H)，9.32(bs，2H)，10.37(s，1H)；质谱(ES)m/z计算值C16H16N4OS3，376.5(M+H)，实测值377.2.
实施例190a)((叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(3-羟基甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亚氨基甲基]甲酰胺：
将5-甲硫基-4-(2-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒(103mg，0.27mmol)在THF(4mL)中形成浆液，并用0.5mL 0.5N NaOH处理。一次性加入二碳酸叔丁酯(0.40mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。将该反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。分离出有机层，用盐水(1×20mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，通过制备薄层色谱(500mm硅胶板，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ，1％甲醇-二氯甲烷)纯化，获得了45mg(35％收率)((叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(3-羟基甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亚氨基甲基]甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.44(s，9H)，2.66(s，3H)，4.49(d，2H，J＝5.7 Hz)，5.15(t，1H，J＝5.5Hz)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，6.96(s，1H)，7.26(m，1H)，7.66-7.75(m，2H)，8.38(s，1H)，8.98(bs，2H)，10.24(s，1H).b)(叔丁氧基)-N-(亚氨基{4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}甲基)甲酰胺：
在氮气氛下，向((叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(3-羟基甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亚氨基甲基]甲酰胺(45mg，0.094mmol)的搅拌溶液中加入三乙胺(2当量，26.3μl)，然后加入甲磺酰氯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，0.13mmol，10.2μl)。将该反应混合物搅拌1小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤，在15mL烧结玻璃漏斗中经由5-cm硅胶垫过滤，并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，获得了甲磺酸酯粗产物(44mg)，不用进一步纯化立即使用。向25.3mg(0.045mmol)该甲磺酸酯在0.5mL DMF内的溶液中加入3-甲基哌啶(0.18mmol，21.4μl)，将所得混合物在油浴中于65℃加热4小时。通过制备薄层色谱(250mm硅胶板，10％甲醇-二氯甲烷，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)纯化，获得了8.2mg(32％收率)(叔丁氧基)-N-(亚氨基{4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}甲基)甲酰胺。质谱(ESI)m/z：C27H35N5O2S3的计算值557.8(M+H)，实测值557.9，458.2(-C(O)OC(CH3)3。c)4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
将(叔丁氧基)-N-(亚氨基{4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}甲基)甲酰胺(8.2mg，0.014mmol)在2mL 10％3N HCl-乙酸乙酯溶液中于0℃搅拌30分钟，然后真空除去溶剂，获得了8mg(100％收率)4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.83(d，3H，J＝5.6  Hz)，1.54-2.48(m，5H)，2.52-2.63(m，4H)，2.66(s，3H)， 4.23(d，2H，J＝4.8Hz)，7.15-7.23(m，2H)，7.41(t，1H，J＝7.8Hz)，7.86-7.92(m，2H)，8.63(s，1H)，9.01(bs，2H)，9.42(bs，2H)，10.63(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C22H27N5S3，457.7(M+H)，实测值458.2.
实施例191a)5-甲硫基-4-{2-[(3-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)与3-羟基苯基硫脲(32.6mg)反应，获得了80.2mg(92％收率)甲基-5-甲硫基-4-{2-[(3-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.83(s，3H)，6.38(d，1H，J＝7.6Hz)，7.06-7.12(m，2H)，7.20-7.29(m，2H)，8.14(s，1H)，10.17(s，1H).b)4-{2-[(3-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲硫基-4-{2-[(3-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氢溴酸盐(460mg，1.0mmol)，获得了215mg(54％收率)4-{2-[(3-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。质谱(ESI)m/z：C15H14N4OS3的计算值362.5(M+H)，实测值363.2。c)(叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(4-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亚氨基甲基]甲酰胺：
向4-{2-[(3-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐(215mg，0.48mmol)在4mL二氯甲烷-DMF(3∶1，v/v)内的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(1.2equiv)。然后通过滴液漏斗滴加在1mL二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯(1.2当量，127mg，Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)。将该反应混合物搅拌过夜，在二氯甲烷与水之间分配，分离各层。将有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过快速色谱法(1％甲醇-二氯甲烷)纯化残余物，获得了60mg(27％收率)(叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(4-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亚氨基甲基]甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.44(s，9H)，2.72(s，3H)，6.38(m，1H)，6.96(s，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.28(m，1H)，8.35(s，1H)，9.00(bs，2H)9.28(s，1H)，10.11(s，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值  C20H22N4O3S3，462.6(M+H)，实测值462.7，363.2[-C(O)OC(CH3)3].d)(叔丁氧基)-N-{[4-(2-{[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]亚氨基甲基}甲酰胺：
向(叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(4-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亚氨基甲基]甲酰胺(65mg，0.14mmol)在1.5mL DMF内的搅拌溶液中依次加入Cs2CO3(1.5当量，60.1mg，Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)、溴乙酰胺(1.2当量，20.4mg，Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)、和催化量的KI。将该反应在油浴中加热至58℃，搅拌48小时，然后再加入0.6当量的溴乙酰胺。继续搅拌24小时，然后将该反应混合物真空浓缩。通过制备薄层色谱(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，获得了9mg(12％收率)(叔丁氧基)-N-{[4-(2-{[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]亚氨基甲基}甲酰胺。
质谱(ESI)m/z计算值C22H25N5O4S3，519.7(M+H)实测值519.7，420.7[-C(O)OC(CH3)3].e)4-(2-{[4-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐：
在0℃，向(叔丁氧基)-N-{[4-(2-{[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]亚氨基甲基}甲酰胺(约4mg，0.007mmol)在二氯甲烷-DMF(4mL，3∶1v/v)内的搅拌悬浮液中加入1mL三氟乙酸。将该均相溶液于该温度下再搅拌40分钟，用30分钟温热至室温，并真空浓缩，获得了4mg(100％收率)4-(2-{[4-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.75(s，3H)，4.21(d，2H，J＝5.7Hz)，6.64(dd，1H，J＝2.4，8.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.1，8.2Hz)，7.16(s，1H)，7.22(m，1H).7.60-7.63(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.88(t，1H，J＝2.1Hz)，8.42(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C17H17N5O2S3，419.6(M+H)，实测值420.1.
实施例192a)5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(84mg，0.27mmol)与3，4，5三甲氧基苯基硫脲(66.5mg)反应，获得了68mg(48％收率)5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐。
质谱(Esr)m/z计算值C21H24N2O5S2，448.56(M+H)，实测值449.0.b)5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐(59mg，0.11mmol)，获得了24.4mg(50％收率)5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.81(s，3H)，3.61(s，3H)，3.77(s，6H)，7.04(s，2H)，7.09(s，1H)，8.40(s，1H)；质谱
(ESI)m/z计算值C18H20N4O3S2，404.5(M+H)，实测值405.2.
实施例193a)5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(91mg，0.29mmol)与4-苯氧基苯基硫脲(72.6mg)反应，获得了115mg(75％收率)5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.28(d，6H，J＝6.2Hz)，2.70(s，3H)，6.06(五重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.92-7.09(m，5H)，7.15(s，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.56-7.70(m，2H)，7.98(s，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C24H22N2O3S2，450.6(M+H)，实测值451.2，409.2[-CH(CH3)2].b)5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐(95.5mg，0.17mmol)，获得了23.8mg(32％收率)5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.76(s，3H)，6.95-7.12(m，6H)，7.34-739(m，2H)，7.72-7.78(m，2H)，8.33(s，1H)，8.98(bs，3H)，10.29(bs，1H)；质谱(ESI)m/z计算值C21H18N4O2S3，406.5(M+H)，实测值407.2.
实施例194a)5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐：
按照实施例154步骤(a)的方法，将4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯(64mg，0.21mmol)与苯基硫脲(32.1mg)反应，获得了80mg(87％收率)5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐。
质谱(ESI)m/z计算值C18H18N2O2S2，358.5(M+H)，实测值359.2.b)5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸异丙酯氢溴酸盐(74mg，0.16mmol)，获得了15mg(28％收率)5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒盐酸盐，通过从甲醇-水中重结晶进一步纯化。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.79(s，3H)，6.96(t，1H，J＝7.2Hz)，7.09(s，1H)，
7.33(t，2H，J＝7.5Hz)，7.71(d，2H，J＝7.7Hz)，8.39(s，1H)，8.95(bs，2H)，9.33(bs，
2H)，10.37(s，1H)；质谱(ES)m/z计算值C15H14N4S3，314.4(M+H)，
实测值315.2.
实施例195a)4-(4-异噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照实施例154步骤(a)的方法，按照实施例177步骤(a)的方法，将4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(872mg，2.51mmol)与2-溴-1-异噁唑-5-基乙-1-酮(737mg，由乙噁唑-5-甲酰基氯制得的[Maybridge Chemicals，Cornwall，UK])反应，获得了704mg(83％收率)4-(4-异噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.75(s，3H)，3.85(s，3H)，6.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.22(s，1H)，8.38(s，1H)，8.70(d，1H，J＝1.8Hz).b)4-(4-异噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-(4-异噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(350mg，1.03mmol)，获得了290mg(78％收率)4-(4-异噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐，取等分试样通过从甲醇-异丙醇-水(3∶1∶0.2，v/v/v)中重结晶来进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.79(s，3H)，6.93(d，1H，J＝1.9Hz)，8.45(s，1H)，8.74(m，2H)，9.23(bs，2H)，9.53(bs，2H)；质谱(MALDI-TOF，CHCA基质)m/z计算值C12H10N4OS3，322.4(M+H)，实测值323.3.
实施例196a)4-[4-(2-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照实施例177步骤(a)的方法，将4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(808mg，3.26mmol)与2-(2-溴乙酰基)羟基苯(925mg，由乙酸2-(氯羰基)苯基酯制得的[Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI])反应，获得了433 mg(37％收率)4-[4-(2-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.77(s，3H)，3.86(s，3H)，6.91-7.00(m，2H)，7.23(m，1H)，8.14-8.19(m，2H)，8.24(s，1H)；
质谱(ESI)m/z计算值  C16H13NO3S3，363.48(M+H)，实测值364.2.b)4-[4-(2-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
按照实施例154步骤(b)的方法处理4-[4-(2-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(400mg，1.1mmol)，获得了173mg(41％收率)4-[4-(2-羟基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.81(s，3H)，6.92-7.02(m，2H)，7.22(m，1H)，8.20(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，8.27(S，1H)，8.65(s，1H)，9.00(bs，2H)，9.41(bs，2H)，10.58(s，1H)；
质谱(ESI)m/z计算值C15H13N3OS3，347.48(M+H)，实测值348.2.
实施例197
5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒盐酸盐a)5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：
向在烘箱中干燥过的具有搅拌棒的玻璃瓶中加入65.2mg(0.244mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、5.2mg(9.5mol％)乙酸钯(II)、22.2mg(14.6mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、125mg(0.384mmol)碳酸铯、50.3mg(0.349mmol)6-氨基喹啉。将该玻璃瓶转移到手套袋中，用氩气吹扫，并加入无水甲苯(488μL)。用具有塔夫纶衬里的螺旋盖将该瓶盖上，并在100℃加热48小时。向该冷却的悬浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，将该混合物过滤(硅藻土)，用乙酸乙酯(2×2mL)洗涤，并真空除去溶剂。在10-g二氧化硅SPE柱上通过色谱法纯化所得残余物，用5-12％乙酸乙酯-二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了53.3mg(66％)本标题化合物，为浅黄色树脂状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(dd，1H，J＝4.2，1.6Hz)，8.04(d，1H，J＝9.4Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝9.0，2.6Hz)，7.36(ad，1H，J＝8.3，4.2Hz)，7.27(d，1H，J＝2.6Hz)，3.92(s，3H)和2.45(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C16H15N2O2S2，331.1(M+H)，实测值331.2.b)5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氩气氛下，将三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，0.76mL，1.52mmol)滴加到氯化铵(85.6mg，1.60mmol)在无水甲苯(0.76mL)内的悬浮液中。将该混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入50.2mg(0.152mmol)5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)。将该反应混合物缓慢地加热至100℃，并搅拌4小时。将该冷却的混合物加到硅胶(3g)在氯仿(15mL)中的剧烈搅拌着的浆液中。将该悬浮液过滤(硅藻土)，用25％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)、50％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)和75％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)洗涤。将合并的洗涤液浓缩，在5-g二氧化硅SPE柱上纯化所得残余物，用10-15％MeOH-二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了42.2mg(79％)本标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.39(brs，2H)，9.12(brs，2H)，8.63(dd，1H，J＝4.2，1.6Hz)，8.44(s，1H)，8.16(m.2H)，7.89(d，1H，J＝8.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝9.1，2.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.3，4.2Hz)，7.20(d，1H，J＝2.5Hz)和2.55(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H14N4S2，315.1(M+H)，实测值315.2.
实施例198
5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒盐酸盐a)5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
使用62.2mg(0.233mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、4.7mg(9.0mol％)乙酸钯(II)、20.0mg(13.8mol％)外消旋BINAP、140mg(0.430mmol)碳酸铯、48.2mg(0.285mmol)3-氨基联苯和466μL甲苯，进行与实施例197步骤(a)相同的操作，如上所述进行色谱纯化，用20-40％二氯甲烷-己烷洗脱，获得了52.3mg(63％)本标题化合物，为黄色树脂状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.g1(s，1H)，7.61(m，2H)，7.46(m，2H)，7.38(m，2H)，7.21(m，2H)，7.03(m，1H)，6.22(s，1H)，3.90(s，3H)，2.43(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C19H17NO2S2，356.1(M+H)，实测值356.2.b)5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用46.4mg(0.131mmol)5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、0.76mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，1.57mmol)、87.7mg氯化铵(1.64mmol)和0.79mL甲苯，进行与实施例197步骤(b)相同的操作，并在5-g-二氧化硅SPE柱上纯化，用5-10％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了46.8mg(95％)本标题化合物，为黄色泡沫状物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.04(brs，4H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(m，2H)，7.46(m，2H)，7.35(m，2H)，7.19(t，1H，J＝1.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，2.53(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C18H17N3S2，340.1(M+H)，实测值340.2.
实施例199
5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒盐酸盐a)5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：
使用104mg(0.389mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、7.1mg(8.1mol％)乙酸钯(II)、29.3mg(12.1mol％)外消旋BINAP、192mg(0.589mmol)碳酸铯、70.5mg(0.489mmol)3-氨基喹啉和778μL甲苯，进行与实施例197步骤(a)相同的操作，如上所述进行色谱纯化，用3-8％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱，获得了34.4mg(27％)本标题化合物，为黄色树脂状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，1H，J＝2.5Hz)，8.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.85(d，1H，J＝4.0Hz)，7.71(d，1H，J＝7.9Hz)，7.62(m，1H)，7.56(m，2H)，6.34(s，1H)，3.93(s，3H)和2.46(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C16H14N2O2S2，331.1(M+H)，实测值331.3.b)5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用32.3mg(0.0977mmol)5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、0.586mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，1.17mmol)、65.8mg氯化铵(1.26mmol)和0.59mL甲苯，进行与实施例197步骤(b)相同的操作，并在5-g二氧化硅SPE柱上纯化，用5-12％MeOH-二氯甲烷洗脱，用MeOH-MeCN(1∶1)浓缩一次后，获得了17.3mg(51％)本标题化合物，为浅褐色固体结晶。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(brs，4H)，8.79(s，1H)，8.56(s，1H)，8.12(s，1H)，7.89(m，1H)，7.79(m，1H)，7.56(s，1H)，7.50(m，2H)和2.55(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H14N4S2，315.1(M+H)，实测值315.4.
