SK11422001A3 - Heteroarylamidíny, metylamidíny a guanidíny ako inhibítory proteázy - Google Patents

Heteroarylamidíny, metylamidíny a guanidíny ako inhibítory proteázy Download PDF

Info

Publication number
SK11422001A3
SK11422001A3 SK1142-2001A SK11422001A SK11422001A3 SK 11422001 A3 SK11422001 A3 SK 11422001A3 SK 11422001 A SK11422001 A SK 11422001A SK 11422001 A3 SK11422001 A3 SK 11422001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxamidine
methylthiothiophene
amino
thiazol
methylthio
Prior art date
Application number
SK1142-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl R. Illig
Nalin L. Subasinghe
James B. Hoffman
Kenneth J. Wilson
M. Jonathan Rudolph
Juan Jos� Marug�N
Original Assignee
3-Dimensional Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3-Dimensional Pharmaceuticals Inc. filed Critical 3-Dimensional Pharmaceuticals Inc.
Publication of SK11422001A3 publication Critical patent/SK11422001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Heteroarylamidíny, metylamidíny a guanidíny ako inhibítory proteázy
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových heteroarylových zlúčenín, ktoré pôsobia ako inhibítory enzýmov, a predovšetkým novej triedy nepeptidových inhibítorov proteolytických enzýmov, ako je urokináza (uPa).
Doterajší stav techniky
Proteázy sú enzýmy, ktoré štiepia proteíny v jednej zo špecifických peptidových väzieb. Proteázy je možné rozdeliť podľa mechanizmu účinku do štyroch skupín: serínové, tiolové alebo cysteínové, aspartátové (kyslé) proteázy a metaloproteázy (Cuypers a sp., J. Biol. Chem. 257: 7086 (1982)). Proteázy sú nevyhnutné pre rôzne biologické procesy, ako je digescia, tvorba a rozpúšťanie krvných zrazenín, reprodukcia a imunitné reakcie na cudzie bunky a organizmy. Aberantná proteolýza je spojená s viacerými chorobnými stavmi ľudí a ďalších cicavcov. Ľudské neutrofilné proteázy, elastáza a katepsín G sú faktory prispievajúce k vývoju chorôb charakterizovaných deštrukciou tkanív. Medzi uvedené stavy patrí emfyzém, reumatoidná artritída, vredy rohovky a glomerulárna nefritída. (Barret, v práci Enzýme Inhibítors as Drugs, Sandler, ed., University Park Press, Baltimore, (1980)). Ďalšie proteázy, ako je plazmín, C-l esteráza, C-3-konvertáza, urokináza a tkanivové aktivátory plazminogénu, akrozín a kalikreíny majú svoje funkcie v normálnych biologických funkciách cicavcov. V mnohých prípadoch je však prospešné v priebehu liečby cicavca prerušiť funkciu jedného alebo viacerých týchto proteolytických enzýmov.
Serínové proteázy zahrnujú enzýmy, ako je elastáza (ľudská leukocytová), katepsín G, plazmín, C-l esteráza, C-3-konvertáza, urokináza a tkanivové aktivátory plazminogénu, akrozín, chymotrypsín, trombín, faktor Xa a kalikreiny.
Ľudská leukocytová elastáza sa uvoľňuje z polymorfonukleárov v miestach zápalu a tým prispieva ku vzniku rôznych stavov. Ďalšia neutrofilná ľudská serínová proteáza je katepsín G. O zlúčeninách schopných inhibovať uvedené enzýmy sa predpokladá, že majú protizápalové účinky vhodné pri liečbe reumy, reumatoidnej artritídy a ďalších zápalových chorôb a pri liečbe emfyzému. Chymotrypsín a trypsín sú digestívne enzýmy. Inhibítory týchto enzýmov sú vhodné pri liečbe pankreatídy. Inhibítory urokinázového aktivátoru plazminogénu sú vhodné pri liečbe chorobných stavov charakterizovaným nadmerným rastom buniek, ako je benígna hypertrofia prostaty, karcinóm prostaty a psoriáza.
Urokináza (urinárny typ aktivátoru plazminogénu čiže uPA ; International Union of Biochemistry Classification Number: EC3.4.21.31) je proteolytický enzým, ktorý je vysoko špecifický pre jednu peptidovú väzbu v plazminogéne. Je to multidoménová serínová proteáza, ktorá má katalytický B reťazec (aminokyseliny (aa) 144-411), a aminoterminálny fragment (ATF, aa 1-143) obsahujúci doménu podobnú rastovému faktoru (4-43) a Kringleho doménu (aa 47-135). Predpokladá sa, že Kringleho doména uPA viaže heparín, ale neviaže fibrín, lyzín alebo kyselinu aminohexánovú. Doména podobná rastovému faktoru má určitú podobnosť so štruktúrou epidermálneho rastového faktora (EGF) a je teda označovaná ako doména podobná EGF. Jednoduchý reťazec pre-uPA sa aktivuje plazmínom, pri štiepení do dvojreťazcovej aktívnej formy, ktorá je stabilizovaná disulfidovou väzbou.
Štiepenie peptidovej väzby v plazminogéne urokinázou (aktivácia plazminogénu) vedie k tvorbe účinnej hlavnej proteázy, plazmínu. V mnohých typoch buniek pôsobí urokináza ako kľúčový iniciátor plazmínom sprostredkovanej proteolytickej degradácie alebo modifikácie extracelulárnych nosných štruktúr (napr. extracelulárnej matrice (ECM) a bazálnej membrány (BM). Bunky sú obsiahnuté, pohybujú sa a dochádza k ich vzájomnej interakcii v rámci priestorov vymedzeným ECM a BM. Pohyb buniek v ECM alebo cez BM vyžaduje lokálnu proteolytickú degradáciu alebo modifikáciu týchto štruktúr umožňujúcu prenikanie buniek do susedných štruktúr, predtým nedostupných.
Z hľadiska schopnosti urokinázy sprostredkovať migráciu a invazívnosť buniek je najdôležitejšia existencia špecifických vysoko afinitných receptorov urokinázy (uPAR), ktoré koncentrujú urokinázu na bunkovom povrchu, čo vedie k tvorbe lokálne vysokých koncentrácií plazmínu medzi bunkami a ECM alebo BM (Blasi, F., a sp., Celí Biol. 104: 801-804 (1987); Roldan, A. L., a sp., EMBO J. 9: 467-74 (1990)). Štiepenie pre-uPA na aktívny uPA sa urýchľuje, pokiaľ pre-uPA a plazminogén sú naviazané na receptor. Plazmín teda aktivuje pre-uPA, ktorý zase aktivuje viac plazmínu štiepením plazminogénu. Tento pozitívny cyklus spätnej väzby je zjavne obmedzený na proteolýzu na receptoroch na bunkovom povrchu, pretože v plazme sa vyskytuje veľký prebytok inhibítorov proteázy, ktoré zahrnujú a2 antiplazmín, PAI-1 a PAI-2. Na prekonanie inhibičného účinku uvedených všeobecne prítomných plazmínových inhibítorov sú potrebné vysoké koncentrácie plazmínu medzi invazívnymi bunkami a ECM alebo BM. Predominantnú úlohu zahajujúcu invazívnosť buniek má preto urokináza naviazaná na receptor na povrchu bunky a nie jednoduchá voľná urokináza sekretovaná bunkami.
Plazmín môže aktivovať alebo degradovať extracelulárne proteíny, ako je fibrinogén, fibronektín a zymogény, zahrnujúce matricové metaloproteinázy. Aktivátory plazminogénu tak môžu regulovať extracelulárnu proteolýzu, rozklad fibrínových zrazenín, prestavbu tkaniva, migráciu kmeňových buniek a buniek hladkého svalstva, zápal a metastázy. Invazívnosť buniek iniciovaná urokinázou je centrálnym faktorom viacerých rôznych normálnych a chorobných fyziologických stavov (prehľad viď Blasi, F., a sp., J. Celí Biol. 104: 801-804 (1987); Dans, K., a sp., Adv. Cancer Res. 44 : 139266 (1985); Littlefield, B. A., Ann. N. Y. Acad. Sci. 622: 167-175 (1991); Saksela, O., Biochim. Biophys. Acta 823: 35-65 (1985); Testa, J. E., and Quigley, J. P., Cancer Metast. Rev. 9: 353-367 (1990)). Uvedené procesy zahrnujú, ale nie sú obmedzené iba na ne, angiogenéziu (neovaskularizáciu), premenu kosti, uhniezdenie vajíčka v maternici, infiltráciu imunitných buniek do miest zápalu, ovuláciu, spermatogenézu, prestavbu tkaniva pri hojení rany, restenózu a diferenciáciu orgánov, fibrózu, lokálnu inváziu tumoru do priľahlých oblastí, metastázové šírenie tumorových buniek z primárnych a sekundárnych miest a deštrukciu tkanív pri artritíde. Inhibítory urokinázy preto majú antiangiogénny, antiartritický, proti zápalový, antirestenotický, antiinvazívny, antimetastatický, antiosteoporózny, antiretinopatický (u retinopatií podmienených angiogenéziou), antikoncepčný a tumorostatický účinok. Inhibítory urokinázy sú vhodné ako prostriedky na liečbu rôznych chorobných stavov, zahrnujúcich, ale bez obmedzenia iba na ne, benígnu hypertrofiu prostaty, karcinóm prostaty a psoriázu.
Prospešné účinky inhibitorov urokinázy sú hlásené s použitím antiurokinázových monoklonálnych protilátok a určitých ďalších známych inhibitorov urokinázy. Napríklad je opísané, že antiurokinázové monoklonálne protilátky blokujú invazívnosť tumorových buniek in vitro (Hollas, W., a sp., Cancer Res. 51: 3690-3695, (1991); Mcissauer, A., a sp., Exp. Celí Res. 192: 453-459 (1991)), metastázovanie tumoru a inváziu tumoru in vivo (Ossowski, L., J. Celí Biol. 107: 2437-2445 (1988); Ossowski, L., a sp., J. Cancer Res. 51: 274-81 (1991)), a angiogenéziu in vivo (Jerdan, J. A., a sp., J. Celí Biol. 115 [3 Pt 2]: 402a (1991)). Okrem toho sa pre amilorid, známy inhibítor urokinázy majúci iba strednú účinnosť uvádza, že inhibuje metastázovanie tumoru in vivo (Kellen, J. A., a sp., Anticancer Res. 8: 1373-1376 (1988)) a tvorbu angiogenéznej/kapilárnej informačnej siete in vitro (Alliegro, M. A., a sp., J. Celí Biol. 115 [3 Pt 2): 402a (1991)).
Urokináza má významnú úlohu v hojení vaskulárnych poranení a tvorbe arteriálneho neointima po poranení, najpravdepodobnejšie vplyvom na migráciu buniek. Urokináza sprostredkováva plazmínovú proteolýzu, ktorá zase podporuje hojenie rán a súvisiacu tvorbu neointima (Carmeliet a sp., Circ. Res. 81: 829839 (Nov.1997), Lupu a sp., Fibrinolysis 10 Supp 2: 33-35 (1996)). Na redukciu tvorby plaku po primárnej angioplastike balónikom u králikov bol použitý inhibítor vírusovej serínovej proteinázy SERP-1. Uvedený účinok sa pričíta inhibícii bunkových proteináz, ako je plazmín alebo urokináza SERP-1 (Lucas a sp., Circulation 94: 2890-2900 (1996)).
Stále teda pretrváva potreba nepeptidových zlúčenín pôsobiacich ako účinné a selektívne inhibítory urokinázy a vykazujúce väčšiu biologickú dostupnosť a menej vedľajších účinkov než doposiaľ dostupné inhibítory urokinázy. Nové triedy účinných inhibitorov urokinázy, charakterizované vysokou inhi bičnou kapacitou a nízkou toxicitou, sú potenciálne cenné liečivé prostriedky na liečbu rôznych stavov.
Podstata vynálezu
Vynález je široko zameraný na použitie heteroarylových amidínov, metylamidínov a guanidínu všeobecného vzorca (I) (uvedeného nižšie) ako inhibítorov proteázy, výhodne ako inhibítorov urokinázy.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú antiurokinázovú účinnosť vyvolanú priamou, selektívnou inhibíciou urokinázy, alebo to sú medziprodukty vhodné na prípravu zlúčenín majúcich uvedené vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú urokinázu a sú preto vhodné ako liečivé prostriedky s antiangiogennými, antiartritickými, protizápalovými, antirestenotickými, antiinvazívnymi, antimetastatickými, antiosteoporóznymi, antiretinopatickými (u retinopatií podmienených angiogenéziou), antikoncepčnými a tumorostatickými účinkami. Uvedené liečivé prostriedky sú napríklad vhodné na liečbu rôznych chorobných stavov, zahrnujúcich, ale bez obmedzenia iba na ne, benígnu hypertrofiu prostaty, karcinóm prostaty, metastázy tumoru a psoriázu.
Vynález tiež poskytuje spôsoby inhibície extracelulárnej proteolýzy, spôsoby liečby benígnej hypertrofie prostaty, karcinómu prostaty, tumorových metastáz, psoriázy a ďalších stavov, kde uvedené spôsoby zahrnujú podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Viaceré z opísaných heteroarylových zlúčenín sú zlúčeniny nové. Vynález preto tiež zahrnuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Vynález ďalej zahrnuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov alebo riedidiel a uvedené farmaceutické kompozície ďalej obsahujúce trombolytický prostriedok, ako je tkanivový aktivátor plazminogénu a streptokináza.
Vynález ďalej zahrnuje spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I)·
Podrobný opis výhodných uskutočnení
Vynález je široko zameraný na spôsob inhibícic protcáz, predovšetkým serínových proteáz, charakterizovaný uvedením serínovej proteázy do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca (I):
alebo jej solvátu, hydrátu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli;
kde
X znamená O, S alebo NR7, kde R7 znamená vodík, alkyl, aralkyl, hydroxy(C2-4)alkyl, alebo alkoxyC2-4);
Y znamená priamu kovalentnú väzbu, CH2 alebo NH;
Z znamená NRSR6, vodík alebo alkylovú skupinu s výhradou, že keď Y znamená NH, tak Z znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
R* znamená vodík, amino, hydroxy, halogén, kyano, Ci-4alkyl alebo -CHiR, kde R znamená hydroxy, amino alebo Cj.jalkoxy;
R2 a R3 každý nezávisle znamená:
i. vodík;
ii. halogén;
iii. hydroxy;
iv. nitro;
v. kyano;
vi. amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, monoalkylmonoaralkylamino, monoheterocykloamino, diheterocykloamino, monoalkylmonoheterocyclamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, araikylsulfonylamino, aralkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(aralkylsulfonyl)amino, di(aralkenylsulfonyl)amino, di(arylsulfonyl)amino, alebo di(heteroarylsulfonyl)amino, formylamino, alkanoylamino, alkenoylamino, alkinoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroaralkanoylamino, H(S)CNH-, alebo tioacylamino, kde každá aroylalebo heteroaroyl- obsahujúca skupina môže byť prípadne substituovaná v aromatickom kruhu a každá skupina obsahujúca heterocyklickú skupinu môže byť prípadne substituovaná v kruhovej časti;
vii. aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, acyl, aminoacyl, monoarylaminokarbonyl, diarylaminokarbonyl alebo monoalkylmonoarylaminokarbonyl;
viii. aminotiokarbonyl, monoalkylaminotiokarbonyl, dialkylaminotiokarbonyl, tioacyl alebo aminotioacyl;
ix. aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino, mono- a diarylaminokarbonylamino, alebo mono- a diaralkylaminokarbonylamino;
x. aminokarbonyloxy, mono- a dialkylaminokarbonyloxy, mono- a diarylaminokarbonyloxy, mono- a diaralkylaminokarbonyloxy;
xi. aminosulfonyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, mono- a diarylaminosulfonyl, alebo mono- a diaralkylaminosulfonyl;
xii. alkoxy, alebo alkyltio, kde alkylová časť môže byť prípadne substituovaná;
xiii. aralkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyltio, aryltio, alebo heteroaryltio, kde arylová časť môže byť prípadne substituovaná;
xiv. alkylsulfonyl. kde alkylová časť môže byť prípadne substituovaná;
xv. aralkylsulfony 1, aralkenylsulfonyl, arylsulfonyl alebo heteroarylsulfonyl, kde arylová časť každej z uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná;
xvi. alkenyl alebo alkinyl;
xvii. prípadne substituovaný aryl;
xviii. prípadne substituovaný alkyl;
xix. prípadne substituovaný aralkyl;
xx. prípadne substituovaný heterocyklus; alebo xxi. prípadne substituovaný cykloalkyl; a
R4, Rs a R6 každý nezávisle znamená vodík, Ci.4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylamino(C2-io)alkyl, dialkylamino(C2-io)alkyl, karboxyalkyl, kyano, amino, alkoxy, alebo hydroxy, alebo -CO2RW, kde
Rw znamená alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl,
O alebo
kde Rd a Rc každý nezávisle znamená vodík, C|.6alkyl, C2-6alkenyl alebo fenyl,
Rr znamená vodík, Cj.fialkyl, C2.6alkenyl alebo fenyl,
Rg znamená vodík, Ci.ôalkyl, Cj./salkenyl alebo fenyl a
Rh znamená aralkylovú alebo Ci.ôalkylovú skupinu.
Vynález je tiež zameraný na nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X, Y a R’-R6 majú vyššie uvedený význam;
s výhradou že najmenej jeden zo substituentov R2 alebo R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej:
a) prípadne substituovanú alkylovú skupinu, výhodne Ci-ealkyl, ešte výhodnejšie C)-3alkyl;
b) alkoxy, aryloxy, alkyltio alebo aryltio, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná;
c) prípadne substituovaný Ce-uaryl, alebo prípadne substituovaný aralkyl, s výhradou, že R neznamená nitrofenylovú alebo aminofenylovú skupinu keď R1 a R2 oba znamenajú vodík alebo metylovú skupinu;
d) prípadne substituovaný heterocyklus; a
e) prípadne substituovaný cykloalkyl.
Ak alkyl-obsahujúca skupina, heterocyklus-obsahujúca skupina alebo aryl-obsahujúca skupina R alebo R je prípadne substituovaná, prípadné substituenty môžu zahrnovať 1-4 substituenty neznamenajúce vodík s tou výhradou, že výsledná zlúčenina je stabilná. Prípadné substituenty alkylových skupín zahrnujú skupiny zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, tiol, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, aminoiminometyl, acylamino, aminoacyl, mono- alebo dialkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, tioacylamino, aminotiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, mono- alebo dialkylaminokarbonyloxy, mono- alebo diarylaminokarbonyloxy, mono- alebo diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, mono- alebo dialkylaminotiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, alkyltio a aryltio.
Výhodne prípadné substituenty alkylovej skupiny znamenajú skupiny zo skupiny zahrnujúcej chlór, hydroxy, amino, mono(C].4)alkylamino, di(C|.4)alkylamino, formylamino, C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2.8aminoacyl, C].Ďalkoxy, Cô-uaryloxy, karboxy, karboxy(C].6)alkyl, C2.Ralkoxykarbonyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, C i _6alkyltio, Cg.Haryltio, Ci-ôalkylsulfonylamino. Cy.isaralkylsulfonylamino, Cô-ioarylsulfonylamino, mono- alebo di(Ci-6)alkylaminokarbonyloxy, mono- alebo di(C6_io)arylaminokarbonyloxy, mono- alebo di(C7-i5)aralkylkarbonyloxy, Ci.galkoxykarbonylamino, C7-C]saralkoxykarbonylamino, a Cg-Cioaryloxykarbonylamino.
Výhodne prípadné substituenty aryl-obsahujúcej skupiny heterocyklusobsahujúcej skupinu znamenajú skupiny zo skupiny zahrnujúcej chlór, hydroxy, amino, mono(Ci.4)alkylamino, di(Ci.4)alkylamino, formylamino, C2.6acylamino, aminokarbonyl, C2.gaminoacyl, Cí^cykloalkyl, Ci-ealkyl, C|.6alkoxy, Cô-uaryloxy, karboxy, karboxy(Ci.ň)alkyl, C2.galkoxykarbonyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, Ci.ealkyltio, Cô.naryltio, Ce-uaryl, substituovaný fenyl, tetrazolyl, tienyl (ďalej prípadne substituovaný jednou, dvoma, alebo troma skupinami zahrnujúcimi chlór, hydroxy, Cj.4alkyl, Cj^alkoxy, amino alebo karboxy), 3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy, 3,4-propyléndioxy, Ci-ealkylsulfonylamino, C7.15aralkylsulfonylamino, Ci-ôarylsulfonylamino, Ci-ôalkylsulfonyl, Cô-ioarylsulfonyl, mono- alebo di(Ci.6)alkylaminokarbonyloxy, mono- alebo di(C6-io)arylaminokarbonyloxy, mono- alebo di(C7.is)aralkylkarbonyloxy, Ci-6alkoxykarbonylamino, C7-Ci5aralkoxykarbonylamino, Cô-Cioaryloxykarbonylamino, C2.6tioacylamino, aminotiokarbonyl, a C2.gaminotioacyl.
Výhodne znamená R* skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, amino, hydroxy a fluór.
R2 výhodne znamená skupinu všeobecného vzorca (II):
kde Ar znamená fenyl, tiazolyl, tiazolinyl, oxazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl (tiofenyl), pyrolyl, oxazolinyl and benzotienyl.
R3 výhodne znamená Ci.4alkyl, halogén, amino, acylamino, Ci.galkyltio (ako je metyltio alebo etyltio), Ci-ealkoxy (ako metoxy a etoxy), trifluórmetyl, metylsulfonyl, a benzyltio.
X výhodne znamená dvojmocnú síru (S).
Y výhodne znamená kovalentnú väzbu alebo -NH-, najvýhodnejšie znamená kovalentnú väzbu.
R4, R5 a R6 výhodne vo všeobecnom vzorci (I) znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy, kyano, Cι-ealkyl alebo Cj.ôalkoxy. Vhodne R4, R5 a R6 znamenajú skupiny zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl, etyl, propyl, butyl, hydroxy, metoxy, a etoxy. V najvýhodnejších uskutočneniach každý substituent R4, R5 a R6 znamená vodík.
Výhodne tiež R4, R5 a R6 vo všeobecnom vzorci (I) znamenajú skupiny tvoriace proliečivá, ako je skupina -CO2RW, kde Rw v každej skupine výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ci.4alkyl, C4-7cykloalkyl alebo benzyloxykarbonyl. Výhodne R4, R5 a R6 znamenajú vodík, metyl, etyl, propyl, butyl, hydroxy, metoxy, etoxy, kyano, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 a CO2CH2CH2CH3. V najvýhodnejších uskutočneniach znamená každý zo substituentov R4, R5 a R6 vodík.
Skupina -CO2RW v substituentoch R4, R5 a R6 výhodne tiež znamená skupinu, v ktorej Rw znamená jednu zo skupín nižšie uvedených vzorcov:
alebo
R9 O kde Rd-Rh majú vyššie uvedený význam. Ak R4, R5 a R6 znamenajú -C02Rw, kde Rw znamená jednu z vyššie uvedených skupín, tak získané zlúčeniny majú žiaduce parametre na formuláciu liečiv a ich biologickú dostupnosť. Každý zo substituentov Rd, Re a RE výhodne znamená vodík, Rf výhodne znamená metylovú skupinu a Rh výhodne znamená benzylovú a ferc-butylovú skupinu.
R7 výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-ealkyl, C6-ioar(Ci-4)alkyl a C2-6hydroxyalkyl. Vhodne R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl, etyl a benzyl.
Výraz alkyl použitý v tomto texte, samostatne alebo ako časť ďalšej skupiny, znamená radikály tvorené priamym alebo rozvetveným reťazcom s až 12 atómami uhlíku, ako sú skupiny zahrnujúce metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc-butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl.
Výraz alkenyl použitý v tomto texte znamená radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 - 20 atómami uhlíku, pokiaľ nie je počet atómov uhlíku obmedzený, ako sú skupiny zahrnujúce, ale bez obmedzenia iba na ne, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, a pof dobne. Výhodne je dĺžka alkenylového reťazca 2 až 10 atómov uhlíku, ešte výhodnejšie 2 až 8 atómov uhlíku a najvýhodnejšie 2 až 4 atómov uhlíku.
Výraz alkinyl použitý v tomto texte znamená radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 - 20 atómami uhlíku, pokiaľ nie je počet atómov uhlíku obmedzený, obsahujúce v reťazci medzi dvoma atómy uhlíku najmenej jednu trojitú väzbu, ako sú skupiny zo skupiny zahrnujúcej, ale bez obmedzenia iba na ne, acetylén, 1-propylén, 2-propylén, a podobne. Výhodne je dĺžka alkinylového reťazca 2 až 10 atómov uhlíku, ešte výhodnejšie 2 až 8 atómov uhlíku a najvýhodnejšie 2 až 4 atómov uhlíku.
Vo všetkých prípadoch v tomto opise, kde je alkenylová alebo alkinylová časť súčasťou substitučnej skupiny, nenasýtené spojenie, t.j. vinylenové alebo ace tylénové spojenie, výhodne nie je priamo pripojené k časti tvorenej dusíkom, kyslíkom alebo sírou.
Výraz alkyltio použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej ďalšej skupiny, znamená radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 20 atómami uhlíku, pokiaľ nie je dĺžka reťazca obmedzená, pripojené k atómu síry a zahrnujé skupiny, ale bez obmedzenia iba na ne, zo skupiny zahrnujúcej metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, a podobne.
Výhodne je dĺžka alkyltio-reťazca 1 až 10 atómov uhlíku, výhodnejšie 1 až 8 atómov uhlíku.
Výraz alkoxy použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej ďalšej skupiny, znamená radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 20 atómami uhlíku, pokiaľ nie je dĺžka reťazca obmedzená, pripojené k atómu kyslíku a zahrnuje skupiny, ale bez obmedzenia iba na ne, zo skupiny zahrnujúcej metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, a podobne. Výhodne je dĺžka alkoxylového reťazca 1 až 10 atómov uhlíku, výhodnejšie 1 až 8 atómov uhlíku.
Výraz cykloalkyl použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej ďalšej skupiny, znamená cykloalkylové skupiny obsahujúce 3 až 9 atómov uhlíku. Typické príklady uvedených skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl and cyklononyl.
Výraz halogén alebo halo použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej ďalšej skupiny, znamená chlór, bróm, fluór alebo jód, pričom výhodne znamená chlór.
Výraz acyl použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej ďalšej skupiny, znamená skupinu -(O)R8, kde Rs znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl alebo heteroarylalkenyl. Výhodné acylové skupiny zahrnujú alkanoylové, aralkanoylové a aroylové skupiny (-C(O)RS kde R8 znamená C|.«alkylovú skupinu, C6-ioaryl(Ci.4)alkylovú alebo Cô-ioarylovú skupinu).
Výraz tioacyl použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej skupiny, znamená skupinu -C(S)RB, kde R8 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl alebo heteroarylalkenyl, výhodne Cj.ealkyl.
Výraz tiokarbonyl použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť ďalšej skupiny, znamená skupinu -C(S)-.
Výraz monoalkylamin použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej ďalšej skupiny, znamená aminoskupinu substituovanú jednou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíku.
Výraz dialkylamin použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej skupiny, znamená aminoskupinu substituovanú dvoma alkylovými skupinami, z ktorých každá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíku.
Výraz aryl použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej skupiny znamená monocyklické alebo bicyklické aromatické skupiny obsahujúce v kruhovej časti 6 až 14 atómov uhlíku, výhodne 6 až 10 atómov uhlíku v kruhovej časti, ako je fenylová, naftylová alebo tetrahydronaftylová skupina.
Výraz aralkyl alebo arylalkyl použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť inej skupiny, znamená Ci-ealkylovc skupiny opísané vyššie obsahujúce arylový substituent, ako je skupina zo skupiny zahrnujúcej benzyl, fenyletyl alebo 2-naftylmetyl.
Výraz heterocyklický, heterocyklo, alebo heterocyklus použitý v tomto texte samostatne alebo ako súčasť ďalšej väčšej skupiny, znamená nasýtený alebo plne alebo čiastočne nenasýtený 3 až 7-členný monocyklický kruh, alebo 7 až 10-členný bicyklický kruhový systém, obsahujúci atómy uhlíku a jeden až štyri heteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej O, N a S, kde heteroatómy dusíku a síry môžu byť prípadne oxidované, a atóm dusíku môže byť prípadne kvarternizovaný, a zahrnuje každú bicyklickú skupinu, v ktorej ktorýkoľvek z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je kondenzovaný na benzénový kruh, a kde uvedený heterocyklický kruh môže byť substituovaný na atóme uhlíku alebo na atóme dusíku pokiaľ dôjde ku vzniku stabil nej zlúčeniny. Zvlášť vhodné kruhy obsahujú jeden atóm kyslíku alebo síry, jeden až tri atómy dusíku, alebo jeden atóm kyslíku alebo síry v kombinácii s dvoma atómami dusíku. Príklady uvedených heterocyklických skupín zahrnujú piperidyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidyl, 2-oxopyrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrolyl, 4-piperidonyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, chinuklidinyl, izotiazolidinyl, indolyl, indanyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, tiadiazoyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tienyl, benzotienyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoxid, tiamorfolinylsulfon, a oxadiazolyl. Výraz morfolino má rovnaký význam ako morfolinyl.
Výraz heteroatóm použitý v tomto texte znamená atóm kyslíku (O), atóm síry (S) alebo atóm dusíku (N). Je však nutné si uvedomiť, že pokiaľ je heteroatómom dusík, môže byť vo forme skupiny NRyRz, kde Ry a Rz nezávisle na sebe znamenajú vodík alebo Ci až Cg alkylovú skupinu, alebo spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6-, alebo 7-členný kruh.
Výraz heteroaryl použitý v tomto texte znamená skupiny s 5 až 14 atómami v kruhu; 6, 10 alebo 14 π elektrónoch v cyklickom usporiadaní; a obsahujúce atómy uhlíku a 1, 2, alebo 3 heteroatómy znamenajúce kyslík, dusík alebo síru (ktorých príklady zahrnujú tienyl, benzo[b]tienyl, nafto[2,3-b] tienyl, tianthrenyl, furyl, pyranyl, izobenzofuranyl, benzoxazolyl, chromenyl, xantenyl, fenoxatinyl, 2H-pyrolyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl,pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalzinyl, naftyridinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazolyl, β-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, izotiazolyl, fenotiazinyl, izoxazolyl, furazanyl a fenoxazinyl).
Výraz proliečivo znamená derivát známeho liečiva s priamym účinkom, kde uvedený derivát má v porovnaní s vlastným liečivom zlepšené parametre na transport liečiva a terapeutickú hodnotu a transformuje sa na účinné liečivo enzymatickým alebo chemickým procesom. Vhodné proliečivá zahrnujú tie zlúčeniny, v ktorých R4, R5 a/alebo R6 znamenajú -C02Rw, kde Rw má vyššie uvedený význam. Viď napr. U.S. patent č. 5,466,81 1 a Saulnier a sp., Bioorg. Med.Chem.Lett.4:1985-1990 (1994).
Výraz substituovaný použitý v tomto texte znamená, že jeden alebo viac atómov vodíku označenej skupiny je nahradených skupinami zvolenými z príslušného výberu za predpokladu, že nie je prekročená normálna valencia žiadneho atómu, a že substitúcia vedie k stabilnej zlúčenine. Pokiaľ je substituentom ketoskupina (t.j. =0), tak dôjde k náhrade dvoch vodíkov pripojených k atómu obsiahnutému v skupine, v ktorej dochádza k substitúcii.
Výraz stabilná zlúčenina alebo stabilný vzorec znamená, že zlúčenina je dostatočne robustná, aby odolala separácii z reakčnej zmesi vedúcej k získaniu zlúčeniny dostatočného stupňa čistoty umožňujúcej jej spracovanie na účinný liečivý prostriedok.
Prvá výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X znamená síru alebo kyslík; Y znamená kovalentnú väzbu alebo -NH-; R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo halogén; R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, Cj^alkyl, amino, kyano, Ci.4alkoxy alebo hydroxy, výhodne všetky tieto substituenty znamenajú vodík; jeden zo substituentov R2 a R3 vodík, C i-ôalkyl (prípadne substituovaný hydroxy, amino, karboxy alebo aminokarbonyl), Ci-6alkyltio alebo Ci-ôalkoxy skupinou; a druhý zo substituentov R2 a R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej aminoacyl, acylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino, aminokarbonylamino, alkoxykarbonylamino, prípadne substituovaný oxazolyl, prípadne substituovaný izoxazolyl, prípadne substituovaný benzotienyl, prípadne substituovaný furyl, prípadne substituovaný pyrazolyl alebo prípadne substituovaný pyridyl.
Špecifické zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny opísané v príkladoch uskutočnení, ako sú nasledujúce zlúčeniny:
4-[4-(4-chlórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidén;
4-fenyl-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(2,4-dichlórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-metyltiazol-2-yI)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
metyl-4-[4-(4-fenylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát;
4-[4-(3-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3-hydroxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-fenyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(4-nitrofenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3,4-etyléndioxyfenyI)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-(3,4-propyléndioxy fenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(4-(naftalén-2-yl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-izopropylsulfonyl-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-fenyl-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(4-chlórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-(4-fény lfenyl)tiazol-2-yl]- 5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(4-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(2-naftyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(4-chlór-3-metyl fény l)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(5-metyl-4-fenyltiazol-2-yl)-5-metyItiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(4-chlór-3-nitrofenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(5-fény loxazol-2-yl)-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidí η;
4-[4-(3-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-5-metyl-tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3-fluór-5-trifluórmetylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3-brómfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3,4-metyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin;
4-[4-(4-metylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3,5-bi s(trifluórmetyl) fenyl )tiazol-2-yl]-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(2-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-fenylimidazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(2,4-dimetoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-benzyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3,4-dichlórfenyl)tiazol-2-yI]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3-metylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3,5-dimetoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(2-metylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(2,5-dimetoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4,5-difenyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(2-fenyl)tiazol-4-yl-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(2-chlór-3-pyridyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(fenoxymetyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-cykIohexyltiazol-2-y l)-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(4-chlórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(2-hydroxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-(3-tri fluórmetoxyfenyl)tiazol-2-yI]-5-met yltiotiofén-2-karboxamidin;
4-[4-(2-chlór-4-pyridyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(5-fenyl-2-pyridyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(2-chlórfenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(3-metoxyfenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(fenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(2,5-dimetoxy fény lamino)tiazol-4-y l]-5-mety ltioti ofén-2-karboxamidín;
4-(2-aminotiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(4-chlór-2-metylfenylam i no)tiazol-4-yl]-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(4-dimetylaminofenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(4-metoxyfenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(4-hydroxy-3-metoxy fény l)tiazol-2-yl]-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín;
4-[4-(3-hydroxy-4-metoxyfenyI)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(2-fluórfenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(2,4,5-tri metyl fény l)aminotiazol-4-y l]-5-metylti otiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(3-chlór-2-metylfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(2-izopropylfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin;
4-[2-(4-benzyloxyfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin;
4-[2-(2-brómfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(2,5-dichlór fenyl )am i nôti azol-4-yl]-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidin;
4-[2-(2-bróm-4-metylfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2karboxamidín;
4-[2-(2,3-dichlórfenyl)aminotiazol-4-y l]-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidin;
4-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(2-piperidinyletyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin;
4-[2-(4-metylfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-(4-fenyloxazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
4-[2-(difenylmetyl)aminotiazol-4-yl]-5-mctyltiotiofén-2-karboxamidín; a
4-[2-(3-fenylpropyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, tiež ako ich farmaceutický prijateľné soli, ako sú napríklad hydrochloridové, hydrobromidové a acetátové soli alebo ich proliečivá.