实施例200
5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒盐酸盐a)5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：
使用50.9mg(0.191mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、2.7mg(6.3mol％)乙酸钯(II)、11.3mg(9.5mol％)外消旋BINAP、101mg(0.310mmol)碳酸铯、25.9mg(0.270mmol)2-氨基嘧啶和381μL二氧杂环己烷，进行与实施例197步骤(a)相同的操作，如上所述进行色谱纯化，用5-10％乙酸乙酯-己烷洗脱，获得了16.7mg(31％)本标题化合物，为黄色固体结晶。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72  (s，1H)，8.49(d，1H，J＝4.8Hz)，6.80(t，1H，J＝4.8Hz)，3.92(s，3H)，2.42(s，3H)和1.28(brs，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C11H11N3O2S2，282.0(M+H)，实测值282.3.b)5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用15.2mg(0.0540mmol)5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、0.324mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，0.648mmol)、36.4mg氯化铵(0.680mmol)和0.32mL甲苯，进行与实施例197步骤(b)相同的操作，并在2-g二氧化硅SPE柱上纯化，用5-15％MeOH-二氯甲烷洗脱，用MeOH-MeCN(1∶10)浓缩一次后，获得了11.4mg(70％)本标题化合物，为浅黄色固体结晶。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.24(brs，2H)，8.85(brs，2H)，8.45(d，1H，J＝4.8Hz)，8.25(s，1H)，6.87(t，1H，J＝4.8Hz)和2.53(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C10H11N5S2，266.1(M+H)，实测值266.2.
实施例201
4-[(4-环己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐a)4-[(4-环己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用122mg(0.457mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、9.9mg(9.7mol％)乙酸钯(II)、42.3mg(14.9mol％)外消旋BINAP、206mg(0.632mmol)碳酸铯、102mg(0.582mmol)4-环己基苯胺和913μL甲苯，进行与实施例197步骤(a)相同的操作，如上所述进行色谱纯化，用20-40％二氯甲烷-己烷洗脱，获得了73.8mg(45％)本标题化合物，为浅绿色树脂状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)，6.12(s，1H)，3.88(s，3H)，2.48(m，1H)，2.39(s，3H)，1.87(m，4H)，1.76(brd，1H，J＝12.5Hz)，1.41(m，4H)和1.28(m，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C19H23NO2S2，362.1(M+H)，实测值362.4.b)4-[(4-环己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用70.2mg(0.194mmol)4-[(4-环己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、0.970mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，1.94mmol)、109mg氯化铵(2.04mmol)和0.97mL甲苯，进行与实施例197步骤(b)相同的操作，并在10-g二氧化硅SPE柱上纯化，用4-8％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了57.7mg(78％)本标题化合物，为黄色泡沫状物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.45(brs，4H)，7.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.08(d，2H，J＝8.5Hz)，6.92(d，2H，J＝8.5Hz)，2.48(s，3H)，1.65-1.85(m，5H)和1.35(m，5H).质谱(ESI，m/z)：计算值C18H23N3S2，346.1(M+H)，实测值346.4.
实施例202
4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯
向含有1.0g(4.30mmol)5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(在实施例95中制得的)、1.01mL(1.1当量，4.73mmol)二苯基磷酰基叠氮化物、和1.57mL(2.1当量，9.03mmol)N，N-二异丙基乙胺的耐压管(Ace Glass，Vineland，NJ)中加入7mL叔丁醇。将所得混合物密封，并在油浴中于80℃加热6小时。将该深色反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将该油状粗产物溶于3mL二氯甲烷，然后依次用2mL 1∶1二氯甲烷-三氟乙酸和0.5mL水处理。6小时后，将该混合物真空浓缩，溶于50mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过硅胶垫，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱。将溶剂真空浓缩，通过制备薄层色谱(20％乙酸乙酯-己烷，2000μm硅胶)纯化该胺粗产物，获得了210mg(24％)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，为蜂蜜色油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，3.77(s，3H)，5.36(bs，2H)，7.24(s，1H).
质谱(ESI，m/z)：计算值C7H9NO2S2，204.02(M+H)，实测值204.0.
实施例203
4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯
向98mg(0.48mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯的5mL二相CH2Cl2-NaHCO3(1∶1，v/v)搅拌混合物中加入43μL(1.2当量，0.57mmol)硫光气(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)。将该反应剧烈搅拌过夜，用二氯甲烷(50mL)稀释，并分离各层。将有机层用碳酸氢钠(1×15mL)、盐水(1×15mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将溶剂真空浓缩，获得了异硫氰酸粗产物，将其溶于5mL 2M NH3的MeOH溶液，并搅拌过夜。将该反应混合物浓缩至1/2体积，并过滤。将过滤出的固体用丙酮洗涤，干燥，获得了79.8mg(63.4％)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，为浅黄褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.51(s，3H)，3.81(s，3H)，7.41(bs，2H)，8.03(s，1H)和9.27(bs，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C8H10N2O2S3，263.00(M+H)，实测值263.2.
实施例204
5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
向含有40mg(0.15mmol)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯和30.3mg(1当量，0.15mmol)溴苯乙酮的25-mL园底烧瓶中加入2mL丙酮，将所得混合物加热回流18小时。将该反应冷却至室温，过滤，获得了50mg(92％)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲酸甲酯，不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.49(s，3H)，3.84(s，3H)，7.09
(s，1H)，7.26-7.48(m，3H)，7.85(m，2H)，8.63(s，1H)，10.06(bs，1H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C16H14N2O2S3，363.03(M+H).实测值363.4.b)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将47mg(0.13mmol)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲酸甲酯与0.5mL(8当量，1.04mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，并通过制备薄层色谱(20％MeOH-CHCl3-饱和NH3，500μm硅胶板)纯化，获得了19mg(42％)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.43(s，3H)，7.27-7.42(m，4H)，7.90(d，2H，J＝7.1Hz)，8.41(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H14N4S3，347.05(M+H)，实测值347.1.
实施例2055-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例204步骤(a)的方法，将53mg(0.2mmol)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与55.6mg(0.2mmol)4-苯基溴苯乙酮反应3小时，获得了57mg(65％)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.51(s，3H)，3.86(s，3H)，6.93(s，1H rotomer)，7.10(s，1H rotomer)，7.27(s，1Hrotomer)，7.37-7.50(m，3H rotomer)，7.72-7.76(m，4H mtomer)，8.4(d，2H，8.4Hz)，8.66(s，1H rotomer)，10.10(bs，1H).质谱(ESI，m/z)：
计算值C22H18N2O2S3，439.06(M+H)，实测值439.2.b)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将57mg(0.12mmol)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯与6.7当量(0.87mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，并通过制备薄层色谱(20％MeOH-CHCl3-饱和NH3，500μm硅胶板)纯化，获得了20.7mg(40.7％)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s，3H)，6.93(s，1H)，7.10(s，1H)，7.27(s，1H)，7.35-7.50(m，4H)，7.72-7.76(m，4H)，7.94-7.96(m，2H)，8.66(s，1H)，10.11(bs，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C21H18N4S3，423.08(M+H)，实测值423.2.
实施例2064-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例204步骤(a)的方法，将51mg(0.19mmol)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与41.4mg(0.38mmol)2-溴苯基乙基酮(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)在2mL DMF中反应4小时。将该反应混合物真空浓缩，获得了73mg(100％)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。质谱(ESI，m/z)：
计算值C17H16N2O2S3，377.05(M+H)，实测值377.2.b)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将73mg(0.19mmol)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(1.5mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，并通过制备薄层色谱(20％MeOH-CHCl3-饱和NH3，500μm硅胶板)纯化，获得了17.9mg(26％)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.40(s，3H)，2.51(s，3H rotomer)，2.73(s，3Hrotomer)，7.29-7.44(m，2H rotomer)，7.64-7.73(m，3H rotomer)，7.95(s，1Hrotomer)，8.06(s，1H rotomer).质谱(ESI，m/z)：计算值C16H16N4S3，361.06(M+H)，实测值361.2.
实施例2074-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩
-2-甲脒a)4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例204步骤(a)的方法，将56mg(0.21mmol)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与40mg(0.21mmol)溴噻吩丙酮(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)，获得了40.3mg(54％)4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
质谱(ESI，m/z)：计算值
C11H11F3N2O3S3，373.00(M+H)，实测值373.0.b)4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将40mg(0.11mmol)4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.89mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，并通过制备薄层色谱(20％MeOH-CHCl3-饱和NH3，500μm硅胶板)纯化，获得了11mg(28％)4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，为环合缩醛胺和开环亚胺互变异构体的约1∶1混合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.73(s，3H
互变异构体)，2.89(s，3H互变异构体)，3.36(d，2H，J＝6.5Hz)，3.62(d，2H，J＝7.2
Hz)，7.95(s，1H)，8.36(bs，2H)，9.79(bs，1H).质谱(ESI，m/z)：
计算值C10H11F3N4OS3，357.01(M+H)，实测值357.2.
实施例208
5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：
向装配有塔夫纶包衣搅拌棒和橡胶隔膜的在烘箱中干燥过的园底烧瓶中加入190mg(0.93mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、320mg(2当量，1.86mmol)2-萘硼酸(Lancaster Synthesis，Windham，NH)、和168mg(1当量，0.93mmol)Cu(OAc)2(AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI)。用氩气吹扫该烧瓶，然后依次加入4mL二氯甲烷和259μL(2当量，1.86mmol)NEt3。将该混合物剧烈搅拌48小时，然后经由小的二氧化硅垫过滤，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱。将溶剂真空浓缩，并通过制备薄层色谱(25％乙酸乙酯-己烷，1000μM二氧化硅板)，获得了170mg(55％)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和54mg(28％)回收的4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.43(s，3H)，3.92(s，3H)，6.29(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝2.35，8.7Hz)，7.33-7.37(m，2H)，7.45(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.2Hz)，7.78(m，2H)，7.88(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C17H15NO2S2，330.06(M+H)，实测值330.1.b)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将730mg(2.21mmol)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(17.7mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，并通过制备薄层色谱(20％MeOH-CHCl3-饱和NH3，500μm硅胶板)纯化，获得了5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒，将其溶于4mL无水MeOH中，冷却至0℃，并用1.6mL(1.5当量，3.31mmol)2M HCl的乙醚溶液处理。将该反应在5℃贮藏过夜，然后依次与甲苯(3×10mL)和己烷(2×10mL)真空浓缩。将所得黄色固体真空干燥，获得了415mg(53.6％)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.53(s，3H)，7.20(d，1H，
J＝2.2Hz)，7.24-7.31(m，2H)，7.38(m，1H)，7.69(d，1H，8.1Hz)，7.75-7.79
(m，2H)，8.13(s，1H)，8.24(s，1H)，9.06(bs，2H)，9.33 (bs，2H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C16H15N3S2，314.08(M+H)，实测值314.5.
实施例209
4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将66.6mg(0.32mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与100mg(2当量，0.64mmol)4-氯硼酸反应，获得了11.8mg(11.7％)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯和21mg(31.5％)未反应的原料。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.41(s，3H)，3.89(s，3H)，6.09(bs，
1H)，6.94(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(s，1H).b)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将11.8mg(0.037mmol)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(2.96mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了13mg(100％)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.41(s，3H)，6.91-6.95(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.64(s，1H)7.93(s，1H)，8.67(bs，2H)，9.11(bs，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C12H12ClN3S2，298.02(M+H)，实测值298.1.
实施例210
4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将55.7mg(0.27mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与73.4mg(2当量，0.54mmol)3-甲基苯基硼酸反应，获得了29.2mg(36.8％)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，3.89(s，3H)，6.11(bs，1H)，6.80-6.86(m，3H)，7.20(m，1H)，7.77(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H15NO2S2，294.06(M+H)，实测值294.1.b)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将29.2mg(0.098mmol)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.78mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，并通过制备薄层色谱(20％MeOH-CHCl3-饱和NH3，500μm硅胶板)纯化，获得了27mg(100％)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
NMR(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，3H)，2.50(s，3H)，6.65(d，1H，J＝7.3Hz)，
6.74-6.76(m，2H)，7.10(m，1H)，7.88(s，1H)，7.97(s，1H)，9.07(bs，3H).
质谱(ESI，m/z)：计算值C13H15N3S2，278.08(M+H)，实测值
278.2.
实施例211
4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将73.2mg(0.35mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与109mg(2当量，0.70mmol)3-甲氧基苯基硼酸反应，获得了25.2mg(23％)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.40(s，3H)，3.81(s，3H)，3.89(s，3H)，6.12(s，1H)，6.43-6.63(m，2H)，7.20(m，1H)，7.78(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H15NO3S2，310.06(M+H)，实测值310.1.b)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将25.2mg(0.081mmol)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.64mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了27mg(100％)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.49(s，3H)，3.71(s，3H)，6.41(dd，1H.J＝2.1.8.0Hz)，6.49(m，1H)，6.50-6.54(m，1H)，7.12(m，1H)，7.97(s，1H)，8.01(s，1H)，8.88(bs，2H)，9.23(bs，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C13H15N3OS2，294.07(M+H)，实测值294.1.
实施例212
4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与118mg(2当量，0.72mmol)3-异丙基苯基硼酸反应，获得了22.6mg(19.5％)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H，J＝6.9Hz)，2.40(s，3H)，2.89(m，1H)，3.88(s，3H)，6.15(s，1H)，6.86-6.89(m，3H)，7.24(m，1H)，7.77(s，1H).b)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将22.6mg(0.07mmol)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.56mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了18.9mg(78.8％)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H  NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18(d，6H，J＝9.2Hz)，2.51(s，3H)，2.81(m，1H)，6.71-6.77(m，2H)，6.85(s，1H)，7.14(m，1H)，7.98(s，1H)，8.32(s，1H)，8.88(bs，2H)，9.23(bs，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H19N3S2，306.11(M+H)，实测值306.2.
实施例213
5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与120mg(2当量，0.72mmol)3-硝基苯基硼酸反应，获得了14.5mg(12.4％)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.45(s，3H)，3.93(s，3H)，6.21(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.73-7.78(m，3H).b)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将14.5mg(0.04mmol)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.35mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了4.3mg(34.8％)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒。
质谱(ESI，m/z)：
计算值C12H12N4O2S2，309.05(M+H)，实测值309.2.
实施例214
4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与118mg(2当量，0.72mmol)4-异丙基苯基硼酸反应，获得了14.5mg(12.5％)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR  (CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H，J＝6.2Hz)，2.39(s，3H)，2.89(m，1H)，3.89(s，3H)，6.98-7.01(m，2H)，7.17-7.19(m，2H)，7.73(s，1H).b)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将14.5mg(0.045mmol)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.36mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了11.4mg(74％)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.17(d，6H，J＝9.2Hz)，2.51(s，3H)，2.81(m，1H)，6.92(d，2H，J＝11.4Hz)，7.10(d，2H，J＝11.2Hz)，7.88(s，1H)，7.96(s，1H)，8.89(bs，2H)，9.22(bs，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H19N3S2，306.11(M+H)，实测值306.2.
实施例215
4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与108mg(2当量，0.72mmol)3，4-二甲基苯基硼酸反应，获得了135.9mg(32.4％)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR
(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，2.38(s，3H)，3.88(s，3H)，6.11
(bs，1H)，6.80-6.84(m，2H)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.71(s，1H).b)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将35.6mg(0.116mmol)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.93mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了26.1mg(68.5％)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，2.51(s，3H)，6.69-6.78(m，2H)，6.99(d，1H，J＝10.8Hz)，7.76(s，1H)，7.91(s，1H)，8.82(bs，2H)，9.17(bs，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H17N3S2，292.09(M+H)，实测值292.2.
实施例216
5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与142.5mg(2当量，0.72mmol)4-苯基苯基硼酸反应，获得了24.5mg(19.1％)5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.45(s，3H)，3.92(s，3H)，6.38(bs，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.33(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.54-7.60(m，4H)，7.82(s，1H).b)5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将24.5mg(0.07mmol)4-[(4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.56mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了16.9mg(64.1％)5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400
MHz)δ2.51(s，3H)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26-7.61(m，7H)，8.04(s，1H)，
8.15(s，1H)，8.88(bs，2H)，9.25(bs，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C18H17N3S2，340.09(M+H)，实测值340.2.
实施例217
4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与155.5mg(2当量，0.72mmol)3-氟-4-苯基苯基硼酸反应，获得了50.6mg(41.6％)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.44(s，3H)，3.91(s，3H)，6.19(s，1H)，6.78-6.86(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.73-7.47(m，2H)，7.55(d，1H，J＝6.9Hz)，7.82(s，1H).b)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将50.6mg(0.13mmol)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(1.08mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了39mg(76.1％)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR
(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s，3H)，6.75-6.87(m，2H)，7.30-7.50(m，6H)，
8.06(s，1H)，8.37(s，1H)，8.90(bs，2H)，9.27(bs，2H).质谱(ESI，
m/z)：计算值C18H16FN3S2，358.08(M+H)，实测值358.2.
实施例218
4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与119.4mg(2当量，0.72mmol)3，4-亚甲二氧基苯基硼酸反应，获得了24.4mg(20.9％)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.39(s，3H)，3.87(s，3H)，5.96(s，2H)，6.00(bs，1H)，6.52(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，6.63(d，1H，J＝2.2Hz)，6.76(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(s，1H).b)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将24.4mg(0.075mmol)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.6mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了7.7mg(29.7％)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s，3H)，5.95(s，2H)，
6.46(dd，1H，J＝3.0，11.2Hz)，6.65(d，1H，J＝2.8Hz)，6.79(d，1H，J＝11.0
Hz)，7.80(s，1H)，7.87(s，1H)，8.91(bs，2H)，9.24 (bs，2H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C13H13N3O2S2，308.05(M+H)，实测值308.2.
实施例219
4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用类似于实施例208步骤(a)的方法，将74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与128mg(2当量，0.72mmol)4-丁基苯基硼酸反应，获得了22.2mg(18.3％)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，
2H，J＝7.4Hz)，1.38(m，2H)，1.59(m，2H被水覆盖)，2.39(s，3H)，
2.58(t，2H，J＝7.6Hz)，3.90(s，3H)，6.12(bs，1H)，6.97(d，2H，J＝8.2Hz)，
7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(s，1H).b)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将22.2mg(0.06mmol)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(0.52mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了18.9mg(88％)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ
0.89(t，2H，J＝9.7Hz)，1.23-1.33(m，2H)，1.51(m，2H)，2.47-2.50(m，2H
被DMSO-d6覆盖)，2.51(s，3H)，6.90(d，2H，J＝11.3Hz)，7.05(d，2H，
J＝11.2Hz)，7.86(s，1H)，7.94(s，1H)，8.78(bs，2H)，9.21(bs，2H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C16H21N3S2，320.13(M+H)，实测值320.2.
实施例2205-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
向装配有搅拌棒和隔膜盖的2英钱小瓶中加入称量的60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯和30.7mg(0.29mmol)苯甲醛。向该小瓶中加入1mL二氯甲烷-DMF(2∶1，v/v)，并加入135mg(2.2当量，0.63 mmol)NaHB(OAc)3。用氩气吹扫该反应并搅拌48小时。然后加入2mL甲醇，将该反应再搅拌15分钟，然后用20mL二氯甲烷稀释。用水(2×20mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩到经烘箱干燥过的2英钱小瓶中，获得了含有未还原亚胺的5-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯粗产物。将该粗的反应混合物不用进一步纯化直接转化成脒。
质谱(ESI，m/z)：计算值C14H15NO2S2，294.06
(M+H)，实测值292.2(亚胺)，294.2.b)5-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲脒：
向含有搅拌棒和5-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(假设0.29mmol)的2英钱小瓶中加入2mL甲苯，然后加入8当量(2.32mmol)AlMe3/NH4Cl试剂。将所得黄色混合物在110℃加热3小时，冷却至室温，然后加入1g硅胶在10mL氯仿中的浆液。搅拌15分钟后，将该浆液经由包含硅胶垫的15-mL烧结玻璃漏斗过滤，用50％CHCl3-CH3OH洗脱。将溶剂真空除去，残余物用10％甲醇研制并过滤。真空除去溶剂，获得了粗产物，通过制备薄层色谱(500μm SiO2，20％CH3OH-CHCl3-饱和NH3)纯化，获得了14.8mg(18.3％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯计)5-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，4.35(d，2H，J＝6.7Hz)，5.91(t，1H，J＝6.8Hz)，7.20-7.38(m，6H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C13H15N3S2，278.08(M+H)，实测值278.3.
实施例221
4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用实施例220步骤(a)的方法，将60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、42.3mg(0.29mmol)5-茚满甲醛和135mg(2.2当量，0.63mmol)NaHB(OAc)3进行反应，获得了4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
质谱(ESI，m/z)：
计算值C17H19NO2S2，334.09(M+H)，实测值332.3(亚胺)，333.4.b)4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用实施例220步骤(b)的方法，获得了22.0mg(27.3％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯计)4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.94-2.01(m，2H)，2.49(s，3H)，2.77-2.82(m，
4H)，4.29(d，2H，J＝5.6Hz)，5.78(t，1H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝7.8Hz)，
7.14(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20(s，1H)，7.23(s，1H).质谱(ESI，m/z)：
计算值C16H19N3S2，318.11(M+H)，实测值318.3.
实施例222
4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用实施例220步骤(a)的方法，将60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、42.9mg(0.29mmol)2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲醛和135mg(2.2当量，0.63mmol)NaHB(OAc)3进行反应，获得了4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
质谱(ESI，m/z)：计算值C16H17NO3S2，336.07(M+H)，实测值334.3
(亚胺)，335.3.b)4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用实施例220步骤(b)的方法，获得了21.8mg(23.5％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯计)4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR
(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，3.13(t，2H，J＝8.7Hz)，4.24(d，2H，
J＝6.6Hz)，4.48(t，2H，J＝8.7Hz)，5.69(t，1H，J＝6.7Hz)，6.68(d，1H，J＝12.4
Hz)，7.06(d，1H，J＝7.4Hz)，7.21(s，1H)，7.26(s，1H).质谱(ESI，
m/z)：计算值C15H17N3OS2，320.09(M+H)，实测值320.3.
实施例223
5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
使用实施例220步骤(a)的方法，将60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、49.9mg(0.29mmol)4-甲酰基-2-苯基咪唑、和135mg(2.2当量，0.63mmol)NaHB(OAc)3进行反应，获得了5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯。
质谱(ESI，m/z)：计算值C17H17N3O2S2，360.08
(M+H)，实测值360.0.b)5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒：
使用实施例220步骤(b)的方法，获得了30.9mg(30％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯计)5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，4.30-4.38(m，3H)，
7.09(bs，1H)，7.32(m，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.90-7.95(m，3H)，8.43(bs，
3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C16H17N5S2，344.10(M+H)，实测值
344.2.
实施例224
5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
使用实施例220步骤(a)的方法，将60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、45.5mg(0.29mmol)2-喹啉甲醛、和135mg(2.2当量，0.63mmol)NaHB(OAc)3进行反应，获得了5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯。
质谱(ESI，m/z)：计算值C17H16N2O2S2，345.07(M+H)，实测值343.3
(亚胺)，345.2.b)5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒：
使用实施例220步骤(b)的方法，获得了2.5mg(2.6％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯计)5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒。
质谱(ESI，m/z)：计算值C16H16N4S2，329.09(M+H)，
实测值329.3.
实施例225
4-{[(3-羟基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-{[(3-羟基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用实施例220步骤(a)的方法，将61.6mg(0.30mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、49.5mg(0.30mmol)3-乙酰氧基苯甲醛、和135mg(2.2当量，0.63mmol)NaHB(OAc)3进行反应，获得了4-{[(3-羟基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
质谱(ESI，m/z)：计算值
C14H16NO3S2，352.07(M+H)，实测值350.2(亚胺)，352.1.b)4-[[(3-羟基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用实施例220步骤(b)的方法，获得了7.9mg(8.9％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯计)4-{[(3-羟基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
质谱(ESI，
m/z)：计算值C13H15N3OS2，294.07(M+H)，实测值294.3.
实施例226
5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：
在0℃，通过注射器向114mg(0.55mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯在4mL二氯甲烷内的搅拌溶液中加入142μL(1.5当量，0.82mmol)N，N-二异丙基乙胺，然后加入71.3μL(1.1当量，0.61mmol)苯甲酰氯。将该反应温热至室温，并搅拌4小时。然后将该反应混合物在40mL 1∶1二氯甲烷-饱和碳酸氢钠(v/v)之间分配，分离出有机层，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，获得了113mg(66.8％)5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯，不用进一步纯化直接使用。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，7.47-7.56(m，2H)，7.64(m，1H)，7.88(s，1H)，7.93-7.99(m，2H)，10.12(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H13NO3S2，308.04(M+H)，实测值308.2.b)5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒：
使用类似于实施例154步骤(b)的方法，将100mg(0.32mmol)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与8当量(2.58mmol)AlMe3/NH4Cl试剂反应，获得了95.4mg(100％)5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒。1H NMR
(DMSO-d6，400MHz)δ2.59(s，3H)，7.30-7.64(m，3H)，7.98-8.00(m，2H)，
8.23(s，1H)，9.19(bs，2H)，9.41(bs，2H)，10.35(s，1H).质谱(ESI，
m/z)：计算值C13H14N3OS2，292.06(M+H)，实测值292.2.
实施例227-240：向装配有搅拌棒和塔夫纶隔膜的2英钱瓶中加入0.3-0.6mmol酰氯(1当量)，然后加入1当量4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1M二氯甲烷溶液)。向每个瓶中加入1.5当量N，N-二异丙基乙胺。用氩气吹扫每个瓶，并搅拌3小时。然后向每个瓶中加入4mL饱和碳酸氢钠，并继续搅拌5分钟。通过移液管除去水层，向每个瓶中加入硫酸钠。将这些小瓶放置过夜，然后将内容物经由5-g硅胶(SPE柱)填料过滤，用0.5％MeOH-二氯甲烷洗脱。将酰胺真空浓缩到预称量的、具有搅拌棒和塔夫纶隔膜的2英钱瓶中以进行随后的脒化反应。用氩气吹扫小瓶，加入2mL甲苯，然后加入8当量AlMe3/NH4Cl试剂(1M甲苯溶液)。将该反应在加热装置中于100℃加热3小时。然后冷却至室温，然后加入1.5g硅胶在15mL氯仿中的浆液。将各个瓶剧烈搅拌15分钟，然后经由包含20cm硅胶垫的15-mL烧结玻璃漏斗过滤，用50％CHCl3-CH3OH洗脱。收集黄色级分并真空浓缩，所得固体用10％甲醇-氯仿研制并过滤。真空浓缩，获得了脒粗产物，通过制备薄层色谱(20％CH3OH-CHCl3-饱和NH3，500μm SiO2)纯化，获得了呈其各自游离碱形式的脒。
实施例 酰氯 脒产物 ％收率a
227 肉桂酰氯 4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 15.3％
228 4-氯苯甲酰氯 4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 44.6％
229 环己甲酰氯 4-(环己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 17.8％
230 3-硝基-4-甲基苯甲酰氯 4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯 8.8％
231 2-呋喃甲酰氯 4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 13.3％
232 2，2-二甲基丙酰氯 4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 8.5％
233 5-(3，5-二氯苯氧基)呋喃-2-甲酰氯 4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 22.9％
234 1-萘甲酰氯 5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒 3.1％
235 2-喹啉基氯 5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒 6.8％
236 3-甲氧基苯甲酰氯 4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 6.8％
237 2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰氯 4-[2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 18.3％
238 4-乙氧基苯甲酰氯 4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 34％
239 2-苯氧基乙酰氯 5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲脒 10％
240 3-甲基苯甲酰氯 4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 21.1％
a按开始的4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯计算的收率。
实施例227
4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率100％。1H NMR(DMSO-d6，400
MHz)δ2.49(s，3H)，3.83(s，3H)，7.12(d，1H，J＝15.7Hz)，7.41-7.66(m，6H)，
8.24(s，1H)，9.92(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C16H15NO3S2，334.06(M+H)，334.1.b)4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.54(s，3H)，7.13(d，1H，
J＝15.7Hz)，7.41-7.51(m，3H)，7.59-7.66(m，2H)，8.40(s，1H)，8.81(bs，3H)，
10.02(bs，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H15N3OS2，318.07
(M+H)，318.2.
实施例228
4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率53％。
1H NMR(DMSO-d6，400
MHz)δ2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，7.87(s，1H)，7.97
(d，2H，J＝8.5Hz)，10.21(s，1H).b)4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.59(s，3H).7.63-7.66
(m，2H)，7.98-8.01(m，2H)，8.99(bs，2H)，9.33(bs，2H)，10.39(s，1H)
质谱(ESI，m/z)：计算值C13H12ClN3OS2，326.02(M+H)，实测值326.2.