Druhá výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X znamená síru alebo kyslík; Y znamená kovalentnú väzbu alebo -NH-; Z znamená NRSR6; R1 znamená vodík, amonoskupinu, hydroxyskupinu alebo halogén;
R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-4alkyl, amino, Ci.4alkoxy alebo hydroxy, výhodne všetky tieto substituenty znamenajú vodík; jeden zo substituentov R2 alebo R3 znamená vodík, Ci.6alkyltioskupinu alebo Ci.4alkylovú skupinu prípadne substituovanú OH, NH2, COOH alebo aminokarbonylovú skupinu; a druhý zo substituentov R2 alebo R3 znamená skupinu všeobecného vzorca (II):
II kde:
Ar znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenyl, tiazolyl, tiazolinyl, oxazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl (tiofenyl), tetrazolyl, pyrolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, izoxazolinyl, imidazolinyl, triazolyl, pyrolinyl, benzotiazolyl, benzotienyl, benzimidazolyl, 1,3-oxazolidin-2-onyl, imidazolin-2-onyl (výhodne fenyl, tiazolyl, tiazolinyl, oxazolinyl, izotiazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, tienyl, pyrolyl, oxazolinyl a benzoticnyl), kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže prípadne obsahovať exocyklickú =0 (keto)- alebo =NRV (imino)-skupinu, kde Rv znamená alkyl. aryl, aralkyl, alkylamino, arylimino alebo aralkylimino skupinu; a
R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, amino, mono(Ci.4)alkylamino, di(Ci-4)alkylamino, arylamino, mono- a di-(C6-i4)arylamino, mono- a di(C6-i4)ar(C].6)alkylamino, formylamino, C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2-8aminoacyl, C2-6tioacylamino, aminotiokarbonyl, C2-saminotiacyl, C|.6alkyl, C3.gcykloalkyl, Ci-ôalkoxy, karboxy, karboxy(Ci-6)alkyl, C2-8alkoxykarbonyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, tiazolyl, tiazolinyl, oxazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, furyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl (tiofenyl), tetrazolyl, pyrolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, izoxazolinyl, imidazolinyl, triazolyl, pyrolinyl, bcnzotiazolyl, benzotienyl, benzimidazolyl, l,3-oxazolidin-2-onyl, imidazolin-2-onyl, Cô-uaryloxy, Ci-ôalkyltio, C6-i4aryltio, Cô-i4aryl, alebo C6.14ar(C | _6)alkyl, kde vyššie uvedené heteroarylové skupiny a arylové časti skupín zahrnujúcich C6-i4aryloxy, mono- a di(C6_i4)arylamino, mono- a di(C6-i4)ar(C]-6)alkylamino, (C6.]4)aryltio, (C6-i4)ar(C].6)alkyl a (Cô-i4)aryl môžu byť prípadne ďalej substituované jednou, dvoma alebo troma skupinami zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, amino, mono(C|.4)alkylamino, di(Ci.4)alkyiamino, formylamino, Ci.4acylamino, Ci-4aminoacyl, mono- alebo di(C|.4)alkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, Cj.4tioacylamino, (C].4)alkoxy, (Cô-iojaryloxy, aminokarbonyloxy, mono- alebo di(Ci.4)alkylaminokarbonyloxy, mono- alebo di(C6.i0)arylaminokarbonyloxy, mono- alebo di(C7-is)aralkylaminokarbonyloxy, Ci_4alkylsulfonyl, Cô-ioarylsulfonyl, (C7-i5)aralkylsulfonyl, Ci.4alkylsulfonylamino, Cô-lOarylsulfonylamino, (C7.1 sjaralkylsulfonylamino, aminosulfonyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, mono- a diarylaminosulfonyl, mono- a diaralkylaminosulfonyl, Ci_4alkoxykarbonylamino, C7-i5aralkoxykarbonylamino, Có-ioaryloxykarbonylamino, mono- a di(Ci.4)alkylaminotiokarbonyl, C7.isaralkoxy, karboxy, karboxy(Ci_4)alkyl, Ci-4alkoxykarbonyl, C].4alkoxykarbonylalkyl, karboxy(Ci.4)alkoxy, alkoxykarbonylalkoxy, nitro, kyano, trifluórmetyl, Ci.4alkyltio a Cô-ioaryltio, alebo
3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy, a 3,4-propyléndioxy.
Výhodne R8 a R9 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-ealkyl, C|.6alkoxy, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Có-ioaryl (ďalej prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny zahrnujúcej chlór, halogén, Ci.ealkyl, Ci-ôalkoxy, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, karboxy, 3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy, 3.4-propyléndioxy, alebo amino), 4-fcnylfenyl (bi fenyl), Ci-ôaminoalkyl, karboxy, C|.6alkyl, 3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy,
3.4- propyléndioxy, amino, C]-6alkanoylamino, Cô-uaroylamino, Ci-ôhydroxyalkyl, tienyl (ďalej prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny zahrnujúcej chlór, amino, metyl, metoxy, alebo hydroxy) a tetrazolyl. Ešte výhodnejšie R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej tienyl, oxazolyl, alebo tiazolyl, prípadne substituovaný niektorou z vyššie uvedených skupín.
Príklady výhodných skupín R8 a R9 zahrnujú 4-chlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, metyl, 4-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 2-metoxyfenyl, 3-(2,4-dimetyltien-5-yl)fenyl, 3-hydroxyfenyl, 5-(karboxymetyl)tien-2-yl, fenyl, 3,4-etyléndioxyfenyl, 3,4-propyléndioxyfenyl, naftalén-2-yl, 3-fenyl-4-(tetrazol-5-yl)fenyl, 2,4-dichlórfenyl, 4-fenylfenyl, 3-metoxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 3-fenylfenyl, fenyltiometyl, 2-chlór-4,5-dimetoxyfenyl, 4-chlór-3-metylfenyl, 5-metyl-4-fenyl, 4-chlór-3-nitrofenyl, 3-fluór-5-trifluórmetylfenyl, 3,5-bis(trifluórmetyl), 3-fluór-5-trifluórmetylfenyl, 3-brómfenol, 3,4-metyléndioxyfenyl, 4-metylfenyl, 3-metylfenyl, 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl, 2-metoxyfenyl, 6-fenyl-2-pyridyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl, benzyl,
3.4- dichlórfenyl, 3-metylfenyl, 3,5-dimetoxyfenyl, 2-metylfenyl, 2,5-dimetoxyfenyl, 2-chlór-3-pyridyl, fenoxymetyl, cyklohexyl, 2-hydroxyfenyl, 3-trifluórmetoxyfenyl, 2-chlór-4-pyridyl, 3-chlór-4-pyridyl, 2-chlórfenylamino,
3-metoxyfenylamino, fenylamino, 2,5-dimetoxyfenylamino, amino, 4-chlór-2-metylfenylamino, 4-dimetylaminofenylamino, 4-metoxyfenylamino, 4-hydroxy-3-metoxyfenyl, 3-hydroxy-4-metoxyfenyl, 2-fluórfenylamino, 2,4,5-trimetylfenylamino, 3-chlór-2-metylfenylamino, 2-izopropylfenylamino, 4-benzyloxyfenylamino, 2-brómfenylamino, 2,5-dichlórfenylamino, 2-bróm-4-metylfenylamino, 2,3-dichlórfenylamino, 3,4,5-trimetoxyfenylamino, 2-piperidinyletylamino, 4-metylfenylamino, 2-tienyl, 2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl, 3-(2-fenoxyoctová kyselina)fenyl, 2-(2-fenoxyoctová kyselina)fenyl, difenylmetylamino,
3-fenylpropylamino, 3-fenylfenyl, fenyltiometyl, 2-chlór-4,5-dimetoxyfenyl, a izopropyl.
Tretia výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnuje zlúčeniny, v ktorých:
X znamená síru;
Y znamená kovalentnú väzbu;
Z znamená NRSR6;
R1 znamená vodík;
R3 znamená metyltioskupinu alebo metylovú skupinu;
R4, R5 a R6 všetky znamenajú vodík; a
R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (II), kde Ar znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenyl, tiazolyl, oxazolyl, benzotienyl, pyridyl, alebo imiQ Q dazolyl; a R a R každý nezávisle znamená vodík, Cô-ioarylovú alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú jednou, dvoma, alebo troma skupinami zo skupiny zahrnujúcej chlór, hydroxy, Ci.4alkyl, C3-6cykloalkyl, C], 4alkoxy, amino, karboxy, fenyl, naftyl, bifenyl, hydroxyfenyl, metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, karboxyalkoxyfenyl, alkoxykarbonylalkoxy, karboxyetoxy, alkylsulfonylaminofenyl, arylsulfonylaminofenyl, acylsulfonylaminofenyl, aralkylsulfonylaminofenyl, heteroarylsuVfonylaminofenyl kde heteroarylová časť je prípadne substituovaná halogénom alebo Ci-ôalklylovou skupinou, chlórfenyl, dichlórfenyl, aminofenyl, karboxyfenyl, nitrofenyl, alebo 3,4-mctyléndioxy,
3,4-etyléndioxy, a 3,4-propyléndioxy.
Štvrtá výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnuje zlúčeniny, v ktorých:
X znamená síru;
Y znamená priamu kovalentnú väzbu;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík;
R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej alkyl, ar(alkyl), alkylsulfonyl,-SO2-alkyl, amido, amidino,
kde
Ar znamená aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenyl, tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl a pyridyl;
R a R každý znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, karboxy, fenyl, naftyl, alkyl, pyridyl, oxazolyl, furyl, cykloalkyl a amino, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkyl, halogenalkyl, alkaryl, heteroaryl, fenyl, naftyl, alkoxy, aryloxy, hydroxy, amino, nitro, tiofenyl, benzotiofenyl, fluorenyl, 3,4-etyléndioxy, 3,4-metyléndioxy, 3,4-propyléndioxy, arylsulfonamido, alkylsulfonamido a aryloxy. Každá z uvedených 1 až 3 substitučných skupín môže byť ďalej prípadne substituovaná jednou alebo viac skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, halogenalkyl, halogén, alkyl, amino, acetyl, hydroxy. dialkylamino, dialkylaminoacyl, monoalkylaminoacyl,-SO2-heteroaryl, -SCh-aryl, alebo aryl;
R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej -SCh-alkyl, trifluórmetyl, S(O)-alkyl, vodík, alkoxy, alkyltio, alkyl, aralkyltio; a
R4, R5, R6 znamenajú vodík.
Výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného uskutočnenia sú zlúčeniny, v ktorých Ar znamená tiazolyl, výhodne tiazol-2-yl alebo tiazol-4-yl, a najmenej jeden z R a R znamená substituovanú fenylovú skupinu, najvýhodnejšie v polohe 4- tiazol-2-ylovej skupiny. Výhodné sú tiež zlúčeniny, v ktorých R2 znamená 4-fenyltiazol-2-ylovú skupinu, kde uvedená fenylová časť je ďalej prípadne substituovaná a R3 znamená metyltio.
Piata výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
III alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo ich proliečivá, kde
A znamená metyltioskupinu alebo metylovú skupinu;
G' znamená -O-,-S-,-NH-, alebo kovalentnú väzbu;
n znamená celé číslo 1 až 10, výhodne 1 až 6;
m znamená celé číslo 0 až 1; a
R' a R každý znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl, alebo R' a R spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3-8 členný heterocyklický kruh prípadne obsahujúci ďalší atóm O, N alebo S, a keď uvedený 3-8 členný heterocyklický kruh obsahuje ďalší atóm N, je na uvedenom atóme N prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej vodík, C|.4alkyl, C6-ioaryl, C6-ioar(CI.4)alkyl, acyl, alkoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl.
Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) zahrnujú zlúčeniny, v ktorých R' a R spoločne s atómom A, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruhovú skupinu zo skupiny zahrnujúcej piperazinyl, pyrolidinyl, pipcridinyl alebo morfolinyl. ktorá je prípadne ďalej substituovaná 1 až 4 substitučnými skupinami.
ktoré neznamenajú vodík a znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, mono- alebo dialkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, tioacylamino, aminotiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, mono- alebo dialkylaminokarbonyloxy, mono- alebo diarylaminokarbonyloxy, mono- alebo diarakylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonyl amino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, mono- alebo dialkylaminotiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, alkyltio a aryltio, kde výhodné významy týchto substituentov sú rovnaké, ako v prípade výhodných významov uvedených pre všeobecný vzorec (I) alebo (II).
Príklady výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (III) zahrnujú:
5-metyl tio-4-[4-(3-( [N-(2-morfolin-4y letyl)karbamoy 1]-metoxy } fény 1)( 1,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-(4-[3-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetoxy)fenyl]-(l ,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-(4-[3-(2-oxo-2-piperazinyletoxy)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}tiofen-2-karboxamidín,
4-[4-(3-{[N-(2-aminoetyl)karbamoyl] metoxy} fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-(4-( 3-[2-(4-acetylpiperazinyl)-2-oxoetoxy]fenyI}( 1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- (4-(3-[2-(4-metylpiperazinyI)-2-oxoetoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, zlúčenina opísaná v príklade 151,
5- metyltio-4-[4-(3-(2-oxo-2-[4-benzylpiperazinyl]-etoxy}fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-tiofén-2-karboxamidín, (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-aminopyrolidinyl)-2-oxoetoxy]-fenyI}(l,3-tiazol-2-y 1))-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperidyletoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)} tiofen-2-karboxamidín, (D,L)-etyl-l-(2-{ 3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl] fenoxy }acetyl)piperidín-2-karboxylát,
5-metyltio-4-{4-[3-(2-oxo-2-pyrolidinyletoxy)fenyl]-(l,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperidyl]etoxy}-fenyl)(l ,3-tiazol-2yl)]tiofén-2-karboxamidín, (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-metylpiperidyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-(4-{3-[2-(4-metylpiperidy!)-2-oxoetoxy]fenyl)(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- (4-{3-[2-(2-azabicykIo[4.4.0]dec-2-yl)-2-oxoetoxy] fenyl}(1,3-tiazol-2-yl))5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, (D, L)-etyl-l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl] fenoxy } acetyl)piperidíne-3-karboxylát,
5- metyltio-4-{4-[3-(2-oxo-2-(l ,2,3,4-tetrahydrochinolyl)etoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín, etyl-1 -(2-{3-[2-(5-amidino-2-metyItio-3-tienyI)-l ,3-tiazol-4-yl] fenoxy }acetyl)pi perí dín-4-karboxy lát,
4-(4-{3-[2-((3R)-3-hydroxypiperidyl)-2-oxoetoxy] fenyl }(1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
D,L-4-(4-(3-[2-(2-etylpiperidyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-(4-{3-[2-((3 S)-3-hydroxypyrolidinyl)-2-oxoetoxy] fenyl }(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
D,L-4-[4-(3-{2-[3-(liydroxymetyl)piperidyl]-2-oxoetoxy}fenyl)( 1,3-tiazol-2- yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(fenylamino)metyl[pyrolidinyl}-2-oxoetoxy)feny 1] (1,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[4-(3-( 2-((3 R)-3-(metoxymetyl)pyrolidinyl]-2-oxoetoxy} fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
1- (2-( 3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}acetyl)piperidín-3-karboxamid, a
2- {3-[2-(5-{[(ferc-butoxy)karbonylamino]iminometyl}-2-metyl-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octová kyselina;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich proliečivá.
Šiesta výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
R”
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich proliečivá, kde
A znamená metyltioskupinu alebo metylovú skupinu; a
R' znamená vodík, Ce-naryl, Cj.ôalkyl, C|.6alkoxy(Cô-i4)aryl. amino(C6-i4)aryl, monoaIkylamino(C6-i4)aryl, dialkylamino(C6-i4)aryl, heterocyklus(C2-6)alky 1 ako je morfolinoalkyl. piperazinylalkyl a podobne.
C i.6alk(Cô.14)aryl, amino(Ci-6)alkyl, mono(C].6)alkylamino(Ci-6)alkyl, di(Ci-6)alkyl-amino(Ci-6)alkyl, hydroxy(C6_i4)aryl, alebo hydroxy(Ci_6)alkyl, kde arylové a heterocyklické kruhy môžu byť ďalej prípadne substituované 1-4 substitučnými skupinami, ktoré neznamenajú vodík zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, amino, mono(Ci-6)alkylamino, di(Ci-6)alkylamino, formylamino, (Ci.6)acylamino, amino(Ci-6)acyl, mono- alebo di(Ci-6)alkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, (Cj-ejtioacylamino, aminotiokarbonyl, (Ci-ôjalkoxy, (C6-io)a-ryloxy, aminokarbonyloxy, mono- alebo di(Ci-6)alkylaminokarbonyloxy, mono- alebo di(C6_io)arylaminokarbonyloxy, mono alebo di(C6-io)ar(Ci.6)alkylaminokarbonyloxy, (Ci.6)alkylsulfonyl, (C6-io)arylsulfonyl, (C6-io)ar(C|.6)alkylsulfonyl, (Ci.ejalkyisulfonylamino, (C6-io)arylsulfonylamino, (C6-io)ar(Ci-6)alkylsulfony lamino, (C i.e)alkoxykarbony lamino, (C6-io)ar(Ci-6)alkoxykarbonylamino, (C6-io)aryloxykarbonylamino, mono- alebo di(C|.6)alkylaminotiokarbonyl, (C6-io)ar(Ci.6)alkoxy, karboxy, (Ci-6)karboxyalkyl, (Ci-6)alkoxykarbonyl, (Ci.6)alkoxykarbonyl(C].6)alkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl,(Ci-6)aIkyltio, (Cô.iojaryltio.
Príklady výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (IV) zahrnujú:
4-{2-[(3-metoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{2-[(4-metoxyfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yI)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-(2-{ [4-(dimetylamino) fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{2-[(4-chlór-2-metylfenyl)amino](l,3-tiazoI-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- {2-[(difenylmetyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-{2-[(3-fenylpropyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} tiofén-2-karboxamidín.
5-metyltio-4-{2-[(2,4,5-trimetylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2karboxamidín,
4-{2-[(2-fluórfenyl)amino](l, 3-tiazol-4-y 1)}-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín,
4-{2-[(3-chlór-2-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yI)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- (2-{ [2-(metyletyl) fény ljamino} (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyl tiotiofén-2-
-karboxamidín,
5- metyltio-4-(2-{ [4-(fenyl metoxy) fény ljamino} (1,3-tiazol-4-yl))tiofén-
-2-karboxamidín,
4-{2-[(2-brómfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{2-[(2,6-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- {2-[(2-bróm-4-metyl fény ljamino] (1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-
-karboxamidín,
5- metyltio-4-{2-[(2-morfolin-4-yletyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} tiofén-2-
-karboxamidín,
4- {2-[(2,3-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-{2-[(2-piperidyletyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
4-(2-{[(4-metylfenyl)metyl]amino}(l ^-tiazol^-ylÚ-S-metyltiotiofén^karboxamidín,
4-(2-{[4-(4-chlórfenoxy) fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- (2-{[4-fenoxy fenyl] amino}(1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2karboxamidín,
5-metyltio-4-(2- {[4-benzylfenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl)tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-(2-{ [4-(piperidylsulfonyl)fenyl]amino}-(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín,
5-metyItio-4-[2-(3-chinolylamino)(l,3-tiazol-4-yl)]-tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-[2-(2-naftylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidín,
4-[2-(2H-benzo[3,4-d] 1,3-dioxolan-5-ylamino)(l,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{2-[(7-brómfluoren-2-yl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- {2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-(2-{ [4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-(2-{ [3-(hydroxy mety l)fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl))-tiofén-2-karboxamidín,
4-[2-( í l3-[(3-metylpiperidyl)mctyl]fenyl}amino)(l,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-(2-[(3-hydroxyfeny l)amino](l, 3-tiazoI-4-yl) }-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín,
4- (2-( [4-(karbamo yl metoxy )fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl ))-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyl-4-(2-((3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} tiofén-2-karboxamidín,
5-metyl-4-(2-[(4-fenoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
5-metyl-4-[2-(fenylamino)( 1,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidín, a
4-(4-izoxazol-5-yl(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
tiež ako ich farmaceutický prijateľné soli a ich proliečivá.
Siedma výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich proliečivá, v ktorých:
X znamená síru alebo kyslík, výhodne síru;
Y znamená kovalentnú väzbu alebo -NH-, výhodne znamená kovalentnú väzbu;
Z znamená NR5R6;
R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo halogén, výhodne vodík;
R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, C|.4alkyl, amino, C|.4alkoxy, alebo hydroxy, výhodne všetky uvedené substltuenty znamenajú vodík;
R3 znamená skupinu za skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-ôalkyltio, Ci.ôalkylovú skupinu s prípadnou substitúciou OH, NH2, COOH alebo aminokarbonylovou skupinou, alebo Ci.ealkoxy, výhodne znamená metyltioskupinu alebo metylovú skupinu; a
R2 znamená alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, aralkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino. heteroarylsulfonylamino, di(aralkylsulfonyl)amino, di(aralkenylsulfonyl)amino, di(arylsulfonyl)amino, alebo di(heteroarylsulfonyl)amino, kde každá aryl alebo heteroaryl obsahujúca skupina môže byť prípadne substituovaná na aromatickom kruhu; alebo amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, monoalkylmonoaralkylamino, monoheterocyklylamino, diheterocyklylamino, monoalkylmonoheterocyklylamino, kde každá aryl alebo heteroaryl obsahujúca skupina môže byť prípadne substituovaná na aromatickom kruhu a kde každá heterocyklus obsahujúca skupina môže byť prípadne substituovaná v kruhu; alebo alkanoylamino, alkenoylamino, alkinoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroarylalkanoylamino, kde každá z uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná na aromatickom kruhu; alebo alkoxy a alkyltio, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná, alebo aryloxy, aralkoxy, aryltio, aralkyltio, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, aralkenylsulfonyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná na aromatickom kruhu; alebo alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbony lamino, aryloxykarbonylamino, kde každá aryl obsahujúca skupina je prípadne na aromatickom kruhu substituovaná; alebo formylamino, H(S)CNH-, alebo tioacylamino.
Prípadnými výhodnými substituentami sú skupiny zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci^alkyl, Ci.ealkoxy, hydroxy, nitro, trifluórmetyl. Cô-ioaryl, Có-ioaryloxy, Cô-ioarylmetoxy (kde arylové skupiny na uvedených arylobsahujúcich substituentoch sú ďalej prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny zahrnujúcej chlór, halogén, Ci-ealkyl, Ci.Ŕalkoxy. fenyl, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, karboxy, 3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy, 3,4-propylcndioxy. alebo amino), Cj.^aminoalkyl, karboxy, alkyl.
3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy, 3,4-propyléndioxy, amino, mono- alebo di(Ci-6)alkylamino, mono- alebo di(C6-io)arylamino, Ci.ôalkylsulfonylamino, Cô-ioarylsulfonylamino, Ci-sacylamino, Cj.galkoxykarbonyl, Ci-ôalkanoylamino, Cô-uaroylamino, Ci.ôhydroxyalkyl, metylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienyl (ďalej prípadne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny zahrnujúcej chlór, amino, metyl, metoxy, alebo hydroxy) a tetrazolyl.
Podľa jedného aspektu vynálezu R2 výhodne znamená Ci.ealkylsulfonylamino, C6.|oar(C|_6)alkylsulfonylamino, C6-ioar(C2-6)alkenylsulfonylamino, Cô-ioarylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(C6-ioar(C].6)alkylsulfonyl)amino, di(C6-ioar(C2-6)alkenylsulfonyl)amino, di(C6-ioarylsulfonyl)amino, alebo di(heteroarylsulfonyl)amino, kde každá aryl alebo heteroaryl obsahujúca skupina môže byť prípadne substituovaná na aromatickom kruhu.
Zvlášť výhodné skupiny R2 podľa vynálezu zahrnujú Cô-ioarylsulfonylamino, di(C6-ioarylsulfonyl)amino, C6.ioar(C|.3)alkylsulfonylamino, di(C6-ioar(C].3)alkylsulfonylamino, tienylsulfonylamino, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná na aromatickom kruhu.
Pokiaľ R2 znamená substituovanú sulfonylaminovú skupinu, tak R2 výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej bifenylsulfonylamino, bis(bifenylsulfonyl)amino, naftalen-2-ylsulfonylamino, di(naftalen-2-ylsulfonyl)amino, 6-brómnaftalen-2-ylsulfonylamino, di(6-brómnaftalen-2-ylsulfonyl)amino, naftalen-1-ylsulfonylamino, di(naftalen-l-ylsulfonyl)amino, 2-metylfenylsulfonylamino, di(2-metylfenylsulfonyl)amino, 3-metylfénylsulfonylamino, di(3-metylfenylsulfonyl)amino, 4-metylfenylsulfonylamino, di(4-metylfenylsulfonyl)amino, benzylsulfonylamino, 4-metoxyfenylsulfonylamino, di-(4-metoxyfenylsulfonyl)amino, 4-jódfenylsulfonylamino, di-(4-jódfenylsulfonyl)amino, 3,4-dimetoxyfenylsulfonylamino, bis-(3,4-dimetoxyfenylsulfonyl)amino, 2-chlórfenylsulfonyl amino, di-(2-chlórfenylsulfonyl)amino,
3-chlórfenylsulfonylamino, di-(3-chlórfenylsulfonyl)amino, 4-chlórfenylsulfonylamino, di-(4-chlórfenylsulfonyl)amino, fenylsulfonylamino, di(fenylsulfonyl)amino, 4-ŕerc-butylfenylsulfonylamino, di(4-/erc-butylfenylsulfonyl)amino, 2-fenyletenylsulfonylamino, a 4-(fenylsulfonyl)tien-2-ylsulfonylamino.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu R2 výhodne znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej amino, mono(C i.ôjalkylamino, di(C|.6)alkylamino, mono(C6-io)arylamino, di(C6-io)arylamino, mono(C].6)alkylmono(C6-io)arylamino, monoar(Ci_6)alkylamino, di(C6.io)ar(Ci.6)alkylamino, mono(Ci-6)alkylmono(C6-io)ar(Ci-6)alkylamino, monoheteroarylamino, diheteroarylamino, kde každá aryl alebo heteroaryl skupina môže byť prípadne v aromatickom kruhu substituovaná.
Zvlášť výhodné skupiny R2 v tomto uskutočnení vynálezu zahrnujú mono(C6-io)arylamino, mono(C]-6)alkylmono(C6-io)arylamino, mono(C6-io)ar(Ci.3)alkylamino, mono(|.6)alkylmono(C6-io)ar(Ci-3)alkylamino, monoheteroarylamino, a mono(Ci_6)alkylmonoheteroarylamino. Príklady vhodných heteroarylaminových skupín zahrnujú 1,3-tiazol-2-yIamino, imidazol-4-ylamino, chinolin-2-ylamino a chinolin-6-ylamino.
Vhodne skupiny R2 v prípade pokiaľ znamená substituovanou aminoskupinu zahrnujú anilino, naftalen-2-ylamino, naftalen-l-ylamino, 4-(bifenyl)tiazoI-2-ylamino, 4-(fenyl)tiazol-2-ylamino, 4-feny 1-5-mety ltiazol-2-ylamino, 4-hydroxy-4-trifluórmetyltiazol-2-ylamino, 3-fenylfenylamino, pyrimidin-
2- ylamino, 4-izopropylfenylamino, 3-izopropylfenylamino, 4-fenylfenylamino, 3 -fluór-4-fenyl fenyl amino, 3,4-metyléndioxyfenylamino, butylfenylamino, N-metyl-N-(2-metylfenyl)amino, 3-nitro fenyl amino, 4-metoxyfenylamino,
3- metoxyfenylamino, 2-metoxyfenylamino, 2-metylfenylamino, 3-metylfenylamino, 3,4-dimetylfenylamino, 3-chlórfenylamino, 4-chlórfenylamino,
4- (3-fluór-4-metylfenyl)amino, 4-(indan-5-yl)amino, benzylamino, indanylmetylamino, 2,3-dihydrobenzofurylmetyl, 2-fenylimidazol-5-yl, 3-hydroxybenzyl, 3-fenoxyfenylamino, 4-fenoxyfenylamino, 3-benzyloxyfenylamino,
4-benzyloxyfenylamino, chinolin-6-ylamino, chinolin-3-ylamino, 4-(fenylamino)fenylamino, 4-(4-etylfenyl)fenylamino, 4-(dimctylamino)fenylamino, 4-cyklohexylfenylamino, 4-(9-etylkarbazol-3-yl)amino, 4-(ŕerc-butyl)fenylamino, a 4-metyltienylamino.
Podľa ešte ďalšieho aspektu vynálezu R2 výhodne znamená acylaminoskupinu, ako sú skupiny zo skupiny zahrnujúcej alkanoylamino, alkcnoylamino. aroylamino. aralkanoylamino, aralkenoylamino. heteroaroylamino, heteroary lalkanoylamino, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná v aromatickom kruhu.
Zvlášť výhodné skupiny R2 podľa vyššie uvedeného uskutočnenia vynálezu zahrnujú skupiny zo skupiny zahrnujúcej (C6.io)arylkarbonylamino, C6-ioar(Cj.3)alkylkarbonylamino, C6-ioar(C2-3)alkenylkarbonylamino, Cô.ioaryloxy(C].3)alkylkarbonylamino, C3.8cykloalkylkarbonylamino, Ci-ôalkylkarbonylamino, and heteroarylkarbonylamino ako je furylkarbonylamino a chinolylkarbonylamino.
Vhodne skupiny R2 v prípade pokiaľ znamená acylaminoskupinu zahrnujú skupiny zo skupiny zahrnujúcej 3-hydroxyfenylkarbonylamino, 2-fenyletenylkarbonylamino, fenylkarbonylamino, cyklohexylkarbonylamino, 4-metyl-3nitrofenylkarbonylamino, furan-2-ylkarbony!amino, /erc-butylkarbonylamino, 5-(3,5-dichlórfenoxy)furan-2-ylkarbonylamino, naftalén-1 -ylkarbonylamino, chinolin-2-ylkarbonylamino, 4-etoxy fenylkarbonylamino, fenoxymetylkarbonylamino, a 3-metylfenylkarbonylamino.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu R2 je výhodne Ce-ioaryloxy, C6-ioar(Cj.6)alkoxy, Cg-ioarylsulfonyl, C6-ioar(Cj-6)alkyIsulfonyl, alebo C6-ioar(C2-6)alkenylsulfonyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná v aromatickom kruhu. Zvlášť výhodné skupiny R2 podľa vyššie uvedeného uskutočnenia zahrnujú Cô-ioaryloxy a Cô-ioarylsulfonyl.
«J
Vhodne R , pokiaľ znamená aryloxyskupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenoxy, naftyloxy, fenylsulfonyl, a naftylsulfonyl.
Typické zlúčeniny podľa siedmeho uskutočnenia vynálezu zahrnujú:
5-metyltio-4-(6-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-[(3-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-(3-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-(pyrimidin-2-ylamino)tiofén-2-karboxamidín.
4- [(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, mety l-4-amino-5-mety ltiotiofén-2-karboxyIát, metyl-4-[(aminotioxometyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát,
5- metyltio-4-[(4-fenyl(l ,3-tiazol-2-yl))amino]-tiofén-2-karboxamidín, 5-metyltio-4-{[4-(4-fenylfeny 1)(1,3-tiazol-2-yl)] amino }tiofén-2-kar- boxamidín,
4-[(5-mety 1-4-fény 1(1,3-tiazol-2-yl))amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- {[4-hydroxy-4-(trifluórmetyl)(l ,3-tiazolin-2-yl)]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-(2-naftylamino)tiofén-2-karboxamidín,
4-[(4-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[(3-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-((3-metoxy fenyl)amino]-5-mety Itiotiofén-2-karboxamidí n,
4- {[3-(metyletyl)fcnyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-[(3-nitrofenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
4-{[4-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- [(3,4-dimetylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-[(4-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
4-[(3-fluór-4-fenylfenyl)amino]-5-metyltiotiofcn-2-karboxamidín,
4-(2H-benzo[d]-l ,3-dioxolen-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxaniidín,
5-metyltio-4-[benzylamino]tiofcn-2-karboxamidín,
4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- (2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-[(2-chinolylmetyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
4- {[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-(fenylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín,
4-((2E)-3-fenyIprop-2-enoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[(4-chlórfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, metyl-4-[(4-mety 1-3-nitro fény l)karbonylamino]-5-metyl tiotiofén-2-karboxylát,
4-(2-furylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-(2,2-dimetylpropanoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
4- {[5-(3,5-dichlórfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-(naftylkarbonylamino)-tiofén-2-karboxamidín
5-metyltio-4-(2-chinolylkarbonyl-amino)tiofén-2-karboxamidín,
4-[(3-metoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[2-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)acetylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[(4-etoxy fény l)karbonyl amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-(2-fenoxyacetylamino)-tiofén-2-karboxamidín,
4- [(3-metylfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-{ [3-(fenylmetoxy) fenyl] amino} tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
4-[(2-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[(2-metyIfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[(3-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- (metyl fenyl amino)-5-metyl ti otiofén-2-karboxamidín,
5- metyl-4-(fenylamino)tiofén-2-karboxamidín,
4-{[4-(dimety lamino) fenyl] amino}-5-metyl t iotiofén-2-karboxamidí n,
4- [(4-etylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- mety ltio-4-{[4-(fenylmetoxy)fenyl] amino} tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}tiofén-2-karboxamidín,
4-[(4-metoxyfenyl) amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-[(3-fluór-4-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- [(9-etylkarbazol-3-yl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4- {[(4-fenyl fenyl )sulfonyl] amino} tiofén-2-karboxamidí n,
4- {bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-[(2-naftylsulfonyl)-amino]tiofén-2-karboxamidín,
4-[bis(2-naftylsulfonyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{ [(6-bróm(2-naftyl))sulfonyl) amino} -5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- {bis[(6-bróm(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2karboxamidín,
5- metyltio-4-[(naftylsulfonyl)-amino]tiofén-2-karboxamidín,
4-[bis(naftylsulfonyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{[(2-metylfenyI)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{bis[(2-metylfenyl)sulfonyl] amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{bis[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4-{[(4-metyl fenyl )sulfonyl] amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
4- {bis[(4-metylfenyl)sulfonyl] amino}-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín,
5- metyltio-4-{ [benzyl sulfonyl] amino }-tiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-fenoxytiofén-2-karboxamidín,
5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxamidín, tiež ako ich soli ako je hydrochlorid alebo trifluóracetát a ich proliečivá.
Spôsoby použitia a farmaceutické kompozície
Na použitie v lekárstve sú výhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, to znamená soli, ktorých anión významne neprispieva k toxicite alebo neovplyvňuje farmakologickú aktivitu organického katiónu. Uvedené adičné soli s kyselinami sa pripravia reakciou organickej bázy všeobecného vzorca (I) s organickou alebo s anorganickou kyselinou, výhodne uvedením oboch zložiek do styku v roztoku alebo ktorýmkoľvek zo štandardných spôsobov opísaných podrobne v literatúre dostupnej pracovníkovi v odbore. Príklady vhodných organických kyselín zahrnujú karboxylovej kyseliny, ako je kyselina maleínová, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina propiónová, kyselina fumarová, kyselina izotiónová, kyselina jantárová, kyselina cyklámová, kyselina pivalová a podobne; vhodné anorganické kyseliny zahrnujú hydrogenhalogenidy, ako HC1, HBr, Hl; kyselinu sírovú; kyselinu fosforečnú a podobne. Výhodné kyseliny na prípravu adičných solí s kyselinami sú HCI a kyselina octová.
Zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú novú triedu účinných inhibitorov metalloproteázy a kyslej, tiolovej a serínovej proteázy, Príklady serínových proteáz inhibovaných zlúčeninami podľa vynálezu zahrnujú leukocytovú neutrofilnú proteázu, proteolytický enzým zahrnutý v patogenézc emfyzému; digestívne enzýmy chymotrypsín a trypsín; pankreatickú elastázu a katcpsín G, proteázu podobnú chymotrypsínu spojenú s leukocytmi; trombín a faktor Xa, proteolytické enzýmy zahrnuté v procese zrážania krvi. Použitie zlúčenín podľa vynálezu sa predpokladá tiež na inhibíciu termolyzínu, metaloproteázy a pepsínu, kyslej proteázy. Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne použijú na inhibíciu proteáz podobných trypsínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré inhibujú urokinázový aktivátor plazminogénu sú potenciálne vhodné na liečbu chorobných stavov charakterizovaných nadmerným rastom buniek. Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujúce urokinázu sú preto vhodné antiangiogenne, antiartritické, protizápalové, antirestenotické, antiinvazívne, antimetastatické, antirestenózne, antiosteoporózne, antiretinopatické (u retinopatií podmienených angiogenezou), antikoncepčné a tumorostatické prostriedky. Tieto liečivé prostriedky sú vhodné na liečbu rôznych chorobných stavov, zahrnujúcich, ale bez obmedzenia iba na ne, benígnu hypertrofiu prostaty, karcinóm prostaty, metastázy nádoru, restenózu a psoriázu. Vynález tiež poskytuje spôsoby inhibície extracelulárnej proteolýzy, spôsoby liečby benígnej hypertrofie prostaty, karcinómu prostaty, metastáz tumoru, restenózy a psoriázy podávaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I). V konečnej aplikačnej fáze sa účinnosť a ďalšie biochemické vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu inhibujúcich enzým ľahko zistia štandardnými biochemickými spôsobmi známymi v odbore. Skutočné dávky pri uvedenej aplikácii budú závislé na podstate a zá vážnosti choroby pacienta alebo živočícha, ktorý bude liečený, a určí ich ošetrujúci lekár. Všeobecne sa predpokladá na dosiahnutie účinného terapeutického efektu rozmedzie dávok asi 0,01 až 50 mg, výhodne 0,1 až asi 20 mg na kg a deň.
Konečné aplikačné použitie zlúčenín inhibujúcich chymotrypsín a trypsín je liečba pankreatitídy. V konečnej aplikačnej fáze sa účinnosť a ďalšie biochemické vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu inhibujúcich enzým ľahko zistia štandardnými biochemickými spôsobmi známymi v odbore. Skutočné dávky pre ich špecifickú konečnú aplikáciu samozrejme budú závislé na podstate a závažnosti choroby pacienta alebo živočícha, ktorý bude liečený, a určí ich ošetrujúci lekár. Predpokladá sa, že na dosiahnutie účinného terapeutického efektu bude rozmedzie dávok asi 0,01 až 50 mg, výhodne 0,1 až asi 20 mg na kg a deň.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú schopnosť inhibovať buď faktor Xa alebo trombín, je možné použiť na viaceré liečebné účely. Ako inhibítory faktoru Xa alebo trombínu inhibujú zlúčeniny podľa vynálezu tvorbu trombínu. Preto sú uvedené zlúčeniny vhodné na liečbu alebo na prevenciu stavov, charakterizovaných abnormálnymi venóznymi alebo arteriálnymi trombózami s tvorbou alebo účinkami trombínu. Uvedené stavy zahrnujú, ale nie sú obmedzené iba na ne, trombózy hlbokých žíl; diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu vznikajúcu počas septického šoku, vírusovej infekcie a rakoviny; infarkt myokardu; mŕtvicu; bypass koronárnych artérií; tvorbu fibrínu v oku; náhradu bederného kĺbu; a tvorbu trombu následkom trombolytickej terapie alebo perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky (PCTA).
Účinkom ako faktoru Xa, tak trombínu na rôzne typy hostiteľských buniek, ako sú bunky hladkého svalstva, endoteliálne bunky a neutrofily, majú zlúčeniny podľa vynálezu ďalšie použitie pri liečbe alebo prevencii úzkostného respiračného syndrómu dospelých; zápalových reakcií; hojení rán; reperfúzneho poškodenia; aterosklerózy; a restenózy po zásahu vyvolanom angioplastikou pomocou balóniku, ateroektrómiou a zavedením arteriálneho stentu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vhodné tiež na liečbu neoplazie a metastáz a tiež na liečbu neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.