实施例229
4-(环己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(环己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率69.9％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22-1.81(m，11H)，2.51(s，3H)，3.82(s，3H)，7.97(s，1H)，9.55(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H19NO3S2，314.09(M+H).实测值314.2.b)4-(环己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.59(s，3H)，7.63-7.66(m，
2H)，7.98-8.01(m，2H)，8.99(bs，2H)，9.33(bs，2H)，10.39(s，1H).
质谱(ESI，m/z)：计算值C13H20N3OS2，298.10(M+H)，实测值298.2.
实施例230
4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯a)4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率80％。1H NMR(DMSO-d6，400
MHz)δ2.56(s，3H)，2.61(s，3H)，3.82(s，3H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86
(s，1H)，8.19(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，8.56(d，1H，J＝1.7Hz)，10.41(s，1H).
质谱(ESI，m/z)：计算值C15H14N2O5S2，367.42(M+H)，实测值
367.2.b)4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.47
(s，3H)，2.61(s，3H)，7.12(bs，3H)，7.69-7.73(m，2H)，8.20(dd，1H，J＝1.6，
7.9Hz)，8.57(d，1H，J＝1.6Hz).质谱(ESI，m/z)：计算值
C14H14N4O3S2，351.06(M+H)，实测值351.2.
实施例231
4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率100％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.54(s，3H)，
3.83(s，3H)，6.71(dd，1H，J＝1.8，3.4Hz)，7.33(d，1H，J＝3.5Hz)，7.87(s，
1H)，7.95(m，1H)，9.93(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C12H11NO4S2，298.02(M+H)，实测值298.3.b)4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s.3H)，6.71(dd，1H，
J＝1.8，3.5Hz)，7.18(bs，3H)，7.32(d，1H，J＝3.4Hz)，7.79(s，1H)，7.96(m，
1H).质谱(ESI，m/z)：计算值  C11H11N3O2S2，282.04(M+H)，
实测值282.2.
实施例232
4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率93.4％。1HNMR(DMSO-d6，400
MHz)δ1.23(s，9H)，2.51(s，3H)，3.81(s，3H)，7.74(s，1H)，9.04(s，1H).
质谱(ESI，m/z)：计算值C12H17NO3S2，288.07(M+H)，实测值
288.1.b)4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(s，9H)，2.55(s，3H)，8.05(s，1H)，9.0(bs，3H)，9.1(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C11H17N3OS2，272.09(M+H)，实测值272.2.
实施例2334-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-
甲脒a)4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率96.9％。
质谱(ESI，m/z)：计算值C18H13C12NO5S2，457.97(M+H)，实测值457.9.b)4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ
2.53(s，3H)，6.12-6.17(m，1H)，6.79(d，1H，J＝1.8Hz)，7.40-7.43(m，2H)，
7.70(m，1H)，8.13(s，1H)，8.92(bs，2H)，9.21(bs，1H)，10.06(s，1H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C17H14Cl2N3O3S2，441.99(M+H)，实测值
442.2.
实施例234
5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：收率80.8％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.59-7.67(m，
3H)，7.80(d，1H，J＝6.8Hz)，8.02-8.34(m，4H)，10.38(s，1H).b)5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.50(s，3H)，7.60(m，3H)，
7.76(d，1H，J＝6.7Hz)，7.94(s，1H)，8.03(d，1H，J＝6.8Hz)，8.09(d，1H，8.3
Hz)，8.30(d，1H，J＝8.8Hz).质谱(ESI，m/z)：计算值
C17H15N3OS2，342.07(M+H)，实测值342.2.
实施例235
5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：收率80.9％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.59(s，3H)，
3.86(s，3H)，8.03-8.06(m，3H)，8.24-8.29(m，3H)，9.58(s，1H)，10.63(s，1H).b)5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.53(s，3H)，7.21(bs，3H)，7.74(s，1H)，7.96-7.98(m，2H)，8.19-8.22(m，4H)，9.77(s，1H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C16H14N4OS2，343.45(M+H)，实测值343.1.实施例2364-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率90.3％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，7.19(m，1H)，7.39-7.59(m，3H)，7.85(s，1H)，10.09(s，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C15H15NO4S2，338.05(M+H)，实测值338.3.b)4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.58(s.3H)，3.84(s，
3H)，7.19(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，7.45-7.57(m，3H)，8.15(s，1H)，9.11(bs，
4H)，10.32(bs，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H15N3O2S2，
322.07(M+H)，实测值322.2.
实施例237
4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.47
(s，3H)，3.67(s，2H)，3.70(s，3H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，6.8 1(dd，1H，
J＝3.0，8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝3.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.9Hz)，8.04(s，1H)，
9.62(s，1H)；b)4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ
2.38(s，3H)，3.66(s，2H)，3.70(s，3H)，3.76(s，3H)，6.81(dd，1H，J＝3.3，8.0
Hz)，6.88-6.94(m，2H)，7.91(s，1H)，9.42(bs，1H).
实施例238
4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.36
(t，3H，J＝7.0Hz)，2.54(s，3H)，3.83(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，7.05(d，
2H，J＝8.8Hz)，7.87(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，9.93(s，1H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C16H17NO4S2，352.07(M+H)，实测值352.2.b)4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.36(t，3H，J＝7.0Hz)，
2.55(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，7.04-7.08(m，2H)，7.94-7.97(m，2H)，
8.09(s，1H)；8.73(bs，3H)，10.01(bs，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C15H17N3O2S2，336.08(M+H)，实测值336.2.
实施例239
5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：收率79％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.48(s，3H)，3.82
(s，3H)，4.78(s，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，8.05(s，1H)，9.80
(s，1H).b)5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.52(s，3H)，4.81(s，2H)，
6.97-7.04(m，3H)，7.3 1-7.35(m，2H)，8.26(s，1H)，8.84(bs，4H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C14H15N3O2S2，322.43(M+H)，实测值322.2.
实施例240
4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：收率79％。1H NMR(DMSO-d6，400
MHz)δ2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，4.78(s，2H)，7.42-7.43(m，
2H)，7.47-7.77(m，2H)，7.86(s，1H)，10.06(s，1H).质谱(ESI，
m/z)：计算值C15H15NO3S2，322.06(M+H)，实测值322.2.b)4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2 2.40(s，3H)，2.55(s，
3H)，7.43-7.44(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，8.05(s，1H)，8.52(bs，3H)，10.12
(bs，1H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H15N3OS2，306.07(M+H)，
实测值306.2.
实施例241a)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
向依据Kleemann，等人，EP 0676395A2的方法制得的4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸(87mmol)在无水甲醇(750mL)4的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(7mL，96mmol)。在室温搅拌10分钟后，将该溶液加热至回流并搅拌7.5小时。将该溶液冷却，真空除去溶剂。将所得固体溶于二氯甲烷(1500mL)中，并用饱和碳酸氢钠(2×300mL)、水(300mL)、饱和盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。将所得固体用己烷/乙酸乙酯重结晶2次，获得了4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(4.4g，19％)。1H-
NMR(CDCl3，400MHz)δ7.66(s，1H)，3.90(s，3H)，2.60(s，3H).b)5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯：
将在上一步骤中制得的60mg(0.225mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯3.0mg(6mol％)乙酸钯(II)(Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，WI)、12.6mg(9mole％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(Strem，Newburyport，MA)、110mg(0.34mmol，1.5eq)碳酸铯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)、和54mg(0.29mmol，1.3eq)3-苄氧基苯胺(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)的无水混合物加到经烘箱干燥过的1英钱玻璃瓶中。将该玻璃瓶在手套袋中用干燥氩气吹扫，加入无水甲苯(450μL，0.5M)，将该混合物在100℃加热36小时。向该冷却的悬浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，将该混合物过1英寸硅藻土，用乙酸乙酯(2×4mL)洗涤，并真空除去溶剂。通过制备薄层色谱(1∶1二氯甲烷/己烷)纯化，获得了13mg本标题化合物(15％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(s，1H)，7.47-6.59(m，9H)，
6.11(s，1H)，5.07(s，2H)，3.89(s，3H)，2.47(s，3H).质谱(ESI，
m/z)：计算值C20H19NO3S2，386.1(M+H)，实测值386.3.c)5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒：
在0℃、无水氮气氛下，用10分钟将三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，2mL)滴加到氯化铵(216mg)在甲苯(2mL)内的搅拌着的悬浮液中。将该混合物在25℃搅拌30分钟后，大多数固体已溶解，将该混合物置于注射器中，并加到13mg(0.03mmol)5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯中。将该反应混合物逐渐加热至回流，并搅拌2小时10分钟。将该冷却的混合物倒入硅胶(2g)在氯仿(20mL)内的剧烈搅拌着的浆液中。向该悬浮液中加入甲醇(50mL)，将该混合物在烧结玻璃布氏漏斗中过1英寸硅胶，用甲醇(50mL)洗涤，将溶剂真空除去。将粗产物在5g硅胶SPE柱上纯化，首先用二氯甲烷洗脱，然后用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱掉产物。通过制备高压液相色谱(HPLC)在Dynamax C 18柱(60埃孔径，10μM粒径)上将产物进一步纯化，用40-100％甲醇在0.1％三氟乙酸中的混合物洗脱(30分钟)，获得了5.4mg本标题化合物(45％)，为黄色固体。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.44-6.60(m，9H)，5.08
(s，2H)，2.48(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C19H19N3OS2，
370.1(M+H)，实测值370.2.
实施例242a)5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
按照实施例241步骤(b)的方法处理80mg(0.299mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与72mg(0.389mmol，1.3eq)3-苯氧基苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的搅拌悬浮液。通过制备薄层色谱进一步纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了36mg本标题化合物(32％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(s，
1H)，7.40-6.65(m，9H)，6.26(s，1H)，3.89(s，3H)，2.40(s，3H)质谱
(ESI，m/z)：计算值C19H17NO3S2，372.1(M+H)，实测值372.2.b)5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒：
按照实施例241步骤(c)的方法处理5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(36mg，0.097mmol)，但是不进行HPLC纯化，获得了30mg本标题化合物(86％)，为橙色玻璃状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.28(s，2H)，8.11(s，2H)，
7.99(s，1H)，7.34-6.50(m，9H)，6.29(s，1H)，2.35(s，3H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C18H17N3OS2，356.1(M+H)，实测值356.2.
实施例243a)5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯：
按照实施例241步骤(b)的方法处理80mg(0.299mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与72mg(0.389mmol，1.3eq)4-苯氧基苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的搅拌悬浮液。通过制备薄层色谱进一步纯化，用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了53mg本标题化合物(48％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，
1H)，7.34-7.00(m，9H)，6.11(s，1H)，3.89(s，3H)，2.42(s，3H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C19H17NO3S2，372.1(M+H)，实测值372.1.b)5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒：
按照实施例241步骤(c)的方法处理5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(53mg，0.14mmol)，但是不进行HPLC纯化，获得了58mg本标题化合物(定量收率)，为橙色玻璃状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.89(s，2H)，8.59(s，
2H)，8.00(s，1H)，7.25-6.87(m，9H)，6.20(s，1H)，2.27(s，3H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C18H17N3OS2，356.1(M+H)，实测值356.2.
实施例244a)4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例241步骤(b)的方法处理103mg(0.386mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与57mg(0.46mmol，1.2eq)2-甲氧基苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的搅拌悬浮液，获得了78mg本标题化合物(65％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.12-6.52(m，4H)，
6.52(s，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，2.40(s，3H).质谱(ESI，
m/z)：计算值C14H15NO3S2，310.1(M+H)，实测值310.2.b)4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照实施例241步骤(c)的方法处理4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(78mg，0.25mmol)，但是不进行HPLC纯化，获得了75mg本标题化合物(86％)，为橙色玻璃状物。
1H-NMR(CD3OD，400
MHz)δ7.91(s，1H)，7.15-6.93(m，4H)，3.93(s，3H)，2.48(s，3H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C13H15N3OS2，294.1(M+H)，实测值294.2.
实施例245b)4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
将100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、51mg(14.9mol％)三(二亚苄基丙酮)二钯(Lancaster，Pelham，NH)、52mg(22.3mole％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(Strem，Newburyport，MA)、183mg(0.56mmol，1.5eq)碳酸铯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)、和71μL(0.49mmol，1.3eq)2-甲基苯胺(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)的无水混合物加到经烘箱干燥过的1英钱玻璃瓶中。将该玻璃瓶在手套袋中用干燥氩气吹扫，加入无水甲苯(750μL，0.5M)，将该混合物在100℃加热40小时。向该冷却的悬浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，将该混合物过1英寸硅藻土，用乙酸乙酯(2×4mL)洗涤，并真空除去溶剂。通过制备薄层色谱(1∶1二氯甲烷/己烷)纯化，获得了67mg本标题化合物(61％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(s，1H)，
7.23-6.94(m，4H)，5.91(brs，1H)，3.88(s，3H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H).
质谱(ESI，m/z)：计算值C14H15NO2S2，294.1(M+H)，实测值
294.2.b)4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照实施例241步骤(c)的方法处理4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(67mg，0.23mmol)，但是不进行HPLC纯化，获得了20mg本标题化合物(30％)，为黄色玻璃状物。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ7.56(s，1H)，7.24-6.99(m，4H)，
2.49(s，3H)，2.29(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C13H15N3S2，
278.1(M+H)，实测值278.2.
实施例246a)4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例241步骤(b)的方法处理80mg(0.299mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与41μL(0.389mmol，1.3eq)3-氯苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的搅拌悬浮液，获得了47mg本标题化合物(65％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.23-6.89(m，4H)，6.10(s，
1H)，3.89(s，3H)，2.42(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C13H12NO2S2Cl，314.0(M+H)，实测值314.1.b)4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照实施例241步骤(c)的方法处理4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(47mg，0.15mmol)，获得了33mg本标题化合物(75％)，为浅黄色固体。
1H-NMR
(DMSO-d6，400MHz)δ9.22(s，2H)，8.81(s，2H)，8.22(s，1H)，7.99(s，1H)，
7.24-6.82(m，4H)，2.53(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C12H12N3S2Cl，298.0(M+H)，实测值298.3.
实施例247a)4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例245步骤(a)的方法处理100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯与72μL(0.487mmol，1.3eq)N-甲基苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的搅拌悬浮液，获得了23mg本标题化合物(21％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(s，1H)，7.26-6.68
(m，5H)，3.89(s，3H)，3.25(s，3H)，2.50(s，3H).质谱(ESI，m/z)：
计算值C14H15NO2S2，294.1(M+H)，实测值294.3.b)4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照实施例241步骤(c)的方法处理4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(23mg，0.078mmol)，但不进行HPLC纯化，获得了5.6mg本标题化合物(26％)，为黄色玻璃状物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.83(s，1H)，7.24-6.71(m，
4H)，3.27(s，3H)，2.57(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C13H15N3S2，278.1(M+H)，实测值278.3.