Pri použití zlúčenín podľa vynálezu ako inhibitorov trombínu alebo faktoru Xa, sa uvedené zlúčeniny môžu podávať v účinnom množstve v rozmedzí dávok od asi 0,1 do asi 500 mg/kg, výhodne v rozmedzí 0,1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti v režime dávkovania zahrnujúcom dennú dávku rozdelnú na 2-4 dávky.
Ľudská leukocytová elastáza sa uvolňuje z polymorfonukleárnych leukocytov v miestach zápalu a tým prispieva k vývoju viacerých chorobných stavov. Zlúčeniny podľa vynálezu, u ktorých sa predpokladá protizápalový účinok, sú vhodné na liečbu reumy, reumatoidnej artritídy a ďalších zápalových chorôb a pri liečbe emfyzému. Inhibičné vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu voči leukocytovej elastáze sa stanovia spôsobmi opísanými nižšie. V chorobných stavoch zahrnujúcich artritídu, reumu a emfyzém a okrem toho u glomerulonefritídy a infestácie pľúc vzniknutej pľúcnou infekciou je tiež zahrnutý katepsín G. Inhibičné vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) pre cieľovú aplikáciu sa ľahko zistia štandardnými biochemickými spôsobmi známymi v odbore.
Inhibičné vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu voči katepsínu G sa stanovia nasledujúcim spôsobom. Prípravok obsahujúci čiastočne prečistený ľudský katepsín G sa pripraví spôsobom opísaným v práci Baugh a sp., Biochemistry 15:836 (1979). Hlavným zdrojom leukocytovej elastázy a katepsínu G (s aktivitou podobnou chymotrypsínu) sú leukocytové granule. Leukocyty sa podrobia rozkladu a granule sa izolujú. Potom sa leukocytové granule extrahujú 0,20 M octanom sodným s pH 4, a extrakty sa dialyzujú cez noc pri 4 °C proti 0,05 M tris-pufru obsahujúcemu 0,05 M NaCl. Počas dialýzy sa zráža proteínová frakcia a izoluje sa odstredením. Táto frakcia obsahuje prevažne leukocytové granule s aktivitou podobnou chymotrypsínu. Pre každý enzým sa pripraví špecifický substrát, a to N-Suc-Ala-Ala-Pre-Val-p-nitroanilid a Suc-Ala-Ala-PrePhe-p-nitroanilid. Druhý substrát sa leukocytovou elastázou nehydrolyzuje. Stanovenie s enzymovými prípravky sa vykoná v 2,00 ml 0,10 M Hepes-pufru pH 7,5 obsahujúcom 0,50 M NaCl, 10 % dimetylsulfoxidu a 0,0020 M Suc-AlaAla-Pre-Phe-p-nitroanilidu ako substrátu. Hydrolýza p-nitroanilidu sa sleduje pri 405 nm a pri teplote 25 °C.
Vhodné rozmedzie dávok na aplikáciu zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov neutrofilnej elastázy a katepsínu G je závislé na podstate a závažnosti chorobného stavu a vhodnú dávku pre vyššie uvedené chorobné stavy určí ošetrujúci lekár v rozmedzí 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti a deň.
Ďalšie použitie zlúčenín podľa vynálezu sa vzťahuje na analýzy koncentrácie na aktívnom mieste obchodne dostupnými reagenčnými prostriedkami. Napríklad chymotrypsín sa dodáva ako štandardné činidlo pre klinickú kvantifikáciu aktivity chymotrypsínu v pankreatickej šťave a vo výkaloch. Tieto stanovenia sa používajú na diagnostiku gastrointestinálnych a pankreatických chorôb. Tiež pankreatická elastáza je obchodne dostupná ako činidlo na kvantifikáciu αι-antitrypsínu v plazme. Koncentrácia αι-antitrypsínu v plazme sa zvyšuje v priebehu ťažkých zápalových chorôb a deficiencia αι-antitrypsínu súvisí sa výskytom pľúcnych chorôb. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na zvýšenie presnosti a reprodukovateľnosti týchto stanovení štandardizáciou obchodne dodávaného elastázového reagenčného prostriedku titráciou. Viď U.S. patent č.4,499,082.
Proteázová aktivita v určitých proteínových extraktoch, ktorá sa vyskytuje počas čistenia konkrétnych proteinov, je často sa vyskytujúci problém, ktorý môže komplikovať proces izolácie proteínu a viesť ku kompromisným riešeniam. Určité proteázy prítomné v týchto extraktoch je možné počas čistenia inhibovať zlúčeninami podľa vynálezu, ktoré sa na uvedené rôzne proteolytické enzýmy tesne nadväzujú.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podať každému živočíchovi, u ktorých zlúčeniny podľa vynálezu vyvolajú prospešné účinky. Na prvom mieste je v tomto smere človek, aj keď vynález nie je obmedzený iba na podávanie uvedených zlúčenín iba ľuďom.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu je možné podávať všetkými spôsobmi, ktorými sa docieli požadovaný účel. Je možné ich napríklad podávať parenterálne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, transdermálne bukálne alebo vnútroočne. Alternatívne alebo súčasne je možné použiť orálne podanie. Podávaná dávka je závislá na veku, zdravotnom stave a hmotnosti príjemcu, druhu súčasne vykonávanej liečby pokiaľ existuje, frekvencie liečby a podstate druhu požadovaného účinku.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu je možné vyrábať spôsobmi všeobecne známymi napríklad pomocou obvyklých miešacích a granulačných spôsobov, spôsobov na prípravu dražé, rozpúšťacích alebo lyofilizačných spôsobov. Farmaceutické prípravky na orálne podanie je možné pripraviť spojením aktívnych zlúčenín s pevnými prísadami, prípadne s rozomletím získanej zmesi a spracovaním zmesi granúl po prídavku vhodných pomocných látok, ak je to žiaduce alebo nutné, na tablety alebo na jadrá dražé.
Vhodné prísady zahrnujú predovšetkým sacharidy napríklad laktózu alebo sacharózu, manitol alebo sorbitol, celulózové prostriedky a/alebo fosforečnany vápenaté, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a tiež spojivá, ako škrobovú pastu, na základe kukuričného škrobu, pšeničného škrobu, ryžového škrobu, zemiakového škrobu, traganth, metylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, a/alebo polyvinylpyrolidon. Ak je to žiaduce je možné pridať prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť, ako sú vyššie uvedené škroby a tiež karboxymetylškrob, zosietený polyvinylpyrolidon, agar alebo kyselina algínová a jej soli, ako je alginát sodný. Medzi pomocné látky patria okrem vyššie uvedených prostriedky na reguláciu toku a klzné prostriedky, napríklad oxid kremičitý, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je stearan horečnatý alebo stearan vápenatý a/alebo polyetylénglykol. Jadrá dražé sa vybavia vhodným povlakom, ak je žiaduce, povlakom rezistentným voči žalúdočnej šťave. Na tento účel sa používajú koncentrované roztoky sacharidov, ktoré môžu prípadne obsahovať arabskú gumu, matenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztoky a vhodné organické rozpúšťadlá alebo zmesi rozpúšťadiel. Na prípravu povlakov rezistentných voči žalúdočnej šťave sa používajú roztoky vhodných celulózových prostriedkov, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcclulózy. Do povlakov tabliet alebo dražé je možné pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad na ich identifikáciu alebo na charakterizáciu kombinácie dávok aktívnej zlúčeniny.
Ďalšie farmaceutické prípravky vhodné na orálne podanie zahrnujú dvojdielne želatínové tobolky a mäkké uzavreté tobolky zo želatíny a zmäkčovadlá, ako je glycerol alebo sorbitol. Dvojdielne tobolky môžu obsahovať aktívne zlúčeniny vo forme granúl, ktoré je možné miešať s plnivami ako je laktóza, spojivami ako sú škroby a/alebo klznými prostriedkami ako je mastenec alebo stearan horečnatý a pripadne so stabilizátormi. V mäkkých tobolkách sú aktívne zlúčeniny výhodne rozpustené alebo suspendované vo vhodných tekutinách, ako sú mastné oleje alebo tekutý parafín. Okrem toho môžu obsahovať prídavok stabilizátorov.
Vhodné prípravky na parenterálne podanie obsahujú vodné roztoky aktívnych zlúčenín vo forme zlúčenín rozpustných vo vode, ako sú napríklad soli rozpustné vo vode, alkalické roztoky a inklúzne komplexy s cyklodextrínom. Zvlášť výhodné soli sú acetátové a hydrochloridové soli. Na stabilizáciu a zvýšenie rozpustnosti zlúčenín podľa vynálezu vo vode je možné použiť jeden alebo viac modifikovaných alebo nemodifikovaných cyklodextrínov. Vhodné cyklodextríny na vyššie uvedený účel sú uvedené v U.S. patentoch č.4,727,064, č.4,764,604 a č.5,024,998.
Okrem toho je možné aktívne zlúčeniny podávať vo vhodných olejových injekčných suspenziách. Vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo vehikulá zahrnujú mastné oleje, napríklad sezamový olej, alebo syntetické estery mastných kyselín, napríklad etyloleát, alebo triglyceridy alebo polyetylénglykol-400 (zlúčeniny sú rozpustné v PEG-400). Vodné injekčné suspenzie môžu obsahovať zložky, ktoré zvyšujú viskozitu suspenzie, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, sorbitol a/alebo dextrán. Suspenzie môžu tiež prípadne obsahovať stabilizátory.
Spôsoby prípravy
Viac syntetických spôsobov vhodných na prípravu zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje tvorbu amidinu z derivátu karboxylovej kyseliny, ako je ester alebo nitril. Pri uvedenom spôsobe sa ku zdroju amónia. ako je chlorid amónny v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén, v inertnej atmosfére (napr. v atmosfére du šíku alebo argónu), pridá pri teplote -15 °C až 5 °C, výhodne pri 0 °C Lewisova kyselina, ako je trimetylalumínium. Ku zmesi sa pridá príslušný derivát karboxylovej kyseliny a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku vopred stanovenú dobu, výhodne po dobu medzi 1 až 24 hodinami, najvýhodnejšie po dobu 1 až 4 hodín. Získaný roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a amidínový produkt sa izoluje známymi spôsobmi.
Opis syntéz
Chemické schémy sú uvedené následne nižšie po opise schém.
Schéma la
Schéma la znázorňuje všeobecný prístup k syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých X=O alebo S, R3=alkyltio, aralkyltio, alkyloxy, aralkyloxy alebo aryloxy, Y=väzba a Z=NR5R6. Pokiaľ R22 a R21 v zlúčeninách (2) a (3) zostanú zachované v konečnom produkte, tak zodpovedajú substituentom R a R zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Inak R a R znamenajú skupiny, ktoré sa ďalšou transformáciou prevedú na R2 a R3 všeobecného vzorca (I).
Spôsob vychádza z heterocyklu, v ktorom X=O alebo Saje vhodne substituovaný dvoma odštiepiteľnými skupinami, ktoré sa postupne nahradia príslušnými nukleofilmi (výhodne sa ako substitučný prostriedok použije anión skupiny R21 alebo R22) za tvorby mono- alebo disubstituovaných heterocyklov. Príklady odštiepiteľných skupín zahrnujú halogény (chlór, bróm alebo jód), sulfonáty (metánsulfonát, toluénsulfonát alebo trifluórmetánsulfonát) alebo sulfóny (metylsulfonyl). Výhodné nukleofilné prostriedky zahrnujú anióny tiolov alebo alkoholov s protiiónom tvoreným iónom alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je sodík, lítium, draslík, horčík alebo cézium, alebo v niektorých prípadoch kov zo skupiny prechodných kovov ako zinok, meď alebo nikel. V určitých prípadoch, keď použitý nukleofil tvorí anión na uhlíku, môže byť na uvedenú transformáciu použitá katalytická vytesňovacia reakcia.
Príklady katalyzátorov zahrnujú zlúčeniny obsahujúce paládium, a soli striebra alebo niklu.
Schéma lb
Schéma lb znázorňuje prístup umožňujúci zavedenie funkčného zoskupenia Y(CNR4)Z do zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých X=N,0 alebo S, a R22 a R21 majú rovnaký význam ako v schéme la. Podľa významu skupiny W v zlúčenine (3) je možné na transformáciu W na Y(CNR4)Z použiť niekoľko spôsobov.
Pokiaľ W v zlúčenine (3) znamená kyánovú skupinu (CN), primárny amid (CONH2) alebo ester (CO2R23), je možné vykonať priamu konverziu na nesubstituovaný amidín vzorca (5) (t.j. zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v ktorej Y=väzba, Z=NRSR6 a R4, R5, R6=H) spracovaním s činidlom obsahujúcim Lewisovu kyselinu v komplexe s amónnymi iónmi. Tento komplex sa pripraví spracovaním amoniaku alebo amónnej soli, výhodne halogenidu amónia a najvýhodnejšie chloridu alebo bromidu amónneho, s vhodnou Lewisovou kyselinou, výhodne s trialkylalumíniom a najvýhodnejšie s trimetyl- alebo s trietylalumíniom v rozpúšťadle inertnom voči Lewisovej kyseline. Napríklad pokiaľ sa použije ako Lewisova kyselina trialkylalumínium a halogenid amónia, reakcia prebieha so stratou jedného ekvivalentu alkánu za tvorby dialkylhalogénalumíniového komplexu s amóniom (viď napr. Sidler, D.R. a sp., J.Org.Chem., 59:1231 (1994). Príklady vhodných rozpúšťadiel zahrnujú nenasýtené uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylény alebo mesitylén, výhodne toluén, alebo halogénované uhľovodíky, ako dichlóretán, chlórbenzén alebo dichlórbenzén. Amidinačná reakcia sa obvykle vykoná pri zvýšených teplotách, výhodne pri 40 200 °C, ešte výhodnejšie pri 80 - 140 °C a najvýhodnejšie pri teplote spätného toku rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí 80 - 120 °C.
Pokiaľ W znamená kyánovú skupinu (CN), je možné vykonať priamu konverziu na mono- alebo disubstituovaný amidín (5) (R4, R5, R6 = H tiež spracovaním obsahujúcim Lewisovu kyselinu, výhodne trialkylalumínium, v komplexe s mono- alebo disubstituovaným amínom H2NR:) alebo HNR'R6 (Garigipati, R.,
Tetrahedron Lett. 31: 1969 (1990)). V alterantívnom spôsobe je možné rovnaký prídavok mono- alebo disubstitutuovaného amínu katalyzovať mednou soľou, ako je CuCl (Rousselet, G., a sp., Tetrahedron Lett. 34: 6395 (1993)).
Pokiaľ W v zlúčenine (3) znamená karboxylovú skupinu (CO2H) je možné vykonať jej nepriamu konverziu na nesubstituovaný amidín (5) najprv esterifikáciou na zlúčeninu (4) pomocou niektorého z viacerých dobre známych dehydratatačných prostriedkov (napríklad s dicyklohexylkarbodiimidom) a s alkoholom (R23OH). Ešte výhodnejšie sa (4) pripraví prevedením zlúčeniny (3) na chlorid kyseliny spracovaním s niektorým z mnohých anhydridov HC1 alebo ďalšej kyseliny, ako je tionylchlorid, POCI3, PCI3, PCI5 alebo výhodnejšie oxalylchlorid, s prídavkom katalyzátora, ako je Ν,Ν-dimetylformamid (DMF) alebo bez nej a potom spracovaním s alkoholom R23OH. Konverziu na nesubstituovaný amidín (5)(R4, R5, R6 = H) je možné vykonať spracovaním s Lewisovou kyselinou v komplexe s amóniovými iónmi.
Amidíny (5) je tiež možné pripraviť nepriamo konverziou zlúčeniny (3) (W=CN) na iminoétery (6) expozíciou silnej kyseline, ako halogénvodík, HBF4 alebo iná nenukleofilná kyselina, výhodne plynný HC1 v prítomnosti R23OH (R = alkyl, rozvetvený alkyl alebo cykloalkyl, výhodne Me alebo Et) a najvýhodnejšie s alkoholom ako s rozpúšťadlom. Alternatívne ak W = CONH2, je možné konverziu na iminoéter vykonať spracovaním trialkyloxóniovou soľou (Meerweinove soli). V každom prípade, spracovaním iminoéteru (6) s amoniakom (R5, R6 = H) alebo s mono- alebo disubstituovaným amínom (HNR5R6) sa získajú zodpovedajúce nesubstituované amidíny (5) (t.j. - klasická Pinnerova syntéza: Pinner, A., Die Iminoaeter und ihre Deriváte, Verlag R. Oppenheim, Berlín (1892)).
Ak v zlúčenine (3) W=NH2, spracovaním s činidlom Z(CNR4)L kde Z=alkyl a L znamená odštiepiteľnú skupinu ako je O-alkyl a výhodne OMe, sa pripraví podtrieda amidínov (135) (Z=alkyl) ktoré sú izomerne s (5) (vzorec I kde Y=NH, Z=H alebo alkyl). Príklady reakčných činidiel pre uvedenú reakciu zahrnujú metyl- alebo etylacetimidát-hydrochlorid. Alternatívne sa spracovaním zlúčeniny (3) (W=NH2) s trialkylortoformiát-esterom výhodne s trimetyl- alebo s trietylortoformiátom a potom s amínom R4NH2 sa získajú zodpovedajúce formidiny (135) (Z=H) (vzorec I, kde Y=NH, Z=H).
Pokiaľ W=NH2, je možné zlúčeninu (3) tiež spracovať s činidlom Z(CNR4)L, kde R4=H a Z=NR5R6 a L znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je pyrazol, metylpyrazol, SO3H, S-alkyl, S-aryl, trifluórmetánsulfonát (OTf) alebo trifluórmetánsulfonamid (NHTf), výhodne pyrazol, SO3H alebo trifluórmetánsulfonamid (NHTf). Príklady týchto činidel zahrnujú kyselinu aminoiminosulfonovú (Miller, A. E. a Bischoff, J. J., Synthesis, 777 (1986) a lH-pyrazol1-karboxamidín-hydrochlorid (Bernatowicz, M. S., a sp., J. Org. Chem. 57: 2497 (1992)). Uvedeným spracovaním sa priamo získajú guanidiny (136) (vzorec I kde Y=NH, Z=NRSR6). Alteratívne je tiež možné použiť činidlo Z(CNP )L, kde Z=NHP a L znamená opäť odštiepiteľnú skupinu, ako je pyrazol, metylpyrozol, SO3H, S-alkyl, S-aryl, trifluórmetánsulfonát (OTf) alebo trifluórmetánsulfonamid (NHTf) a pripraviť tak chránené guanidiny (P1, P2 = alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl alebo alkoxykarbonyl naviazaný na polymére podobne, ako je uvedeno v opise k schéme 4a), kde chrániace skupiny P1 a P2 potom je možné odstrániť a získať tak nesubstituovanú zlúčeninu (136) (R4, R5 a R6 = H). Chránené guanidiny sú výhodné pokiaľ sú po zavedení guanidinovej funkčnej skupiny nutné ďalšie transformácie, pri ktorých by nechránený guanidin bol nestabilný. Príklady uvedených chránených prostriedkov zahrnujú N,N'-bis(terc-butoxykarbonyl)-S- metyltiomočovinu (Bergeron, R. J. a McManis, J.S, J. Org. Chem. 52: 1700 (1987)), N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-lHpyrazol-1 -karboxamidín alebo N,N'-bis(ferc-butoxykarbonyl)-lH-pyrazole-lkarboxamidín (Bernatowicz, M.S., a sp., Tetrahedron Letters, 34: 3389 (1993)), N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)-Ntrifluórmetánsulfonyl-guanidin, a N,N'bis(bis(/erc-butoxykarbonyl)-N''-trifluórmetánsulfonylguanidin (Feichtinger, K., a sp., J. Org. Chem. 63: 3804 (1998)). Podrobný opis a príklady týchto chrániacich skupín a ich použitia pre amidíny sú ďalej znázornené v schémach 4a, 4b a 5.
Pokiaľ W v zlúčenine (3) znamená ester (CO2R23) alebo karboxylovú skupinu (CO2H), je možné vykonať nepriamu konverziu na N-substituovaný alebo nesubstituovaný metylamidín (vzorec (I) kde Y=CH2, Z=NR5R6) spôso bom, pri ktorom sa najprv vykoná redukcia esteru alebo karboxylu niektorým z mnohých známych reduktačných prostriedkov. Pokiaľ W v zlúčenine (3) znamená esterovú skupinu (CO2R ), príklady týchto reduktačných prostriedkov zahrnujú hydrid lítno-hlinitý (LAH) a tetrahydroboritan lítny. Pokiaľ W v zlúčenine (3) znamená karboxylovú skupinu (CO2H), príklady reduktačných prostriedkov zahrnujú LAH a boran v komplexe s THF, dimetylsulfidom, dimetylamínom alebo pyridínom. Získaný hydroxymetylderivát (W = CH2OH) sa potom prevedie na kyanmetylový derivát (w = CH2CN) najprv prevedením na skupinu s odštiepiteľnou skupinou (W = CH2L), kde odštiepiteľná skupina L znamená halogén (chlór, bróm, alebo jód) alebo sulfonátový ester (napríklad metánsulfonát, toluénsulfonát alebo trifluórmetánsulfonát). Vytesnenie kyanidom potom je možné vykonať spracovaním s kyanidom kovu ako je LiCN, NaCN, KCN alebo CuCN v polárnom rozpúšťadle s katalyzátorom, ako je korunový éter alebo bez neho, čím sa získa kyanmetylový derivát (viď napríklad Mizuno, Y., a sp., Synthesis, 1008 (1980)). Ešte výhodnejšie sa konverzia zlúčeniny s W = CH2OH na W = CH2CN vykoná pomocou reakcie podľa Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981)) s použitím azodikarboxylátového esteru, ako je dietylazodikarboxylát alebo diizopropylazodikarboxylát, Ph3P a zdrojom kyanidových iónov, ako je HCN alebo ešte výhodnejšie acetonkyanhydrin (Wilk, B. Synthetic Commun. 23:2481 (1993)). Spracovaním získaného kyanmetylového produktu (W = CH2CN) za podmienok opísaných pre konverziu zlúčeniny (3) (W=CN) na zlúčeninu (5) (buď priamo alebo nepriamo cez zlúčeninu (6)) sa získajú zodpovedajúce amidinometylové produkty.
Schéma lc
Alkyltiotiofény (zlúčenina (3), X=S, R1=OH alebo NH2, R2I=SR54, W=CN, CO2R23, CONH2), pokiaľ nie sú obchodne dostupné, je možné pripraviť spôsobmi znázornenými v schéme lc. Kondenzáciou sírouhlíku s derivátom kyseliny malonovej (R52CH2R22) v prítomnosti dvoch alkylatačných prostriedkov R54L a WCH2L a bázy vo vhodnom médiu sa získa zlúčenina (3) (Dolman, H., Európska patentová prihláška č. 0 234 622 Al (1987)). Ak R'^R’^CN vzniknutý R* bude NH2; ak R22=R52=CO2R23, vzniknutý R* bude OH; a ak R22 a
R52=CN, CO2R23, vzniknutý R1 môže byť buď OH alebo NH2 (a R22=CN alebo CO2R23) v závislosti na podmienkach reakcie a poradí pridávania reaktačných prostriedkov. Príklady derivátov kyseliny malonovej vhodných pre uvedenú transformáciu zahrnujú, ale bez obmedzenia iba na ne, diestery kyseliny malonovej, ako je dimetylmalonát alebo dictylmalonát (R52, R22=CO2R23, R23=Me alebo Et), malonnitril (R , R =CN) alebo metyl- alebo etylkyanacetát (R52=CO2R23, R22=CN, R23=Me alebo Et). Odštiepiteľné skupiny zahrnujú halogenidy, ako je chlorid, bromid alebo jodid, výhodne bromid alebo jodid, alebo sulfonáty, ako toluénsulfonát, benzensulfonát, metánsulfonát alebo trifluórmetánsulfonát. Príklady alkylatačných prostriedkov R54L zahrnujú primárny alebo sekundárny alkyl-, allyl- alebo aralkylhalogenidy alebo sulfonáty, ako je metyljodid, izopropylbromid, allylbromid, benzylchlorid alebo metyltrifluórmetánsulfonát alebo 2-halogenacetátový ester, ako je ferc-butyl-2-brómacetát. Príklady alkylatačných prostriedkov WCH2L zahrnujú 2-chloracetonitril, metyl2-brómacetát alebo 2-brómacetoamid. Vhodné médiá všeobecne zahrnujú polárne aprotické rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), N,Ndimetylacetamid (DMA), N-metylpyrolidinon (NMP) alebo dimetylsulfoxid (DMSO), výhodne DMF.
Alternatívne je možné pripraviť zlúčeniny (3) (R22=CN) z prekurzorov (138) (odvodených z malonnitrilu, R54L a sírouhlíku), tioglykolátu WCHSH a bázy, vo vhodnom polárnom rozpúšťadle, výhodne v metanole (Tominaga, Y., a sp., J. Heterocyclic Chem. 31: 771 (1994)).
Pokiaľ zlúčenina (3) obsahuje v R1 aminoskupinu, je možné ju diazotovať s následným odstránením dusíku a získať tak zlúčeninu (3), R*=H, spracovaním s nitrozačným prostriedkom vo vhodnom rozpúšťadle. Nitrozačné prostriedky zahrnujú nitrosoniumtetrafluórborát, kyselinu dusitú alebo výhodnejšie jej ester, ako je alkylnitrit a íerc-butylnitrit. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú rozpúšťadlá, ktoré sú stabilné vzhľadom k nitrozačným prostriedkom, výhodné sú DMF, benzén alebo toluén.
Schéma ld
Heterocyklické prekurzory (1) alebo (2) (X=O, S; W=CC>2R23, COOH; L=halogén) použité v spôsobe podľa schémy la, je možné pripraviť, pokiaľ nie sú obchodne dostupné, spôsobmi znázornenými v schéme ld. V závislosti na zvolených podmienkach sa spracovaním zlúčenín, ako sú zlúčeniny (139) s elementárnym halogénom (CI2, Bľ2 alebo I2, výhodne Br2) alebo sNhalogénsukcinimidovým činidlom, výhodne s N-brómsukcinimidom (NBS), sa priamo získa buď zlúčenina (1) alebo (2). Opis vhodných rozpúšťadiel a podmienok vhodných na selektívnu prípravu zlúčeniny (1) alebo (e) je možné nájsť v prácach autorov Karminski-Zamola, G. a sp., Heterocycles 38: 759 (1994); Divald, S., a sp., J. Org. Chem. 41: 2835 (1976); a Bury, P., a sp., Tetrahedron 50: 8793 (1994).
Schéma 2a
Schéma 2a znázorňuje syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (12) zahrnujúcich podtriedu zlúčenín, v ktorých R2 znamená skupinu vzorca (II), kde Ar=2-tiazolyl, Y=väzba a Z=NR5R6. S použitím zlúčeniny (1) ako východiskovej zložky (L=Br) a s použitím spôsobov s postupnou substitúciou opísanou v schéme la, je možné zaviesť skupinu R21 pri získaní zlúčeniny (7). Potom sa vykoná druhé vytesnenie pomocou kyanidu kovu, ako je kyanid meďný, kyanid sodný alebo kyanid lítny, najvýhodnejšie kyanid meďný, pri teplote 80 - 200 °C a výhodne pri teplote 100 - 140 °C, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, výhodne v DMF alebo v DMSO, kde uvedeným spôsobom sa získa zlúčenina (8). Po esterifikácii uskutočnenej ktorýmkoľvek zo spôsobov opísaných pre konverziu (3) na (4) sa vykoná konverzia na tioamid spracovaním s nitrilom každým zo spôsobov známych v odbore (viď napr. Ren, W., a sp., J. Heterocyclic Chem. 23: 1757 (1986) a Paventi, M. a Edward, J. T., Can. J. Chem. 65: 282 (1987)). Výhodný spôsob zahrnuje spôsob, v ktorom sa nitril spracuje so sírovodíkom v prítomnosti bázy, ako je trialkylamín alebo heterocyklický amín, výhodne trietylamín alebo pyridín, v polárnom rozpúšťadle, ako je acetón, metanol alebo DMF, výhodne metanol. Konverziu na tiazol je možné vykonať kla sickou Hantzschovou tiazolovou syntézou s následnou prípravou amidínu, ako je opísané v schéme lb.
Schéma 2b
Schéma 2b znázorňuje syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (12) zahrnujúcich podtriedu zlúčenín, v ktorých R2 znamená skupinu vzorca (II), kde okrem alternatívy pre Ar=2-tiazolyl (20) (viď (12) schéma 2a), je možné tiež pripraviť zlúčeniny so skupinou (II) kde Ar=2-oxazolyl (16) alebo 2-imidazolyl (18), (Y=väzba a Z=NR5R6). S použitím zlúčeniny (9) ako východiskovej zložky, a selektívnou hydrolýzou nitrilu pomocou kyseliny tetrahalogenftalovej, výhodne kyseliny tetrafluór- alebo tetrachlorftalové sa pomocou spôsobu podľa autorov Gribble, G. W. a sp., Tetrahedron Lett. 29: 6557 (1988) pripraví zlúčenina 7. Konverziu na chlorid kyseliny je možné vykonať s použitím spôsobov opísaných konverziou zlúčeniny (3) na (4), výhodne pomocou oxalylchloridu v dichlórmetáne v prítomnosti katalytického množstva DMF. Kopuláciu chloridu kyseliny na aminoketón (R26COCH(R27)NH2) je možné vykonať v prítomnosti zhášača kyseliny, výhodne Ν,Ν-diizopropyletylamínu (DIEA) alebo pyridínu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán (THF) pri získaní medziproduktu (14). Alternatívne je možné vykonať kopuláciu chloridu kyseliny na menej substituovaný aminoketón (R26COCH2NH2) s následnou prípadnou alkyláciou pomocou alkylačneho prostriedku R27L v prítomnosti bázy, výhodne NaH alebo t-BuOK. Transformáciu zlúčeniny (14) na zodpovedajúce 2-oxazolyl-(15), 2-imidazolyl (17) alebo 2-tiazoly (19) estery je možné vykonať metodikou opísanou v práci autorov Suzuki, M., a sp., Chem. Pharm. Bull. 34: 31 11 (1986) s následnou amidináciou podľa schémy lb. Okrem toho je možné vykonať priamu konverziu ketoamidu (14) na imidazolylový derivát (18) za rovnakých podmienok, aké sú opísané pre konverziu zlúčeniny (17) na (18) s tým, že reakcia sa vykoná v dlhšom časovom úseku, výhodne väčšom než 2 hodiny.
Schéma 2c
Schéma 2c znázorňuje všeobecný spôsob syntézy oxazolov, imidazolov a tiazolov príslušných vzorcov (27), (29) a (31). Kyselina vzorca (2) (viď schéma la) sa prevedie na ester spôsobmi známymi v odbore (Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991). Napríklad metylester (21) sa pripraví spracovaním kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol s trimetylsilyldiazometánom. Alternatívne sa kyselina spracuje s oxalylchloridoín s katalytickým množstvom dimetylformamidu (DMF) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, čím vznikne chlorid kyseliny, z ktorého sa spracovaním s metanolom získa metylester. Ester (21) sa spracuje s paládiovým (0) katalyzátorom, ako je paládium-tetrakistrifenylfosfin a s alkylstannanom, ako je hexabutylstannan alebo s tri-n-butylstanniumchloridom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF pri zvýšených teplotách (50 °C - 120 °C) za vzniku arylstannanu všeobecného vzorca (22) (Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25: 508-524 (1986)). Stannan (22) sa potom podrobí spracovaniu s chloridom kyseliny v prítomnosti paládiového (0) katalyzátora za tvorby ketónu (23). Spracovaním ketónu amoniakom/chloridom amonným sa potom získa amín (24). Alternatívne sa ketón nechá reagovať s azidom, ako je azid sodný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF, a získaný azidoketón sa redukuje na amín (23) vhodným redukčným prostriedkom, ako katalytická hydrogenácia v prítomnosti paládia na uhlíku a kyseliny, ako je HC1 (Chem. Pharm. Bull. 33: 509-514 (1985)). Ketoamidy (25) sa pripravia kopuláciu ketoamínu (24) s rôznym vhodnými funkcionalizovanými chloridmi kyselín. Alteranativne je možné amidovú kopuláciu vykonať pomocou rôznych peptidových kopulatačných prostriedkov, ako je dicyklohexylkarbodiimid (Sheehan, J. C. a sp., J. Am. Chem. Soc., 77: 1067 (1955)) alebo Castrovým činidlom (BOP, Castro, B., a sp., Synthesis 413 (1976)). Podľa ďalšieho prístupu sa amidy (25) pripravia priamo z ketónov (23) reakciou s rôznymi amidovými soľami vo vhodnom rozpúšťadle. Amidové soli sa generujú spracovaním amidov s rôznymi vhodnými bázami, ako je hydrid sodný (NaH). Napríklad spracovaním acetamidu s NaH v DMF pri 0 °C sa získa acetamid sodný. Ketoamid (25) sa cyklizuje na oxazol (26), imidazol (28) a tiazol (30) s použitím spôsobov obdobných spôsobom znázornených v schéme 2b. Oxazol (26), imidazol (28) a tiazol (30) sa spracuje trimetylalumíniom a chloridom amonným v refluxujúcom toluéne, čím sa pripravia príslušné amidíny (27), (29) a (31).
Schéma 2d
Schéma 2d znázorňuje prípravu zlúčenín podľa príkladov 42 - 43, kde R21 a R zodpovedá skupinám R a R vo všeobecnom vzorci (1). Kyseliny (2) je možné previesť na stannan spracovaním s bázou, ako je butyllítium alebo sek. butyllítium, a potom s trimetylstanniumchloridom. Výsledná kyselina sa prevedie na ester (22) spôsobmi známymi v odbore (Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc. 1991). Napríklad metylester je možné pripraviť spracovaním kyseliny (2) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol s trimetylsilyldiazometánom. Stannan (22) potom je možné nechať reagovať s vhodnými halogenidmi v prítomnosti katalytických množstiev paládiového katalyzátora, ako je paládiumtetrakistrifenylfosfín a získať tak estery (32). (Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25: 508-524 (1986)). Získané estery sa potom spracujú s trimetylalumíniom a s chloridom amonným v refluxujúcom toluéne za vzniku amidínov (33). V prípade, kde R43Ln (n=2), je je možné krížovo kopulovať na aryl-, heteroaryl- alebo vinylboritú kyselinu alebo jej ester a získať tak zlúčeniny (34)(Miyaura, N. a Suzuki, A., Chem. Rev. 95: 2457-2483 (1995)). Tento postup je možné obvykle vykonať v prítomnosti katalytických množstiev paládiového (0) katalyzátora, ako je tetrakistrifenylfosfinopaládium a bázy, ako je uhličitan draselný v DMF pri 90 °C. Podobné krížové kopulácie je možné tiež docieliť s použitím aryl-, heteroaryl- alebo vinylstannanov miesto kyselín boritých alebo esterov kyselín boritých. Uvedené estery sa potom prevedú na amidíny (35) spôsobom opísaným vyššie.
Schéma 2e
Schéma 2e znázorňuje modifikáciu spôsobov opísaných v schéme 2b, ktorá umožňuje syntézu zlúčenín obsahujúcich skupinu vzorca (II) kde Ar=2 tiazolyl, 2-oxazolyl alebo 2-imidazolyl (Y=väzba a Z=NR5R6), ale ktoré sú polohovými izomérmi voči zlúčeninám (16), (18) alebo (20) vo vzájomných polohách substituentov R26 a R27. Uvedený stupeň je znázornený v schéme 2b syntézou 2-oxazolylderivátu (39). Kyselinu (13) je možné kopulovať na amín obsahujúci hydroxyskupinu R27CH(NH2)CH(R26)OH na amid (36) pomocou viacerých známych kopulatačných prostriedkov na prípravu amidov (viď Bodanszky, M. a Bodanszky, A., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York (1984)). Ešte výhodnejšie sa zlúčenina (13) prevedie na zodpovedajúci chlorid kyseliny s použitím ktoréhokoľvek zo spôsobov uvedených pre konverziu zlúčeniny (3) na (4) s následným spracovaním s R27CH(NH2)CH(R26)OH v prítomnosti zhášača kyseliny, výhodne N,Ndiizopropyletylamínu (DIEA) alebo pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán (THF) za tvorby zlúčeniny (36). Oxidáciu alkoholu (36) na aldehyd (37) (R26=H) alebo na ketón (37) (R26=alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklus), je možné vykonať každým z viacerých spôsobov bežne známych v odbore (viď napríklad F. Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B : Reactions and Synthesis, 3.vydaní, Plénum Press, New York (1990)), výhodne miernou oxidáciou Moffattovho typu, ako je Swernova oxidácia (Mancuso, A. J., Huang, S. L. a Swern, D., J. Org. Chem. 3329 (1976)) alebo ešte výhodnejšie s použitím Dess-Martinovho činidla (Dess, D. B. a Martin, J. C., J. Org. Chem. 48: 4155 (1983)). Konverzia na heterocyklus (v tomto prípade na oxazol) je možné vykonať pomocou viacerých prostriedkov zahrnujúcich fosfor oxychlorid, P2O5, alebo tionylchlorid (viď Moriya, T., a sp., J. Med. Chem. 31: 1197 (1988) a odkazmi uvedenými v tejto práci). Alternatívne je možné cyklizáciu v zlúčenine (37) na zodpovedajúce oxazolinylové deriváty vykonať pomocou Burgessovho činidla alebo za podmienok reakcie podľa Mitsunobu (Wipf, P. a Miller, C. P., Tetrahedron Lett. 3: 907 (1992)). Syntéza končí amidináciou na zlúčeninu (39) rovnako, ako podľa schémy lb.