实施例248a)5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯：
按照类似于实施例241的方法处理400mg(1.7mmol)5-甲基-4-溴噻吩-2-甲酸甲酯与192L(2.1mmol，1.25eq)苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)，获得了66 mg本标题化合物(16％)，为棕色玻璃状物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
δ.7.70(s，1H)，7.56(s，1H)，7.17(m，2H)，6.72(m，3H)，3.79(s，3H)，2.31(s，
3H).质谱(MALDI，2，5-二羟基苯甲酸基质，m/z)：计算值
C13H13NO2S，248.1(M+H)，实测值247.5.b)5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲脒：
按照实施例241步骤(c)的方法处理4-(甲基苯基氨基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(66mg，0.27mmol)，但不进行HPLC纯化，获得了57mg本标题化合物(91％)，为棕色玻璃状物。1H-
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(s，2H)，8.85(s，2H)，7.98(s，1 H)，7.85(s，
1H)，7.21-6.73(m，5H)，2.39(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C12H13N3S，232.1(M+H)，实测值232.2.
实施例249a)4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
按照与实施例241步骤(b)类似的方式处理100mg(0.267mmol)5-甲基-4-溴-噻吩-2-甲酸甲酯和66mg(0.35mmol，1.3eq)4-氨基-N，N-二甲基苯胺(Fluka，Milwaukee，WI)，但是对于制备薄层色谱纯化，使用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了86mg本标题化合物(定量收率)，为橙色玻璃状物。1H-NMR
(CDCl3，400MHz)δ 7.53(s，1H)，7.16和6.62(AB四重峰，4H，J＝8.9Hz)，
5.99(s，1H)，3.86(s，3H)，2.94(s，6H)，2.39(s，3H).质谱(ESI，
m/z)：计算值C15H18N2O2S2，323.1(M+H)，实测值323.3.b)4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
按照实施例241步骤(c)的方法处理4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(86mg，0.267mmol)，但是不进行HPLC纯化。通过流过1英寸碱性矾土来进一步纯化，用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物(15mL)洗脱，获得了62mg本标题化合物(76％)，为棕色玻璃状物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.95(s，4H)，7.75(s，1H)，
7.56(s，1H)，6.97和6.72(AB四重峰，4H，J＝8.9Hz)，2.83(s，6H)，2.44(s，
3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C14H18N4S2，307.1(M+H)，实测值
307.3.
实施例250
4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐a)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
向在烘箱中干燥过的玻璃瓶中加入100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、5.8mg(6.9mol％)乙酸钯(II)、21.7mg(9.3mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、171.5mg(0.526mmol)碳酸铯、和59mg(0.487mmol)4-乙基苯胺。将该玻璃瓶转移到手套袋中，用氩气吹扫，并加入无水甲苯(749μL)。用具有塔夫纶衬里的螺旋盖将该瓶盖上，并在100℃加热48小时。将该混合物过滤(硅藻土)，用乙酸乙酯(2×2mL)洗涤，并真空除去溶剂。在1mm二氧化硅制备板上纯化所得残余物，用40％二氯甲烷-己烷洗脱，获得了14mg(12％)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯浅黄色树脂状物，将其直接用于下一步骤。b)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在0℃、氩气氛下，将三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，0.182mL，0.363mmol)滴加到氯化铵(19mg，0.363mmol)在无水甲苯(1mL)内的悬浮液中。将所得混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入14mg(0.036mmol)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)。将该反应混合物缓慢地加热至100℃，并搅拌4小时。将该冷却的混合物加到硅胶(1.3g)在氯仿(20mL)内的剧烈搅拌着的浆液中。及该悬浮液过滤(二氧化硅)，用50％MeOH-二氯甲烷(2×50mL)洗涤。将洗涤液浓缩，在0.5mm二氧化硅制备板上纯化所得残余物，用10％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了8mg(67％)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐，为黄色油状物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.14(d，2H，8Hz)，
7.01(d，2H，8Hz)，2.55(q，2H，65.5Hz)，2.48(s，3H)，1.23(t，3H，15.2Hz).
质谱(ESI，m/z)：计算值C14H17N3S2，292.1(M+H)，实测值292.5.
实施例251
5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒盐酸盐a)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯：
使用100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、5.5mg(6.5mol％)乙酸钯(II)、23.6mg(10.1mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、194mg(0.595mmol)碳酸铯、97.3mg(0.488mmol)4-苄氧基苯胺和749uL甲苯，进行与实施例250步骤(a)相同的操作，并如上所述进行色谱纯化，用40％二氯甲烷-己烷洗脱，获得了7mg(5％)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯，为黄色树脂状物，将其直接用于下一步骤中。b)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用7mg(0.018mmol)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、0.091mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，0.182mmol)、10mg氯化铵(0.182mmol)和1mL甲苯，进行与实施例250步骤(b)相同的操作，在0.5mm二氧化硅制备板上纯化，用10％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了3mg(41％)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒盐酸盐，为黄色油状物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.72(s，1H)，7.45(d，2H，7Hz)，
7.39(t，2H，9Hz)，7.37(d，1H，12Hz)，7.06(d，2H，12Hz)，6.97(d，2H，
12Hz)，5.08(s，2H)，2.46(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C19H19N3OS2，370.1(M+H)，实测值370.3.
实施例252
5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒盐酸盐a)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯：
使用100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、5.5mg(6.5mol％)乙酸钯(II)、21.6mg(9.3mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、173.7mg(0.533mmol)碳酸铯、92.3mg(0.500mmol)N-苯基-1，4-苯二胺和749uL甲苯，进行与实施例250步骤(a)相同的操作，并如上所述进行色谱纯化，用40％二氯甲烷-己烷洗脱，获得了58mg(42％)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯，为棕色固体。1H-
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.61(s，1H)，7.48(s，1H)，7.14(t，
2H，16Hz)，6.99(d，2H，16Hz)，6.90(q，4H，44Hz)，6.70(t，2H，4Hz)，3.77
(s，3H)，2.43(s，3H).b)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒盐酸盐：
使用58mg(0.156mmol)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、0.783mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，1.56mmol)、84mg氯化铵(1.56mmol)和10mL甲苯，进行与实施例250步骤(b)相同的操作，经由二氧化硅垫纯化，用50％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了50mg(75％)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒盐酸盐，为棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，400
MHz)δ7.91(d，2H，12Hz)，7.78(s，1H)，7.20(t，3H，12Hz)，7.04-6.94(m，
5H)，6.71(m，1H)，2.47(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值
C18H18N4S2，355.1(M+H)，实测值355.4.
实施例253
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐a)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
向在烘箱中干燥过的具有搅拌棒的玻璃瓶中加入120mg(0.449mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、7.1mg(7mol％)乙酸钯(II)、29.4mg(10.5mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、205mg(0.629mmol)碳酸铯、和69.1mg(0.561mmol)对甲氧基苯胺的混合物。将该玻璃瓶转移到手套袋中，用氩气吹扫，并加入无水甲苯(0.9mL)。用具有塔夫纶衬里的螺旋盖将该瓶盖上，并在100℃加热48小时。向该冷却的悬浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，将该混合物过滤(硅藻土)，用乙酸乙酯(2×2mL)洗涤，并真空除去溶剂。通过硅胶制备薄层色谱(40％二氯甲烷在己烷中的混合物)纯化所得残余物，获得了83mg(60％)本标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)
δ2.39(s，3H)，3.82(s，3H)，3.87(s，3H)，6.03(s，1H)，6.89(m，2H)，7.03(m，
2H)，7.58(s，1H).b)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒盐酸盐：
在室温、氩气氛下，将三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，2mL，4mmol)滴加到氯化铵(216mg，4mmol)在无水甲苯(1mL)内的悬浮液中。将所得混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入在无水甲苯(1mL)中的80mg(0.259mmol)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)。将该反应混合物缓慢地加热至100℃，并搅拌2.5小时。将该冷却的混合物加到硅胶(3g)在氯仿(20mL)内的剧烈搅拌着的浆液中。将该悬浮液过滤，用MeOH(4×5mL)和50％MeOH-二氯甲烷(4×5mL)洗涤。将合并的洗涤液浓缩，在2-g二氧化硅SPE柱上纯化所得残余物，用5％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了50mg(59％)本标题化合物，为橙色固体。
1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ 2.44(s，3H)，3.69(s，3H)，
6.84(m，2H)，6.98(m，2H)，7.73(s，1H)，7.84(s，1H)，9.01(brs，2H)，9.24(br
s，2H).质谱(ESI，m/z)：计算值C13H15N3OS2，294.1(M+H)，
实测值294.2.
实施例254
4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒a)4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
向在烘箱中干燥过的具有搅拌棒的玻璃瓶中加入120mg(0.449mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、41mg(10mol％)三(二亚苄基丙酮)二钯、42mg(15mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、205mg(0.629mmol)碳酸铯、和70mg(0.56mmol)3-氟-4-甲基苯胺的混合物。将该玻璃瓶转移到手套袋中，用氩气吹扫，并加入无水甲苯(0.9mL)。用具有塔夫纶衬里的螺旋盖将该瓶盖上，并在100℃加热48小时。向该冷却的悬浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，将该混合物过滤(硅藻土)，用乙酸乙酯(2×2mL)洗涤，并真空除去溶剂。通过硅胶制备薄层色谱(10％乙醚在己烷中的混合物)纯化所得残余物，获得了103mg(78％)本标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.22(d，3H，J＝1.6
Hz)，2.40(s，3H)，3.89(s，3H)，6.09(s，1H)，6.68(m，1H)，6.71(s，1H)，7.08
(m，1H)，7.72(s，1H).b)4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用103mg(0.349mmol)4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、2mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，4mmol)、216mg氯化铵(4mmol)和2mL甲苯，进行与实施例253步骤(b)相同的操作，在2-g二氧化硅SPE柱上纯化，用5％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了45mg(44％)本标题化合物，为黄色泡沫状物。1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ2.13(s，
3H)，2.50(s，3H)，6.70(m，2H)，7.10(m，1H)，7.98(s，1H)，8.09(s，1H)，9.16
(brs，4H).质谱(ESI，m/z)：计算值C13H14FN3S2，296.1(M+H)，
实测值296.2.
实施例255
4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用在900μL甲苯中的120mg(0.449mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、41mg(10mol％)三(二亚苄基丙酮)二钯、42mg(15mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、205mg(0.629mmol)碳酸铯、和74.8mg(0.56mmol)5-氨基茚满，进行与实施例254步骤(a)相同的操作，如上所述进行色谱纯化，用40％二氯甲烷-己烷洗脱，获得了100mg(73％)本标题化合物，为黄色树脂状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ
2.05-2.12(m，2H)，2.85-2.90(m， 4H)，3.86(s，3H)，6，09(s，1H)，6.82(d，1H，J
＝8.0Hz)，6.93(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H).b)4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用100mg(0.33mmol)4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、2mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，4mmol)、216mg氯化铵(4mmol)和2mL甲苯，进行与实施例253步骤(b)相同的操作，并在2-g二氧化硅SPE柱上纯化，用5％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了65mg(65％)本标题化合物，为黄色泡沫状物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(m，2H)，2.48(s，
3H)，2.78(m，4H)，6.77(dd，1H，J＝8.0，1.78Hz)，6.86(s，1H)，7.08(d，1H，J
＝8.1Hz).7.80(s，1H)，7.94(s，1H)，9.13(brs，4H).质谱(ESI，
m/z)：计算值C15H17N3S2，304.1(M+H)，实测值304.3.
实施例256
4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
使用在900μL甲苯中的120mg(0.449mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)中制得的)、41mg(10mol％)三(二亚苄基丙酮)二钯、42mg(15mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘、205mg(0.629mmol)碳酸铯、和118mg(0.56mmol)3-氨基-9-乙基咔唑，进行与实施例254步骤(a)相同的操作，如上所述进行色谱纯化，用40％二氯甲烷-己烷洗脱，获得了80mg(47％)本标题化合物，为黄色树脂状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.46(t3H，J＝7.2Hz)，2.44(s，3H)，
3.85(s，3H)，4.39(q，2H，J＝7.2Hz)，6.25(s，1H)，7.24(m，1H)，7.28(s，1H)，
7.40(m，2H)，7.49(m，1H)，7.61(s，1H)，7.83(d，1H，J＝2.1Hz)，8.06(d，1H，
J＝7.8Hz).b)4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒：
使用80mg(0.21mmol)4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、2mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，4mmol)、216mg氯化铵(4mmol)和2mL甲苯，进行与实施例253步骤(b)相同的操作，在2-g二氧化硅SPE柱上纯化，用5％MeOH-二氯甲烷洗脱，获得了56mg(70％)本标题化合物，为黄色泡沫状物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.31(t，3H，J＝7.0Hz)，
2.50(s，3H)，4.42(q，2H，J＝7.0Hz)，7.14(m，1H)，7.27(dd，1H，J＝8.7，2.1
Hz)，7.43(m，1H)，7.56(m，2H)，7.82(d，1H，J＝2.0Hz)，7.87(s，1H)，7.92
(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.7Hz)，9.11(brs，4H).质谱(ESI，m/z)：
计算值C20H20N4S2，381.1(M+H)，实测值381.3.
实施例257和2585-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐a)5-甲硫基-4-[(苯基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯和4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯：
向经烘箱干燥过的具有搅拌棒的园底烧瓶中加入50mg(0.24mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例202中制得的)、68mg(0.27mmol)4-联苯基磺酰氯和50mg(0.49mmol)4-二甲基氨基吡啶的混合物。用干燥氩气吹扫该烧瓶，并加入无水乙腈(3mL)。将该反应回流3小时，然后真空除去溶剂。用乙酸乙酯(2×25mL)和1N HCl(50mL)萃取该反应粗产物。收集有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了泡沫状物，在二氧化硅上进行色谱纯化，用30％乙醚-己烷洗脱，获得了143mg 5-甲硫基-4-[(4-苯基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯和4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯的混合物。该混合物不用进一步纯化直接用于下一反应。
质谱(ESI，m/z)：计算值C19H17NO4S3，420.0(M+H)，实测值419.7.b)5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐和4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐
在0℃、氩气氛下，将三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，1.36mL，2.72mmol)滴加到氯化铵(155mg，2.89mmol)在无水甲苯(2.0mL)内的悬浮液中。将该混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入在无水甲苯(2.0mL)中的143mg 5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯和4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯的混合物(在上一步骤中制得的)。将该反应混合物缓慢地加热至100℃，并搅拌4小时。将该冷却的混合物加到硅胶(3g)在氯仿(15mL)内的剧烈搅拌着的浆液中。将该悬浮液过滤(硅藻土)，用25％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)、50％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)和75％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)洗涤。将合并的洗涤液浓缩，在10-g二氧化硅SPE柱上纯化所得残余物，用10-15％MeOH-二氯甲烷(用氨饱和的)进行梯度洗脱，获得了66mg本标题化合物，为黄色固体。通过使用Rainin SD-1 Dynamax系统和2-in.C18反相Dynamax 60A柱进行的制备反相HPLC对该混合物进行色谱纯化，使用30％MeOH/0.1％TFA水溶液-100％MeOH以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了15mg 5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C18H17N3O2S3的计算值404.0(M+H)，实测值404.1；和11mg 4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐。质谱(ESI，m/z)：C30H25N3O4S4的计算值619.8(M+H)，实测值620.2。
实施例259-282使用与实施例257和258相同的方法合成下述化合物：
质谱ESI.m/z
实施例 试剂 化合物  式 计算值M+H 实测值
259 1-萘磺酰氯 5-甲硫基-4-[(2-萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒  C16H15N3O2S3 378.0 378.1
260 1-萘磺酰氯 4-[二(2-萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒  C26H21N3O4S4 568.0 568.1
261 7-溴萘磺酰氯 4-{[(6-溴(2-萘基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒  C16H14BrN3O2S3 455.9 *
262 7-溴萘磺酰氯 4-{二[(6-溴(2-萘基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒  C26H19Br2N3O4S4 723.9 *
263 2-萘磺酰氯 5-甲硫基-4-[(萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒  C16H15N3O2S3 378.0 378.1
 264 2-萘磺酰氯 4-[二(萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C26H21N3O4S4 568.7 568.3
265 邻甲苯磺酰氨 4-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C13H15N3O2S3 342.4 342.1
266 邻甲苯磺酰氯 4-{二[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C20H21N3O4S4 496.6 496.1
267 间甲苯磺酰氯 4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C13H15N3O2S3 342.0 342.1
268 间甲苯磺酰氯 4-{二[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C20H21N3O4S4 496.6 496.0
269 对甲苯磺酰氯 4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C13H15N3O2S3 342.0 342.1
270 对甲苯磺酰氯 4-{二[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C20H21N3O4S4 496.6 496.1
271 α-甲苯磺酰氯 5-甲硫基-4-{[苄基磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒 C13H15N3O2S3 342.0 342.1
272 4-甲氧基苯磺酰氯 4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C13H15N3O3S3 358.0 358.1
273 4-甲氧基苯磺酰氯 4-{二[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C20H21N3O6S4 528.0 528.0
274 4-碘苯磺酰氯 4-{[(4-碘苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C12H121N3O2S3 453.9 454.0
275 3，4-二甲氧基苯磺酰氯 4-{[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C14H17N3O4S3 388.0 388.1
276 3，4-二甲氧基苯磺酰氯 4-{二[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C22H25N3O8S4 588.0 588.1
277 2-氯苯磺酰氯 4-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C12H12C1N3O2S3 361.9 362.1
278 3-氯苯磺酰氯 4-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C12H12C1N3O2S3 361.9 362.1
279 3-氯苯磺酰氯 4-{二[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C18H15C12N3O4S4 535.9 537.9
280 4-氯苯磺酰氯 4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C12H12C1N3O2S3 361.9 362.1
281 4-氯苯磺酰氯 4-{二[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C18H15C12N3O4S4 535.9 *
282 苯磺酰氯 5-甲硫基-4-[(苯基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒 C12H13N3O2S3 328.0 328.1
283 苯磺酰氯 4-[二(苯基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C18H17N3O4S4 468.0 467.9
284 4-叔丁基苯磺酰氯 4-({[4-(叔丁基)苯基]磺酰基}氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C16H21N3O2S3 384.0 384.2
285 4-叔丁基苯磺酰氯 4-(二{[4-(叔丁基)苯基]磺酰基}氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C26H33N3O4S4 580.1 580.2
286 反式-β-苯乙烯磺酰氯 4-{[((1E)-2-苯基乙烯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒 C14H15N3O253 354.0 *
287 4-苯磺酰噻吩-2-磺酰氯 5-甲硫基-4-({[4-(苯基磺酰基)(2-噻吩基)]磺酰基}氨基)噻吩-2-甲脒 C16H15N3O4S5 473.9 474.1
*质谱数据不确定实施例288
5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐a)5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲酸甲酯：
向经烘箱干燥的具有搅拌棒的园底烧瓶中加入100mg(0.37mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241中制备的)、20mg Cu(O)(Brewster，R.Q.and Groening T.，OrganicSyntheses，Vol.II，Note 1，pp 445-446)和42mg(0.46mmol)苯酚的混合物。用干燥氩气吹扫该烧瓶，并加入无水四氢呋喃(5mL)。将该反应回流48小时，然后真空除去溶剂。在10-g二氧化硅SPE柱上纯化所得残余物，用50-100％二氯甲烷-己烷进行梯度洗脱，获得了48mg 5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲酸甲酯(37％)。
1H-NMR(CDCl3，
400MHz)δ7.39(s，1H)，7.32(m，2H)，7.09(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，
3.86(s，3H)和2.49(s，3H).b)5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐：
使用48.0mg(0.17mmol)5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、78mg氯化铵(1.5mmol)、0.68mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，1.3mmol)和3mL无水甲苯，进行与实施例257相同的操作，如上所述用Rainin SD-1 Dynamax系统和2-in.C18反相Dynamax 60A柱进行反相HPLC色谱纯化，使用30％MeOH/0.1％TFA的水溶液-100％MeOH以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.66(s，1H)，7.39(t，2H，J＝7.5Hz)，7.17(t，2H，J＝7.4Hz)，7.02(d，1H，J＝7.7Hz)和2.58(s，3H).质谱(ESI，m/z)：计算值C12H12N2OS2，265.0(M+H)，实测值262.2.
实施例289
5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐a)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸：
向溶解在25mL MeOH内的1.0g(3.7mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在实施例241步骤(a)制得的)中加入溶解在10mL水中的450mg NaOH。将该反应在室温搅拌5小时，然后真空除去溶剂。用乙酸乙酯(2×50mL)和1N HCl萃取该反应的残余物。收集有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了833mg(89％)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸，为白色固体。b)5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲酸：
向经烘箱干燥的具有搅拌棒的园底烧瓶中加入100mg(0.39mmo1)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸(在上述实施例中制备的)。用干燥氩气吹扫该烧瓶，加入无水四氢呋喃(3mL)。然后将该溶液冷却至-78℃，之后加入511μL叔丁基锂(0.87mmol，1.7M的四氢呋喃溶液)。将该混合物搅拌45分钟，加入77mg苯磺酰基氟(0.39mmol)，并将该反应升至室温。将该反应搅拌12小时，然后小心地用水处理。真空除去溶剂，用乙酸乙酯(2×50ml)和1N盐酸萃取该反应残余物。收集有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，获得了130mg固体。该固体不用进一步纯化直接用于下一步骤。c)5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯：向25mg上一步骤所得混合物在3mL MeOH内的溶液中滴加397μL三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.79mmol，2M的己烷溶液)，将该反应搅拌1小时。真空除去溶剂。在10-g二氧化硅SPE柱上纯化所得残余物，用50-100％乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱，获得了13.8mg 5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯。质谱(ESI，m/z)：计算值C13H12O4S3，329.0(M+H)，实测值329.0.d)5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸盐：
使用13.8mg(0.044mmol)5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步骤中制得的)、20mg氯化铵(0.376mmol)、0.176mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，0.353mmol)和3mL无水甲苯，进行与实施例257步骤(b)相同的操作，如上所述用Rainin SD-1Dynamax系统和2-in.C18反相Dynamax 60A柱进行反相HPLC色谱纯化，使用30％MeOH/0.1％TFA的水溶液-100％MeOH以50mL/分钟的流速进行梯度洗脱，获得了2.3mg 5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲脒。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ
8.42(s，1H)，8.04(m，2H)，7.70(m，2H)，7.62(m，1H)和2.70(s，3H).质谱
(ESI，m/z)：计算值C12H12N2O2S3，313.0(M+H)，实测值313.2.
实施例290
制备片剂
如下制备分别含有25.0、50.0和100.0mg活性化合物的片剂：a.4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；b.4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
含有25-100mg活性化合物的给药片剂
                 含量-mg
活性化合物     25.0     50.0    100.00
微晶纤维素     37.25     100.0     200.0
改性食物玉米淀粉     37.25     4.25     8.5
硬脂酸镁     0.50     0.75     1.5
将上述所有活性化合物、纤维素和部分玉米淀粉混合，并制成10％玉米淀粉糊。将所得颗粒过筛、干燥并与剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁混合。然后将所得颗粒压制成每片分别含有25.0、50.0和100.0mg活性成分的片剂。
实施例291
制备静脉内溶液如下制备上述活性化合物的静脉内给药剂型：
活性化合物 0.5-10.0mg
柠檬酸钠 5-50mg
柠檬酸 1-15mg
氯化钠 1-8mg
注射用水(USP) 适量至1ml
采用上述用量，在室温将活性化合物溶解在预先制备好的氯化钠、柠檬酸和柠檬酸钠在注射用水中(USP，见United StatesPharmacopeia/National Formulary 1995版的第1636页，由UnitedStates Pharmacopeial Convention，Inc.出版，Rockville，Maryland(1994))的溶液中。
实施例292
纯化酶的体外抑制作用
试剂：所有缓冲盐得自Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)，并且是可得到的最高纯度。酶底物，N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-对-硝基anilide(Sigma B7632)、N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对-硝基N-酰苯胺(anilide)盐酸盐(Sigma B2291)、N-对-甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-对-硝基N-酰苯胺(Sigma T6140)、N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-对-硝基N-酰苯胺(Sigma S7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-对-硝基N-酰苯胺(Sigma C7271)得自Sigma。N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Argp-硝基N-酰苯胺(BACHEM L-1720)和N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-对-硝基N-酰苯胺(BACHEM L-1770)得自BACHEM(King of Prussia，PA)。
人α-凝血酶、人Xa因子和人纤溶酶得自Enzyme ResearchLaboratories(South Bend，Indiana)。牛α-胰凝乳蛋白酶(SigmaC4129)牛胰蛋白酶(Sigma T8642)和人肾细胞尿激酶(Sigma U5004)得自Sigma。人白细胞弹性硬蛋白酶得自Elastin Products(Pacific，MO)。Ki测定：所有分析均以试验化合物抑制酶催化水解肽对硝基N-酰苯胺底物的能力为基础。在典型的Ki测定中，在DMSO中制备底物，并在由5.0mM HEPES、200mM NaCl的溶液(pH7.5)中稀释。每一底物的最终浓度如下。通常，底物浓度低于试验测定的Km值。将试验化合物制备成1.0mg/mL DMSO溶液。在DMSO中制备稀释液，得到包括200倍浓度范围的8个终浓度。制备下列浓度的、在分析缓冲液中的酶溶液。
在典型的Ki测定中，向96孔板的每一孔中吸量入280μL底物溶液、10μL试验化合物溶液，并将该板在37℃、于MolecularDevices平板读数器中热平衡＞15分钟。加入10μL等分量的酶使反应开始，并在405nm记录吸光度的增加15分钟。与低于总底物水解10％相应的数据用于计算。用不含试验化合物的样品速率(吸光度的变化速度作为时间的函数)除以含有试验化合物的样品速率，并作为试验化合物浓度的函数绘图。使数据拟合线性回归，并计算线的斜率值。斜率的倒数是试验测定的Ki值。凝血酶：通过测定水解底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对-硝基N-酰苯胺的能力，评价凝血酶活性。制备在分析缓冲液中的浓度为32μM(32pM＜＜Km＝180μM)的底物溶液。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人α-凝血酶在分析缓冲液中稀释至15nM浓度。最终的试剂浓度是：[凝血酶]＝0.5nM，[底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对-硝基N-酰苯胺]＝32pM。因子X[FXa]：通过测定水解底物N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对-硝基N-酰苯胺盐酸盐的能力，评价FXa活性。制备在分析缓冲液中的浓度为51μM(51＜＜Km＝1.3mM)的底物溶液。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人X因子在分析缓冲液中稀释至300nM浓度。最终的试剂浓度是：[FXa]＝10nM，[N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对-硝基N-酰苯胺盐酸盐]＝51μM。血纤蛋白溶酶：通过测定水解底物N-对-Tosyl-Gly-Pro-Lys-对-硝基N-酰苯胺的能力，评价血纤维蛋白溶酶活性。制备在分析缓冲液中的浓度为37μM(37μM＜＜Km＝243μM)的底物溶液。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人血纤维蛋白溶酶在分析缓冲液中稀释至240nM浓度。最终的试剂浓度是：[血纤维蛋白溶酶]＝8nM，[N-对-甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-对-硝基N-酰苯胺]＝37μM。胰凝乳蛋白酶：通过测定水解底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-对-硝基N-酰苯胺的能力，评价胰凝乳蛋白酶活性。制备在分析缓冲液中的浓度为14μM(14μM＜＜Km＝62，)的底物溶液。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的牛胰凝乳蛋白酶在分析缓冲液中稀释至81nM浓度。最终的试剂浓度是：[胰凝乳蛋白酶]＝2.7nM，[N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-对-硝基N-酰苯胺]＝141M。胰蛋白酶：通过测定水解底物N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-对-硝基N-酰苯胺的能力，评价胰蛋白酶活性。制备在分析缓冲液中的浓度为13μM(13μM＜＜Km＝291μM)的底物溶液。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的牛胰蛋白酶在分析缓冲液中稀释至120nM浓度。最终的试剂浓度是：[胰蛋白酶]＝4nM，[N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-对-硝基N-酰苯胺]＝13LM。弹性蛋白酶：通过测定水解底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对-硝基N-酰苯胺的能力，评价弹性蛋白酶活性。制备在分析缓冲液中的浓度为19μM(19μM＜＜Km＝89，)的底物溶液。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人白细胞弹性蛋白酶在分析缓冲液中稀释至750nM浓度。最终的试剂浓度是：[弹性蛋白酶]＝25nM，[N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对-硝基N-酰苯胺]＝19M。尿激酶：通过测定水解底物N-CBZ-Val-Gly-Arg-对-硝基N-酰苯胺的能力，评价尿激酶活性。制备在分析缓冲液中的浓度为100μM(100μM＜＜Km＝1.2mM)的底物溶液。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人肾尿激酶在分析缓冲液中稀释至1.2μM浓度。最终的试剂浓度是：[尿激酶]＝40nM，且N-CBZ-Val-Gly-Arg-对-硝基N-酰苯胺]＝100mM。