Schéma 2f
Schéma 2f znázorňuje všeobecný prístup syntézy tiazolu všeobecného štruktúrneho vzorca (43) (vzorec (II), X=S, Ar=tiazolyl). Nitrily všeobecného štruktúrneho vzorca (40) je možné spracovať so sírovodíkom (H2S) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol alebo pyridín, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín a získať tak tioamidy (41) (Ren, W. a sp., J. Heterocyclic Chem. 23: 17571763 (1986)). Tioamidy (41) je možné potom spracovať s rôznymi halogénketónmi (42) výhodne s brómketónmi, za vhodných reaktačných podmienok ako v acetóne pri teplote spätného toku alebo v DMF pri teplote zahrievania 50 °C až 80 °C a získať tak tiazoly (43)(Hantzsch, A. R. a sp., Ber.20: 31 18 (1887)).
Schéma 2g
Schéma 2g znázorňuje jeden zo spôsobov syntézy 2-halogénketónov všeobecného štruktúrneho vzorca (42), ktoré je možné použiť pri príprave tiazolylových derivátov podľa schém 2a a 2f. 2-brómketóny (42) je možné pripraviť spracovaním ketónu (44) s vhodným bromačným prostriedkom, ako je Br2 alebo N-bromsukcinimid vo vhodnom rozpúšťadle, ako chloroform alebo kyselina octová (EP 0393936 Al). Alternatívne sa ketón (44) spracuje s bromačným prostriedkom na polymérnom nosiči, ako je poly(4-vinyl)pyridíniumbromidová živica (Sket, B., a sp., Synthetic Communications 19: 2481-2487 (1989)) za zisku brómketónov (42). Podobným spôsobom sa pripravia 2-chlorketóny spracovaním zlúčeniny (44) s chloridom meďnatým vo vhodnom rozpúšťadle, ako je chloroform (Kosower, E. M., a sp., J. Org. Chem. 28: 630 (1963)).
Schéma 2h
Schéma 2h znázorňuje ďalší spôsob prípravy 2-halogénketónov všeobecného štruktúrneho vzorca (42), ktorý je zvlášť výhodný tým, že sa pri ňom použijú kyseliny (45) alebo aktivované karbonylové zlúčeniny, ako sú zlúčeniny (46) ako prekurzory, ktoré sú dostupnejšie než ketóny (44). Kyselina (45) sa prevedie na halogenid kyseliny (46) (L=C1, Br, alebo OCOR39) spracovaním s vhodným halogenačným prostriedkom. Napríklad chlorid kyseliny sa pripraví spracovaním zlúčeniny (45) s oxalylchloridom a s katalytickým množstvom DMF v dichlórmetáne. Chlorid kyseliny sa prevedie na diazoketón spracovaním s trimetylsilyldiazometánom (Aoyama, T. a sp., Tetrahedron Lett. 21: 44614462 (1980)). Vzniknutý diazoketón sa prevedie na 2-haIogénketón všeobecného štruktúrneho vzorca (42) spracovaním s vhodnou minerálnou kyselinou. Napríklad brómketón sa pripraví spracovaním diazoketónu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril (CHjCN), s roztokom 30% bromovodíku v kyseline octovej (Organic Synthesis Collective Vol III, 119, John Wiley and Sons, New York, Ed. Horning E. C.). V alternatívnom prístupe sa kyselina (45) prevedie na zmesný anhydrid (46) spracovaním vhodného chlórformiátu, ako je izobutylfluórformiát alebo ŕerc-butylchlórformiát, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofuran alebo dichlórmetán, v prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolin. Zmesný anhydrid (46) sa prevedie na diazoketón spracovaním s trimetylsilyldiazometánom a prevedením získaného diazoketónu na halogénketón spôsobom opísaným vyššie.
Schéma 2i
Ak po amidovej kopulácii podľa schémy 2e sa vykoná priamo amidinácia, je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R alebo R znamená aminoacylovú alebo aminoiminometylovú skupinu. Kopuláciou kyseliny (13) (alebo zodpovedajúceho chloridu kyseliny, ako je opísané vyššie) s amínom RS1R52NH je možné získať zlúčeninu (130), ktorú je možné previesť na amidín (131). Použitím buď dlhšieho spracovania alebo spracovaním v intenzívnejších podmienkach (napríklad pri vyšších teplotách) s činidlom Lewisova kyselina-amoniak, ako je opísané v schéme lb, je možné amidovú skupinu previesť na aminoiminometylovú skupinu a získať tak bisamidínovú zlúčeninu (132).
Schéma 3a
Kyselinu (13) je možné tiež previesť na amín (47), z ktorého je možné pripraviť sulfonamidy, močoviny a uretány (všeobecný vzorec (I) kde R2 alebo R3 = NR32SO2R31, NHCONR51R52 alebo NHCOR31). Metodika na zavedenie týchto skupín do polohy R2 v zlúčenine všeobecného vzorca (I) je znázornená v schéme 3. Konverziu kyseliny (13) na medziproduktový acylazid je možné vykonať s následným ohrevom uvedeného azidu v prítomnosti alkoholu za podmienok Curtiovho prešmyku a tvorby karbamátového esteru alkoholu. Následnou hydrolýzou karbamátového esteru sa získa amín (47). Medziproduktový acylazid je možné pripraviť kopuláciou kyseliny 13 na hydrazin cez chlorid kyseliny alebo každým iným vhodným spôsobom amidovej kopulácie, ktoré sú opísané pre schému 2e s následnou nitrozáciou získaného hydrazidu ktorýmkoľvek nitrozačným prostriedkom uvedeným v schéme lc pre konverziu zlúčeniny (3)(Rl=NH2) na zlúčeninu 3 (RI=H). Ešte výhodnejšie sa konverzia zlúčeniny (13) na zlúčeninu (47) vykoná spracovaním kyseliny (13) s difenylfosforylazidom v prítomnosti alkoholu, výhodne ferc-butanolu, a bázy, výhodne trietylamínu alebo DIEA, ako je znázornené v schéme 3a, kde vzniknutý tercbutylkarbamát sa ľahko rozloží na soľ amínu (47) kontaktom s kyselinou, výhodne s HC1 alebo s kyselinou trifluóroctovou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je CH2C12. Ďalším spracovaním s bázou, ako je NaOH alebo výhodne K2COj alebo NaHCOj, sa získa voľná báza (47). Spracovaním amínu (47) so sulfonylchloridom R31SO2C1 v prítomnosti zhášača kyseliny, ako je pyridín alebo DIEA, s následnou prípadnou alkyláciou dusíku alkylačným prostriedkom R32L v prítomnosti bázy, ako je K2CO3, DIEA alebo ešte výhodnejšie hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je THF, MeCN alebo CH2C12, sa zavedie do polohy R2 sulfonyaminoskupina (48). Pokiaľ je to nutné, je možné uvedenú transformáciu vykonať pri použití menej reaktívnych sulfonylchloridov v prítomnosti katalyzátora, 4-dimetylaminopyridínu. Podobne spracovaním amínu (47) s izokyanátom R5INCO alebo s s karbamylchloridom R5IR’2COC1 sa do polohy R2 zavedie aminokarbonylaminová skupina (50). Podobne spracovaním amínu (47) s chloridom kyseliny R3ICOC1 sa do polohy R2 zavedie karbonylaminová skupina (52). Konverziou esterov (48), (50) a (52) na amidíny spôsobom opísaným vyššie sa získajú produkty (49), (51) a (53). Ďalšou konverziou acylaminovej sku piny v zlúčenine (53) spôsobom opísaným pre syntézu zlúčeniny (132) je možné do polohy R2 zaviesť iminometylaminoskupinu (54).
Schéma 3b
Zavedenie aminosulfonylovej skupiny (zahrnujúcej monoalkylaminosulfonylové a dialkylaminosulfonové skupiny) do polohy R2 zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné tiež vykonať s použitím východiskovího amínu, ako je amín vzorca (47). Konverziou na sulfonylchlorid spôsobom opísaným autormi Gengnagel, a sp. (U.S. patent č. 3,947,512 (1976)) a spracovaním s amínom R34NH2 s následnou prípadnou alkyláciou dusíku pomocou R35L (za podmienok sulfonylácie alkylácie opísaných pre schému 3a) sa získa zlúčenina (56), ktorá sa spôsobom opísaným vyššie ďalej prevedie na amidíny (57).
Schéma 3c
Okrem spôsobov prípravy znázornených v schéme 3a, je amín (47) tiež možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 3c. Nitrotienylový ester (122) (DelI'Erba, C. a Spinelli, D., Tetrahedron, 21: 1061 (1965), Dell'Erba, C. a sp., J.Chem.Soc, Perkin Trans 2,1779 (1989)) obsahujúci vhodnú odštiepiteľnú skupinu L je možné substituovať aniónom R21 a získať tak medziprodukt (123) . Amín (47) sa potom získa redukciou nitroskupiny. Vhodné reakčné prostriedky na uskutočnenie redukcie nitroskupiny zahrnujú plynný vodík v prítomnosti katalyzátora, ako je kovové paládium alebo platina nanesené na uhlík alebo na síran bárnatý v niektorom z mnohých vhodných rozpúšťadiel, ako je metanol, etanol, etylacetát, DMF alebo THF. Ešte výhodnejšie je možné ako redukčný prostriedok použiť chlorid cínatý v rozpúšťadlách, ako je DMF alebo THF, alebo v prítomnosti HC1 rozpúšťadľa, ako je metanol alebo etanol. Alternatívne je možné použiť kovy ako zinok alebo železo (Stanetty, P. a Kremslehner, M., Heterocycles 48: 259 (1998)).
Schéma 4a
Schéma 4a znázorňuje prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (III) a uskutočnení podľa príkladov 48-48 a 61-77. Amidínovú skupinu u zlúčenín vzorca (60) je možné chrániť chrániacou skupinou P1, ktorú je možné zo zlúčenín (62) a (64) ľahko sňať spôsobmi známymi v odbore (Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991). Napríklad tercbutoxykarbonylovú chrániacu skupinu (BOC) je možné sňať pôsobením silne kyslého prostriedku, ako je chlorovodík vo vhodnom rozpúšťadle, ako v dioxane, alebo kyselinou trifluóroctovou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. Benzyloxykarbonylové skupiny (Cbz) je možné sňať katalytickou hydrogenáciou s použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora v rozpúšťadle, ako je etanol alebo tetrahydrofurán.
V niektorých prípadoch môže P1 tvorit tuhý nosič, ako je polystyrén alebo polyetylénglykolom rúbovaný polystyrén, ktorý je možné pripojiť k amidínovej skupine odštiepiteľnou spojovacou skupinou, ako je 4-(benzyloxy)benzyloxy-karbonyl (pri použití Wangovej karbonátovej živice). Pripojenie amidínu k tuhému nosiču je možné docieliť spracovaním tuhého nosiča obsahujúceho spojovaciu skupinu s vhodnou aktivovanou funkčnou skupinou s amidínom za vhodných podmienok. Napríklad je možné amidín pripojiť k Wangovej živici spracovaním para-nitrofenylkarbonátovej živice s amidínom a s vhodnou bázou, ako je DBU, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF. Ak D znamená OH alebo SH, je možné chránené amidíny (61) alkylovať halogenalifatickými kyselinami s chránenou karboxyskupinou (chrániaca skupina R36), ako je kyselina bromoctová alebo kyselina brómpropionová v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan cézný alebo DIEA, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF za zahrievania, pokiaľ je to potrebné, a získať tak zlúčeniny všeobecného vzorca (62). Ak D znamená ΝΟ2, je možné nitroskupinu pred alkyláciou redukovať pomocou vhodného redukčného prostriedku, ako je chlorid cínatý, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF, alebo katalytickou hydrogenáciou s použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora v rozpúšťadlách, ako je etanol alebo tetrahydrofurán. Ďalšie vhodné karboxylovú skupinu chrániace skupiny sú v odbore dobre známe (Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc. 1991). Napríklad tercbutylester je možné odstrániť pôsobením silne kyslého prostredia, ako je chlorovodík vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dioxán, alebo ako je kyselina trifluóroctová vo vhodnom rozpúšťadle, ako v dichlórmetáne. Benzylester je možné odstrániť katalytickou hydrogenáciou s použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora v rozpúšťadlách, ako je etanol alebo tetrahydrofurán, alebo alkalickou hydrolýzou.
Ak chrániace skupiny P* a R36 v zlúčeninách (62) sú ortogonálne (kde uvedená vlastnosť znamená schopnosť prednostného odstránenia jednej chrániacej skupiny voči druhej), je možné skupinu R36 prednostne sňať a získať tak kyseliny (63). Napríklad keď P1 znamená BOC a R36 znamená OMe, metylester je možné odstrániť spracovaním s bázou, ako je hydroxid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako vodný tetrahydrofurán s tým, že BOC skupina zostane nedotknutá. Ak chrániace skupiny P1 a R36 v zlúčeninách (62) nie sú ortogonálne, odstránia sa obe chrániace skupiny, a amidínovú skupinu je možné chrániť vhodnou chrániacou skupinou, ako je BOC alebo živica s vhodnou funkčnou skupinou. Chránený amidín (63) je možné spracovať s rôznymi amínmi za vhodných podmienok pre amidovú kopuláciu v prítomnosti prostriedkov, ako sú l-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluronium-hexafluórfosfát (HATU) a DIEA za tvorby amidov všeobecného štruktúrneho vzorca (64). Chrániacu skupinu amidínu je možné sňať v prípade použitia BOC ako chrániacej skupiny napríklad spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a získať tak amidíny (65).
Schéma 4b
Schéma 4b znázorňuje špecifický príklad spôsobu podľa schémy 4a. Amidínovú skupinu zlúčeniny (66) je možné mono-chrániť /erc-butyloxykarbonylovou skupinou. Mono-chránený fenoxyamidín (67) je možné alkylovať na fenolické hydroxy skupiny esterom 2-brómoctovej kyseliny a získať zlúčeninu (68). V tomto prípade je možné ester odstrániť účinkom bázy, hydrolýzou vod nou bázou, ako NaOH, a získať tak kyselinu (69). Získanú kyselinu je možné spracovať s rôznymi amínmi v prítomnosti 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l ,1,3,3-tetrametyluronium-hexafluórfosfátu (HATU) a DIEA za tvorby amidov všeobecného štruktúrneho vzorca (70). Použité amíny sú nesubstituované alebo di- alebo mono-substituované alifatické alebo aromatické amíny. V niektorých prípadoch sú použité amíny cyklické amíny, ako je piperazín a piperidín. Amidy (70) sa potom spracujú s kyselinou trifluóroctovou a získajú sa tak amidíny (71). V prípade, keď ester (68) je labilný voči kyslému prostrediu, je možné ho spracovať s kyselinou trifluóroctovou za tvorby amidín-kyseliny (72). Tento amidín je možné potom naviazať na nerozpustný nosič, ako je polystyrén alebo polyetylénglykolom rúbovaný polystyrén cez odštiepiteľnú spojovaciu skupinu, ako je Wangova živica obsahujúca funkčné skupiny, ako je aktivovaná karbonátová skupina, ako je pnitrofenylkarbonát alebo sukcinimidylkarbonát. Všeobecne je možné uvedený spôsob vykonať spracovaním aktivovanej karbonátovej živica s amidínom a s vhodnou bázou, ako je DBU vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF. Kyselina naviazaná na nosiči (73) sa potom spracuje s rôznymi amínmi v prítomnosti 1hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-hexafluórfosfátu (HATU) a DIEA, čím sa získajú amidy. Získané amidy sa potom odštiepia z tuhého nosiča spracovaním s kyselinou trifluóroctovou a pripravia sa tak zlúčeniny všeobecného vzorca (71).
t
Schéma 5
Schéma 5 znázorňuje spôsob syntézy amidínov obsahujúcich disubstituované tiazoly zahrnujúcich zlúčeniny, kde R2 znamená skupinu vzorca (II) a oba substituenty R a R neznamenajú vodík. Ketoamid (74) je možné previesť na monobrómketoamid spracovaním s brómom v kyseline octovej. Tiazoly (76) sa pripravia reakciou brómketoamidu so zlúčeninou všeobecného vzorca (10) za vhodných podmienok, výhodne za zahrievania zmesi v DMF alebo v acetóne. Amidíny (77) sa pripravia zahrievaním zlúčeniny (76) v toluéne s trimetylalumíniom a chloridom amonným. Amidíny (77) sa potom spracujú so silnou kyselinou, ako je HC1, a získajú sa tak kyseliny (78). Amidíny (78) sa podľa jed ného spôsobu chránia vhodnou chrániacou skupinou, ako je BOC a získajú sa zlúčeniny (79). Chránené amidíny (79) sa spracujú s rôznymi amínmi za podmienok vhodných pre kopuláciu, ako v prítomnosti HOAt. HATU a DIEA za tvorby rôznych amidov. Amidínovú chrániacu skupinu potom je možné odstrániť napríklad v prípade použitia BOC ako chrániacej skupiny spracovaním s kyselinou trifluóroctovou vo vhodnom rozpúšťadle, ako v dichlórmetáne, čím sa získajú amidíny (80). Podľa druhého spôsobu je možné amidíny (78) zachytiť na vhodný nerozpustný nosič, ako je polystyrén alebo polyetylénglykolom rúbovaný polystyrén, cez odštiepiteľnú spojovaciu skupinu, ako je Wangova živica obsahujúca aktivovaný karbonátový ester, ako je p-nitrofenylkarbonát alebo sukcinimidylkarbonát, za vzniku zlúčeniny (81) naviazanej na živicu. Kyselinu (81) naviazanú na živicu je možné spracovať s rôznymi amínmi za podmienok vhodných pre kopuláciu ako v prítomnosti HOAt, HATU a DIEA za tvorby amidov. Uvedené amidy je možné potom z tuhého nosiča odštiepiť spracovaním s kyselinou trifluóroctovou a získať tak amidíny (80).
Schéma 6a
Schéma 6a znázorňuje prípravu zlúčenín podľa príkladov 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150 a 151. Zlúčeniny podľa vynálezu v tomto prípade zodpovedajú tým zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená skupinu vzorca (II) a kde Ar znamená tiazol a R37 a R38 (R8 a R9 vo vzorci (II)) znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná. Spôsob vychádza z 2,5-dibrómtiofénu (90), ktorý sa spracuje s lítiumdiizopropylamidom a potom s R2IL, kde L znamená odštiepiteľnú skupinu, výhodne halogén, mesylát, tosylát alebo metylsulfát, ešte výhodnejšie jódmetán alebo metylsulfát, spôsobom podľa autorov Kano, a sp., Heterocycles 20 (10): 2035 (1983), sa získa zlúčenina (91). Zlúčeninu (91) je možné spracovať s vhodnou bázou, výhodne s alkyllítiom, ako je butyllítium, sek.butyllítium alebo /erc-butyllítium, výhodnejšie butyllítium, následne s plynným oxidom uhličitým a konverziou získanej karboxylátovej soli na voľnú kyselinu pomocou minerálnej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej. Konverziu na ester (21) je možné vykonať cez prípravu chloridu kyseliny pomocou oxalylchloridu a spracovaním získaného me67
O T dziproduktového chloridu kyseliny s alkoholom R vo vhodnom rozpúšťadle výhodne v dichlórmetáne, s vhodnou bázou, výhodne s pyridínom. Zlúčeninu (21) potom je možné spracovať s kyanidom meďným v dimetylformamide pri teplote spätného toku a získať tak zlúčeninu (9). Zlúčeninu (9) je možné spracovať s plynným sírovodíkom vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v metanole s obsahom vhodnej bázy, výhodne s trietylamínom, a získa sa tak zlúčenina (10). Zlúčeninu (10) je potom možné spracovať s vhodným ketónom, v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu, výhodne halogén, mesyl alebo tosyl, najvýhodnejšie bróm, vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote spätného toku, výhodne v acetóne, dimetylformamide, dimetylacetamide, metyletylketóne, alebo v inom aprotickom polárnom rozpúšťadle, najvýhodnejšie v acetóne a získať zlúčeninu (92). Zlúčenina (92) sa potom spracuje s vhodným reakčným prostriedkom, výhodne s alumíniumamidovým reakčným prostriedkom za zisku amidínu (93).
Schéma 6b
Schéma 6b znázorňuje prípravu zlúčeniny podľa príkladu 144, ktorá zodpovedá zlúčenine, v ktorej R2 je skupina vzorca (II) a kde Ar znamená tiazol a R8 a R9 (R37 a R38 v schéme 6b) znamenajú fenyl, ktorý môže byť prípadne substituovaný. S použitím 2,5-dibrómtiofénu (90) ako východiskovej zložky a jeho spracovaním s butyllítiom sa získa anión, ktorý podlieha prešmyku (Kano, S., a sp., Heterocycles 20: 2035 (1983)). Zavedením plynného oxidu uhličitého a konverziou získanej karboxylátovej soli na voľnú kyselinu pomocou minerálnej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej, sa získa kyselina (94). Konverziu na ester (95) je možné vykonať prípravou chloridu kyseliny s použitím oxalylchloridu a spracovaním medziproduktového chloridu kyseliny s alkoholom R23-OH vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne s vhodnou bázou, výhodne s pyridínom. Zlúčeninu (95) je potom možné spracovať s kyanidom meďným v dimetylformamide pri teplote spätného toku a získať tak zlúčeninu (96). Zlúčeninu (96) je možné spracovať s plynným sírovodíkom vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v metanole s obsahom vhodnej bázy, výhodne s trietylamínom, a získa sa tak zlúčenina (10). Zlúčeninu (10) je potom možné spracovať s vhodným ketónom, v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu, výhodne ha logén, mesyl alebo tosyl, najvýhodnejšie bróm, vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote spätného toku, výhodne v acetóne, dimetylformamide, dimetylacetamide, metyletylketóne, alebo v inom aprotickom polárnom rozpúšťadle, najvýhodnejšie v acetóne a získať zlúčeninu (98). Zlúčenina (98) sa potom spracuje s vhodným reakčným prostriedkom, výhodne s alumíniumamidovým reakčným prostriedkom (A1(CH3)3/NH4C1) za zisku amidínu (99).
Schéma 7a
Schéma 7a znázorňuje prípravu zlúčenín, v ktorých R2 znamená skupinu vzorca (II) a Ar znamená tiazol-4-yl. Ako je v schéme znázornené, kyseliny (13) je možné previesť na ich chloridy kyselín spracovaním s oxalylchloridom za katalýzy dimetylformamidom v dichlórmetáne, alebo použitím tionylchloridu, buď v čistom stave alebo v organickom rozpúšťadle, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Potom sa získané zlúčeniny homologujú na požadované a-halogénketóny (100) postupným spracovaním s trimetylsilyldiazometánom a bromovodíkom. Alternatívne je možné miesto trimetylsilyldiazometánu použiť diazometán (generovaný z Diazaldu®, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Konverziu zlúčeniny (13) na zlúčeninu (100) je možné tiež vykonať spôsobom odvodeným zo syntézy zlúčeniny (42) zo zlúčeniny (46).
Alfa-halogénketóny (100) sa potom nechajú reagovať s vhodnou tiomočovinou (schéma 7b) alebo s tiamidovým derivátom v organickom rozpúšťadle, výhodne v acetóne alebo v dimetylformamide pri 70 °C, čím sa získajú 2-aminotiazoly alebo tiazoly (101).
Tiazoly (101) je potom možné spracovať alumíniumaminovým činidlom (A1CH3)3/NH4C1) pripraveným pri teplote miestnosti reakciou trimetylalumínia s chloridom amonným v organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne. Získaný ester potom je možné previesť na amidíny (102) pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote vyššej než 80 °C.
Schéma 7b
Podľa schémy 7b je možné amíny (110) (alebo ich hydrochloridové soli) previesť na ich zodpovedajúce mono-substituované tiomočoviny (metán-1tiony) (112) ich spracovaním s tiofosgénom za tvorby zodpovedajúcich medziproduktových izotiokyanátov (111). Výhodné uskutočnenie zahrnuje spracovanie amínu s tiofosgénom v dvojfázovom systéme rozpúšťadiel tvorenom halogénovaným rozpúšťadlom, ako je chloroform, a vodnou fázou, ktorou je nasýtený hydrogénuhličitan sodný. Alternatívne je možné uvedenú reakciu vykonať spracovaním zlúčeniny (110) s bráneným amínom a tiofosgénom ako s trietylamínom alebo diizopropyletylamínom v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofuran alebo dichlórmetán. Ďalšia alternatíva prípravy izotiokyanátov (111) zahrnuje priame spracovanie primárnych amínov a sírouhlíku v pyridíne s dicyklohexylkarbodiimidom (Jochims, Chem. Ber. 101: 1746 (1968)).
Izotiokyanáty (11 1) je možné previesť na tiomočoviny (112) spracovaním s roztokom amoniaku v alkohole, výhodne 2 M amoniaku v metanole alebo v etanole, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšených teplotách (>70 °C). Alternatívne je možné tiomočoviny (112) pripraviť priamo z vhodnej močoviny (alebo z tioamidu vhodného amidu, kde R8 znamená alkylovú alebo arylovú skupinu) spracovaním s Lawessonovým činidlom (Lawesson, S.-O., a sp., Bull. Soc. Chim. Belg. 87: 223, 293 (1978)).
Schéma 8
Schéma 8 znázorňuje prípravu zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých R2 znamená skupinu vzorca (II) a Ar znamená tiazolovú skupinu a R37 a R38 znamenajú fenylovú skupinu, ktorá môže byť ďalej substituovaná sulfonylaminovou alebo karbonylaminovou skupinou. Východiskový tioamid (10) sa spracuje 2-halogenacetofenónom substituovaným nitroskupinou, kde halogén znamená chlór, bróm alebo jód, výhodne bróm, pri teplote spätného toku vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v rozpúšťadle zahrnujúcom acetón, dimetylformamid, dimetylacetamid, metyletylketón, alebo ďalšie polárne aprotické rozpúšťadlá, najvýhodnejšie v acetóne. Redukciu nitroarylovej zlúčeniny (113) je možné vy konať pomocou vhodného redukčného prostriedku, výhodne chloridu cínatého, chloridu titanatého, chloridu železitého, kovového lítia, kovového sodíku, katalytickou hydrogenáciou s použitím platinového alebo paládiového katalyzátora, a najvýhodnejšie pomocou 20% vodného roztoku chloridu titanitého. Acyláciu anilínu (114) je možné vykonať vhodnou acyl-zlúčeninou R42L, kde L znamená halogén, výhodne chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne obsahujúcom bázu, výhodne pyridín, N-metylmorfolin alebo diizopropyletylamin. Alternatívne je možné acyláciu anilínu (114) vykonať aktivovanou karboxylovou kyselinou R42COL, kde L znamená hydroxyskupinu aktivovanú dicyklohexylkarbodiimidom, etyl-3-(dietylamino)-propylkarbodiimidom (EDAC), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumhexafluórfosfátom (HATU) alebo pentafluórfenylom. Sulfonyláciu anilínu (114) je možné vykonať vhodným sulfonylchloridovým derivátom R41SO2L vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne obsahujúcom bázu, výhodne N-metylmorfolin, diizopropyletylamín alebo pyridín, najvýhodnejšie N-metylmorfolin, s katalyzátorom kondenzácie, výhodne dimetylaminopyridínom (DMAP) alebo bez neho. Amidínáciu zlúčenín (115) a (117) je možné vykonať pomocou vhodného reakčného prostriedku, výhodne alumíniumamidovým prostriedkom (A1(CH3)3/NH4C1).
Schéma 9
Schéma 9 znázorňuje prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých jeden z R5 a R6 neznamená vodík. Amidíny (5) sa prevedú na amidoximy (119) zahrievaním s hydroxylamínom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol. Kyanoamidíny (120) sa pripravia zahrievaním amidínov (5) s kyanamidom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol (Huffman K.R. a Schaeffer F., J.Amer.Chem.Soc.28:1812 (1963). Alternatívne je možné zlúčeninu (5) zahrievať s amínom, ako je metylamín a získať tak N-alkylované amidíny (121).
Schéma 10
Schéma 10 znázorňuje prístup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých X=S alebo O, R2=arylamino, R3=alkyltio, aralkyltio, aryltio, alkyloxy, aralkyloxy, aryloxy, alkylamino, dialkylamino, aralkylamino, diaralkylamino, arylamino alebo diarylamino, Y = väzba a Z = NR5R6.
Aminotiofény (47) (vzorec (I), kde X=S alebo O; R2=NH2) je možné nechať reagovať s kyselinou arylboritou (R56B(ORS8)2, R58=H) alebo s esterom kyseliny arylboritej (R56B(OR58)2, R58=alkyl), v prítomnosti katalyzátora na báze medi, výhodne v prítomnosti octanu mednatého, a amínovej báze, ako je trietylamín alebo pyridín (Chán, D. M. T. a sp., Tetrahedron Lett. 39: 2933 (1998)) za vzniku tienylarylamínu (124). Konverzia esteru na amidín (125) sa vykoná spôsobom opísaným vyššie pre schému lb.
Schéma 1 1
Ďalší spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu v ktorých R2=arylamino alebo alkylarylamino a alkylamino a kde R3, Y a Z majú význam uvedený pre schému 10 je znázornený v schéme 11, podľa ktorého sa medziprodukt (2) (R2i=R3, L=odštiepiteľná skupina) aminuje spôsobmi známymi v odbore. (Viď napr.: Ahman, J. a Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett. 38: 6363 (1997) a Wolfe, J. P. a Buchwald, S. L., Tetrahedron Lett. 38: 6359 (1997). Prehľadné práce viď: Frost, C. G a Mendonca, P., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 : 2615 (1998) a Wolfe, J. P. a sp., Acc. Chem. Res. 31: 805 (1998)). Zlúčeninu (2) je možné spracovať s anilínom R56R57NH (R56=aryl, R57=H alebo alkyl) v prítomnosti paládiového katalyzátora, výhodne paládiového ligandu a bázy, za tvorby zlúčeniny (127). Vhodné katalyzátory zahrnujú viacero Pd(0) alebo Pd(II) solí, ako je tetrakis(trifenylfosfino)paládium(0), dichlórbis-(acetonitril)paládium(II) alebo výhodne octan paladnatý alebo tris(dibenzylidénacetón)dipaládium. Najvhodnejšie ligandy pre každú jednotlivú reakciu sú často závislé na druhu zlúčeniny a sú podrobne opísané vo vyššie uvedených citovaných prácach, ale môžu zahrnovať 1,1'- bis(difenylfosfino)ferocén (DPPF), l-[2-(difenylfosfino)ferocenyljctylmetyléter (PPF-OMe), alebo výhodne 2,2'-bis(difenylfosfino)
1,1 '-binaftyl (BINAP). Vhodné bázy zahrnujú /erc-butoxid sodný alebo výhodne uhličitan cézny alebo fosforečnan draselný. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú DMF, dioxán, dimetoxyetán alebo výhodne toluén. Konverzia esteru na amidín (128) sa vykoná spôsobom opísaným vyššie v schéme lb.
Schéma 12
Zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R2=alkylamino a R3, Y a Z majú význam opísaný v schéme 10, sa pripravia spôsobom znázorneným na schéme 12 spôsobom, ktorý sa zaháji redukčnou alkyláciou amínu (47) s aldehydom R59CHO alebo ketónom R59COR60 v prítomnosti niektorého z mnohých redukčných prostriedkov zahrnujúcich tetrahydroboritan sodný, kyanotrihydroboritan sodný alebo výhodnejšie, sodnú alebo tetralalkylamóniovú soľ triacetoxyhydrogenboritan sodný, čím sa pripraví zlúčenina (129) . Vhodné rozpúšťadlá závisia na použitom redukčnom prostriedku a zahrnujú alkohol, ako metanol, etanol alebo izopropanol, alebo rozpúšťadlá, ako je THF alebo dichlórmetán. Konverzia esteru na amidín (130) sa opäť vykoná spôsobom opísaným vyššie pre schému lb.
Schéma 13
Schéma znázorňuje prístup na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých R2 znamená 2-tiazolylamino a R3, Y a Z majú význam opísaný v schéme 10. Uvedeným spôsobom sa najprv amín (47) prevedie na tiomočovinu (131) jedným z viacerých spôsobov opísaných v schéme 7b. Ďalšou reakciou tiomočoviny s ketónom obsahujúcim odštiepiteľnú skupinu R37COCH(L)R38, výhodne 2-halogénketónom, ako je opísané v schémach 2f, 2g alebo 2h, sa získajú tiazolylaminotiofény (132), ktoré sa potom prevedú na zodpovedajúce amidíny (133) spôsobmi opísanými vyššie pre schému lb.
Schéma la
X = O, S
W = CN, COOH, CONH2, CO2Rm L = Br
Schéma lb
Z = H, alkyl
Z*NR‘R* Z«KR*R‘
W-COOH (COCI)j putom , Ra OH / (PtfíbO CHjNjZ R“ « M«) 7 / W« CH, CONH, CO,Ra
AI(CH,h t KH.CI ' toluén I Λ alclfj \w»CN
W«CN \HCWR“OH
R* alkyl, aryt, aralkyl X AJ(CHjh/R‘R*NH \ Toluán I & \
Al(CH,h
KK4CI - u Toluan. '&
R* « Rs «· H
O
R
Schéma lc
CS, * RuCH^ta * RH. ♦ WCMjL r“-CH, COjR“, CONH, R“ «CH. CO,Ra W*CN, CO,Ra. CONH, L * CI. Br, 1, 01*. QMs. OH
WCHjSH
138
R12 «Ch x-s
R1’ ·= SR*
R' - OH, NH,
W « CH. CONH,, CO,R“
Schéma Id diazotizácia.
R' « HH,
Ra
X-S R’· H
R2’ = H x = o, S L S Br
L = Br WsCN, COOH,
CONH2i COzR23
Schéma 2a
R21
Schéma 2b
COOH
COOH (COCl), COCHjNHj prípadná alkyl ácia s bázou/ R!’Ĺ
M (COCI),
2) RMCOCH(Rn)HH2
COOH
AlfCHih/NK«Cl Toluén
L = Ci. Br, I, OM*. OT*.
alebo l.awcssonovo činidlo
Schéma 2c
CHjN, R« /
(Rn « Me) fy-Br
or (COCI), R°OH
^rtOiTíz X *> 0. S W« COOH □ 21
L » Cl, Br, I. OTI
NH, / HH*CI
1) MNj
2) Hj/Pd(CU)
HCI
R“COKHM
Schéma 2d
R2’ Br 1. bax.D* R21 ,Sn(R“)a
w (Ch5)3SnCI
Q 2. ICHjhSiCHH,
T or, 1
1 w RnUbai J. (^^x,ORa
W = COOH
X = S, 0 22 (R“ = Ma)
2
R«l, (n =1-2)
PdtPPhjk
DMF, 120’C
L = Br, I, OTf
R41 = aryl, hetsroaryl, alty t, vinyl
keď n = 2 R44 = aryl, hetero-aryl
R^BCOHfe Pd(PPh3)* DMF, 90“C K2COj
Hl
Schéma 2e
Schéma 2f
HtS/MaOH trietylamín i
Schéma 2g
R“ ✓
L = halogén
Schéma 2h
R37COOH----------»- R37COL
45 46 L = Cl, Br r38 = h
L = Cl, Br, OCOR39 (R39 = iBu, tBu) L = Cl, Br
Schéma 2i
x « h. o. s
Schéma 3a
HH
Schéma 3b
HCI/HaKOj/ CuSOJHaHSOj 47 —---------*·
1) runh2
2) R1,Ubaia (optlonal)
AUCHjJj/NH^CI Toluon</A
Schéma 3c
x = o, s
L = CI, Br, I, OTs, OMs
Schéma 4a
D « OH. SH. NOi
X S. O M
P1 a R1,1 sa odstránia chrániaca (P‘) skupina sa zavedie
HOAT κ
MATU HM OUF V
H
Hl
Schéma 4b
BrCHjCOR14 CilCO,
DMF, 70’C
R^-OBu1, OMe
. 68
When Ru OMe
NaOH, THF
When Rm OBu* 50%TFA/DCM 2%H,0
OBU, DMF
Schéma 5
Schéma 6a
1) LOA, -78”C. __________ž) R21-t_______________ L = Ct, Br, 1, OWx. OT1, OSO2OM·
1) baa», -78°C_________
2) R21 -l.
L = Cl, Br, I. OM*. OTi, OSOjOMe
W-COOH Ľ-Br
W»COOH L-Br
Schéma 6b
1) Butyllithium, ΤΒ'Ό.
2) corfg)
3) 6N HCI (aq>
1) (COCI)j. CHjCIj, DMF
2) RU-OH. Pyridine
CuCN, DMF. reflux
O—Ra
O—R22
Rm - Me. I-Pr
HjS.TEA, MeOH h2n o—r2J
AI(CH0j. NH*CI toluene. reflux
Schéma 7a
acetóne or DMF 70°C
Schéma 7b
liofbsgénj z CHCIy sať d. NaHCOj s II c s NHj -rozpúšťadlo
II H
H2NR ---
111 112
110
Schéma 8
Schéma 9
Schéma 10
o 47 x = o, s
R17 = H
R57 ·· H
Schéma 11
L « Cl, Br, I, OSOjCF,
Schéma 12
Schéma 13
AKCHjJj / _NH^CI Toluéne/δ **
ΗΛ
NH 133
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4- [4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Trimetylalumínium (2,0 M v toluéne, 2 ml) sa pridá po kvapkách počas 10 min k suspenzii chloridu amónneho (216 mg) v toluéne (2 ml), a reakčná zmes sa mieša pri 0 °C v atmosfére N2. Ihneď po zmiernení vývinu plynu sa zmes mieša 30 minút pri 25 °C a po rozpustení väčšiny pevného podielu sa v jednej dávke pridá metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)(l,3-tiazol- 2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (100 mg, Maybridge Chemical Co., Cornwall, U.K.). Tento roztok sa postupne zahreje počas 1 hodiny až na teplotu spätného toku. Po 2,5 hodinách zahrievania pri teplote spätného toku sa reakčná zmes nechá vychladnúť na 25 °C a vleje sa do intenzívne miešanej kaše silikagélu (2 g) v CHClj (20 ml). Za 20 minút sa tuhé podiely oddelia filtráciou pomocou odsávania a premyjú sa MeOH (3 x 10 ml). Spojené filtráty sa odparia do sucha a zvyšný žltý tuhý podiel sa spracuje chromatografiou na tenkej vrstve a získa sa tak ΊΊ mg 4-[(4-chlórfenyl)(tiazoI-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu vo forme žltej tuhej hmoty. ’H NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 7,55-7,59 (m, 1H), 8,04-8,13 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,2 (br s, 4H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre C15H12CIN3S3 365,9 (M+H), zistené 366,9.
Príklad 2
5- metyltiotiofén-2-karboxamidín
Do suchej nádobky pre objem 2 drachiem (7,4 ml) sa vnesie 5-(metyltio)tiofén-2-karbonitril (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK). K tomu sa pridá nasýtený roztok HC1 v bezvodom MeOH (4 ml). Nádobka sa potom tesne uzavrie a zmes sa mieša 24 hodín. Potom sa nádobka ochladí v ľadovom kúpeli, otvorí sa a prebubláva sa N2, aby sa odstránil rozpustený HCI.
Rozpúšťadlo sa potom odstráni za zníženého tlaku, získaný zvyšok sa suší vo vysokom vákuu 24 hodín. Potom sa do fľaštičky pridá metanolický roztok amoniaku (2 M NH3 v MeOH) a zmes sa mieša 3 dni. Potom sa metanol odstráni vo vákuu a zo získaného zvyšku sa preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve získa vo forme žltej tuhej hmoty 5-metyltiotiofén-2-karboxamidín. ’H-NMR (DMSO-d6: 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 7,22 (d, J=3,8 Hz), 7,95 (br d, J=3,33 Hz, 1H), 9,4 (br s, 4H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre C6H8N2S2, 172,3 (M+H), zistené 173,0.
Príklad 3
5-Metyltio-4-fenyltiofén-2-karboxamidín
Metyl-5-metyltio-4-fenyltiofén-2-karboxylát (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 a získa sa tak 50 mg 4-fenyl-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu vo forme špinavo bielej tuhej hmoty. *H-NMR (DMSO-de; 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 7,39-7,60 (m, 5H), 8,27 (s, 1H), 9,2 (br s, 4H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre Ci2H|2N2S2 248,4 (M+H), zistené 249,0.
Príklad 4
4-[4-(2,4-Dichlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltio-tiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[4-(2,4-dichlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa 60 mg 4-(4-(2,4dichIórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu vo forme žltej tuhej hmoty. ’H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 7,6 (dd, J=2,2 a 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,6 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre C15H1 iNjSjCh, 400.0 (M+H), zistené 400,1.
Príklad 5
4-(4-metyl-(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-(4-metyl-(l ,3-tiazol-2-y 1))-5-mety l-tiotiofén-2-karboxy lát (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 1 a získa sa tak 40 mg of 4-(4-metyltiazol-2yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu vo forme žltej tuhej hmoty. ’H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 2,43 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 8,28 (s, III). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre Ci0HhN3S3 270,0 (M+H), zistené 270,1.
Príklad 6
a) metyl-5-metyltio-4-(4-(2-naftyl)(l ,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxylát
Metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (40 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) sa podrobí reakcii s 2-bróm-2'-acetonaftonom (1,1 ekv.) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 13 stupni (a) a získa sa 40 mg metyl-5-metyltio-4-(4-(2-naftyl)(l, 3-tiazol-2yl))tiofén-2-karboxylátu. ’H-NMR (CDC13/CD3OD; 300 MHz) δ 3,71 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,84-7,99 (m, 3H), 8,08 (dd, J=1,75 Hz a 8,6 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
b) 5-Metyltio-4-(4-(2-naftyl)(l, 3-tiazol-2-yl))tiofén-2- karboxamidín
Metyl-5-metyltio-4-(4-(2-naftyl)(l, 3-tiazol-2-yl))-tiofén-2-karboxylát, (40 mg) pripravený vyššie uvedený spôsobom sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 1 a získa sa 30 mg 4-[4-(naft-2-yl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín. ’H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 2,83 (s, 3H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,95-8,01 (m, 2H). 8,05 (d, J=8,6 Hz. 1H), 8,24 (dd, J = 1,69 Hz a 8,6 IIz, 1H),
8,4 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). Hmotnostná spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica , m/z): vypočítané pre C19H15N3S3 382,1 (M+H), zistené 382,0.
Príklad 7
5-metyltio-4-[4-(4-fenylfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid
a) 5-metyltio-4-[4-(4-fenylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylát mg (0,109 mmol) metyl 4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 2 ml acetónu pre syntézu. Potom sa pridá 4'-fenyl-2-brómacetofenon (33 mg, 0,120 mmol; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a roztok sa zahrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhý podiel sa odfiltruje a premytím metanolom a vysušením vo vákuu sa získa 30 mg (65% výťažok) metyl 5-metyltio-4-[4-(4-fenylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylátu. ‘H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 8,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,8 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C22H16NO2S3, 423,0 (M+H), zistené 424,4.
b) 5-metyltio-4-4-(4-fenylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)-tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
K miešanej suspenzii 0,473 mmol (25 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific Pittsburgh, PA) v 2 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 237 μΐ (0,473 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa k roztoku pridá 20 mg (0,0473 mmol) metyl-5mety 11 io-4[4-(4-fenyl fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše tvorenej 500 mg oxidu kremičitého v 10 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do lievika vybaveného fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CH2C12 a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na doske oxidu kremičitého 1 mm na preparáciu s použitím roztoku 10 % metanol/CH2C12 ako elučného prostriedku a získa sa tak 10 mg (53% výťažok) 5-metyltio-4-[4-(4-fenylfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C21H17N3S3, 408,1 (M+H), zistené 408,0.
Príklady 8 a 9
4-[4-(3-metoxyfeny 1)(1,3-tiazol-2-y 1))-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid a 4-[4-(3-hydroxy fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-4-[4-(3-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát mg (0,133 mmol) metyI-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 2 ml acetónu pre syntézu. Potom sa pridá 3'-metoxy-2-brómacetofenon (0,155 mmol, 36 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok sa zahrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší sa vo vákuu. Prečistením tuhého podielu na doske oxidu kremičitého o hrúbke vrstvy 1 mm s použitím zmesi 25 % etylacetát/hexán sa získa 31 mg (63% výťažok) metyl-4-[4-(3-metoxyfenyl)-( 1,3tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2- karboxylátu.
b) 4-4-(3-m etoxyfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidinhydrochlorid a 4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid
K miešanej suspenzii 0,821 mmol (44 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 2 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusí97 ku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 411 μΐ (0,821 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa k roztoku pridá 31 mg (0,0821 mmol) metyl-4-[4-(3-metoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše tvorenej 500 mg oxidu kremičitého v 10 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do lievika vybaveného fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CHíCh a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na doske oxidu kremičitého 1 mm na preparáciu s použitím roztoku 10 % metanol/Cl^Ch ako elučného prostriedku a získa sa tak 4,2 mg (15% výťažok) 4-[4-(3-metoxyfenyl)(l,3tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2- karboxamidínhydrochlorid a 4,2 mg (15% výťažok) 4-[4-(3-hydroxy fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. 4-[4-(3-metoxyfenyl)(l ,3- tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid:
’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C16H15N3OS3, 361,5 (M+H), zistené 362,2.
4- [4-(3-hydroxy fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid: ’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,26-7,51 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C15H13N3OS3, 347,5 (M+H), zistené 348,0.
Príklad 10
5- Metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-5-metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))- tiofén-2-karboxylát mg (0,133 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 2 ml acetónu pre syntézu. Potom sa pridá 2-brómacetofenon (0,133 mmol, 27 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok sa zahrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší sa vo vákuu. Prečistením tuhého podielu na doske oxidu kremičitého o hrúbke vrstvy 1 mm s použitím zmesi 25 % etylacetát/hexán 46 mg (90% výťažok) mmol) metyl-5-metyltio-4-(4-fenyl-( 1,3-tiazol-2-yl))-tiofén-2-karboxylátu.
b) 5-metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))-tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid
K miešanej suspenzii 1,32 mmol (71 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 2 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 662 μΐ (0,821 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa k roztoku pridá 46 mg (0,133 mmol) metyl-5-metyltio-4-(4-fenyl)-(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše tvorenej 500 mg oxidu kremičitého v 10 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do lievika vybaveného fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CH2Cl2 a zahustí sa. Surový produkt sa na stĺpci 2 g oxidu kremičitého SPE s použitím roztoku 10 % metanol/CHzCh ako elučného prostriedku a získa sa tak 32,5 mg (75% výťažok) 5-metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 8,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 7,37-7,53 (m, 3H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C15H13N3S3, 331,5 (M+H), zistené 332,1.
Príklad 11
5-Metyltio-4-[4-(4-nitrofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) metyl-5-mety ltio-4-[4-(4-nitrofeny 1)( 1,3-tiazol-2-yl)] tiofén-2-karboxylát mg (0,141 mmol) metyI-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 2 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-4'-nitroacetofenónu (0,155 mmol, 38 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok sa zahrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhý podiel sa odfiltruje a premyje sa metanolom a vysuší sa vo vákuu. Potom sa surový produkt rozpustí v CH2CI2 a pridá sa 0,141 mmol N-(2-merkapto)aminoetylpolystyrénovej živice (Calbiochem, San Diego, CA; 1,28 mmol/g ; 110 mg) a mieša sa cez noc. Potom sa roztok odfiltruje, zahustí sa a vysušením sa získa 60 mg (90% výťažok) surového metyl-5-metyltio-4-[4- (4-nitrofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylátu.
b) 5-metyltio-4-[4-(4-nitrofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid
K miešanej suspenzii 1,66 mmol (90 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 2 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 830 μ1(1,66 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa k roztoku pridá 60 mg (0,166 mmol) 5-metyltio-4-[4-(4-nitrofenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše tvorenej 500 mg oxidu kremičitého v 10 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do lievika vybaveného fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CFhCb a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na doske oxidu kremičitého hrúbky 1 mm na preparáciu s použitím roztoku 10 % metanol/CH^Ch ako elučného prostriedku a získa sa tak 12 mg (19% výťažok) 5-metyltio-4-[4- (4-nitrofenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. *H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,58 (s, IH), 8,32-8,33 (m, 4H), 8,24 (s, IH), 2,83 (s, 3H). Hmotnostné spek
100 trum (MALDI-TOF, CHCA matrica m/z): vypočítané pre C15H12N4O2S3, 376,5 (M+H), zistené 377,3.
Príklad 12
4-[4-(3,4-etyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-4-(4-(2H,3H benzo-[3,4-e]-l,4-dioxin-6-yl)-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát mg (0,162 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U.K.) sa rozpustí v 2 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 1-(2H,3H-benzo[e]-l ,4-dioxin-6-yl)-2-brómetan-l-ôn (0,162 mmol, 42 mg, Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) a roztok sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť a mieša sa 2 dni potom sa reakčný roztok zahustí vo vákuu. Surový produkt sa rozpustí v 50 ml CH2CI2 a rozdelí sa medzi 50 ml 1 N NaOH (vodného). Získaná organická vrstva sa vysuší síranom sodným a zahustením vo vákuu sa získa 60 mg (90% výťažok) metyl-4-[4-(3,4-etyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-(4-(3,4-etyléndioxy fény l)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin hydrochlorid
K miešanej suspenzii 1,62 mmol (86 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 2 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 810 μΐ (1,62 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa k roztoku pridá 60 mg (0,162 mmol) 4-(4-(3,4-etyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše tvorenej 500 mg oxidu kremičitého v 10 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje
101 do lievika vybaveného fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CH^Ch a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na doske oxidu kremičitého hrúbky 1 mm na preparáciu s použitím zmesi 10 % metanol/CH2CÍ2 ako elučného prostriedku a získa sa tak 47 mg (75% výťažok) 4-[4-(3,4-etyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]tiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. ’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,56 (d, J=2 Hz, IH), 7,50 (dd, J=2,l Hz a 8,4 Hz, IH), 6,89 (d, J=8,4 Hz, IH), 4,28 (s, 4H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C17H15N3O2S3, 389,5 (M+H), zistené
390,1.
Príklad 13
4-[4-(4-metoxyfenyl)(l .S-tiazol-^-yljJ-S-metyltiotiofén-ž-karboxamidínhydrochlorid
a) metyl-4-[4-(4-metoxy fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát mg (0,122 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 1,2 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-4'-metoxyacetofenón (0,146 mmol, 28 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhé zložky sa odfiltrujú, premyjú sa metanolom a vysušením vo vákuu sa získa 46 mg (90% výťažok) metyl-4-[4-(4-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(4-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin hydrochlorid
K miešanej suspenzii 1,22 mmol (66 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 2 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 612 μΐ (1,22 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 30 minút pri
102 °C a potom sa k roztoku pridá 46 mg (0,122 mmol) 4-[4-(4-metoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše tvorenej 500 mg oxidu kremičitého v 10 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do lievika vybaveného sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CH2C12 a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na doske oxidu kremičitého hrúbky 1 mm na preparáciu s použitím roztoku 10 % metanol/CP^Ch ako elučného prostriedku a získa sa tak 32 mg (73% výťažok) 4-[4-(4-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,98 (d, J=7 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,01 (d, J=5 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C16H15N3OS3, 362,0 (M+H), zistené
362,2.
Príklad 14
4-[4-(3,4-propyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltio-tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-4-[4-(3,4-propyléndioxyfenyl)tiazoI-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát mg (0,170 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 5 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 3',4'-propyléndioxy-2-brómacetofenon (0,170 mmol, 28 mg, Aldrich Chemical Co.) a roztok sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhé zložky sa odfiltrujú a prečistením na doske oxidu kremičitého na preparáciu o hrúbke vrstvy 1 mm s použitím zmesi 20 % etylacetát/hexán ako elučného prostriedku a vysušením vo vákuu sa získa 42 mg (59% výťažok) metyl-4-[4-(3,4-propyléndioxyfenyl)tiazoI-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
103
b) 4-(4-(3,4-propyléndiox y fenyl)tiazol-2-yl]-5-met y ltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
K miešanej suspenzii 1,01 mmol (54 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 2 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 510 μΐ (1,22 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 30 minút pri 0 °C a potom sa k roztoku pridá 42 mg (0,101 mmol) metyl-4-[4-(3,4-propyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše tvorenej 500 mg oxidu kremičitého v 20 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do lievika vybaveného sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CH2C12 a zahustením sa získa 20 mg (50% výťažok) 4-(4-(3,4-propyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. ’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=2,2 Hz a 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,19-4,28 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C18H17N3O2S3, 404,1 (M+H), zistené 404,1.
Príklad 15
5-metyltio-4-(4-(2-tienyl)(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidínacetát
a) 2-bróm-l-(2-tienyl)etan-l-ón
K roztoku 500 mg (3,96 mmol) 2-acetyltiofénu (Aldrich Chemical Co.) v 20 ml CHCI3 sa pridá 1 kvapka 30% HBr/CH3COOH (Aldrich Chemical Co.) a potom po kvapkách počas 30 minút 3,96 mmol (633 mg, 204 μΐ) brómu (Aldrich Chemical Co.). Potom sa reakčná zmes mieša 1 hodinu. Potom sa roztok zahustí na olej a vysuší sa vo vákuu. Surový produkt sa prečistí na preparatívnej doske oxidu kremičitého o hrúbke 1 mm s použitím čistého CH2CI2 ako elučného prostriedku a získa sa tak 300 mg (37% výťažok) 2-bróm-l-(2-tie
104 nyl)etan-l-ónu. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4.37 (s, 2H).
b) metyl 5-metyltio-4-(4-(2-tienyl)(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát mg (0,176 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 3 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-l-(2-tienyl)etan-l-ón (0,176 mmol, 36 mg) a roztok sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť a zahustí sa. Surový produkt sa rozpustí v 20 ml 1 N HCl (aq.). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a získa sa tak 115 mg (80% výťažok) surového metyl-5-metyltio-4-(4-(2-tienyl)(l,3-tiazol-2-yI))-tiofen-2-karboxylátu.
105
c) 5-metyltio-4-(4-(2-tienyl)(l ,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidínacetát
K miešanej suspenzii 2,80 mmol (150 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 5 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 15 minút pri 0 °C pridá trimetylalumínium 2 mol/1 v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 25 minút pri 0 °C a potom sa k roztoku pridá 115 mg (0,280 mmol) metyl-5-metyltio-4-(4-2-tienyl)(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylátu v bezvodom toluéne a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše oxidu kremičitého v CH2CI2· Potom sa oxid kremičitý vleje do lievika vybaveného sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CH2C12 a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na doske oxidu kremičitého hrúbky 1 mm na preparáciu s použitím roztoku 10 % metanol/CH2Cl2 s 1 % CH3COOH ako elučného prostriedku a získa sa tak 42 mg (43% výťažok) 5-metyltio-4-(4-(2-tienyl)(l,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidínacetátu. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,59 (dd, J=2 Hz a 5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=2 Hz a 5 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica m/z): vypočítané pre Ci3H]]N3S4, 338,0 (M+H), zistené 337,9.
Príklad 16
4-[4-(3-brómfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) metyl-4-[4-(3-brómfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát mg (0,400 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 25 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-3'-brómacetofenón (0,4 mmol, 111 mg) a roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 3 hodiny. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhé zložky sa odfiltrujú a rozpustí sa v 5 ml horúceho tetrahydrofuránu (THF), (Aldrich Chemical Co.) a prečistením na preparatívnej doske oxidu kremičitého hrúbky 1 mm s použitím zmesi 20% etylace
106 tát/hexán a vysušením vo vákuu sa získa 66 mg (40% výťažok) metyl-4-[4-(3brómfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(3-brómfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid
K miešanej suspenzii 1,55 mmol (83 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 10 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 774 μΐ (1,55 mmol) roztok 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 20 minút pri 25 °C a potom sa k roztoku pridá 66 mg (0,155 mmol) 4-(4-(3brómfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše 5 g oxidu kremičitého v 25 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do nálievky vybavenej sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CFhCh a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na doske oxidu kremičitého hrúbky 1 mm s použitím zmesi 10 % metanol/CFbCh ako elučného prostriedku a získa sa tak 63 mg (90% výťažok) 4-[4-(3-brómfcnyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,49 (s, III), 8,21 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica m/z): vypočítané pre CisHnBrNaSa, 411,9 (M+H), zistené 411,9.
Príklad 17
4-[4-(4-chlór-3-nitrofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) Metyl-4-[4-(4-chlór-3-nitrofény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2karboxylát:
mg (0,202 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD.. Cornwall, U. K.) sa rozpustí v 10 ml
107 acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-4'-chlór-3'-nitroacetofenón (0,212 mmol, 59 mg) a roztok sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhý podiel sa odfiltruje, rozpustí sa v horúcom (THF) a prečistením na vrstve oxidu kremičitého o hrúbke 1 mm pomocou zmesi 20 % etylacetát/hexán ako elučného prostriedku a vysušením vo vákuu sa získa 60 mg (70% výťažok) metyl-4-[4-(4-chlór-3-nitrofenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(4-chlór-3-nitrofenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiothifen-2-karboxamidín-hydrochlorid
K miešanej suspenzii 1,40 mmol (75 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 10 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 700 μΐ (1,40 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 20 minút a potom sa k roztoku pridá 60 mg (0,140 mmol) 4-[4-(4-chlór-3-nitrofenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše 5 g oxidu kremičitého v 50 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do nálievky vybavenej sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CHzCh a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na vrstve oxidu kremičitého hrúbky 1 mm s použitím zmesi 10 % metanol/C^Ch ako elučného prostriedku a získa sa tak 17 mg (32% výťažok) 4-[4-(4-chlór-3-brómfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,538,58 (m, 2H), 8,26 (dd, J=2,2 Hz a 8,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H).
108
Príklad 18
4-[4-(4-chlór-3-metyl fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)-5-metylthitiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-4-[4-(4-chlór-3-metylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
155 mg (0,627 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metylthitiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD,, Cornwall, U.K.) sa rozpustí v 10 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-l-(4-chlór-3-metylfenyl)etan-l-ón (0,658 mmol, 163 mg) a roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 3 hodiny. Potom sa roztok nechá vychladnúť, reakčná zmes sa zahustí a rozpustí sa v 50 ml CH2CI2. Organická vrstva sa potom premyje 50 ml HC1 1 mol/1 (vodný roztok), vysuší sa síranom sodným a zahustí sa. Prečistením surového produktu na vrstve oxidu kremičitého hrúbky 1 mm s použitím zmesi 20 % etylacetát/hexán ako elučného prostriedku sa získa 168 mg (68% výťažok) mety 1-4-[4-(4-chlór-3-metyl fenyl )(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyl tiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(4-chlór-3-metyl fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
K miešanej suspenzii 4,24 mmol (227 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 15 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 2,2 ml (4,24 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 20 minút pri 25 °C a potom sa k roztoku pridá 168 mg (0,424 mmol) 4-[4-(4-chlór-3-metylfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše 5 g oxidu kremičitého v chloroforme. Potom sa oxid kremičitý vleje do nálievky vybavenej sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CHiCb a zahustením sa získa 117 mg (73% výťažok) 4-[4-(4-chlór-3-metylfenyl)(l,3tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ‘H NMR (CD3OD,
109
300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 1,2 Hz a 2,7 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,85 (dd, J= 2 Hz a 8,5 Hz 1H), 7,38 (dd, J= 8,3 Hz a 17,4 Hz, 1H), 2,8 (s, 3H) 2,45 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C16H14CIN3S3, 380,0 (M+H), zistené 380,3.
Príklad 19
4-(5-metyI-4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) mety l-4-(5-metyl-4-fenyI-( 1,3-tiazol-2-yl ))-5-mety ltiotiofén-2-karboxylát mg (0,194 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metylthitiofén-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U.K.) sa rozpustí v 5 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-l-fenylpropan-l-ón (0,223 mmol, 48 mg) a roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 5 hodín. Potom sa roztok nechá vychladnúť, reakčná zmes sa zahustí a rozpustí sa v 50 ml CH2CI2. Organická vrstva sa potom premyje 50 ml 1 N HCl (vodný roztok), vysuší sa síranom sodným a zahustí sa. Prečistením surového produktu na vrstve oxidu kremičitého hrúbky 1 mm s použitím zmesi 20 % etylacetát/hexán ako elučného prostriedku sa získa 53 mg (76% výťažok) metyl-4-(5-metyl-4-feny 1)(1,3-tiazol-2-y 1))-5-mety ltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-(5-metyl-4-fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
K miešanej suspenzii 1,47 mmol (78 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 5 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 735 μΐ (1,47 mmol) roztoku trimetylalumínia 2 mol/1 v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 20 minút pri 25 °C a potom sa k roztoku pridá 53 mg (0,147 mmol) metyl-4-(5-metyl-4-fenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa
110 zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše 5 g oxidu kremičitého v chloroforme. Potom sa oxid kremičitý vleje do nálievky vybavenej sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CH2Cl2 a zahustením sa získa 26 mg (51% výťažok) 4-(5-metyl-4-fenyl)(l,3-tiazol-2-yl)J-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,45 (s, IH), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, IH), 2,8 (s, 3H) 2,6 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C16H15N3S3, 346,0 (M+H), zistené 345,6.
Príklad 20
4-[4-(4-mctylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
a) metyl-4-[4-(4-metyl fenyl) (1,3-tiazol-2-yl)]5-metyltiotiofén-2-karboxylát
103 mg (0,416 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metylthitiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U.K.) sa rozpustí v 5 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-4'-metylacetofenón (0,416 mmol, 89 mg) a roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 3 hodiny. Potom sa roztok nechá vychladnúť, reakčná zmes sa zahustí, surový produkt sa odfiltruje a premyje dvakrát acetónom a prečistením na vrstve oxidu kremičitého o hrúbke 1 mm s použitím zmesi 20 % etylacetát/hcxán ako elučného prostriedku sa získa 104 mg (69% výťažok) metyl-4-[4-(4-metylfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(4-metylfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin-trifluóracetát
K miešanej suspenzii 2.87 mmol (154 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 10 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 144 μΐ (2,87 mmol)
111 roztoku trimetylalumínia 2 mol/1 v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 20 minút pri 25 °C a potom sa k roztoku pridá 104 mg (0,287 mmol) 4-[4-(4-metylfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše 5 g oxidu kremičitého v 50 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do nálievky vybavenej sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CHjCh a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na vrstve oxidu kremičitého o hrúbke 1 mm na preparáciu s použitím zmesi 10 % metanol/CH^Ch s 1 % CH3COOH ako elučného prostriedku. Potom sa produkt zalkalizuje vodným NaOH, extrahuje sa CHCI3 a zahustí sa. Pridá sa TFA a z metanolu sa nechá vykryštalizovať 4[4-(4-metylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J=8,l Hz), 2,8 (s, 3H) 2,5 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C16H15N3S3, 346,0 (M+H), zistené 346,1.
Príklad 21
4-[4-(2-metoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) Metyl 4-[4-(2-metoxyfenyl)(l, 3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
105 mg (0,424 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metylthitiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U.K.) sa rozpustí v 5 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-2'-metoxyacetonón (0,467 mmol, 110 mg) a roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 3 hodiny. Potom sa roztok nechá vychladnúť a zahustí sa. Surový produkt sa rozpustí v 100 ml CH2CI2 a jedenkrát sa premyje 50 ml 1 N NaOH. Získaná organická vrstva sa vysuší síranom sodným, zahustí sa a prečistením na vrstve oxidu kremičitého hrúbky 1 mm s použitím zmesi 20 % etylacetát/hexán ako elučného prostriedku
112 sa získa 160 mg (95% výťažok) metyl-4-[4-(2-metoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(2-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin hydrochlorid
K miešanej suspenzii 4,23 mmol (227 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 10 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 2,12 ml (4,23 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 20 minút pri 25 °C a potom sa k roztoku pridá 160 mg (0,287 mmol) metyl-4-[4-(2metoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu v 5 ml bezvodého toluénu a reakčná zmes sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše 5 g oxidu kremičitého v 30 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do nálievky vybavenej sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CthCh a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na vrstve oxidu kremičitého na preparáciu o hrúbke 2 mm s použitím zmesi 10 % metanol/CHzCh s 1 % NH4OH ako elučného prostriedku. Získaný produkt sa potom rozpustí v 2 ml 4 N HCl/v dioxánu a zahustením sa získa 45 mg (29% výťažok) 4-[4-(2-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin-hydrochloridu. *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,36 (dd, J= 1,6 Hz a 7,74 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,05-7,22 (m, 3 H), 3,97 (s. 3H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C16H15N3OS3, 362,0 (M+H), zistené 361,7.
Príklad 22
4-[4-(2,4-dimetoxyfenyI)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-4-[4-(2,4-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
113 mg (0,424 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metylthitiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U.K.) sa rozpustí v 5 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2-bróm-2',4'-dimetoxyacetofenón (0,440 mmol, 114 mg) a roztok sa zahrieva pri teplote spätného toku 2,5 hodiny. Potom sa roztok nechá vychladnúť, tuhý surový produkt sa odfiltruje a premytím metanolom a vysušením sa získa 91 mg (56% výťažok) metyl-4-[4-(2,4-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyItiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(2,4-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin hydrochlorid
K miešanej suspenzii 2,23 mmol (119 mg) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 10 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) v atmosfére dusíku sa injekčnou striekačkou počas 10 minút pri 0 °C pridá 1,1 ml (4,24 mmol) roztoku trimetylalumínia 1 mol/1 v toluéne (Aldrich Chemical Co.), mieša sa 20 minút pri 25 °C a potom sa k roztoku pridá 81 mg (0,223 mmol) metyl-4-[4(2,4-dimetoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 h pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes vleje do kaše oxidu kremičitého v chloroforme. Potom sa oxid kremičitý vleje do nálievky vybavenej sklenenou fritou a premyje sa roztokom 10 % metanol/CFhCb a zahustí sa. Surový produkt sa prečistí na vrstve oxidu kremičitého na preparáciu o hrúbke 0,5 mm s použitím zmesi 10 % metanol/CFhCh a získa sa tak 32 mg (37% výťažok) 4-[4-(2,4-dimetoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,64 (m, 2H), 3,97 (s, 3 H), 3,85 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre Ci7H]7N3O2S3, 392,1 (M+H), zistené 392,4.
Príklad 23
4-[4-(3,4-dichlórfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
114
a) metyI-4-[4-(3,4-dichlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2karboxylát
176 mg (0,712 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa podrobí reakcii s 2-bróm-3',4'-dichlóracetofenónom (0,854 mmol, 330 mg) obdobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 22 stupni (a) a získa sa 270 mg (91% výťažok) mety 1-4-[4-(3,4-dichlór fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(3,4-dichlórfeny 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2karboxamidín hydrochlorid
270 mg (0,648 mmol) metyl-4-[4-(3,4-dichlórfenyl) (1,3-tiazol-2-yl)]-5metyltiotiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22 stupni (b) a získa sa 135 mg (52% výťažok) 4-[4-(3,4-dichlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-y 1)]5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu.
’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (s, IH), 8,22 (d, J= 2 Hz, 1 H), 8.02 (s, IH), 7,94 (dd, J= 2 Hz a 8,4 Hz, IH), 7,58 (d, J= 8,5 Hz, IH), 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C15H11CI2N3S3, 400,0 (M+H), zistené 400,6.
Príklad 24
4-[4-(3-metyl fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) mety l-4-[4-(3-metyl fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
115
106 mg (0,428 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa podrobí reakcii s 2-bróm-3-metylacetofenónom (0,428 mmol, 91 mg) obdobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 22 stupni (a) a získa sa 98 mg (63% výťažok) metyl-4-[4-(3-metylfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(3-metylfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid mg (0,271 mmol) 4-[4-(3-metylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22 stupni (b) a získa sa 75 mg (80% výťažok ) 4-[4-(3metylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu.
‘H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, J=14 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C16H15N3S3, 346,0 (M+H), zistené 346,7.
Príklad 25
5-metyltio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidin hydrochlorid
a) metyl-5-metyltio-4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l ,3-ti azol-2-yl)]tiofen-2-karboxylát
Metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyItiotiofén-2-karboxylát (160 mg, 0,647 mmol)(Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa podrobí reakcii s 2-bróm-1-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)etan-l-ónom (0,712 mmol, 180 mg) obdobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 22 stupni (a) a získa sa
116
106 mg (41% výťažok) metyl-5-metyltio-4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l ,3-tiazo 1-2-yl)]-5-mety ltiotiofén-2-karboxylátu.
b) 5-metyltio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)( 1,3-tiazol-2-yl) ] tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
106 mg (0,264 mmol) 5-metyltio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22 stupni (b) a získa sa 88 mg (80% výťažok ) 5-metyltio4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaftyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-tiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. ‘H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 2,79 (m, 7H), 1,82-1,86 (m, 4H). Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre Ci9H]9N3S3, 386,1 (M+H), zistené 386,2.
Príklad 26
4-[4-(3,5-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-4-[4-(3,5-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
100 mg (0,404 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa podrobí reakcii s 2-bróm-3',5'-dimetoxyacetofenónom (0,444 mmol) obdobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 22 stupni (a) a získa sa 44 mg (27% výťažok) metyl-4-[4-(3,5-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yI)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
117
b) 4-(4-(3,5-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2- karboxamidín hydrochlorid mg (0,108 mmol) metyl-4-[4-(3,5-dimetoxyfenyi)(l,3-tiazol-2-yl)]-5metyltiotiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22 stupni (b) a získa sa 25 mg (60% výťažok) 4-(4-(3,5dimetoxy fenyl )(1,3-tiazol-2-yl)]5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. 'H-NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,23 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,50 (t, 1H), 3,85 (s, 6H), 2,89 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C17H17N3O2S3: 392,11 (M+H), zistené 392,4.
Príklad 27
4-[4-(2-metylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) mety 1-4-(4-(2-metylfenyl)( l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
160 mg (0,647 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyItiotiofén-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa podrobí reakcii s 2-bróm-2'-metylacetofenónom (0,711 mmol, 152 mg) obdobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 22 stupni (a) a získa sa 124 mg (53% výťažok) metyl-4-[4-(2-metylfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2karboxy-látu.
118
b) 4-[4-(2-metyl fenyl )(1,3-ti azoI-2-y l)]-5-metyl tiotiofén-2- karboxamidín-hydrochlorid
124 mg (0,343 mmol) 4-[4-(2-metylfenyl)(l ,3-tiazoI-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22 stupni (b) a získa sa 60 mg (50% výťažok) 4-[4-(2metylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. ’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C]6H15N3S3, 346,0 (M+H), zistené 346,2.
Príklad 28
4-[4-(2,5-dimetoxyfenyl)(l , 3-tiazol-2-y 1))-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid
a) metyl-4-[4-(2,5-dimetoxy fény 1)(1,3-tiazol-2-y l)]-5-metyl t iotiofén-2karboxylát
132 mg (0,534 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornvvali, U. K.) sa podrobí reakcii s 2-bróm-2',5'-dimetoxyacetofenónom (0,587 mmol, 152 mg) obdobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 22 stupni (a) a získa sa 97 mg (45% výťažok) metyl-4-[4-(2,5-dimetoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofen-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(2,5-dimetoxyfenyl)( 1,3-tiazol-2-y 1))-5-mety ltiotiofén-2karboxamidín hydrochlorid mg (0,238 mmol) metyl-4-[4-(2,5-dimetoxyfenyl)(l .3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísa
119 nému v príklade 22 stupni (b) a získa sa 30 mg (32% výťažok) 4-[4-(2,5dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu.
’H-NMR (CD30D, 300 MHz) δ 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (d. J=3,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=9 Hz, 1H), 6,93 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C17H17N3O2S3, 392,1 (M+H), zistené 392,2.
Príklad 29
4-[4-(4-chlór-(3-pyridyl))(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-4-[4-(4-chlór-(3-pyridy 1))(1,3-ti azol-2-yl)]-5-mety ltiotiofén-2karboxylát
240 mg (0,970 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa podrobí reakcii s 2-bróm-l-(4-chlór-(3-pyridyl))etan-l-onom (1,06 mmol, 250 mg) obdobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 22 stupni (a) a získa sa 286 mg (77% výťažok) metyl-4-[4-(4-chlór-(3-pyridyl))(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofen-2-karboxylátu.
b) 4-[4-(4-chlór-(3-pyridy 1))(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
286 mg (0,747 mmol) metyl-4-[4-(4-chlór-(3-pyridyl))(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22 stupni (b) a získa sa 134 mg (49% výťažok) 4-[4-(4chlór-(3-pyridy 1))(1,3-tiazol-2-yI)]5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlo
120 ridu. Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C14H11N4CIS3, 366,9 (M+H), zistené 366,6.
Príklad 30
4-(4-(2H-benzo[d] l,3-dioxolen-5-yl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) l-(2H-benzo[3,4-d]-1,3-dioxolen-5-yl)-2-brómetan-l-ón
K roztoku 2,5 g (15,23 mmol) 3,4-metyléndioxyacetofenonu v 200 ml bezvodého metanolu sa pridá 61 mmol (20 g) poly-(4-vinylpyridíniumtribromidu), Aldrich Chemical Co., a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok filtruje a zahustí sa. Zo zmesi dichlórmetán/hexány sa vo forme špinavo bielych kryštálov získa 1-(2H-benzo[3,4d] 1,3-dioxolen-5-yl)-2-brómetan-l-óne (1,4 g, 38% výťažok).
’H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,20 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,03 (dd, J= 1,2 Hz a 7,1 Hz, III), 6,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
b) metyl-4-(4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-yl)(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
1,4 g (5,66 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa podrobí reakcii s l-(2H-benzo[3,4-d]-l,3-dioxolen-5-yl)-2-brómetan-l-ónom (5,66 mmol, 1,37 g) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22 stupni (a) a získa sa 1,55 g (70% výťažok) metyl-4-(4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-yl)(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
121
c) 4-(4-(2H-benzo[d]-l ,3-dioxolen-5-yl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín-hydrochlorid
1,55 g (3,95 mmol) metyl-4-(4-(2H-benzo[d]-l ,3- dioxolen-5-yl)(l,3-tiazol-2-yI))-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22, stupni (b) a získa sa 130 mg (9% výťažok) 4(4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-yl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C16H13N3O2S3, 376,0 (M+H), zistené 376,1.
Príklad 31
4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) 1 -(3,4-dimetoxyfenyl)-2-brómetan-l-ón g l-(3,4-dimetoxyfenyl)etan-l-ónu (11,1 mmol) sa podrobí reakcii spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 15, stupni (a), a získa sa 1,2 g (42% výťažok) l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-brómetan-l-ónu.
b) metyl-4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2karboxylát
105 mg (0.424 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) sa podrobí reakcii s l-(3, 4-dimetoxyfenyl)-2-brómetan-l-ónom (0,467 mmol, 120 mg) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22, stupni (a) a získa sa 148 mg (85% výťažok) metyl-4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
122
c) 4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin-hydrochlorid
148 mg (0,363 mmol) metyl-4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)-(l,3-tiazol-2-yl)]5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa podrobí reakcii spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 22, stupni (b) a získa sa tak 70 mg (50% výťažok) 4-[4(3,4-dimetoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,50 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,61 (m, 2H), 7,31 (m, IH), 7,01 (d, J=8 Hz, IH), 3,9 (s, 3H) 3,86 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C17H17N3O2S3 392,1 (M+H), zistené 392,4.