这些实例性测定的结果如下表所示。
蛋白酶抑制数据蛋白酶    Ki    实施例#
    微摩尔胰蛋白酶    0.858     8胰蛋白酶    0.474    52因子Xa      2.73     94因子Xa      3.00    119胰凝乳蛋白酶4.90     11tPA         9.49      1纤溶酶      7.31     12C1S         0.940   283
此外，对于uPA，下述化合物具有介于0.016-3.5微摩尔之间的Ki值：Ex.#28、40、53、79、84、89、131、138、139、140、143、145、172、187、200、204、206、208、213、220、222、223、227、233、235、239、260、281和288。
这些结果表明本发明化合物是包括尿激酶在内的蛋白酶的抑制剂。
虽然已充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不影响本发明范围或其任何实施方式的前体下，可在宽并且同等的条件、配方、以及其它参数范围内实施本发明。本文所引用的所有专利和出版物都全文引入本发明以作参考。

Claims (76)

1.式I化合物、其溶剂合物、水合物或可药用盐：其中：
X是O、S或NR7，其中R7是氢、烷基、芳烷基、羟基(C2-4)烷基、或烷氧基(C2-4)烷基；
Y是直接共价键、CH2或NH；
Z是NR5R6、氢或烷基，条件是：每当Z是氢或烷基时，Y是NH；
R1是氢、氨基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基或-CH2R，其中R是羟基、氨基或C1-3烷氧基；
R2与R3独立地为：i.氢；ii.卤素；iii.羟基；iv.硝基；v.氰基；vi.氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、一烷基一芳烷基氨基、一杂环氨基、二杂环氨基、一烷基一杂环氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、芳烯基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、二(芳烷基磺酰基)氨基、二(芳烯基磺酰基)氨基、二(芳基磺酰基)氨基、或二(杂芳基磺酰基)氨基、甲酰基氨基、烷酰基氨基、烯酰基氨基、炔酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、芳烯酰基氨基、杂芳酰基氨基、杂芳烷酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代酰基氨基，其中任何含有芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代，并且任何含有杂环的基团可任选被环取代；vii.氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、酰基、氨基酰基、一芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基或一烷基一芳基氨基羰基；viii.氨基硫代羰基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、硫代酰基或氨基硫代酰基；ix.氨基羰基氨基、一-和二烷基氨基羰基氨基、一-和二芳基氨基羰基氨基、或一-和二芳烷基氨基羰基氨基；x.氨基羰基氧基、一-和二烷基氨基羰基氧基、一-和二芳基氨基羰基氧基、一-和二芳烷基氨基羰基氧基；xi.氨基磺酰基、一-和二烷基氨基磺酰基、一-和二芳基氨基磺酰基、或一-和二芳烷基氨基磺酰基；xii.烷氧基、或烷硫基，其中每一基团的烷基部分可任选被取代；xiii.芳烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷硫基、芳硫基、或杂芳硫基，其中每一基团的芳基部分可任选被取代；xiv.烷基磺酰基，其中烷基部分可任选被取代；xv.芳烷基磺酰基、芳烯基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，其中每一基团的芳基部分可任选被取代；xvi.链烯基、或炔基；xvii.任选取代的芳基；xviii.任选取代的烷基；xix.任选取代的芳烷基；xx.任选取代的杂环；或xxi.任选取代的环烷基；且R4、R5和R6独立地为氢、C1-4烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基、氰基、氨基、烷氧基、或羟基、或-CO2Rw，其中Rw是烷基、环烷基、苯基、苄基、其中Rd和Re独立地为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，Rf是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，R6是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或苯基，且Rh是芳烷基或C1-6烷基；条件是，至少一个R2或R3选自：(a)任选取代的烷基，优选C1-C6烷基，更优选C1-C3；(b)烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基，任一所述基团可任选被取代；(c)任选取代的C6-C14芳基、或任选取代的芳烷基，除了当R1和R2都是氢或甲基时，R3不是硝基苯基或氨基苯基；(d)任选取代的杂环；和(e)任选取代的环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2或R3是烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺酰基上的烷基部分可任选被1-4个选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基氨基、酰基氨基、氨基酰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
3.权利要求1的化合物，其中R3是任选取代的烷基或烷硫基。
4.权利要求2的化合物，其中所述1-4个取代基选自氯、羟基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基氨基、C2-6酰基氨基、氨基羰基、C2-8氨基酰基、C2-6硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、C2 -8氨基硫代酰基、C1-6烷氧基、C6-14芳氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C1-6芳烷基磺酰基氨基、C1-6芳基磺酰基氨基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一(C6-10)芳基氨基羰基氧基、二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一芳烷基羰基氧基、二芳烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C7-C15芳烷氧基羰基氨基、和C6-C10芳氧基羰基氨基。
5.权利要求1的化合物，其中R2和R3当中至少有一个是芳基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基、芳氧基、芳烷硫基、芳烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环或杂环烷基，所述基团可任选被1-4个选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基氨基、酰基氨基、氨基酰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
6.权利要求5的化合物，其中所述1-4个取代基选自氯、羟基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基氨基、C2-6酰基氨基、氨基羰基、C2-8氨基酰基、C3-7环烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6 -14芳氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C6-14芳基、四唑基、噻吩基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚丙二氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6芳烷基磺酰基氨基、C1-6芳基磺酰基氨基、一或二烷基氨基羰基氧基、一或二C6-10芳基氨基羰基氧基、一或二芳烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C7-C15芳烷氧基羰基氨基、C6-C10芳氧基羰基氨基、C2-6硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、和C2-8氨基硫代酰基。
7.权利要求1的化合物，其中X是硫或氧；Y是共价键或-NH-；R1是氢、氨基、羟基或卤素；一个R2或R3为氢、C1-6烷硫基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；而另一个R2或R3为氨基酰基、酰基氨基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的苯并噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的吡唑基或任选取代的吡啶基。
8.权利要求7的化合物，其中R4、R5和R6为氢。
9.权利要求1的化合物，其中X是硫或氧；Y是共价键或-NH-；Z是NR5R6；R1是氢、氨基、羟基或卤素；一个R2或R3为氢，C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；而另一个R2或R3为
Figure A9981641500071
其中：
Ar是苯基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、咪唑啉基、三唑基、吡咯啉基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1，3-噁唑烷-2-酮基、和咪唑啉-2-酮基；
R8和R9独立地选自氢、卤素、氨基、一(C1-4)烷基氨基、芳基氨基、一(C6-14)芳基氨基、二(C6-14)芳基氨基、一(C6-14)芳(C1-6)烷基氨基、二(C6-14)芳(C1-6)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基氨基、C2 -6酰基氨基、氨基羰基、C2-8氨基酰基、C2-6硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、C2-8氨基硫代酰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、四唑基、噻吩基、C6-14芳氧基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C6-14芳基、和(C6-14)芳(C1-6)烷基，其中任何所述基团的芳基部分可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基氨基、C1-4酰基氨基、C1-4氨基酰基、一(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、C1-4硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、氨基羰基氧基、一(C1-4)烷基氨基羰基氧基、二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、一(C6-10)芳基氨基羰基氧基、二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一(C4-12)芳烷基氨基羰基氧基、二(C4-12)芳烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、(C7-12)芳烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C6 -10芳基磺酰基氨基、(C7-12)芳烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、C7-12芳烷氧基羰基氨基、C6-10芳氧基羰基氨基、一(C1-4)烷基氨基硫代羰基、二(C1-4)烷基氨基硫代羰基、C7-12芳烷氧基、羧基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷硫基、C6-10芳硫基，3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、和3，4-亚丙二氧基取代，且
R4、R5、R6独立地为氢、C1-4烷基、氨基、C1-4烷氧基或羟基。
10.权利要求9的化合物，其中X是硫；Y是共价键；Z是NR5R6；R1是氢；R2是其中Ar是苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、或咪唑基；R8和R9独立地选自氢和C6-10芳基，其可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：氯、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氨基、羧基、苯基、萘基、联苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、二氯苯基、氨基苯基、羧基苯基、硝基苯基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚甲二氧基、和3，4-亚丙二氧基；R3是甲硫基或甲基；且R4、R5、R6是氢。
11.权利要求1的化合物，其中X是硫；Y是直接的共价键；Z是NR5R6；R1是氢；R2是烷基、芳(烷基)、烷基磺酰基、-SO2-烷基、酰氨基、脒基或
Figure A9981641500091
其中
Ar是选自下述的芳族基或杂芳族基：苯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡啶基；
R8和R9独立地选自氢、羧基、苯基、萘基、烷基、吡啶基、噁唑基、呋喃基、环烷基和氨基，任一所述基团可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷芳基、杂芳基、苯基、萘基、烷氧基、芳氧基、羟基、氨基硝基、噻吩基、苯并噻吩基、芴基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚丙二氧基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基和芳氧基，每一所述1-3个取代基可进一步任选地被一个或多个选自烷氧基、卤代烷基、卤素、烷基、氨基、乙酰基、羟基、二烷基氨基、二烷基氨基酰基、一烷基氨基酰基、-SO2-杂芳基、-SO2-芳基、或芳基的基团取代；
R3是-SO2-烷基、三氟甲基、S(O)-烷基、氢、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷硫基；且
R4、R5、R6是氢。
12.权利要求11的化合物，其中Ar是噻唑基，且至少一个R17和R18是苯基。
13.权利要求11或12的化合物，其中所述噻唑基是噻唑-2-基。
14.权利要求13的化合物，其中R2是4-苯基噻唑-2-基，其中所述苯基可进一步任选被取代。
15.权利要求11或12的化合物，其中所述噻唑基是噻唑-4-基。
16.权利要求15的化合物，其中所述R2是2-氨基噻唑-4-基。
17.权利要求11的化合物，其中所述噁唑基是噁唑-2-基。
18.权利要求11的化合物，其中所述噁唑基是噁唑-4-基。
19.权利要求11的化合物，其中R3是甲硫基。
20.式I化合物、其溶剂合物、水合物或可药用盐：其中：X是硫；Y是共价键；Z是NR5R6；R1是氢；R2是
Figure A9981641500102
其中
Ar是苯基、噻唑基、或噁唑基；R8和R9独立地选自氢和C6-10芳基，其中所述芳基可任选被1-3个独立地选自氯、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚甲二氧基、和3，4-亚丙二氧基的取代基取代；R3是甲硫基；且R4、R5、R6是氢。
21.式I化合物、其溶剂合物、水合物或可药用盐：其中：X是硫；Y是共价键；R1是氢；R2是
Figure A9981641500112
其中Ar是噻唑基；R8和R9独地选自氢和被磺酰胺基取代的C6-10芳基；R3是甲硫基；且R4、R5、R6是氢。
22.权利要求21的化合物，其中所述磺酰胺基是C6-10芳基磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷氧基磺酰胺基或杂芳基磺酰胺基。
23.权利要求22的化合物，其中所述磺酰胺基选自4-甲基苯基磺酰胺基、甲基磺酰胺基、苯基磺酰胺基、三氟甲基磺酰胺基、4-氟苯基磺酰胺基、4-氯苯基磺酰胺基、3-氯苯基磺酰胺基、4-甲氧基磺酰胺基、2，4-二氟苯基磺酰胺基、2-(噻吩)磺酰胺基、2-(5-氯噻吩)磺酰胺基、丁基磺酰胺基、和异丙基磺酰胺基。
24.式I化合物、其溶剂合物、水合物或可药用盐：
Figure A9981641500121
其中：X是硫；Y是共价键；Z是NR5R6；R1是氢；R2是
Figure A9981641500122
其中Ar是噻唑基；R8和R9独立地选自氢和被选自下述基团取代的C6-10芳基：-OCH2C(O)-烷氧基、-OCH2C(O)-氨基、-OCH2C(O)-NH-烷基或-OCH2C(O)-N(烷基)2；R3是甲硫基；且R4、R5、R6是氢。
25.式III化合物或其盐：
Figure A9981641500131
其中A是甲硫基或甲基；G’是-O-、-S-、-NH-、或共价键；n是1-10的整数；m是0-1的整数；且R’和R″独立地选自氢、烷基、芳基或芳烷基，或者R’和R″与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的O、N或S杂原子的3-8元杂环。
26.权利要求25的化合物，其中所述3-8元杂环含有另外的N原子，所述另外的N原子可任选被氢、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、C1-6烷氧基、烷氧基羰基或苄氧基羰基取代。
27.权利要求25的化合物，其中所述3-8元杂环是哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，其进一步任选被1-4个选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基氨基、酰基氨基、氨基酰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
28.权利要求11的化合物，其中Ar是噻唑基；且R8和R9的一个是氢，R8和R9的另一个是氨基，所述氨基可任选被下述基团取代：卤素、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基氨基、酰基氨基、氨基酰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
29.式IV化合物：其中A是甲硫基或甲基；且R是氢、C6-14芳基、C1-6烷基、烷氧基(C6-14)芳基、氨基(C6-14)芳基、一烷基氨基(C6-14)芳基、二烷基氨基(C6-14)芳基、C6-10芳(C1-6)烷基、C1-6烷(C6-14)芳基、氨基(C1-6)烷基、一烷基氨基(C1-6)烷基、二烷基氨基(C1-6)烷基、羟基(C6-14)芳基、或羟基(C1-6)烷基，其中任一所述基团进一步任选被1-4个选自下述基团的非氢取代基取代：卤素、羟基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基氨基、酰基氨基、氨基酰基、一或二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一或二烷基氨基羰基氧基、一或二芳基氨基羰基氧基、一或二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一或二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
30.权利要求29的化合物，其中所述化合物是：4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-苄基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-环己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[3-(羟基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-噻吩-2-甲脒，4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(3-羟基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，4-(4-异噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羟基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亚乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-(萘-2-基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；和4-异丙基磺酰基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；或它们的水合物、溶剂合物或可药用盐。
32.权利要求11的化合物，其中所述化合物是：4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羟基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亚乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亚丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-异丙基磺酰基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-萘基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-苯基噁唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-溴苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亚甲二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基咪唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苄基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4，5-二苯基)噻唑-2-基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-苯基)噻唑-4-基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(苯氧基甲基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-环己基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-羟基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-三氟甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-氯-4-吡啶基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-苯基-2-吡啶基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-氯苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，5-二甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-氨基噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-氯-2-甲基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-二甲基氨基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-氟苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，4，5-三甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-异丙基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-苄氧基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-溴苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，5-二氯苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-溴-4-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，3-二氯苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-哌啶基乙基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噁唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(二苯基甲基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-苯基丙基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；或它们的水合物、溶剂合物或可药用盐。