Príklad 32
4-[4-(2-chlór-(3-pyridy 1))(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-[4-(2-chlór-(3-pyridy 1))(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiothifen-2-karboxylát
2-chlórpyridín-3-karbonylchlorid (300 mg, 1,7 mmol) sa rozpustí v bezvodom CH3CN (4 ml). Za intenzívneho miešania magnetickým miešadlom sa pridá po kvapkách trimetylsilyldiazometán (4 ml, 2 M roztok v hexáne, 8 mmol). Získaný žltý roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote v miestnosti a potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli. K chladnému roztoku sa pridá po kvapkách 30% HBr v kyseline octovej (2 ml) pričom dochádza k intenzívnemu vývinu plynu. Získaný roztok sa mieša jednu hodinu, pričom sa vyzráža 2-bróm-l-(2-chlór-(3-pyridyl))etan-l-ón. Získaná tuhá hmota sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu. Suchá tuhá hmota (142 mg, 0,6 mmol) sa rozpustí v acetóne (10 ml). K tomuto roztoku sa pridá 5-(metoxykarbonyl)-2-(metyltio)-tiofén-3-tiokarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornvvall, UK) a zmes sa zahrieva 5 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa tuhá hmota, ktorá sa počas uvedeného spôsobu vyzrážala odfiltruje, premyje sa metanolom a vy
123 sušením vo vákuu sa získa 110 mg (71 %) metyl-4-[4-(2-chlór-(3-pyridyl))(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. *H NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,39 (dd, J=4,7 a 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,38 (dd, J=1,9 a 4,7 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=1,9 a 7,7 Hz, 1H).
b) 4-[4-(2-chlór-(3-pyridyl))(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Mety 1-4-[4-(2-chlór-(3-pyridy 1))(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (100 mg, 0,26 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa tak 50 mg (52%) 4-[4-(2-chlór-(3-pyridyl))(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidinu vo forme tuhej hmoty. ‘H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 7,62 (dd, J=4,9 a 7,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,1 (br s, 2H), 9,4 (br s, 2H).
Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C14H11N4S3CI 367,0 (M+H), zistené 369,0.
Príklad 33
4-(4-cyklohexyl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-(4-cyklohexyl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyItiotiofén-2-karboxylát
Cyklohexánkarbonylchlorid (300 mg, 2,0 mmol) sa spracuje spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 32 a získa sa 2-bróm-l-cyklohe-xyletan-1ón. Suchá tuhá hmota (125 mg) sa rozpustí v acetóne (10 ml). K získanému roztoku sa pridá 5-(metoxykarbonyl)-2-(metyltio)-tiofén-3-tiokarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) a zahrieva sa 5 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa vyzrážaná tuhá hmota odfiltruje a premytím metanolom a vysušením vo vákuu sa získa 100 mg (70%) metyl-4-(4124 cyklohexyl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez čistenia.
b) 4-(4-cyklohexyl-(l ,3-tiazol-2-y 1))-5-mety I-tiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-(4-cyklohexyl-(l,3-tiazoI-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxy!át (100 mg, 0,28 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa 60 mg (63%) of 4(4-cyklohexyl-(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu vo forme tuhej hmoty. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,21-1,53 (m, 5H), 1,61-1,78 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,32 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre C15H19N3S3 338,1 (M+H), zistené 338,1.
Príklad 34
4-fenyl-5-(trifluórmetyl)tiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-fenyl-5-(trifluórmetyl)tiofén-2-karboxylát (100 mg, 0,37 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa 80 mg (85%) of 4-fenyl-5(trifluórmetyl)tiofén-2-karboxamidínu vo forme tuhej hmoty. *H NMR (DMSOdô, 300 MHz) δ 7,45-7,52 (m, 5H), 7,79 (d, J=1,4 Hz, 1H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre C12H9F3N2S 271,1 (M+H), zistené 271,2.
125
Príklad 35
5-metyltio-4-(2-fenyl-(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín
a) mety l-4-(2-brómacetyl)-5-mety ltiotiofén-2-karboxy lát
5- (Metoxykarbonyl)-2-metyltiotiofén-3-karboxylová kyselina (200 mg, 0,86 mmol) pripravená spôsobom podľa príkladu 95 sa vnesie do banky s guľovým dnom a potom sa vnesie bezvodý CH2CI2 (10 ml). Potom sa roztok ochladí v ľadovom kúpeli v atmosfére argónu. K získanej zmesi sa pridá oxalylchlorid (328 mg, 2,6 mmol) a potom bezvodý DMF (500 μΐ). Získaný roztok sa mieša 30 minút pri 0 °C, potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, pričom sa TLC chromatografiou sleduje zmiznutie škvrny kyseliny. Za 2 hodiny sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný oxalylchlorid sa azeotropne oddestiluje s toluénom. Získaný zvyšok sa vysuší vo vysokom vákuu a získa sa tak vo forme šedej tuhej hmoty chlorid kyseliny. Tento tuhý podiel sa rozpustí v bezvodom CH3CN (8 ml). Za intenzívneho miešania pomocou magnetického miešadla sa po kvapkách k reakčnej zmesi pridá trimetylsilyldiazometán (4 ml, 8 mmol, roztok 2 mol/1 roztok v hexáne. Získaný žltý roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. K chladnému roztoku sa pridá 30% HBr v kyseline octovej (2 ml) pričom dochádza k intenzívnemu vývinu plynu. Tento roztok sa mieša 1 hodinu, počas ktorej sa zráža metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát. Tuhá zrazenina sa odfiltruje a vysušením vo vákuu sa získa 120 mg (45%) produktu. lH-NMR (CDC13, 300 MHz) Ô 2,64 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).
b) mety 1-5-metyltio-4-(2-fenyl-(l ,3-tiazol-4-yl))-tiofén-2- karboxylát
5-(metoxykarbonyl)-2-(metyltio)-tiofén-3-tiokarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) sa rozpustí v acetóne (20 ml). K tomuto roztoku sa pridá metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (112 mg) pripravený v predchádzajúcom stupni a reakčná zmes sa za
126 hrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa tuhá hmota odfiltruje a premytím mctanolom a vysušením sa získa 82 mg (65%) metyl-5-metyltio-4-(2-fenyl-(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxylátu. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 8,28 (s, 1H).
c) 5-metyltio-4-(2-fenyl-(l ,3-tiazol-4-yI))tiofén-2-karboxamidín
Metyl-5-metyltio-4-(2-fenyl-( 1,3-tiazol-4-yl)) tiofén-2-karboxylát (80 mg) pripravený v predchádzajúcom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa 50 mg 5-metyltio-4-(2-fenyl-(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidínu vo forme tuhej hmoty. ’H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,51-7,60 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,06 (br s, 2H), 9,38 (br s, 2H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, m/z): vypočítané pre CI5Hi3N3S3 332,0 (M+H), zistené 332,1.
Príklad 36
4-[4-(2-chlór-(4-pyridy 1))(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-[4-(2-chlór-(4 pyridyl))(l,3-tiazol-2-yl)]metyltiotiofén-2-karboxylát
2-chlorpyridín-4-karbonylchlorid (300 mg, 1,7 mmol) sa rozpustí v bezvodom CH3CN (4 ml). Za intenzívneho miešania magnetickým miešadlom sa do reakčnej zmesi pridá po kvapkách trimetylsilyldiazometán (4 ml, 8 mmol, roztok 2 mol/1 v hexáne). Získaný žltý roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli. K chladnému roztoku sa pridá po kvapkách 30% HBr v kyseline octovej (2 ml) pričom dochádza k intenzívnemu vývinu plynu. Získaný roztok sa mieša jednu hodinu, pričom sa vyzráža 2-bróm-l-(2-chlór-(4-pyridyI))etan-l-ón. Získaná tuhá hmota sa odfiltruje a
127 vysuší sa vo vákuu. Suchá tuhá hmota (142 mg, 0,6 mmol) sa rozpustí v acetóne (10 ml). K tomuto roztoku sa pridá 5-(metoxykarbonyl)-2-(metyltio)-tiofén-
3- tiokarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) a zmes sa zahrieva 5 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa tuhá hmota, ktorá sa počas uvedeného spôsobu vyzrážala, odfiltruje, premyje sa metanolom a vysušením vo vákuu sa získa 100 mg metyl-4-[4-(2-chlór-(4-pyridyl))(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. *H NMR (CDCI3 , 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 3,94 (s, 3H, prekrytý píkom H2O), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,48 (m, 1H).
b) 4-[4-(2-chlór-(4-pyridyl))l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[4-(2-chlór-(4-pyridy 1))(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (100 mg, 0,26 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa 50 mg of 4-[4(2-chlór-(4-py ridy 1))( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu vo forme tuhej hmoty. ’H NMR (CDCI3/CD3OD, 300 MHz) δ 2,82 (s, 3H), 7,95 (dd, J=l,4 a 5,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=l,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre C14H11N4S3CI 367,0 (M+H), zistené 367,1.
Príklad 37
4- [4-(4-chlórfeny 1)(1,3-tiazol-2-y 1))-5-(mety lsulfonyl)tiofén-2-karboxamidín
4-[4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyl-tiotiofén-2-karboxamidín (35 mg, 0,1 mmol) pripravený spôsobom podľa príkladu 1 sa rozpustí v zmesi MeOH a CH2CI2 (1:1, 1,6 ml). Za intenzívneho miešania sa po častiach pridá počas 3 hodín kyselina m-chlórperoxybenzoová (100 mg). Získaná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny a potom sa rozpúšťadlá odstránia vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustí v MeOH (8 ml). Do chromatografickej kolóny na jedno pou
128 žitie sa vnesie silne kyslá aniónová iónomeničová živica (AG 1-X8,5 ml, 1,4 mekv./ml) a kolóna sa premyje H2O (5x5 ml) a MeOH (3x5 ml). Potom sa na kolónu pomaly vnesie metanolický roztok reakčnej zmesi a vytekajúca kvapalina sa zhromaždí. Kolóna sa potom premyje MeOH (2x5 ml) a opäť sa premývacia tekutina zhromaždí. Spojené tekutiny sa odparia vo vákuu a zvyšok sa spracuje preparatívnou chroamtografiou na tenkej vrstve (silikagél, 10% MeOH v CH2CI2 s 2 % kyseliny octovej). Hlavná škvrna sa z vrstvy izoluje, suspenduje sa v CH2CI2 a suspenzia sa sfiltruje. Filtrát sa oddelí a zvyšok sa premyje 10% MeOH v CH2CI2 nasýteným NH3. Premývací roztok sa spojí s prvým filtrátom a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Získaný tuhý zvyšok sa rozpustí v 10% MeOH v CHCI3 a sfiltruje sa cez filter 45 pm. Filtrát sa oddelí a odparením vo vákuu sa získa 20 mg (53%) špinavo bielej tuhej hmoty. *H-NMR (CDCI3/CD3OD, 300 MHz) δ 3,78 (s, 3H), 7,47 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,96 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre C15H12O2N3S3CI 398,0 (M+H), zistené 398,0.
Príklad 38
Hydrazino[5-mctyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))(2-tienyl)]metánimín
a) 5-metyltio-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamid
Do teflonom vyloženej oceľovej bomby vychladenej na —78 °C sa nechá kondenzovať tekutý amoniak (5 ml). Potom sa v jednej dávke pridá metyl-5metyltio-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (0,6 g, 1,7 mmol) pripravený spôsobom podľa príkladu 10 stupňa (a), bomba sa uzavrie a zahrieva sa v olejovom kúpeli 48 hodín pri 80 °C. Potom sa bomba ochladí na -78 °C, otvorí sa a amoniak sa nechá odpariť pri teplote miestnosti. Zvyšný tuhý podiel sa vyberie a vysušením vo vákuu sa získa 0,5 g (88%) 5-metyltio-4-(4-fenyl(1,3-tiazol-2-yl)) tiofén-2-karboxamidu. ’H-NMR (DMSO-dň, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 8,04-8,18 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
129
b) 5-metyltio-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karbonitril
Kaša obsahujúca P2O5 (2,7 g, 19 mmol) a hexametyldisiloxán (6,7 ml) v dichlóreténe (13 ml) sa zahrieva pri 90 °C za miešania v atmosfére N2. Po 2 h miešania sa získaný číry roztok nechá vychladnúť na 40 °C. Potom sa k roztoku pridá 5-metyltio-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamid (0,9 g, 2,7 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni a zmes sa zahrieva 5 h pri 75 °C. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a mieša sa s vodným NaCl (6 M, 100 ml) 10 minút. Po prídavku vodného roztoku sa zráža žltá zrazenina. Po 10 minútach sa tuhý podiel odfiltruje a vysušením vo vákuu sa získa (0,5 g, 59 %) of 5-metyltio-4- (4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karbonitriI vo forme žltej tuhej hmoty. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
c) Hydrazino-[5-metyltio-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))-(2-tienyl)metánimín
5-metyltio-4-(4-fenyl-( 1,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karbonitril (100 mg, 0,32 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v EtOH (10 ml). K tomuto roztoku sa pridá hydrazínmonohydrát (10 ekv.) a zmes sa zahrieva 3 h pri teplote spätného toku. Potom sa EtOH roztok zahustí na 1 ml a k získanému roztoku sa pridá voda (2 ml). Tento postup vedie k tvorbe bielej tuhej hmoty. Tuhý podiel sa oddelí filtráciou, premyje sa malým množstvom vody a vysušením vo vákuu sa získa 50 mg (45%) hydrazino-[5-metyltio-4-(4-fenyl(l,3-tiazol-2-yI))(2-tienyl)]metánimínu. *H NMR (CD3OD/CDCI3, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,10 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C|5HI4N4S3 347,04 (M+H), zistené 347,1.
130
Príklad 39 {Imino[5-metyItio-4-(4-fenyl(l,3-tiazol-2-yl))(2-tienyl)]metyl}metylamín
5-Metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazoI-2-yl))tiofén-2-karboxamidín (20 mg, 0,06 mmol) pripravený spôsobom podľa príkladu 10 stupňa (b) sa rozpustí v MeOH a pridá sa k nemu roztok metylamínu (0,6 ml, roztok 2 mol/1 v tetrahydrofuráne). Získaný roztok sa zahrieva 6 hodín pri teplote spätného toku, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a získa sa tuhý zvyšok. Získaný tuhý zvyšok sa rozpustí v malom množstve MeOH. Potom sa k metanolickému roztoku po kvapkách pridáva H2O až do vzniku zrazeniny. Získaný tuhý podiel sa oddelí, premyje sa malým množstvom vody a vysušením vo vákuu sa získa 15 mg (72%) {imino [5-mety lt io-4-(4-fény 1-(1,3-tiazol-2-yl))(2-tienyl)] metyl }me- tylaminu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,367,42 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,07-8,10 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C16H15N3S3 346,5 (M+H), zistené 346,2.
Príklad 40
2-{3-(2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yljfenoxy)octová kyselina
a) 2-bróm-l -(3-hydroxyfenyl)etan-l -ón
Do banky s guľovým dnom vybavenej magnetickou miešacou tyčinkou sa vnesie 2-bróm-l-(3-metoxyfenyl)etan-l-ón (2 g, 8,7 mmol). Potom sa do banky zavedie atmosféra dusíku a vnesie sa do nej CH2CI2. Vzniknutý roztok sa ochladí v kúpeli suchý ľad-acetón a po kvapkách sa vnesie BBr3 (27 ml. 1 M v CH2CI2). Získaný roztok sa potom nechá ohriať cez noc na teplotu miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a prečistením zvyšku cez nízku vrstvu silikagélu (50 g) sa získa 1,3 g (69 %) 2-bróm-l-(3-hydroxyfenyl)etan-l-ónu vo forme oleja. *H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,47 (s, 2H), 6,21 (s, 1H). 7,14 (m, III), 7,35 (m. 1H), 7.52-7,82 (m, 2H).
131
b) metyl-4-[4-(3-hydroxy fenyl)(l ,3-t iazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
2-bróm-l-(3-hydroxyfenyI)etan-l-ón (229 mg, 1,1 mmol) pripravený vo vyššie uvedenom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 13, stupni (a) a získa sa 225 mg (61 %) metyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l, 3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu vo forme tuhej hmoty. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,87 (m, IH), 7,27 (t, J=7,8 Hz, IH), 7,49 (m, 2H), 8,12 (s, IH), 8,20 (s, IH).
c) (/erc-butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltio-(2-tienyl)}iminometyl)karboxamid
4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (2 g, 5,8 mmol), pripravený spracovaním metyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2- karboxylátu spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1, sa rozpustí v bezvodom DMF (10 ml). K tomuto roztoku sa pridá di-rerc-butyldikarbonát (1,38 g, 6,3 mmol) a DIEA (2 ml, 11,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Potom sa DMF odstráni vo vákuu a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa 1,8 g (70 %) of (/erc-butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltio(2-tienyl)}iminometyl)karboxamidu vo forme oleja. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,58 (s, 9H), 2,81 (s, 3H), 6,81 (m, IH), 7,28 (t, J=8,0 Hz, IH), 7,497,52 (m, 2H), 8,09 (s, IH), 8,71 (s, IH).
d) Zerc-butyl-2-{3-[2-(5{[(rerc-butoxy)karbonylamino]iminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-y 1] fenoxy }-acetát (7erc-butoxy)-N-({ 4-[4-(3-hydroxyfeny 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyl tio(2-tienyl)}iminometyl)karboxamid (23 mg, 0,05 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v bezvodom DMF (1 ml). K tomuto roztoku sa pridá íercbutyl- 2-brómacetat (20 mg, 0,1 mmol), CS2CO3 (33,5 mg, 0,1 mmol) a
132
ΚΙ (5 mg) a zmes sa zahrieva 18 hodín pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a prečistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu sa získa 12 mg (42 %) ferc-butyl-2-{3-[2-(5- {[(Zerc-butoxy)karbonylamino]iminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl] fenoxy}acetátu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.
e) 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octová kyselina
7erc-butyl-2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy)karbonylamino]-iminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]- fenoxy}-acetát (12 mg, 0,02 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 1 ml 50% TFA v CH2CI2 obsahujúcom 2 % Η2Ο a mieša sa 4 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyškový TFA sa odstráni azeotropnou destiláciou s toluénom a získa sa tak vo forme žltohnedej tuhej hmoty 8,7 mg (100 %) 2- {3-[2-(5-amidino-2-metyltio-
3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]-fenoxy}octovej kyseliny. ’H-NMR (CD3OD/CDCI3, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 6,93 (m, 111), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,84 (s. 1H), 8,46 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C15N3O3S3 406,5 (M+H), zistené 406,3.
Príklad 41
2-{2-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octová kyselina
a) /erc-buty 1-2-{2-[2-(5-{[(/erc-butoxy)karbonylamino]-im inometyl J^mety ltio-3-tienyl )-l ,3-ti azol-4-y 1]-fenoxy}-acetát
4-[4-(2-hydroxyfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (100 mg, 0,29 mmol) pripravený spôsobom podľa príkladu 196 stupňa (b) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 40 stupni (c) a získa sa tak 100 mg (0,22 mmol, 77 %) of (rerc-butoxy)-N-[4-[4-(2-hydro-
1*> -J xyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltio-(2-tienyl)}iminometyl)karboxamidu. Táto zlúčenina sa spracuje spôsobom obdobným, ako je spôsob opísaný v príklade 40 stupni (d) a získa sa tak 63 mg (50 %) of íerc-butyl-2-{2-[2-(5-{[(/<?rcbutoxy)karbony lamino] iminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}-acetátu. ‘H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,55 (s, 9H), 1,56 (s, 9H), 2,69 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,88 (dd, J=0,8 a 8,3 Hz, 1H), 7,14 (dt, J=1,0 a 7,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,48 (dd, J=1,8 a 7,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
b) 2-{2-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1, 3-tiazol-4-yl]fenoxy} octová kyselina
7erc-butyl-2-{ 2-[2-(5-(/erc-butoxy)karbonylamino]-iminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl] fenoxy }-acetát (60 mg, 0,12 mmol) pripravený vo vyššie uvedenom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 40 stupni (e) a získa sa tak 22 mg (50 %) 2-{2-[2-(5-amidino-2metyl t io-3-tienyl)-! ,3-tiazol-4-yl] fenoxy} octovej kyseliny.
‘H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 8.41 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,00 (br s, 2H), 9,37 (br s, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C17H15N3O3S3 406,5 (M+H), zistené 406,1.
Príklad 42
5-Metyltio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl))tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-(l,l-dimetyl-l-stannaetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylová kyselina (EP 0676395 A2) (4,67 g, 18,4 mmol) sa rozpustí v bezvodom THF (30 ml), vnesie sa do banky s guľovým dnom a ochladí sa v atmosfére N2 na -78 °C. K tomuto roztoku sa
134 po kvapkách pridá butyllítium (20,3 ml, 40,6 mmol, roztok 2 mol/1 v cyklohexáne). Získaný roztok sa mieša 45 minút pri -78 °C a potom sa nechá ohriať na -60 °C. K tomuto roztoku sa pridá po kvapkách trimetylstanniumchlorid (40,6 ml, 40,6 mmol, roztok 1 mol/1 v THF). Tento roztok sa mieša 30 minút pri -60 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa THF odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje s H2O a extrahuje sa hexánom. Hexánová vrstva sa odparí a zvyšok sa rozpustí v Et20. Et2O roztok sa potom premyje 10% HC1, nasýteným NaCl a vysuší sa bezvodým MgSOz;. Potom sa Et20 odstráni vo vákuu a zvyšok sa berie do MeOH. MeOH roztok sa potom spracuje s trimetylsilyldiazometánom (18,5 ml, roztok 2 mol/1 v hexáne) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získajú sa tak 2 g (31 %) metyl-4-(l,l- dimetyl-1-stannaetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát vo forme oleja. ’H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 0,31 (s, 9H), 2,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,98 (s, 1H).
b) metyl-4-(6-bróm-(2-pyridyl))-5-metyltiothifen-2-karboxylát:
Metyl-4-(l ,1-dimetyl-1 -stannaetyl)-5-metyl tiotiofén-2-karbox y lát (195 mg, 0,56 mmol) pripravený vo vyššie uvedenom stupni a 2,6-dibrómpyridín (398 mg, 1,7 mmol) sa vnesú do bezvodého DMF (2 ml). K tejto zmesi sa pridá tetrakistrifenylfosfinpaládium (20 mg) a reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín pri 120 °C. Potom sa DMF odstráni vo vákuu a prečistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve sa získa 78 mg (41 %) metyl-4-(6-bróm-(2pyridyl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu vo forme tuhej hmoty. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,47 (dd, J=l,l a 7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,7, 1H), 7,65 (dd, J=1,1 a 7,4 Hz, 1H).
c) metyl-5-metyltio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl))tiofén-2-karboxylát
Do DMF (1 ml) sa vnesie metyl-4-(6-bróm-(2-pyridyl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (78 mg, 0,23 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni, kyselina fenylboritá (33 mg. 0,27 mmol) a tetrakistrifenylfosfin paládium (10 mg).
135
K tomuto roztoku sa pridá K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) a H2O (0,3 ml) a zmes sa zahrieva za miešania 18 hodín pri 90 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v EtOAc a extrahuje sa H2O, premyje sa nasýteným NaCl a vysuší sa bezvodým Na2SC>4. Analýzou vodnej vrstvy chromatografiou na tenkej vrstve je možné zistiť prítomnosť časti hydrolyzovaného produktu. Preto sa vodná vrstva oddelí okyslením 10% HC1 a extrakciou EtOAc. Vrstva EtOAc sa premyje nasýteným NaCl a vysuší sa bezvodým Na2SO4. Táto druhá frakcia EtOAc sa potom odparí a zvyšok sa rozpustí v MeOH a spracuje sa s trimetylsilyldiazometánom (1,2 ekv.). Získaný metanolický roztok sa spojí s prvou frakciou EtOAc a odparí sa. Zvyšok sa spracuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (10% EtOAc v hexáne) a získa sa tak 40 mg (51 %) metyl-5-metyltio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl)) tiofén-2-karboxylátu, ktorý sa rovno použije v nasledujúcom stupni.
d) 5-metyltio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl))tiofén-2-karboxamidín
Metyl-5-metyltio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl))tiofén-2-karboxylát (40 mg, 0,12 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa tak 10 mg 5-metyltio-4-(6-fenyl-(2-pyridyl))tiofén-2-karboxamidínu vo forme tuhej hmoty. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,79 (dd, J=0,9 a 7,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=0,9 a 8,0 Hz, 1H), 8,03-8,12 (m, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C17H15N3S2 326,1 (M+H), zistené 326,1.
136
Príklad 43
5-metyltio-4-(3-fenylfenyl)tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-(3-fenylfenyl)tiofén-2-karboxylát
Metyl-4-(l ,1-dimetyl-l -stannaetyl)-5-metyl tio-tiofén-2-karboxy lát (200 mg, 0,57 mmol, pripravený podľa príkladu 42 stupňa (a) a 1-bróm-3-fenylbenzén (266 mg, 1,14 mmol) sa vnesú do bezvodého DMF (2 ml). K tejto zmesi sa pridá tetrakistrifenylfosfínpaládium (20 mg) a zmes sa zahrieva 24 hodín pri 120 °C. Potom sa DMF odstráni vo vákuu a prečistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve sa získa 39 mg (20 %) metyl-5-metyltio-4-(3-fenyIfenyl)tiofén-2-karboxylátu vo forme tuhej hmoty. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,60-7,66 (m, 4H).
b) 5-metyltio-4-(3-fenylfenyl)tiofén-2-karboxamidín
Metyl-5-metyltio-4-(3-fenylfenyl)tiofén-2-karboxylát (35 mg, 0,1 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa tak 17 mg 5-metyltio-4-(3-fenylfenyl)tiofén-2-karboxamidínu vo forme tuhej hmoty. lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 7,3-7,6 (m, 10H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C18H16N2S2, 325,4 (M+H), zistené 325,2.
137
Príklad 44
5-metyltio-4-[4-(fenyltiometyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín
a) mety 1-5-mety ltio-4-[4-(fenyltiometyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylát
2-fenyltioacetylchlorid (1,0 g, 5,4 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 32 stupni (a) a získa sa tak 2-bróm-l-fenyltiometyletan-1-ón. Suchý tuhý produkt (1,3 g, 5, mmol) sa rozpustí v acetóne (25 ml). Potom sa k roztoku pridá 5-(metoxykarbonyl)-2-(metyltio)tiofén-3-tiokarboxamid (1,32 g, 5,3 mmol, Maybridge Chemical Co.) a reakčná zmes sa zahrieva 5 hodín pri teplote spätného toku. Pritom sa zráža tuhý podiel, ktorý sa odfiltruje, premyje sa a acetónom a po vysušení sa získa 1,5 g (71 %) metyl-5metyltio-4-[4-(fenyltiometyl)(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylátu, ktorý použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
b) 5-metyltio-4-[4-(fenyltiometyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín
Metyl-5-metyltio-4-[4-(fenyltiometyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylát (1,5 g, 3,8 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa spracuje obdobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 s tým, že produkt sa prečistí kryštalizáciou z metanolu, a získa sa 0,86 g (60 %) 5-metyltio-4-[4-(fenyltiometyl)(l,3-tiazol-2-yI)]tiofén-2-karboxamidínu vo forme tuhej hmoty. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,18-7,39 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre Ci6Hi5N3S4 378,0 (M+H), zistené 378,1.
138
Príklad 45
4-[4-(2-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2karboxamidín
a) metyl-4-[4-(2-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5metyltiotiofén-2-karboxylát
2-chlór-4,5-dimetoxybenzoová kyselina (0,5 g, 2,3 mmol) a PC15 (0,54 g, 2,6 mmol) sa vnesú do banky s guľovým dnom vybavenej chladičom pre spätný tok. Zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli 70 minút pri 120 °C. Potom sa zmes nechá vychladnúť, vzniknutý oxychlorid fosforu sa odstráni vo vákuu a získa sa 0,52 g (96 %) 2-chlór-4,5-dimetoxybenzoylchloridu vo forme tuhej hmoty. 2-chlór-4,5-dimetoxybenzoylchlorid (0,52 g, 2,2 mmol) sa potom spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 32 stupni (a) a získa sa 2-bróm-l-(2-chlór-4,5- dimetoxyfenyl)etan-l-ón. Suchý tuhý produkt (0,65 g, 2,2 mmol) sa potom rozpustí v acetóne (25 ml). K tomuto roztoku sa potom pridá 5-(metoxykarbonyl)-2-(metyltio)-tiofén-3-tiokarboxamid (0,55 g, 2,2 mmol) a zahrieva sa 5 hodín pri teplote spätného toku. Pritom sa zráža tuhý podiel, ktorý sa odfiltruje, premyje sa acetónom a vysušením vo vákuu sa získa 0,53 g (54 %) metyl-4-[4-(2-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát. ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
b) 4-[4-(2-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[4-(2-chlór-4,5-dimetoxyfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofen-2-karboxylát (0,53 g, 1,2 mmol) pripravený v predchádzajúcom stupni sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 s tým. že produkt sa prečistí kryštalizáciou z metanolu, a získa sa 0,3 g (60 %) 4-[4-(2
139
-chlór-4,5-dimetoxy fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín vo forme tuhej hmoty. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 7.13 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,16 (br s, 2H), 9,48 (br s, 2H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, m/z): vypočítané pre C17H16N3O2S3CI, 426,0 (M+H), zistené 426,6.
Príklad 46
4-(metyletyl)sulfonyl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[(metyletyl)sulfonyl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 a získa sa 50 mg of 4-[(metyletyl) sulfonyl]-5-metyltio-tiofén-2-karboxamidínu. JH-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,21 (d, J=6,77 Hz, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 7,85 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): vypočítané pre C9H14N2O2S3, 279,0 (M+H), zistené 279,3.
Príklad 47
Metyl-2- {3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl] fenoxy Jacetát-trifluóracetát
K roztoku 42 mg (0,094 mmol) ferc-butoxy-N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)( 1 ,3-tiazoI-2-yl)]-5-metyltio(2-tienyl)}iminometyl)karboxamidu, pripravenému spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 40 stupni (c) v 2 ml Ν',Ν'-dimetylformamidu (DMF) sa pridá jodid draselný (0,006 mmol, 1 mg, Aldrich Chemical Co.), uhličitan cézny (0,187 mmol, 61 mg, Aldrich Chemical Co.), a metylbrómacetát (0,187 mmol, 18 μΐ, Aldrich Chemical Co.) a zahrieva sa cez noc pri 60 °C. Potom sa reakčný roztok zahustí a prečistením na vrstve oxidu kremičitého na preparáciu o hrúbke 1 mm s použitím zmesi 3 % metanol/CH2C12 sa získa 11 mg (23 %) metyl-2-{3-[2-(5-{ [(rerc-butoxy)karbonylamino] i mínomety 1 }-2-metyltio-3-ticnyl)-l .3-tiazol-4-y 1 ] fenoxy }acetátu, ktorý
140 sa potom podrobí spracovaniu s roztokom 50 % trifluóroctovej kyseliny/CFUCb po 1 hodinu, potom sa zahustí a po triturácii s dietyléterom a vysušení sa získa 7 mg (77% výťažok) metyl-2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1.3-tiazol-4-yl]fenoxy}acetát-trifluóracctátu. ‘H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,34-7,39 (t, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (LC-Q ESI, m/z): vypočítané pre CI8Hi7N3O3S3, 419,5 (M+H), zistené 420,3.
Príklad 48
5-metyltio-4-[4-(3-{ [N-benzylkarbamoyl]metoxy}fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát
100 mg (0,197 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy)karbonylamino]iminometyI}-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny, pripravenej v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 1 ml bezvodého DMF a k roztoku sa pridá PyBOP (0,396 mmol, 206 mg), benzylamín (0,396 mmol, 42 mg) a diizopropyletylamín (0,494 mmol, 86 μΐ) a mieša sa 18 hodín, potom sa roztok zahustí a prečistením na stĺpci 2 g oxidu kremičitého SPE a deprotekciou pomocou 50 % kyseliny trifluóroctovej/dichlórmetánu sa získa 60 mg (67% výťažok) 5-metyltio-4-[4-(3-{[N-benzylkarbamoyl]metoxy} fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. *H-NMR (CDCH/TFA-d, 300 MHz) δ 8,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,33 (m, 7H), 7,17 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 2,95 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C24H22N4O2S3 494,6 (M+H), zistené 495,2.
Príklad 49
4-{4-[3-({N-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]karbamoyl }metoxy)fenyl]( 1,3-tiazol-2y 1)} -5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
100 mg (0,197 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy)karbonylamino]iminometyl} -2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny pripra
141 vené spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 48 stupňa (c) sa rozpustí v 1 ml bezvodého DMF a k roztoku sa pridá PyBOP (0,396 mmol, 206 mg), 3,4-dimetoxybenzylamín (0.396 mmol, 66 mg), a diizopropyletylamín (0,494 mmol, 86 μΐ) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín, potom sa roztok zahustí a prečistením na stĺpci 2 g oxidu kremičitého SPE a deprotekciou pomocou 50 % kyseliny trifluóroctovej/dichlórmetánu sa získa 45 mg (41% výťažok) 4-{4-[3-({N-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]karbamoyl}metoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin-trifluóracetátu. *H-NMR (CDCl3/TFA-d, 300 MHz) δ 8,48 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,72 (m, IH), 7,66 (d, IH), 7,39 (t, IH), 7,02 (d, IH) 4,68 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (LC-Q ESI, m/z): vypočítané pre C26H26N4O4S3, 554,6 (M+H), zistené 555,2.
Príklad 50
5-metyltio-4-{4-[3-({N-[2(fenylamino)etyl]karbamoyl}metoxy)fenyl](l ,3tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
100 mg (0,197 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy) karbonylaminojiminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny pripravenej spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 48 stupňa (c) sa rozpustí v 1 ml bezvodého DMF a k roztoku sa pridá PyBOP (0,396 mmol, 206 mg), N-fenyletyléndiamín (0,396 mmol, 54 mg), a diizopropyletylamín (0,494 mmol, 86 μΐ) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín, potom sa roztok zahustí a prečistením na stĺpci 2 g oxidu kremičitého SPE a deprotekciou pomocou 50 % kyseliny trifluóroctovej/dichlórmetánu sa získa 65 mg (63% výťažok) 5-metyltio-4-{4-[3-({N-[2-(fenylamino)etyl]carbamoyl}metoxy)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. *H-NMR (CDCl3/TFA-d, 300 MHz) δ 8,50 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,66 (d, IH), 7,39 (t, IH), 7,02 (d, IH) 4,68 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (LC-Q ESI, m/z): vypočítané pre C25H25N5O2S3, 523,6 (M+H), zistené 524,1
142
Príklad 51
5-Metyltio-4-[4-(3-{[N-(2-morfolin-4-yletyl)karbamoyl]-metoxy }fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát mg (0,164 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(rerc-butoxy)karbonylamino]iminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny, pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 40 stupni (c) sa nechá reagovať s 2-morfolin-4-yletylamínom (0,328 mmol, 43 μΐ) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 48 a získa sa tak 46 mg (54% výťažok) 5-metyltio-4-[4-(3-{[N-(2-morfoIin-4-y lety l)karbamoyl]metoxy}fenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,38 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,72 (m, 2H) 7,45 (t, 1H), 7,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,53-3,64 (m, 5H), 3,243,38 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 1,1 (t, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C23H27N5O3S3, 517,6 (M+H), zistené 518,2.
Príklad 52
5-metyltio-4-{4-[3-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetoxy)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát mg (0,144 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy) karbonylaminojiminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny, pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 48 stupni (c) sa nechá reagovať s morfolinom (0,288 mmol, 25 μΐ) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 48 stupni (b) a získa sa tak 50 mg (75% výťažok) 5-metyltio-4-{4-[3-(2-morfolin-4-yl-2-oxoetoxy)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát. ’H-NMR (DMSO-dô/TFA-d, 300 MHz) δ 9,38 (bs, 1H), 9,08 (bs, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72 (m, 2H) 7,42 (t, 1H), 6,98-7,00 (dd, J= 2,3 Hz a 8,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,53-3,67 (m, 8H), 2,82 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C21H22N4O3S3 474,6 (M+H), zistené 475,2.
143
Príklad 53
5-Metyltio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperazinyletoxy)fenyl]( 1,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát
100 mg (0,198 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(ŕerc-butoxy) karbonylaminojiminometyl}2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny pripravenej spôsobom obdobným spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 48 stupni (c) sa podrobí reakcii s Zerc-butylpiperazínkarboxylátom (0,396 mmol, 74 mg) spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 48 stupni (b) a získa sa tak 40 mg (43% výťažok) 5-metyltio-4{4-[3-(2-oxo-2-piperazinyletoxy)fenyl](l ,3tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetátu. ’H-NMR (DMSO-dô/TFA-d, 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (m, 2H) 7,43 (t, 1 H), 7,01 (dd, J= 2,3 Hz a 8,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (bs, 4H), 3,17-3,26 (m, 4H), 2,82 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (LC-Q ESI, m/z): vypočítané pre C21H23N5O2S3 473,6 (M+H), zistené 474,2.
Príklad 54
4-[4-(3-{[N-(2-aminoetyl)karbamoyl]metoxy}fenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid mg (0,101 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(ŕerc-butoxy) karbonylaminojimino-metyl}2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 48 stupni (c) sa podrobí reakcii s N-(2-aminoetyl)(íerc-butoxy)karboxamidom (0,202 mmol, 32 mg) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 48, stupni (b) a získa sa tak 80 mg (80% výťažok) 4-(4-{3-[(N-{2-[(/erc-butoxy)karbonylamino]etyl}karbamoyl)metoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu, z ktorého sa deprotekciou 4 N HC1 v dioxáne získa 36 mg (68% výťažok) 4-[4-(3([N-(2-aminoetyl)karbamoyl]metoxy}fenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén2-karboxamidínhydrochloridu. *H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,55 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (m, 2H) 7,41 (t, 1 H), 7,05 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,51 (m, 2H),
144
3,13-3,31 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C19H21N5O2S3 447,5 (M+H), zistené 448,2.
Príklad 55
4-(4-{3-[2-(4-acetylpiperazinyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát mg (0,103 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy) karbonylaminojiminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 48, stupni (c), sa podrobí reakcii s 1-acetylpiperazinom (0,154 mmol, 20 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)) (0,154 mmol, 21 mg), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium hexafluórfosfátom) HATU (0,154 mmol, 58 mg) a diizopropyletylamínom (0,258 mmol, 44 μΐ) v DMF za vzniku surového produktu, ktorého prečistením na vrstve oxidu kremičitého na preparáciu o hrúbke 1 mm s použitím zmesi 3 % metanol/dichlórmetán sa získa 28 mg (53% výťažok) N-{[4-(4-( 3-[2-(4-acetylpiperazinyl)-2-oxoetoxy] fény 1)(1,3-tiazol-2- yl))-5-metyltio-(2-tienyl)]iminometyl}(rerc-butoxy) karboxamid. Získaný produkt sa potom nechá 1 hodinu reagovať s roztokom kyselina trifluóroctová:dichlórmetán:voda (47,5 % : 47,5 % : 2.5 %), zmes sa zahustí a prečistením na stĺpci oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 15 % metanol/dichlórmetán ako elučného prostriedku sa získa 20 mg (80% výťažok) 4-(4-{3-[2-(4-acetylpiperazinyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,48 (s, IH), 7,91 (s, IH), 7,69 (m, 2H) 7,38 (t, IH), 6,99 (dd, J= 2 Hz a 8,1 Hz, IH), 4,93 (s, 2H), 3,52-3,67 (m, 8H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C23H25N5O3S3 515,6 (M+H), zistené 516,2.
145
Príklad 56
4-(4-{3-[2-(4-metylpiperazinyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát mg (0,107 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy) karbonylaminojiminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 48, stupni (c) sa podrobí reakcii s N-metylpiperazinom (0,128 mmol, 14 μΐ), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt) (0,128 mmol, 17 mg), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetrametyluroniumhexafluór-foasfátom) HATU (0,128 mmol, 49 mg) a diizopropyletylamínom (0,268 mmol, 56 μΐ) za vzniku surového produktu, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán a 1 N NaOH a premyje sa. Získaná organická vrstva sa podobne premyje 10% kyselinou citrónovou a nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa na žltý olej. Získaný olej sa prečistí na vrstve oxidu kremičitého na preparáciu o hrúbke 1 mm s použitím zmesi 5 % metanol/dichlórmetán a získa sa tak (rerc-butoxy)-N{imino[4-(4-{3-[2-(4-metylpiperazinyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltio(2-tienyl)]metyl} karboxamid. Uvedený produkt sa potom nechá reagovať 1 hodinu s roztokom kyselina trifluóroctová:dichlórmetán:voda (47,5 % : 47,5 % : 2.5 %), zmes sa zahustí a prečistením na stĺpci oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 10 - 15 % metanol/dichlórmetán ako elučného prostriedku sa získa 15 mg (33% výťažok) 4-(4-{3-[2-(4-metylpiperazinyl)-2-oxoetoxy] fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín trifluóracetátu. *H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 6,98 (dd, J= 2,0 Hz a 8,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,66 (t, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C22H25N5O2S3 487,6 (M+H), zistené 488,2.
146
Príklad 57
5-metyl tio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperazinyl]etoxy} fenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát.
mg (0,107 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(íerc-butoxy) karbonylaminojiminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny, pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 48, stupni (c), sa podrobí reakcii s N-benzylpiperazinom (0,128 mmol, 22 μΐ), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt) (0,128 mmol, 17 mg), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetrametyluronium hexafluórfosfátom) HATU (0,128 mmol, 48 mg) a diizopropyletylamínom (0,267 mmol, 50 μΐ) v DMF za tvorby surového produktu, ktorý sa rozdelí medzi dichlórmetán a NaOH 1 mol/1 a premyje sa. Potom sa získaná organická vrstva podobne premyje 10% kyselinou citrónovou a nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší sa síranom sodným a zahustí sa na žltý olej. Získaný olej sa potom prečistí na vrstve oxidu kremičitého na preparáciu o hrúbke 1 mm s použitím zmesi 5 % metanol/dichlórmetán a získa sa tak (jercbutoxy)-N-(i mi no {5-metyl tio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzyIpiperazinyl] etoxy }fenyl)(l,3-tiazol-2-yl)](2-tienyl)}metyl)karboxamid. Získaný produkt sa potom nechá reagovať hodinu s roztokom kyselina trifluóroctová:dichlórmetán:voda (47,5 % : 47,5 % : 2.5 %), zmes sa zahustí a prečistením na stĺpci 5 g oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 10 - 15 % metanol/dichlórmetán ako elučného prostriedku sa získa 36 mg (60% výťažok)5-metyltio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4benzylpiperazinyl]etoxy}fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetátu. 'H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,50 (s, 5H) 7,39 (t, 1H), 6,99 (dd, J=2 Hz a 8,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C28H29N5O2S3 563,7 (M+H), zistené 564,3.
147
Príklad 58 (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-aminopyrolidinyl)-2-oxoetoxy]fenyl) (1,3-tiazol-2-yl))-5 -metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát mg (0,081 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy) karbonylaminojiminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 48, stupni (c), sa podrobí reakcii s (D, L)(ferc-butoxy)-N-pyrolidin-3-ylkarboxamidom (0,122 mmol, 23 mg), O-(7-azabenzotriazoI-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluroniumhexafluórfosfátom) HATU (0,122 mmol, 46 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,122 mmol, 17 mg) a diizopropyletylamínom (0,203 mmol, 35 μΐ) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 56 a získa sa 20 mg (53% výťažok) (D,L)-4-(4-{ 3-(2-(3-aminopyrolidinyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín trifluóracetátu. ’H-NMR (CDjOD, 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 6,99 (dd, J= 2,0 Hz a 8,1 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,60-4,01 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,15-2,71 (m, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre
C2IH23N5O2S3, 473,6 (M+H), zistené 474,3.
Príklad 59
5-metyltio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperidyletoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)} tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát mg (0,065 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy) karbonylaminojiminometyl}-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 40, stupni (c) sa podrobí reakcii s piperidínom (0,078 mmol, 8 μΐ), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium hexafluórfosfátom) HATU (0,078 mmol, 30 mg), 1hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt) (0,078 mmol, 11 mg) a diizopropyletylamínom (0,163 mmol, 56 μΐ) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 57 a získa sa tak 15 mg (41% výťažok) 5-metyltio-4-{4-[3-(2-oxo-2piper idýl etoxy) fény 1]( 1,3-tiazol-2-yl)} tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetátu.
148 ‘H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,357,40 (t, 1H), 6,98 (dd, J=2 Hz a 8,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,52-3,60 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,57-1,70 (m, 6H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C22H24N4O2S3, 472,6 (M+H), zistené 473,2.
Príklad 60
2-(3- (2-[5-(imino{ [(4-polystyryloxyfenyl)metoxy]-karbonylamino}metyl)-2-metyltio-3-tienyl]-1,3-tiazol-4-yl} fenoxy)octová kyselina g (1,86 mmol) p-nitrofenylkarbonátovej Wangovej živice (0,93 mmol/g)(Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA) sa suspendujú v 9 ml zmesi bezvodý DMSO:DMF 2:1. Potom sa k suspenzii pridajú 2 g (4.93 mmol) 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny a potom sa pridá 1 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, (DBU, 6,69 mmol) a reakčná zmes sa intenzívne pretrepáva 5 dní, potom sa živica dôkladne premyje DMF, MeOH, a dietyléterom a vysušením vo vákuu sa získajú 2 g na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxyjoctovej kyseliny.
Príklad 61 (D,L)-etyl-l -(2-(3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl] fenoxy acetyl)piperidíne-2-karboxylát-trifluóracetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa suspenduje v 1 ml bezvodého DMF. Potom sa pridá O-(7-azabenzotriazol-l-yi)-l,1,3,3-tctrametyluroniumhexafluórfosfát) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M, 68 mg), etyl-piperidínc-2-karboxylát (0,5 M, 78 μΐ) a diizopropyletylamín (0,233 mmol, 40 μΐ) a reakčná zmes sa intenzívne pretrepáva 18 hodín, potom sa živica dôkladne premyje DMF, metanolom,
149 dichlórmetánom a dietyléterom. Po vysušení sa surový produkt oddelí od živice tak, že sa nechá reagovať 1 hodinu s roztokom kyseliny trifluóroctovej:dichlórmetánu:vody (47,5 % : 47,5 % : 2,5%). Potom sa roztok sfiltruje a zahustí sa na žltý olej. Prečistením na stĺpci 2 oxidu kremičitého SPE s použitím gradientovej elúcie pomocou zmesi 3 % - 10 % MeOH/dichlórmetán sa získa 15 mg (30% výťažok) (D,L)-etyl-l-(2-[3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl] fenoxy} acetyl)piperidín-2-karboxylát-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C25H28N4O4S3, 544,70 (M+H), zistené 545,2.
Príklad 62
5-metyltio-4-{4-[3-(2-oxo-2-pyrolidinyletoxy)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa suspenduje v 1 ml bezvodého DMF. Potom sa pridá O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3tetrametyluroniumhexafluórfosfát) FIATU (0,5 M, 190 mg), l-hydroxy-7azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M, 68 mg), pyrolidín (0,5 mol/1, 42 μΐ) a diizopropyletylamín (0,233 mmol, 40 μΙ) a reakčná zmes sa intenzívne pretrepáva 18 hodín, potom sa živica dôkladne premyje DMF, metanolom, dichlórmetánom a dietyléterom. Po vysušení sa surový produkt oddelí od živice tak, že sa nechá reagovať l hodinu s roztokom kyseliny trifluóroctovej:dichlórmetánu:vody (47,5 % : 47,5 % : 2,5%). Trituráciou s dietyléterom a vysušením sa získa 18 mg (42% výťažok) 5-metyltio-4{4-[3-(2-oxo-2-pyrrolidinyletoxy)fenyl](l,3tiazoI-2-yl)}tio-fen-2-karboxamidíntrifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C21H22N4O2S3, 458,6 (M+H), zistené 459,2.
150
Príklad 63
5-metyltio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperidyl]etoxy}fenyl)-(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát mg (0,074 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa suspenduje v 1 ml bezvodého DMF. Potom sa pridá O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumhexafluórfosfát) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M, 68 mg), 4-benzylpiperidín (0,5 mol/1, 88 μΐ) a diizopropyletylamín (0,185 mmol, 32 μΐ) a reakčná zmes sa intenzívne pretrepáva 18 hodín, potom sa živica dôkladne premyje DMF, metanolom, dichlórmetánom a dietyléterom. Po vysušení sa surový produkt oddelí od živice tak, že sa nechá reagovať 1 hodinu s roztokom kyseliny trifluóroctovej:dichlórmetánu:vody (47,5 % : 47,5 % : 2,5%). Trituráciou s dietyléterom a vysušením sa získa 17 mg (40% výťažok) 5-metyltio-4-[4-(3-(2-oxo-2-[4-benzyIpiperidyl]etoxy} fény 1)-(1,3-tiazol-2-yl)]-tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C29H30N4O2S3, 562,7 (M+H), zistené 563,3.
Príklad 64 (D,L)-4-(4-{ 3-(2-(3-metylpiperidyl)-2-oxoetoxy]fcnyl} (1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát mg (0,074 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s (+/-)-3-metylpiperidínom (0,5 M, 59 μΐ) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1. 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,185 mmol, 32 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 10 mg (28% výťažok) (D.L)-4-(4-{3-[2-(3metylpiperidyl)-2-oxoetoxy]fcnyl}(1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-kar
151 boxamidíntrifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C23H26N4O2S3, 486,6 (M+H), zistené 487,3.
Príklad 65
4-(4-{3-[2-(4-metylpiperidyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l,3-tiazol-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát.
mg (0,074 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-
3- tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s
4- metylpiperidínom (0,5 mol/1, 59 μΐ) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetrametyluroniumhexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 M, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,185 mmol, 32 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 12 mg (33% výťažok) 4-(4-{3-[2-(4-metylpiperidyl)-2oxoetoxy]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidíntrifluór-acetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C23H26N4O2S3, 486,6 (M+H), zistené 487,3.
Príklad 66
4-(4-{3-[2-(2-azabicyklo[4.4.0]dec-2-yl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát.
mg (0,074 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s dekahydrochinolinom (0,5 mol/1, 75 μΐ) a O-(7-azabenzotriazol-l-yI)-l,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,185 mmol, 32 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 16 mg (41% výťažok) 4-(4-{3-[2-(2-aza
152 bicyklo[4.4.0]dec-2-yl)-2-oxoetoxy] fenyl} -(1,3-tiazol-2-yl ))-5 metyl ti otiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): vypočítané pre C26H30N4O2S3, 526,7 (M+H), zistené 527,2.
Príklad 67 (D,L)-etyl-l-(2-(3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl]fenoxyacetyl)piperidíne-3-karboxylát-trifluóracetát mg (0,074 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s etylnipekotátom (0,5 mol/1, 75 μΐ) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,185 mmol, 32 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 18 mg (45% výťažok) etyl-l-(2-{3-[2-(5amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl]fenoxyacetyl)-piperidíne-3-karboxyláttrifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI. m/z): vypočítané pre C25H28N4O4S3 545,7 (M+H), zistené 545,2.
Príklad 68
5-metyltio-4-{4-[3-(2-oxo-2-( l,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-etoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát.
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tieny 1)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinom (0,5 mol/1) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)1,1,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátom) HATU (0.5 mol/1, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0.233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spô
153 sobu opísanému v príklade 63, a získa sa 20 mg (42% výťažok) 5-metyltio-4{4-[3-(2-oxo-2-(l,2,3,4-tetrahydrochinolyl)-etoxy)fenyl]( 1,3-tiazol-2-yl)}tiofen-2-karboxamidín-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C26H24N4O2S3 vypočítané 520,7 (M+H), zistené 521,2.
Príklad 69
Etyl-l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy} acety l)piperidín-4-karboxylát-trifluóracetát.
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s etylizonipekotátom (0,5 mol/1, 77 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 21 mg (42% výťažok) etyl-l-(2-{3-[2-(5amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl] fenoxy} acety l)-piperidíne-4-karboxylát-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C25H28N4O4S3 vypočítané 545,7 (M+H), zistené 545,3.
Príklad 70
4-(4-{3-[2-((3R)-3-hydroxypiperidyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s R-(+)-3-hydroxypiperidínom (0,5 mol/1, 69 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l ,1,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg),
154 l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 16 mg (36% výťažok) 4-(4-{3-[2((3R)-3-hydroxypiperidyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C22H23N4O3S3 vypočítané 489,7 (M+H), zistené 489,2.
Príklad 71
D,L-4-(4-{3-[2-(2-etylpiperidyl)-2-oxoetoxy] fenyl }(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s 2-etylpiperidínom (0,5 mol/1) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/l, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 11 mg (23% výťažok) D,L-4-(4-{3-[2-(2-etylpiperidyl)-2-oxoetoxy] fenyl}(1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C24H27N4O2S3 vypočítané 501,4 (M+H), zistené 501,4.
Príklad 72
4-(4-{3-[2-((3S)-3-hydroxypyrolidinyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát.
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s R-(-)-3-pyrolidinolom (0,5 mol/1, 62 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)
155
-1,1,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/I, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 10 mg (23% výťažok) 4-(4-{3-[2((3S)-3-hydroxy-pyroIidinyl)-2-oxoetoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C21H22N4O3S3 vypočítané 475,2 (M+H), zistené 475,2.
Príklad 73
5-metyltio-4-(4-{3-[(N-(5,6,7,8-tetrahydronaftyl)karbamoyl)metoxy]feny 1} (1,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín-trinuóracetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftylamínom (0,5 mol/1, 73 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 15 mg (30% výťažok) 5-metyltio-4-(4-{3-[(N-(5,6,7,8-tetrahydronaftyl)karbamoyl)metoxy]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidíntrifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C27H26N4O2S3 vypočítané 535,2 (M+H), zistené 535,3.
Príklad 74
D,L-4-[4-(3-{2-[3-(hydroxymetyl)piperidyl]-2-oxoetoxy}fenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5 metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať
156 s 3-piperidínmetanolom (0,5 mol/1, 58 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 40, a získa sa 19 mg (40% výťažok) D,L-4-[4-(3-{2[3-(hydroxymetyl)-piperidyl]-2-oxoetoxy}fenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C23H25N4O3S2 vypočítané 503,2 (M+H), zistené 503,2.
Príklad 75
4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(fenylamino)metyl]pyrolidinyl}-2-oxoetoxy)fenyl](l ,3 tiazol-2-yl)}-5-metyItiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyl-tio-3tienyl)-! ,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s (S)-(+)-2-anilínometylpyrolidinem (0,5 mol/1, 88 mg) a O-(7-azabenzotriazol-1 -y 1)-1,1,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), 1-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 13 mg (25% výťažok) 4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(fenylamino)-metyl]pyrolidinyl}-2-oxoetoxy)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C28H28N5O2S3 vypočítané 563,8 (M+H), zistené 564,2.
Príklad 76
4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(metoxymetyl)pyrolidinyl]-2-oxoetoxy} fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifIuóroacetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxyJ octovej kyseliny (0,93 mmol/g), príprave
157 nej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s (S)-(+)-2-metoxymetylpyrolidinem (0,5 mol/1, 58 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium-hexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 16 mg (35% výťažok) 4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(metoxymetyl)-pyrolidinyl]-2-oxoetoxy}fenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóroacetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C23H26N4O3S3 vypočítané 503,2 (M+H), zistené 503,3.
Príklad 77 l-(2-[3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy)acetyl)piperidín-3-karboxamid-trifluóracetát
100 mg (0,093 mmol) na živici naviazanej 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}octovej kyseliny (0,93 mmol/g), pripravenej spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 60, sa nechá reagovať s nipekotamidom (0,5 mol/, 65 mg) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3tetrametyluróniumhexafluórfosfátom) HATU (0,5 mol/1, 190 mg), l-hydroxy-7-azabenzotriazolom (HOAt)(0,5 mol/1, 68 mg), a diizopropyletylamínom (0,233 mmol, 40 μΐ) v 1 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 63, a získa sa 11 mg (23% výťažok) l-(2-{3-[2-(5-amidino-2-metyltio-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl]fenoxy}acetyl)piperidín-3-karboxamid-trifluóracetátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C23H25N4O3S3 vypočítané 516,2 (M+H), zistené 516,3.
158
Príklad 78
5-metyltio-4-{4-[3-(trifIuórmetoxy)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidin-hydrochlorid
a) metyl-5-metyltio-4-{4-[3-(trifluórmetoxy)fenyl]-(l ,3-tiazol-2yl)} tiofen-2-karboxylát
435 mg (1,76 mmol) metyI-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2karboxylátu sa rozpustí v 10 ml acetónu reagenčnej čistoty. Potom sa pridá 2bróm-3'-trifluórmetoxy acetofenón, pripravený spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 95, stupni (a), (1,76 mmol; 497 mg) a roztok sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa roztok nechá vychladnúť, zahustí sa na olej, ktorý sa potom rozpustí vo 150 ml dichlórmetánu a premyje sa 50 ml 10% HC1 (vodný roztok) a 50 ml NaOH 2 mol/1 (vodný roztok). Získaná organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a zahustením sa získa 877 mg (90% výťažok) metyl-5-metyltio-4-{4-[3-(trifluórmetoxy)fenyl](l,3-tiazo 1-2-y 1)} tiofén-2-karboxylátu.
b) 5-metyltio-4-{4-[3-(tri fluórmetoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín-hydrochloride
K miešanej suspenzii 19,4 mmol (1,04 g) chloridu amónneho (Fisher Scientific) v 20 ml bezvodého toluénu (Aldrich Chemical Co.) sa pridá injekčnou striekačkou počas 15 minút v atmosfére dusíku pri 0 °C 9,7 ml (19,4 mmol) roztoku 2 mol/I trimctylalumínia v toluéne (Aldrich Chemical Co.) a nechá sa miešať 30 minút pri 0 °C potom sa k roztoku pridá 837 mg (1,94 mmol) metyl-5-metyltio-4-{4-[3-(trifluórmetoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxylátu a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakcia preruší vliatím do kaše obsahujúcej 10 g oxidu kremičitého v 50 ml chloroformu. Potom sa oxid kremičitý vleje do nálievky vybavenej sklenenou fritou a premyje sa etylacetátom, potom sa vykoná elúcia pomocou zmesi 15% metá
159 nol/CthCh a eluát sa zahustí. Surový produkt sa prečistí na vrstve oxidu kremičitého na preparáciu o hrúbke vrstvy 1 mm s použitím zmesi 15 % metanol/CHzCh a spracovaním s 4 mol/1 HCl/dioxánom sa získa 37 mg (5% výťažok) 5-metyltio-4-{4-[3-(trifluórmetoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidin-hydrochloridu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,43 (bs, 1,9 H), 9,05 (bs, 1,9 H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 2,8 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (LCQ-ESI, m/z): Pre C16H12F3N3OS3 vypočítané 415,5 (M+H), zistené 416,2.
Príklad 79
5-metyltio-4-(5-fenyl-(l ,3-oxazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) metyl-5-metyltio-4-[N-(2-oxo-2-fenyletyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxylát
K miešanej suspenzii 300 mg (1,29 mmol) 5-(metoxykarbonyl)-2-metyltiotiofén-3-karboxylovej kyseliny (pripravenej spôsobom opísaným v príklade 95) v 10 ml CH2CI2 (pod sušiacou rúrkou s CaSCU) sa pridá 135 ml (1,55 mmol) oxalylchloridu a potom 30 ml bezvodého DMF. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu. Získaná žltá tuhá hmota sa rozpustí v 10 ml bezvodého CH2CI2 a po prídavku 266 mg (1,55 mmol) 2-aminoacetofenónu. Potom sa po kvapkách počas 3 minút pridá N,N-diizopropyletylamín (DIEA) (756 ml, 4,34 mmol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustí na olej a rozdelí sa medzi 125 ml EtOAc a 80 ml 1 M HC1. Vodná vrstva sa potom extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml) a spojené organické podiely sa premyjú 1 M HC1 (60 ml), nasýteným NaHCO3 (120 ml) a soľným roztokom (120 ml) a vysušia sa Na2SC>4. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a rekryštalizáciou zvyšku z MeOH sa získa vo forme krémovo sfarbeného prášku titulná zlúčenina (314 mg, 70%). ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (t, 1H, J=6 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=7 Hz), 7,69 (t, 1H, J=7 Hz), 7,57 (t, 2H, J=7 Hz), 4,72 (d, 2H, J=6 Hz), 3,84 (s,
160
3Η) a 2,57 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, matrica a-kyano-4hydroxyškoricovej kyseliny): pre Ci6H15NO4S2 vypočítané 372,0 (M + Na), zistené 372,1.
b) metyl 5-metyltio-4-(5-fenyl-(l ,3-oxazol-2-yl))-tiofén-2-karboxylát
K ochladenému (0 °C) roztoku 80,1 mg (0,229 mmol) metyl-5-metyltio-4-[N-(2-oxo-2-fenyletyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxylátu (pripravenému v predchádzajúcom stupni) v 2 ml bezvodého DMF sa pridá 26,7 ml (0,286 mmol) fosfor oxychloridu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu. Získaný žltý tuhý zvyšok sa dvakrát rekryštalizuje z MeOH a získa sa tak vo forme béžového prášku titulná zlúčenina (48,8 mg, 64 %). ’lI-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,26 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 2H, J=7 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), a 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, matrica a-kyano-4-hydroxyškoricovej kyseliny): pre C16H13NO3S2 vypočítané 322,0 (M + H), zistené 331,9.
c) 5-metyl ti o-4-(5-fény 1-(1,3-oxazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
Metyl 5-metyltio-4-(5-fenyl-(l ,3-oxazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (37,0 mg, 0,112 mmol, pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 10 stupňa (c) s použitím 59,9 mg (1,12 mmol) chloridu amónneho v 0,50 ml toluénu a s 0,560 ml (1,12 mmol) 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne. Získaný zvyšok sa spracuje chromatografiou na stĺpci 5 g oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím 10 % MeOH-CH2C12 ako elučného prostriedku pre nečistotu a potom s použitím 20 % MeOH-C^CL ako elučného prostriedku produktu, ktorý sa získa vo forme 39 mg svetlo žltej sklovitej hmoty. Kryštalizáciou z MeOH-MeCN sa získa vo forme krémovo sfarbenej tuhej hmoty titulná zlúčenina (33,4 mg, 85 %). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (br s, 2H), 9,13 (br s, 2H), 8,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d. 2H, >7 Hz), 7,53 (t, 2H, J=7 Hz), 7.42 (t, 1H, J=7 Hz), a 2,80 (s, 3H). Hmotnostné
161 spektrum (MALDI-TOF, matrica a-kyano-4-hydroxyškoricovej kyseliny): pre C15H13N3OS2 vypočítané 316,1 (M + H), zistené 316,5.
Príklad 80 a 81
5-metyltio-4-(4-fenylimidazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát a 5-metyltio-4-[N-(2-oxo-2-fenyletyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
Mety 1-5-metyl tio-4-[N-(2-oxo-2-feny lety l)karbamoyl]tiofén-2-karboxy lát (39,4 mg, 0,100 mmol, pripravený spôsobom podľa príkladu 79, stupňa (a)) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 10, stupňa (b) s 64,2 mg (1,20 mmol) chloridu amónneho v 0,2 ml toluénu a s 0,600 ml (1,20 mmol) 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne. Získaný zvyšok sa spracuje chromatografiou na stĺpci 5 g oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej e.'úcie 5-20 % MeOII-CFhCh na elúciu nečistoty a s následnou elúciou 20 % MeOH-CH2C12 za zisku žltej živice. Kryštalizáciou z MeOH-Et2O-MeCN sa získa 16 mg žltej tuhej hmoty, ktorá podľa ’H-NMR spektroskopie obsahuje dva produkty. Podiel tejto zmesi (11 mg) sa prečistí HPLC na reverznú fázu (5 m Cg kolóna, 4,6 x 100 mm, gradient 5-100 % rozpúšťadla B počas 15 min, rozpúšťadlo A = 0,1 % TFA/H2O, rozpúšťadlo B = 0.1 % TFA/MeCN, detekcia pri 215 nm) a získa sa tak 6 mg 5-metyltio-4-(4-fenylimidazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu vo forme bezfarebnej sklovitej hmoty. ’H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J=7 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), a 2,78 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ionizácia-elektrospray): pre C15H14N4S2 vypočítané 315,1 (M + H), zistené 315,3. Izolujú sa tiež 4 mg 5-metyltio-4-[N-(2-oxo-2-fenyletyl)karbamoyl]-tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu vo forme bezfarebnej sklovitej hmoty. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (br s, 2H), 8,86 (br s, 2H), 8,68 (t, 1H, J=5,4 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=7 Hz), 7,70 (t, 1H, J=7 Hz), 7,58 (t, 2H, J=7 Hz), 4,78 (d, 2H, J=5,4 Hz), a 2,63 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ionizácia-elektrospray): pre Ci5H]5N3O2S2 vypočítané 334,1 (M+H), zistené 334,3.
162
Príklad 82
4-(4-fenyl-l ,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) 4-brómtiofén-2-karboxylová kyselina
K ochladenému roztoku (0 °C ) 10,0 g (47,1 mmol vztiahnutých na 90% čistotu) 4-brómtiofén-2-karbaldehydu (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) v 200 ml /erc-butanolu sa pridá 100 ml 20% (hmotn./obj.) roztoku NaH2PO4 a potom 60 ml (0,566 mol) 2-metyl-2-butenu. Potom sa za miešania pridá chloritan sodný (70,8 mmol vztiahnutých na 80% čistotu) v 60 ml vody. Dvojfázová zmes sa intenzívne mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pH vodnej vrstvy upraví 20% HC1 na 1 - 2. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2 x 120 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (Na2SO4) a zahustením vo vákuu sa získa 9,8 g špinavo bielej tuhej hmoty. Rekryštalizáciou (tri podiely) z minimálneho množstva MeCN sa získa vo forme bielej tuhej hmoty titulná zlúčenina (9,02 g, 93 %). ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,79 (d, 1H, J=1,5 Hz), a 7,55 (d, 1H, J=1,5 Hz).
b) mety l-4-brómtiofén-2-karboxy lát
K ochladenému roztoku (-20 °C) 6,02 g (29,1 mmol) 4-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny (pripravenej v predchádzajúcom stupni) vo 100 ml bezvodého MeOH v atmosfére dusíku sa pridá po kvapkách 2,55 ml (34,9 mmol) tionylchloridu takou rýchlosťou, aby teplota zostala pod -5 °C (asi 8-10 min). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva 8 hodín pri teplote spätného toku a potom sa ochladí a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 6,7 g bledého jantárovo sfarbeného oleja, ktorý sa nechá prejsť cez 150g vrstvu silikagélu pomocou asi 600 ml CH2C12 (prvých 120 ml, ktoré obsahujú minoritnú nečistotu sa odstráni), a zahustením vo vákuu sa vo forme bezfarebného oleja získa titulná zlúčenina (6,11 g, 95 %). lH-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,69 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7.45 (d, 1H. J=1,5 Hz), a 3.90 (s, 3H).
163
c) metyl-4-kyantiofén-2-karboxylát
K roztoku 3,82 g (17,3 mmol) metyl-4-brómtiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) v 10 ml bezvodého DMF sa pridá 3,10 g (34,6 mmol) kyanidu medného. Získaná zmes sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku za miešania, potom sa ochladí a vleje sa do 100 ml 10% (hmotn./obj.) KCN. Zmes sa potom extrahuje EtOAc (3 x 60 ml) a spojené extrakty sa premyjú 150 ml vody a 150 ml soľného roztoku. Tmavý roztok sa vysuší Na2SO4, spracuje sa s uhlím na odfarbenie, sfiltruje sa a získaný bezfarebný roztok sa zahustí vo vákuu. Získaná svetlo žltá tuhá hmota sa rekryštalizuje z MeOH a získa sa tak titulná zlúčenina vo forme krémovo sfarbenej tuhej hmoty. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, 1H, J=l,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J=l,4 Hz), a 3,93 (s, 3H). IR (film): 2235 a 1712 cm'1.
d) metyl-4-(aminotioxometyl)tiofén-2-karboxylát
Roztok 1,32 g (7,89 mmol) metyl-4-kyantiofén-2-karboxylátu (pripravený vo vyššie uvedenom stupni) v 200 ml MeOH reagenčnej čistoty sa odplyňuje 10 minút dusíkom zavádzaným trubicou pre dispergáciu plynov vybavenou fritou. Potom sa pridá trietylamín (5,50 ml, 39,5 mmol) a do roztoku sa prebublávaním zavádza za miešania sírovodík, najprv intenzívne 5 minút a potom minimálnou rýchlosťou (meranou bublinkovým olejovým prietokomerom). Potom sa zavádzanie plynu ukončí, nádobka sa uzavrie a obsah sa mieša 19 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustí vo vákuu na žltú tuhú hmotu, ktorá sa potom suspenduje v 10 ml EtOH, ochladí sa na -20 °C a sfiltruje sa za premývania 5 ml chladného (-20 °C) EtOH. Získaná tuhá hmota sa vysuší za sania a potom vo vysokom vákuu a vo forme béžovo hnedej tuhej hmoty sa získa titulná zlúčenina (1,31 g, 82 %). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (br s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,28 (d, 1H, J=1,5 Hz), a 3,84 (s, 3H).
164
e) metyl-4-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxylát
K roztoku 150 mg (0,745 mmol) metyl-4-(aminotioxo-metyl)-tiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) v 6 ml acetónu sa pridá 148 mg (0,745 mmol) 2-brómacetofenónu. Reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa zahustí varom na objem asi 2 ml. Získaná zmes sa ochladí (-10 °C) a sfiltruje sa s pomocou chladného acetónu (2 x 0,5 ml). Z matečného roztoku sa získa druhý podiel a spojené podiely sa vysušia a získa sa tak vo forme béžovo hnedej tuhej hmoty titulná zlúčenina (202 mg, 90 %). ’H-NMR 300 MHz, DMSO-de) δ 8,56 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J=7 Hz), 7,48 (t, 2H, J=7 Hz), 7,38 (t, 1H, J=7 Hz), a 3,89 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, matrica kyseliny akyano-4-hydroxyškoricové): pre C15HHNO2S2 vypočítané 302,0 (M+H), zistené 301,8.
f) 4-(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
Metyl-4-(4-fenyl-l ,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxylát (160 mg, 0,531 mmol, pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 10 stupňa (b) s 284 mg (5,31 mmol) chloridu amónneho v 2,6 ml toluénu a s 2,65 ml (5,30 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne. Získaná svetlo žltá tuhá hmota sa spracuje chromatografiou na stĺpci 10 g oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) gradientovou elúciou zmesou 5-20 % MeOHCH2CI2. Získaná svetlá jantárovo sfarbená sklovitá hmota sa trituruje s CH2CI2 a zahustením vo vákuu sa získa vo forme béžovo hnedej tuhej hmoty titulná zlúčenina (68 mg, 45 %).’H-NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 9,51 (br s, 2H), 9,09 (br s, 2H), 8,71 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J=7 Hz), 7,50 (t, 2H, J=7 Hz), a 7,40 (t, 1H, J=7 Hz). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, matrica kyseliny a-kyano-4-hydroxyškoricové): pre C14H11N3S2 vypočítané 286,0 (M+H), zistené 286,3.
Príklad 83
165
5-metyltio-4-[4-benzyl-(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) bróm-3-fenylacetón
K roztoku 132 ml (1,00 mmol) fenylacetylchloridu v 1,0 ml bezvodého MeCN sa pridá 1,05 ml (2,10 mmol) 2 M roztoku trimetylsilyldiazometánu v hexáne. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa ochladí (0 °C) a po kvapkách sa pridá 30% (hmotn.) roztok HBr v kyseline octovej (vývin plynu). Za 15 minút sa zmes zahustí vo vákuu rýchlym chromatografickým spracovaním na stĺpci 2 g oxidu kremičitého SPE (Waters SepPotom) s použitím zmesi 50 % CH2Cl2-hexán sa vo forme bledo žltého oleja získa titulná zlúčenina (201 mg, 94 %). 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,2-7,4 (m, 5H), 3,95 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
b) 5-metyltio-4-[4-benzyl(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 sa s použitím 171 mg (0,690 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 82, stupňa (e)) v 4 ml acetónu a 147 mg (0,690 mmol) l-bróm-3-fenylacetónu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) sa vo forme svetlého trieslovo sfarbeného prášku získa titulná zlúčenina (236 mg, 95 %). *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), a 2,72 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, matrica kyseliny a-kyano-4-hydroxyškoricové): pre Ci7HisNO2S3 vypočítané 362,0 (M+H), zistené 362,3.
c) 5-metyltio-4-[4-benzyl(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-[4-benzyl-(l,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,166 mmol, pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom
166 podľa príkladu 10 stupňa (b) s použitím 88,8 mg (1,66 mmol) chloridu amónného v 0,5 ml toluénu a 0,830 ml (5,30 mmol) 2 M trimetylalumínia v toluéne, a trituráciou pomocou MeOH s Et2O sa vo forme žltej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (38,2 mg, 60 %). 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,43 (s, 1H), 7,167,33 (m, 5H), 4,15 (s, 2H), a 2,75 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, matrica kyseliny a-kyano-4-hydroxyškoricové): pre C16H15N3S3 vypočítané 346,0 (M+H), zistené 346,0.