33.治疗选自良性前列腺肥大、前列腺癌、肿瘤转移、再狭窄和牛皮癣的疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的式I化合物、其溶剂合物、水合物或可药用盐：
Figure A9981641500211
其中：
X是O、S或NR7；
R7是氢、烷基、芳烷基、羟基(C3-4)烷基、烷氧基(C3-4)烷基；
Y是共价键、CH2或NH；
Z是NR5R6；
R1是氢、氨基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、-CH2R，其中R是羟基氨基或C1-3烷氧基；
R2与R3独立地为：i.氢；ii.卤素；iii.羟基；iv.硝基；v.氰基；vi.氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、烷芳基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、甲酰基氨基、酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代酰基氨基；vii.氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、酰基、芳基氨基羰基、或氨基酰基；viii.氨基硫代羰基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、硫代酰基或氨基硫代酰基；ix.氨基羰基氨基、一烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、一芳基氨基羰基氨基、二芳基氨基羰基氨基、一芳烷基氨基羰基氨基、或二芳烷基氨基羰基氨基；x.氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、或二芳烷基氨基羰基氧基；xi.氨基磺酰基、一烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、一芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基、或一芳烷基氨基磺酰基、或二芳烷基氨基磺酰基；xii.烷氧基、或烷硫基，其中所说烷氧基或烷硫基基团的烷基部分可任选被取代；xiii.芳烷氧基、芳氧基、芳烷硫基、或芳硫基，其中所述芳烷氧基，芳氧基，芳烷硫基或芳硫基基团的芳基部分可任选被取代；xiv.烷基磺酰基，其中烷基部分可任选被取代；xv.芳烷基磺酰基、或芳基磺酰基，其中每一基团的芳基部分可任选被取代；xvi.链烯基、或炔基；xvii.任选取代的芳基；xviii.任选取代的烷基；xix.任选取代的芳烷基；xx.任选取代的杂环；或xxi.任选取代的环烷基；且R4、R5和R6独立地为氢、C1-4烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基、氰基、氨基、烷氧基、或羟基。
34.权利要求33的方法，其中所述有效量为约0.01-约50毫克/千克/天。
35.权利要求34的方法，其中所述有效量为约0.1-约20毫克/千克/天。
36.药物组合物，其中含有权利要求1或11的化合物或其可药用酯、盐或醚和可药用载体。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述化合物的含量为0.01-100毫克。
38.抑制选自嗜中性白细胞弹性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、胰弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、凝血酶、尿激酶、因子Xa、纤溶酶、嗜热菌蛋白酶、C-1酯酶、C-3转化酶、顶体蛋白、凝血酶、激肽释放酶和胃蛋白酶的蛋白酶的方法，包括将所述蛋白酶与权利要求1或11的化合物接触。
39.权利要求38的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、纤溶酶或尿激酶。
40.治疗成人呼吸窘迫综合征、伤口愈合、痛风、类风湿性关节炎、再灌注损伤、动脉粥样硬化、再狭窄、瘤形成、转移、肺气肿、阿耳茨海默氏病、胰腺炎、良性前列腺肥大、前列腺癌、牛皮癣或帕金森氏病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求1或11的化合物。
41.权利要求36的药物组合物，其中所述组合物适于非胃肠道、口服、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊或经眼给药。
42.制备式I化合物、其溶剂合物、水合物或可药用盐的方法：
Figure A9981641500241
其中：
X是O、S或NR7；
R7是氢、烷基、芳烷基、羟基(C2-4)烷基、烷氧基(C2-4)烷基；
Y是共价键、CH2或NH；
R1是氢、氨基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、或-CH2R，其中R是羟基氨基或C1-3烷氧基；
R2与R3独立地为：i.氢；ii.卤素；iii.羟基；iv.硝基；v.氰基；vi.氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、烷芳基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、甲酰基氨基、酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代酰基氨基；vii.氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、酰基、芳基氨基羰基、或氨基酰基；viii.氨基硫代羰基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、硫代酰基或氨基硫代酰基；ix.氨基羰基氨基、一烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、一芳基氨基羰基氨基、二芳基氨基羰基氨基、一芳烷基氨基羰基氨基、或二芳烷基氨基羰基氨基；x.氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、或二芳烷基氨基羰基氧基；xi.氨基磺酰基、一烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、一芳基氨基磺酰基、二芳基氨基磺酰基、或一芳烷基氨基磺酰基、或二芳烷基氨基磺酰基；xii.烷氧基、或烷硫基，其中所述烷氧基或烷硫基基团的所说烷基部分可任选被取代；xiii.芳烷氧基、芳氧基、芳烷硫基、或芳硫基，其中所述芳烷氧基，芳氧基，芳烷硫基或芳硫基基团的芳基部分可任选被取代；xiv.烷基磺酰基，其中烷基部分可任选被取代；xv.芳烷基磺酰基、或芳基磺酰基，其中每一基团的芳基部分可任选被取代；xvi.链烯基、或炔基；xvii.任选取代的芳基；xviii.任选取代的烷基；xix.任选取代的芳烷基；xx.任选取代的杂环；或xxi.任选取代的环烷基；且R4、R5和R6独立地为氢、C1-4烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基、氰基、氨基、烷氧基、羟基、或肼基；所述方法包括：(a)在接近0℃的温度、惰性气氛下，将路易斯酸加到无水氯化铵在非质子传递溶剂内的搅拌着的悬浮液中，以形成混合物；(b)将所述混合物在搅拌下温至室温，然后搅拌所述混合物直至基本上所有固体都溶解；(c)将式V化合物加到所述混合物中
Figure A9981641500261
其中R1-R3、R7、X和Y如上所定义；且R8选自烷基和芳基；(d)将所述混合物回流加热预定时间，然后将所述混合物冷却至室温。
43.权利要求42的方法，其中所述路易斯酸是三甲基铝或三乙基铝。
44.权利要求42的方法，其中所述非质子传递溶剂选自甲苯、苯、二甲苯或。
45.适于口服给药的权利要求41的药物组合物，其中所述化合物的含量为25毫克-100毫克。
46.适于非胃肠道给药的权利要求41的药物组合物，其中所述化合物的含量为0.5毫克-10毫克。
47.权利要求1的化合物，其中X是硫。
48.权利要求1的化合物，其中Y是共价键。
49.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
50.权利要求1的化合物，其中R4、R5、和R6都是氢。
51.权利要求1的化合物，其中R3是甲硫基或甲基。
52.权利要求1的化合物，其中R2的芳基部分可任选被1-4个选自下述基团的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、三氟甲基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基甲氧基、C1-6氨基烷基、羧基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚丙二氧基、氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、一(C6-10)芳基氨基、二(C6-10)芳基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-8酰基氨基、C1-8烷氧基羰基、C1-6烷酰基氨基、C6-14芳酰基氨基、C1-6羟基烷基、甲基磺酰基、苯基磺酰基、噻吩基和四唑基。
53.权利要求52的化合物，其中任一所述C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6- 10芳基甲氧基进一步任选被一个或两个氯、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、羟基、硝基、三氟甲基、羧基、3，4-亚甲二氧基、3，4-亚乙二氧基、3，4-亚丙二氧基、或氨基取代。
54.权利要求52的化合物，其中所述任选取代基是被1个或2个氯、氨基、甲基、甲氧基或羟基取代的噻吩基。
55.权利要求1的化合物，其中R2是C1-6烷基磺酰基氨基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基氨基、C6-10芳(C2-6)烯基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、二(C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基)氨基、二(C6-10(芳(C2-6)烯基磺酰基)氨基、二(C6-10芳基磺酰基)氨基、或二(杂芳基磺酰基)氨基，其中任一含芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代。
56.权利要求55的化合物，其中R2是C6-10芳基磺酰基氨基、二(C6-10芳基磺酰基)氨基、C6-10芳(C1-3)烷基磺酰基氨基、二(C6-10芳(C1-3)烷基磺酰基)氨基、或噻吩基磺酰基氨基，所述任一含芳基或噻吩基的基团进一步任选被取代。
57.权利要求1的化合物，其中R2是联苯基磺酰基氨基、二(联苯基磺酰基)氨基、萘-2-基磺酰基氨基、二(萘-2-基磺酰基)氨基、6-溴萘-2-基磺酰基氨基、二(6-溴萘-2-基磺酰基)氨基、萘-1-基磺酰基氨基、二(萘-1-基磺酰基)氨基、2-甲基苯基磺酰基氨基、二(2-甲基苯基磺酰基)氨基、3-甲基苯基磺酰基氨基、二(3-甲基苯基磺酰基)氨基、4-甲基苯基磺酰基氨基、二(4-甲基苯基磺酰基)氨基、苄基磺酰基氨基、4-甲氧基苯基磺酰基氨基、二(4-甲氧基苯基磺酰基)氨基、4-碘苯基磺酰基氨基、二(4-碘苯基磺酰基)氨基、3，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基、二(3，4-二甲氧基苯基磺酰基)氨基、2-氯苯基磺酰基氨基、二(2-氯苯基磺酰基)氨基、3-氯苯基磺酰基氨基、二(3-氯苯基磺酰基)氨基、4-氯苯基磺酰基氨基、二(4-氯苯基磺酰基)氨基、苯基磺酰基氨基、二(苯基磺酰基)氨基、4-叔丁基苯基磺酰基氨基、二(4-叔丁基苯基磺酰基)氨基、2-苯基乙烯基磺酰基氨基、或4-(苯基磺酰基)噻吩-2-基磺酰基氨基。
58.权利要求1的化合物，其中R2是氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、一(C6-10)芳基氨基、二(C6-10)芳基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳基氨基、一芳(C1-6)烷基氨基、二(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基、一杂芳基氨基、二杂芳基氨基、一(C1-6)烷基一杂芳基氨基，其中任一含芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代。
59.权利要求58的化合物，其中R2是一(C6-10)芳基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳基氨基、一(C6-10)芳(C1-3)烷基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳(C1-3)烷基氨基、一杂芳基氨基、或一(C1-6)烷基一杂芳基氨基。
60.权利要求59的化合物，其中R2是1，3-噻唑-2-基氨基、咪唑-4-基氨基、喹啉-2-基氨基或喹啉-6-基氨基。
61.权利要求58的化合物，其中R2是苯氨基、萘-2-基氨基、萘-1-基氨基、4-(联苯基)噻唑-2-基氨基、4-(苯基)噻唑-2-基氨基、4-苯基-5-甲基噻唑-2-基氨基、4-羟基-4-三氟甲基噻唑-2-基氨基、3-苯基苯基氨基、嘧啶-2-基氨基、4-异丙基苯基氨基、3-异丙基苯基氨基、4-苯基苯基氨基、3-氟-4-苯基苯基氨基、3，4-亚甲二氧基苯基氨基、正丁基苯基氨基、N-甲基-N-(2-甲基苯基)氨基、3-硝基苯基氨基、4-甲氧基苯基氨基、3-甲氧基苯基氨基、2-甲氧基苯基氨基、2-甲基苯基氨基、3-甲基苯基氨基、3，4-二甲基苯基氨基、3-氯苯基氨基、4-氯苯基氨基、4-(3-氟-4-甲基苯基)氨基、4-(茚满-5-基)氨基、苄基氨基、茚满基甲基氨基、2，3-二氢苯并呋喃基甲基氨基、2-苯基咪唑-5-基氨基、3-羟基苄基氨基、3-苯氧基苯基氨基、4-苯氧基苯基氨基、3-苄氧基苯基氨基、4-苄氧基苯基氨基、喹啉-6-基氨基、喹啉-3-基氨基、4-(苯基氨基)苯基氨基、4-(4-乙基苯基)苯基氨基、4-(二甲基氨基)苯基氨基、4-环己基苯基氨基、4-(9-乙基咔唑-3-基)氨基、4-(叔丁基)苯基氨基、或4-甲硫基苯基氨基。
62.权利要求1的化合物，其中R2是烷酰基氨基、烯酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、芳烯酰基氨基、杂芳酰基氨基、或杂芳基烷酰基氨基，任一所述基团可任选在芳环上被取代。
63.权利要求62的化合物，其中R2是(C6-10)芳基羰基氨基、C6-10芳(C1-3)烷基羰基氨基、C6-10芳(C2-3)烯基羰基氨基、C6-10芳氧基(C1-3)烷基羰基氨基、C3-8环烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、或杂芳基羰基氨基。
64.权利要求63的化合物，其中R2是呋喃基羰基氨基、和喹啉基羰基氨基。
65.权利要求63的化合物，其中R2是3-羟基苯基羰基氨基、2-苯基乙烯基羰基氨基、苯基羰基氨基、环己基羰基氨基、4-甲基-3-硝基苯基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、5-(3，5-二氯苯氧基)呋喃-2-基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、喹啉-2-基羰基氨基、4-乙氧基苯基羰基氨基、苯氧基甲基羰基氨基、或3-甲基苯基羰基氨基。
66.权利要求1的化合物，其中R2是C6-10芳氧基、C6-10芳(C1-6)烷氧基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基、或C6-10芳(C2-6)烯基磺酰基，任一所述基团可任选在芳环上被取代。
67.权利要求66的化合物，其中R2是C6-10芳氧基、或C6-10芳基磺酰基。
68.权利要求67的化合物，其中R2是苯氧基、萘氧基、苯基磺酰基、或萘基磺酰基。
69.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(4-环己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯；4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯；5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒；4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲脒；4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-{[(3-羟基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(环己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲脒；4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒；4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[二(2-萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(6-溴(2-萘基))磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(6-溴(2-萘基))磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[二(萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[苄基磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲脒；及其盐、溶剂合物、水合物或前药。
70.式I化合物、或其溶剂合物、水合物或可药用盐：
Figure A9981641500331
其中：X是氧或硫；Y是共价键或-NH-；Z是NR5R6；R1是氢、氨基、羟基或卤素；R2是烷基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基、芳烯基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、二(芳烷基磺酰基)氨基、二(芳烯基磺酰基)氨基、二(芳基磺酰基)氨基、或二(杂芳基磺酰基)氨基，其中任一含芳基或杂芳基的基团可任选在芳环上被取代；或氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、一烷基一芳烷基氨基、一杂环氨基、二杂环氨基、一烷基一杂环氨基，其中任一含芳基或杂环的基团可任选被取代；或烷酰基氨基、烯酰基氨基、炔酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、芳烯酰基氨基、杂芳酰基氨基、杂芳基烷酰基氨基，其中任一所述基团可任选在芳环上被取代；或烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、芳烯基磺酰基，其中任一所述基团可任选被取代；或烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基，其中任一含芳基的基团可任选在芳香环上被取代；或甲酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代酰基氨基；R3是氢，C1-6烷基，任选被OH、NH2、COOH，氨基羰基取代的C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
71.药物组合物，其中含有权利要求70的化合物或其可药用酯、盐或醚和可药用载体。
72.权利要求71的药物组合物，其中所述化合物的含量为0.01-100毫克。
73.抑制选自嗜中性白细胞弹性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、胰弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、凝血酶、尿激酶、因子Xa、纤溶酶、嗜热菌蛋白酶、C-1酯酶、C-3转化酶、顶体蛋白、凝血酶、激肽释放酶、和胃蛋白酶的蛋白酶的方法，包括将所述蛋白酶与权利要求70的化合物接触。
74.权利要求73的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、纤溶酶或尿激酶。
75.治疗成人呼吸窘迫综合征、伤口愈合、痛风、类风湿性关节炎、再灌注损伤、动脉粥样硬化、再狭窄、瘤形成、转移、肺气肿、阿耳茨海默氏病、胰腺炎、良性前列腺肥大、前列腺癌、牛皮癣或帕金森氏病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求70的化合物。
76.权利要求70的化合物，其中所述化合物是：5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(4-环己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯；4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯；5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒；4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[4-羟基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[苄基氨基]噻吩-2-甲脒；4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-{[(3-羟基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(环己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲脒；4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(茚满-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒；4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[二(2-萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(6-溴(2-萘基))磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(6-溴(2-萘基))磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[二(萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[苄基磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲脒；或其盐或前药。
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