Príklad 84
5-metyltio-4-(4-fenyl-( 1,3-oxazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) metyl-4-[N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)karbamoyl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
K miešanej suspenzii 1,23 g (5,29 mmol) 5-(metoxykarbonyl)-2-metyltiotiofén-3-karboxylovej kyseliny (pripravenej podľa príkladu 79 stupňa (a)) v 20 ml bezvodého CH2CI2 (pod sušiacou trubicou s CaSO4) sa pridá 1,85 ml (21,2 mmol) oxalylchloridu a potom 30 ml bezvodého DMF. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu. Získaná tuhá žltá hmota sa rozpustí v 20 ml bezvodého CH2CI2, ochladí sa na 0 °C, pridá sa 1,85 ml N,N-diizopropyletylamínu (10,6 mmol) a 1,02 g (7,41 mmol) fenylglycinolu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zahustí na olej a rozdelí sa medzi 200 ml EtOAc a 200 ml nasýteného NaHCO3. Organická fáza sa premyje nasýteným NaHCO3 (200 ml), 10% (hmotn./obj.) a soľným roztokom (200 ml) a vysuší sa Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a chromatografiou zvyšku na stĺpci 10 g oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej elúcie zmesou 0-20 % EtOAc-C^Cb sa vo forme svetlo žltej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (1,26 g, 68 %). *H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (s, 1H). 7,30-7,42 (m, 5H), 7,08 (d, 1H, J=7,2 Hz), 5,26 (m, 1H), 3,99 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), a 2,33 (t, 1H, J=6,1
167
Hz). Hmotnostné spektrum (ionizácia elektrospray): pre C16H17NO4S2 vypočítané 352,1 (M+H), zistené 352,0.
b) metyl-5-metyltio-4-[N-(2-oxo-l-fenyletyl)-karbamoyl]tiofén-2-karboxylát
K roztoku 505 mg (1,44 mmol) metyl-4-[N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)karbamoyl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) v 20 ml bezvodého CH2CI2 sa pridá 856 mg (2,02 mmol) Dess Martinovho činidla (Omega Chemical Company, Inc., Levis (Qc) Kanada). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti v otvorenej banke a potom sa zahustí vo vákuu na asi 10% objem a rozdelí sa medzi 50 ml EtOAc a 50 ml zmesi nasýtený NaHCO3-solný roztok (1:1). Organická fáza sa premyje soľným roztokom (200 ml), vysuší sa Na2SO4 a zahustí sa vo vákuu. Potom sa znovu zahustí z CH2CI2 a potom vo vysokom vákuu a vo forme svetlo žltej peny sa tak získa titulná zlúčenina (495 mg, 98 %), ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia. ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,64 (s, IH), 8,04 (s, IH), 7,59 (d, IH, J=5 Hz), 7,36-7,46 (m, 5H), 5,76 (d, IH, J=5 Hz), 3,90 (s, 3H), a 2,62 (s, 3H).
c) mety 1-5-metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-oxazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát
K ochladenému roztoku (0 °C) 465 mg (1,33 mmol) metyl-5-metyltio-4-[N-(2-oxo-l-fenyletyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxylátu (pripravenému v predchádzajúcom stupni) v 6 ml bezvodého DMF sa pridá 186 ml (2,00 mmol) 0xychloridu fosforu. Reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti, potom sa spracuje s 10 ml nasýteného NaHCCh a zahustí sa do sucha vo vysokom vákuu. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi 80 ml EtOAc a 60 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2x10 ml) a spojené organické fázy sa premyjú soľným roztokom (60 ml) a vysušia sa Na2SO4. Získa sa 406 mg jantárovo sfarbenej tuhej hmoty, z ktorej sa rekryštalizáciou z CH2C12-Et2O odstráni vo forme krémovo sfarbenej tuhej hmoty hlavný podiel polárnej nečistoty. Zvyšný
168 matečný roztok sa spracuje chromatografiou na stĺpci 10 g oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej elúcie zmesou 40 - 100 % CFhCh-hexán a získaný zvyšok sa trituruje s Et2O-hexánom (2:1) a získa sa tak vo forme béžovej tuhej hmoty titulná zlúčenina (114 mg, 26 %). 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), a 2,72 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C]6H]3NO3S2 vypočítané 332,0 (M+H), zistené 332,2.
d) 5-metyltio-4-(4-fenyl-(l,3-oxazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Mety 1-5-metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-oxazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (80,3 mg, 0,242 mmol, pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 10, stupňa (b) s použitím 155 mg (2,90 mmol) chloridu amónneho v 1,45 ml toluénu a s 1,45 ml (2,90 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne. Získaná svetlo žltá tuhá hmota sa spracuje chromatografiou na stĺpci 5 g oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím zmesi 10 % MeOH-CH2C12 a získa sa svetlo žltá živica. Kryštalizáciou z 10% MeOHCH2CI2 (asi 1:3) sa vo forme žltej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (62,2 mg, 82 %). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (br s, 211), 8,97 (br s, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,89 (d, 2H, J=7 Hz), 7,49 (t, 2H, J=7 Hz), 7,38 (t, 1H, J=7 Hz), a 2,80 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C15H13N3OS2 vypočítané 316,1 (M+H), zistené 316,2.
Príklad 85
4-[4-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) 4-(chlórkarbonyl)-2-metoxyfenylacetát
169
K miešanej suspenzii 1,00 g (4,76 mmol) 4-acetoxy-3-metoxybenzoovej kyseliny (Pfaltz a Bauer, Inc.) v 4 ml bezvodého CH2CI2 (pod sušiacou trubicou s CaSCh) sa pridá 4,15 ml (47,6 mmol) oxalylchloridu a potom 25 ml bezvodého DMF. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a zahustením vo vákuu sa vo forme svetložltých kryštálov získa titulná zlúčenina (1,12 g, 103 %). ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,81 (dd, 1H, J=8,4, 2,1 Hz), 7,66 (d, 1H, 2,1 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,4 Hz), 3,91 (s, 3H), a 2,35 (s, 3H).
b) 4-(2-brómacetyl)-2-metoxyfenylacetát
K roztoku 1,09 g (4,6 mmol) 4-(chlórkarbonyl)-2-metoxyfenyl-acetátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) v 10,0 ml bezvodého CH2CI2 sa pridá 10,0 ml (20,0 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylsilyldiazometánu v hexáne. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa zmes ochladí (0 °C) a po kvapkách sa pridá 3,20 ml (16,0 mmol) 30 % (hmotn.) HBr v kyseline octovej (vývin plynu). Za 5 minút sa zmes zahustí vo vákuu a rýchlo sa chromatograficky spracuje na kolóne 10 g oxidu kremičitého (Waters Sep-Potom) s použitím CH2CI2 a získa sa vo forme svetlo žltej kryštalickej hmoty titulná zlúčenina (1,28 g, 97 %). ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,63 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,59 (dd, 1H, J=8,2, 1,9 Hz), 7,16 (d, 1H, 8,2 Hz), 4,43 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), a 2,35 (s, 3H).
c) 2-metoxy-4-(2-[5-(metoxykarbonyl)-2-metyltio(3-tienyl)](l,3-tiazol-4-yl)}fenyI-acetát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 82 stupni (e) sa s použitím 1,00 g (4,04 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) v 15 ml acetónu reagenčnej čistoty a 1,16 g (4.04 mmol) 4-(2-brómacetyl)-2-metoxyfenylacetátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) získa 1,42 g titulnej zlúčeniny ako žltej tuhej hmoty, ktorá podľa ’H-NMR spektra obsahuje zmes v pomere asi 1:1 titulnej zlúčeniny a zodpovedajúce zlúčeniny vzniknuté z čiastočnej straty acetónu. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (s,
170
1Η), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=8,2, 1,9 Hz), 7,61 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,2, 1,9 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,2 Hz), 6,86 (d, 1H, 8,2 Hz), 8,87 (m, 12H), 2,76 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), a 2,28 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C19H17NO5S3 vypočítané 436,0 (M+H) a 394,1 (M+H), zistené 436,1 a 394,2. Táto zmes sa použije bez ďalšieho prečistenia v nasledujúcom stupni, kde tvorba amidínu súčasne zahrnuje odstránenie acetónu.
d) 4-[4-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
Podiel zmesi (500 mg, asi 1,21 mmol podľa *H-NMR integrácie) obsahujúci 2metoxy-4-{2-[5-(metoxykarbonyl)-2-metyltio(3-tienyl)](l ,3-tiazol-4-yl)}fenylacetát (pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 10 stupňa (b) s použitím 610 mg (11,4 mmol) chloridu amónneho v 5,7 ml toluénu a 5,70 ml (11,4 mmol) trimetylalumínia 2 mol/1 v toluéne. Získaný zvyšok sa spracuje chromatografiou na stĺpci 10 g oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej elúcie zmesou 5-20 % MeOH-CH2CI2 a získa sa žltá sklovitá hmota, ktorej rekryštalizáciou z MeOHCH2CI2 sa získa titulná zlúčenina vo forme bledo žltej tuhej hmoty (192 mg, 42 %). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 2H), 9,27 (s, 1H), 8,97 (br s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8,2 Hz), 3,87 (s, 3H), a 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C16H15N3O2S3 vypočítané 378,0 (M+H), zistené 378,1.
Príklad 86
4-[4-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) 3-acetyloxy-4-metoxybenzoová kyselina
171
K suspenzii 600 mg (3,57 mmol) 3-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) v 5 ml bezvodého CH2CI2 sa pridá 1,31 ml (7,50 mmol) N, N,diizopropyl-etylamínu a zmes sa mieša pokiaľ nie je homogénna asi 5 minút). Potom sa po kvapkách počas 2 minút pridá acetylchlorid (305 ml, 4,28 mmol) a potom 2,0 mg ((0,016 mmol) of 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa zmes vleje do 50 ml EtOAc a premyje sa HC1 1 mol/1 (3 x 25 ml). Organická fáza sa extrahuje nasýteným NaHCOj (6x15 ml) a spojené extrakty sa nasýtia tuhým NaCl a okyslia sa na pH 2 koncentrovanou HC1. Získaná suspenzia sa extrahuje EtOAc (3 x 20 ml) a spojené extrakty sa vysušia Na2SO.j a zahustením vo vákuu sa vo forme svetlého, béžovo hnedého prášku získa titulná zlúčenina (463 mg, 62 %). ‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,00 (dd, 1H, J=8,7, 2,0 Hz), 7,79 (d, 1H, 2,0 Hz), 7,00 (d, 1H, 8,7 Hz), 3,91 (s, 3H), a 2,34 (s, 3H).
b) 3-(chlórkarbonyl)-6-metoxyfenyl-acetát
Použije sa spôsob podľa príkladu 85, stupňa (a), podľa ktorého sa 400 mg (1,90 mmol) 3-acetyloxy-4-metoxybenzoovej kyseliny (pripravenej v predchádzajúcom stupni) spracuje s 663 ml (7,60 mmol) oxalylchloridu a 25 ml bezvodého DMF s dobou spracovania 2 hodiny a po spracovaní sa tak získa vo forme béžovo hnedej kryštalickej tuhej hmoty titulná zlúčenina, ktorá sa použije v nasledujúcom bez ďalšieho čistenia.
c) 5-(2-Brómacetyl)-2-metoxyfenyl-acetát
Použije sa spôsob podľa príkladu 85, stupňa (b), podľa ktorého sa vzorka 3(chlórkarbonyl)-6-metoxyfenylacetátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) v 5 ml bezvodého CH2CI2 spracuje s 2,09 ml (4,18 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylsilyldiazometánu v hexáne a s 456 ml (2,28 mmol) 30% (hmotn.) HBr v kyseline octovej. Chromatografiou spôsobom podľa príkladu 85 stupňa (b) a následnou rekryštalizáciou z CH2CI2 sa vo forme slabo žlto sfarbenej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (366 mg, 67 %). ’H-NMR (300 MHz. CDCI3) δ
172
7,79 (dd, IH, J=8,6, 2,2 Hz), 7,70 (d, IH, 2,2 Hz), 7,03 (d, IH, 8,6 Hz), 4,38 (s. 2H), 3,92 (s, 3H), a 2,34 (s, 3H).
d) 2-metoxy-5-{2-[5-(metoxykarbonyl)-2-metyltio(3-tienyl)](l, 3-tiazol 4-yl)}fenylacetát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 82, stupni (e), s použitím 282 mg (1,14 mmol) metyl 4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2karboxylátu (Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) v 4 ml acetónu a s použitím 3,27 mg (1,14 mmol) of 5-(2-brómacetyl)-2-metoxyfenylacetátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) sa získa žltá tuhá hmota (374 mg), ktorá obsahuje podľa *H NMR spektra zmes titulnej zlúčeniny a zodpovedajúce zlúčeniny s čiastočnou stratou acetátu v pomere 3:7. Hmotnostné spektrum (ESI): pre C19HI7NO5S3 a CnH^NOaSa vypočítané 436,0 (M+H) a 394,1 (M+H), zistené 436,0 a 394,0. Táto zmes sa použije nasledujúcom stupni, kde tvorba amidínu súčasne zahrnuje odstránenie acetátu, bez čistenia.
e) 4-[4-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
Podiel zmesi (320 mg, asi 0,788 mmol podľa výsledkov ’NMRspektrometrie) obsahujúci 2-metoxy-5 {2-[5-(metoxykarbonyl)-2-metyltio-(3-tienyl)](l,3-tiazol-4-yl)}fenylacetát (pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 10, stupňa (b) s použitím 415 mg (7,76 mmol) chloridu amónneho v 3,5 ml toluénu a 3,88 ml (7,66 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne. Chromatografiou zvyšku na lOg stĺpci oxidu kremičitého SPE (Waters Sep Potom) s použitím zmesi 10-40 % MeOHCH2CI2 sa získa svetlo žltá tuhá hmota, ktorá sa rozpustí v 45 ml DMF a sfiltruje sa, aby sa odstránil silikagél. Zahustením vo vysokom vákuu a rekryštalizáciou z MeOH-Et2O sa získa titulná zlúčenina vo forme svetlo hnedej tuhej hmoty (132 mg, 44 %). ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (br s, 2H), 9,16 (br s, 2H), 8,67 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,5 (prekrytý m, 3H), 7,00 (prekrytý d.
173
1Η, J=8,3 Hz), 3,82 (s, 3H), a 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C)6Hi5N3C>2S3 vypočítané 378,0 (M+H), zistené 378,1.
Príklad 87
5-metyltio-4-(N-fenylkarbamoyl)tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) 5-metyltio-4-(N-fenylkarbamoyl)tiofén-2-karboxylát
182 mg (0,785 mmol) 5-(metoxykarbonyl)-2-metyltiotiofén-3-karboxylovej kyseliny (pripravenej spôsobom podľa príkladu 95) v 4 ml bezvodého CH2CI2 sa podrobí spracovaniu po dobu 2 hodín s 275 ml (3,15 mmol) oxalylchloridu a 6 ml bezvodého DMF spôsobom obdobným spôsobu podľa príkladu 79, stupňa (a); potom sa reakčná zmes spracuje s 206 ml (1,18 mmol) N,N diizopropyletylamínu a 85,9 ml (0,942 mmol) anilínu v 3 ml bezvodého CH2CI2 pri dobe spracovania 20 minút. Získaná zmes sa potom vleje do 25 ml EtOAc a premyje sa s HC1 1 mol/1, (2 x 25 ml), nasýteným NaHCO3 (2 x 25 ml), a soľným roztokom (25 ml), a vysuší sa Na2SO4. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa vo forme svetlo žltej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (163 mg, 68 %). ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,23 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J=7 Hz), 7,36 (t, 2H, J=7 Hz), 7,15 (t, 2H, J=7 Hz), 3,90 (s, 3H), a 2,64 (s, 3H).
b) 5-metyltio-4-(N-fenylkarbamoyl)tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-(N-fenylkarbamoyl)tiofén-2-karboxylát (60,0 mg, 0,195 mmol, pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b) s použitím 310 mg (5,80 mmol) chloridu amónneho v 2 ml toluénu a s 2,90 ml (5,80 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne pri dobe spracovania 6 hodín. Chromatografiou získaného zvyšku na 2g stĺpci oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej elúcie zmesou 5 - 20 % MeOH-CH2C12 a následnou
174 kryštalizáciou z MeOH-Et2O sa vo forme béžovo hnedej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (40,3 mg, 71 %). *H-NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 10,24 (s, 1H), 9,34 (br s, 2H), 9,05 (br s, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J=8 Hz), 7,36 (t, 2H, J=8 Hz), 7,11 (m, 1H), a 2,67 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C13H13N3OS2 vypočítané 292,1 (M+H), zistené 292,4.
Príklad 88 a 89
5-metyltio-4-[N-benzylkarbamoyl]tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid a 4-{imino[benzylamino]metyl }-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-5-metyltiO-4-[N-benzylkarbamoyl]tiofén-2-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 87 stupni (a) s použitím 103 ml (0,942 mmol) benzylamínu a rovnakých množstiev ostatných reagentačných prostriedkov vo forme svetlo žltej tuhej hmoty (167 mg, 66 %). *H- NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,93 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 6,58 (br s, 1H), 4,62 (s, 2H, J=5,7 Hz), 3,87 (s, 3H), a 2,60 (s, 3H).
b) 5-Metyltio-4-[N-benzylkarbamoyl]tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid a 4-{imino[benzylamino]metyl}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-[N-benzylkarbamoyl]tiofén-2-karboxylát (62,7 mg, 0,195 mmol, pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) s použitím 310 mg (5,80 mmol) chloridu amónneho v 2 ml toluénu a 2,90 ml (5,80 mmol) roztoku 2 mol/I trimetylalumínia v toluéne pri dobe spracovania 6 hodín.
Chromatografiou získaného zvyšku na 2g kolóne oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej elúcie zmesou 5-20 % MeOHCH2CI2, a následnou kryštalizáciou z MeOH-Et2O sa získa vo forme béžovo
175 hnedej tuhej hmoty 5-metyltio-4-[N-benzylkarbamoyl]tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid (21,1 mg, 35 %). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 6,58 (br s, 1H), 4,62 (s, 2H, J=5,7 Hz), 3,87 (s, 3H), a 2,60 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C14H15N3OS2 vypočítané 306,1 (M+H), zistené 306,6.
Izoláciou a kryštalizáciou z MeOH-Et2O sa získa tiež polárnejší 4-{imino[benzylamino]metyl}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid vo forme béžovo hnedej tuhej hmoty (32,0 mg, 54 %). *H-NMR (300 MHz, DMSOdô) je konzistentný s požadovaným produktom vo forme jeho rôznych rotamérov. Hmotnostné spektrum (ESI): pre Ci4H]6N4S2 vypočítané 305,1 (M+H), zistené 305,8.
Príklad 90 a 91
4-[N-benzylkarbamoyl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid a 4-{imino[metylbenzy lamino] metyl)-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidí n hydrochlorid
a) metyl-4-[N-metyl-N-benzylkarbamoyl]-5-metyltiofén-2-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 87 stupni (a) s použitím 122 ml (0,942 mmol) N-benzylmetylamínu a rovnakých množstiev ostatných reagentačných prostriedkov vo forme svetlo žltej tuhej hmoty (169 mg, 64 %). ’H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,68 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 4,6 (br m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,91 (m, 3H), a 2,60 (s, 3H).
b) 4-[N-metyl-N-benzylkarbamoyl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid a 4-(i mi no [metyl benzy lamino] metyl }-5-metyltiotio fén-2-karboxamidín hydrochlorid
176
Metyl-4-[N-metyl-N-benzylkarbamoyl]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (65,4 mg, 0,195 mmol, pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (a) s použitím 310 mg (5,80 mmol) chloridu amónneho v 2 ml toluénu a 2,90 ml (5,80 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylalumínia v toluéne pri dobe spracovania 6 hodín.
Chromatografiou získaného zvyšku na 2g kolóne oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej elúcie zmesou 5 - 20 % MeOHCH2CI2, sa získa vo forme jantárovo sfarbenej sklovitej tuhej hmoty 4-[N-metyl-N-benzylkarbamoyl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochIorid (34,3 mg, 55 %). 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 2H), 9,06 (br s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 4,66 (m, 2H), a 2,88 (s, 3H) a 2,66 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre CisHnNjOSi vypočítané 320,1 (M+H), zistené 320,4.
Izoláciou a kryštalizáciou z MeOH-Et2O sa získa tiež polárnejší
4- {imino[metyIbenzylamino]metyl}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid vo forme béžovo hnedej tuhej hmoty (19,8 mg, 32 %). *H-NMR (300 MHz, DMSO-dô) je konzistentný s požadovaným produktom vo forme jeho rôznych rotamérov. Hmotnostné spektrum (ESI): pre C15H18N4S2 vypočítané 319,1 (M+H), zistené 319,6.
Príklad 92 a 93
5- metyltio-4-[N-(2-fenyletyí)karbamoyl]tiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid a 4-{imino[(2-fenyletyl)amino]metyl}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) metyl-5-metyltio-4-[N-(2-fenyletyl)karbamoyl]tiofén-2-kar boxy lát
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 87 stupni (a) s použitím 118 ml (0,942 mmol) fenetylamínu a rovnakých množstiev ostatných reagentačných prostriedkov vo forme svetlo žltej tuhej
177 hmoty (165 mg, 63 %). ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,86 (s, IH), 7,30-7,35 (m, 5H), 6,44 (m, IH), 3,87 (s, 3H), 3,70 (q, 2H, J=7 Hz), 2,93 (t, 2H, J=7 Hz) a 2,53 (s, 3H).
b) 5-metyltio-4-[N-(2-fenyletyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid a 4-{imino[(2-fenyletyl)amino]metyl}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin hydrochlorid
Metyl-4-metyltio-4-[N-(2-fenyletyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxylát (65,4 mg, 0,195 mmol, pripravený v predchádzajúcom stupni) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (a) s použitím 310 mg (5,80 mmol) chloridu amónneho v 2 ml toluénu a 2,90 ml (5,80 mmol) roztoku 2 mol/I trimetylalumínia v toluéne pri dobe spracovania 6 hodín.
Chromatografiou získaného zvyšku na 2g kolóne oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej elúcie zmesou 5 - 20 % MeOHCH2CI2, a následnou kryštalizáciou z MeOH-Et2O sa získa vo forme béžovo hnedej tuhej hmoty 5-metyltio-4-[N-(2-fenyletyl)karbamoyl]tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid (17,4 mg, 28 %). ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89,3 (br m, 4H), 8,48 (m, IH), 8,35 (s, IH), 7,26 (m, 5H), 3,44 (m, 2H), 2,82 (t, 3H, J=7,5 Hz), a 2,61 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C15H17N3OS2 vypočítané 320,1 (M+H), zistené 320,4.
Izoláciou a kryštalizáciou z MeOH-Et2O sa tiež získa polárnejší 4-{imino[(2-fenyletyl)amino]metyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid vo forme béžovo hnedej tuhej hmoty (19,1 mg, 31 %). ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 3,70 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,96 (t, 2H, J=7,6 Hz), a 2,71 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI): pre C15H18N4S2 vypočítané 319,1 (M+H), zistené 319,5.
Príklad 94
178
3-amino-2-aza-3-[5-metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))(2-tienyl)]prop-2-ennitril
Ku 100 mg (0,302 mmol) 5-metyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidínu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 10, stupňa (b) v 3 ml EtOH sa pridá 29,6 mg (0,604 mmol) kyánamidu vo forme roztoku v 0,3 ml vody. Získaná zmes sa zahreje na teplotu a pridá sa 0,302 ml (0,302 mmol) vodného KOH 1 mol/1. Po 3 hodinách sa zmes ochladí (0 °C) a sfiltruje sa za premytia ľadovo chladným EtOH. Získaná tuhá hmota sa vysuší vo vákuu a vo forme svetlo žltého prášku sa tak získa titulná zlúčenina (78,4 mg, 73 %). ’HNMR (300 MHz. DMSO-d6) ôb 9,31 (br s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J=7 Hz), 7,49 (t, 2H, J=7 Hz), 7,39 (t, 1H, J=7 Hz), a 2,75 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, matrica a-kyano-4hydroxyškoricovej kyseliny): pre C16H12N4S3 vypočítané 357,0 (M+H), zistené 357,1.
Príklad 95
5-(metoxykarbonyl)-2-metyltiotiofén-3-karboxylová kyselina
Metyl-4-kyano-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (2,20 g, 10,3 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) a kyselina tetrafluórftalová (2,45 g, 10,3 mmol) sa spoločne zahrejú na 160 °C v 8ml tlakovo uzavierateľnej skúmavke (Ace Glass Company) za miešania magnetickou tyčkou. Roztavená zmes sa mieša 4 dni, potom sa ochladí, tuhý zvyšok sa rozruší a extrahuje sa pomocou 80 ml chloroformu pri teplote spätného toku. Získaná zmes sa ochladí, odfarbí sa prídavkom aktívneho uhlia (asi 0,5 g) a sfiltruje sa (Celit). Získaný roztok sa extrahuje nasýteným NaHCO3 ( x 30 ml) a spojené vodné extrakty sa okyslia na pH 1-2 koncentrovanou HC1 a filtráciou sa získa svetlo hnedá tuhá hmota. Po rozpustení tuhej hmoty v minimálnom množstve K2CO3 1 mol/1 (35 - 40 ml) a filtráciou (s premývaním 10-20 ml vody) na vyčerenie roztoku sa roztok pomaly okyslí na pH 6,5 - 7,0 za miešania a filtráciou (Celit) sa odstráni hnedá zrazenina. Úprava pH a filtrácia sa opakuje a získaný roztok sa nasýti tuhým
179
NaCl a okyslí sa na pH 1 - 2 koncentrovanou HC1. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou (3x10 ml) a vysušením vo vysokom vákuu sa získa krémovo sfarbený prášok (1,24 g, 52 %). ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,82 (s, 3H) a 2,64 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, negatívny spôsob): pre C8H8O4S2 vypočítané 232,0 (M‘), zistené 231,7.
Príklad 96
5-etyltio-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) 4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-y 1))-5-(metylsulfonyl)-tiofén-2-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 141, stupňa (a) s použitím 600 mg (1,73 mmol) metyl 5-metyltio-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylátu pripraveného podľa príkladu 10, stupňa (a) vo forme 642 mg (98 %) svetlo žltého prášku. ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,93 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 3,98 (s, 3H) a 3,73 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H13NO4S3 vypočítané 380,0 (M+H), zistené 380,2.
b) 4-(4-fenyl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-(metylsulfonyl)-tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podľa príkladu 141 stupňa (b) s použitím 560 mg (1,48 mmol) metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsuIfonyl)tiofén-2-karboxylátu pripraveného v predchádzajúcom stupni, vo forme 392 mg (66 %) špinavo bielej tuhej hmoty. ’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,7 (br s, 2H), 9,4 (br s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=7 Hz), 7,52 (t, 2H, J=7 Hz), 7,43 (t, 1H, J=7 Hz), a 3,90 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H13N3O2S3 vypočítané 364,0 (M+H), zistené 364,1.
180
c) 5-etyltio-4-(4-fenyl(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Postupuje sa podľa príkladu 141 stupňa (c) s použitím 23,1 mg (0,0578 mmol) 4-(4-feny 1)(1,3-tiazol-2-y 1))-5-(metylsulfony l)tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 64,1 ml (0,867 mmol) etántiolu (v dvoch podieloch počas 2 hodín), a 40,3 ml (0,231 mmol) DIEA v 3 ml metanolu, kde uvedeným spôsobom sa pripraví žltá živica, z ktorej sa chromatografiou na 2g stĺpci oxidu kremičitého SPE (Waters Sep-Potom) s použitím gradientovej elúcie zmesou 0 - 15 % MeOH-CH^Ch a následnou trituráciou s CH2CI2 získa vo forme špinavo bielej tuhej hmoty titulná zlúčenina (21,7 mg, 98 %). ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (br s, 2H), 9,07 (br s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J=7 Hz), 7,51 (t, 2H, J=7 Hz), 7,40 (t, 1H, J=7 Hz), 3,23 (q, 2H, J=7 Hz) a 1,42 (t, 3H, J=7 Hz). Hmotnostné spektrum (ΕΞΙ): pre C16H15N3S3 vypočítané 346,1 (M+H), zistené 346,2.
Príklad 97
5-metyltio-4-[4-(fenoxymetyl)(l ,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) 3-bróm-l-fenoxyacetón
K roztoku 0,050 mmol fenoxyacetylchloridu v 250 ml bezvodého MeCN v nízkej fľaštičke pre 1 drachmu (3,7 ml) (Wheaton Glass) sa pridá 50 ml (0,100 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylsilyldiazometánu v hexáne a fľaštička sa uzavrie viečkom s PTFE vložkou. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu na vírivej trepačke a zmes sa potom ochladí (0 °C) a po kvapkách sa pridá 21 ml (0,105 mmol) 30 % (hmotn.) HBr v kyseline octovej (uvolnenie plynu). Potom sa zmes mieša 10 minút na vortexe a zahustením vo vákuu na vákuovej zahusťovacej
181 odstredivke (Speed-Vac, Savant Instruments, Inc.) sa tak získa jantárovo sfarbený olej, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
b) metyl-5-metyltio-4-[4-(fenoxymetyl)(l,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxylát
K 3-bróm-l-fenoxyacetónu (pripravenému v predchádzajúcom stupni vo fľaštičke pre 1 drám) sa pridá 14,8 mg (0.060 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) vo forme 1,48 ml roztoku 10 mg/ml v acetóne. Potom sa fľaštička tesne uzavrie a umiestni sa na plochú vyhrievanú trepačku (Innova model 4080, New Brunswick Scientific Co., Inc.) premiešava sa 4 hodiny pri 55 °C a 250 ot/min. K získanej suspenzii sa pridá 50 mg (0,150 mmol) dietylaminometylpolystyrénovej živice (Fluka Chemika-Biochemika, 3,0 mmol/g) vo forme 0,50 ml suspenzie o koncentrácii 100 mg/ml v acetóne a zmes sa rýchlo premieša. Potom sa pridá chlóracetylpolystyrénová živica (30 mg, 0,150 mmol, Advanced ChemTech Inc., 5,0 mmol/g) a potom Nal (0,750 mg, 0,005 mmol) vo forme 100 ml roztoku o koncentrácii 7,5 mg/ml v acetóne. Získaná zmes sa opäť tesne uzavrie a umiestni sa na plochú vyhrievanú trepačku a premiešava sa 22 hodín pri 55 °C a 250 ot/min. Potom sa zmes sfiltruje cez 2 ml kolónku vybavenú fritou (BioRad Biospin minikolóna), premyje sa acetónom (2 x 0,5 ml) a MeOH (2 x 0,5 ml) do fľaštičky pre 2 drámy a zahustením vo vákuovej odstredivke na zahusťovanie sa získa 21,0 mg titulnej zlúčeniny vo forme špinavo bielej tuhej hmoty. ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), a 2,74 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, matrica a-kyano-4-hydroxyškoricovej kyseliny): pre C17H15NO3S3 vypočítané 378,0, zistené 378,3.
c) 5-metyltio-4-[4-(fenoxymetyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
182
Metyl-5-metyl tio-4-[4-( fenoxymety 1)(1,3-ti azol-2-yl)]tiofén-2-kar boxy lát (pripravený v predchádzajúcom stupni) v nádobke pre množstvo 2 drachmy (7,4 ml) vybavenej magnetickou mikrotyčinkou na miešanie sa v atmosfére dusíku uzavrie uzáverom z fenolovej hmoty vybavenej otvorom uzavreným PTFE šeptom. Potom sa pridá roztok 1 mol/1 čerstvo pripraveného reakčného činidla z trimetylalumínia a chloridu amónneho v toluéne spôsobom podľa príkladu 10 stupňa (b) (0,750 ml, 0,750 mmol) pomocou injekčnej striekačky tak, že jedna ihla prechádzajúca šeptom slúži na odvádzanie vzniknutých plynov a druhá ihla prechádzajúca šeptom slúži na nástrek činidla. Potom sa fľaštička umiestni v atmosfére dusíka na hliníkový vyhrievací blok (Fisher Scientific Dry Bath Incubator vybavený krytom s rozvodom dusíku vyrobeným na zákazku). Rozvod plynu sa prepláchne dusíkom a reakčná zmes veľkým motorom pre magnetické miešanie umiesteným obrátene na hornej ploche rozvádzača plynu. Potom sa reakčná zmes zahrieva 4 hodiny pri 100 °C a potom sa ochladí počas asi 2 hodín na teplotu miestnosti. Reakcia vo fľaštičke sa potom opatrne preruší prídavkom 0,5 g silikagélu v 2 ml CH2CI2, nádobka sa uzavrie a obsah sa pretrepáva, až je homogénny. Získaná kaša sa potom sfiltruje cez 4ml kolónu vybavenú fritou (mikrokolóna izolab) do fľaštičky pre 2 drámy za premytia CH2CI2 (2 x 1 ml), CH2Cl2-MeOH (1:1, 1 x 1 ml) a MeOH (2 x 1 ml) a filtrát sa zahustí vo vákuovej odstredivke na zahusťovanie na žltú tuhú hmotu. Filtráciou cez t
500mg stĺpec oxidu kremičitého SPE (Supelco LC-Si) s použitím 10 % MeOHCH2CI2 sa vo forme žltej tuhej hmoty získa titulná zlúčenina (14,8 mg). lHNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (d, 2H, J=8,2 Hz), 9,11 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,97 (br s, 2H), 8,65 (s, 1H). 7,90 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 5H), 5,25 (s, 2H), a 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, matrica kyseliny gentisovej): pre C17H15NO3S3 vypočítané 362,0 (M+H), zistené 361,7.
Príklady 98 - 126
Zlúčeniny podľa príkladov 98 - 104 sa pripravia spôsobom podľa príkladu 97 stupňov (b) a (c) s použitím reaktantu špecifikovaného v tabuľke. Zlúčeniny podľa príkladov 105 - 126 sa pripravia spôsobom podľa príkladu 97 stupňov (a), (b) a (c) s použitím 0.05 mmol reaktantu.
183
Hmotnostné spektrum (ESI)
Príklad Reaktant Zlúčenina Vzorec Vypočítané (M+H) Zistené
98 1 -brómpinakolón 4-[4-(rerc-butyl)(l ,3tiazol-2-y I)]-5metyltio-tiofén-2karboxamidínhydrochlorid c13h17n3s 3 312,1 312,2
99 4-fluórfenacylbromid 4-[4-(4-fluórfenyI)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid c15h12fn3 S3 350,2 350,2
100 4-kyanofenacylbromid 4-[4-(4amidinofenyl)(l ,3tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofen-2karboxamidínhydrochlorid Ci6Hi5N5S 3 374,1 374,2
101 3-fluórfenacylbromid 4-(4-(3-fluórfenyl)(l ,3tiazol-2-y l)]-5 metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid c15h12fn3 S3 350,0 350,2
102 4-(dietylamino)fenacyl bromid 4-{4-[4-(dietylamino)fenyl](l ,3-ti azol-2-yl)} -5-metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid C19H22N4S 3 403,1 403,2
103 ’3-chlórfenacylbromid 4-(4-(3-chlór fenyl) (1,3-tiazol-2-y 1)]-5 metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid Ci5H12C1n3s3 366,0 366,1
184
Hmotnostné spektrum (ESI)
Príklad Reaktant Zlúčenina Vzorec Vypočítané (M+H) Zistené
104 3,4difluórfenacylbromid 4-[4-(3,4difluórfenyl)(l ,3tiazol-2-yl)]-5 metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid C^HnFz- N3S3 368,0 368,2
105 2,6difluórbenzoylchlorid 4-[4-(2,6difluórfenyl)(l ,3tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid CuHnFr N3S3 368,0 368,2
106 4-etoxybenzoylchlorid 4-[4-(4-etoxyfenyl)(l,3-tiazol-2yl)]-5-metyltiotiofén2-karboxamidínhydrochlorid c17hI7n3o S3 376,1 376,2
107 3-chlórfenoxyacetylchlorid 4-{4-[(4-chlorfenoxy)metyl](l,3-tiazoI-2yl)}-5-metyltiotiofén2-karboxamidínhydrochlorid Cj6H14ClN 3-OS3 396,0 396,1
108 cyklopentánkarbonylchlorid 4-(4-cyklopentyl-(l ,3tiazol-2-yl))-5metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid Ci4Hi7N3S 3 324,1 324,2
109 1 -naftoylchlorid 5-metyltio-4-(4naftyl(l,3-tiazol-2yl))tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid C19H15N3S 3 382,1 382,2
185
Hmotnostné spektrum (ESI)
Príklad Reaktant Zlúčenina Vzorec Vypočítané (M+H) Zistené
110 3,5dichlórbenzoylchlorid 4-(4-(3,5- dichlórfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid C15HhC12n3s3 400,0 400,1
111 2,5difluórbenzoylchlorid 4-(4-(2,5difluórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid CisHnFzn3s3 368,0 368,2
112 9-fluórenón-4karbonylchlorid 5-metyltio-4-[4-(9oxofluoren-4-yl)( 1,3tiazol-2-yl)tiofén-2karboxamidínhydrochlorid c22h15n3o s3 434,1 434,2
113 3-metoxyfenylacetylchlorid 4-(4-(3- metoxyfenyl)metyl] (1,3-tiazol-2-yl)}-5metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid C17H17N3O S3 376,1 376,2
114 4-metylvaleroylchlorid 4-(4-(3-metyl butyl) (1,3-tiazol-2-yl)] -5metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid Ci4Hj9N3S 3 326,1 326,2
115 3-(2-chlórfenyl)-5metylizoxazol-4karbonylchlorid 4-{4-[3-(2-chlórfenyI)5-metylizoxazol-4yl] (1,3-tiazol-2-yl)]-5metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid C|9H15C1n4os3 447,0 447,1
186
Hmotnostné spek-
trum 1 ESI)
Príklad Reaktant Zlúčenina Vzorec Vypočítané (M+H) Zistené
116 4amyloxybenzoylchlorid 5-metyltio4-[4-(4pentyl-oxyfenyl)(l ,3tiazol-2-yl)]tiofén-2karboxamidínhydrochlorid C20H23N3O s3 418,1 418,2
117 1 -(4-chlórfenyl)-l cyklopentankarbonylchlorid 4-{4-[(4chlórfenyl)cyklopentyI](l,3-tiazol-2yl)}-5-metyltiotiofén2-karboxamidínhydrochlorid C20H20CI- N3S3 434,1 434,3
118 4-(trifluórmetoxy)benzoylchlorid 5-metyltio-4-{4-[4(trifluórmetoxy)fenyl](l,3-tiazol-2yl)tiofén-2karboxamidínhydrochlorid C|6H12F3N 3- os3 416,0 416,1
119 3-chlórbenzo[b]tiofén-2karbonylchlorid 4-[4-(3-chlórbenzo[b]tiofén-2-yl)(1,3-tiazol-2-yl)] -5metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid c17h12ci- N3S4 422,0 422,1
120 3-(2-chlór6-fluórfenyl)-5metylizoxazol-4karbonylchlorid 4-{4-[3-(6-chlór-2fluór-fenyl)-5metylizoxazol-4-yl] (1,3-tiazol-2-yl)} -5metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid C19H14NC1 F-N4OS3 456,0 465,1
187
Hmotnostné spektrum (ESI)
Príklad Reaktant Zlúčenina Vzorec Vypočítané (M+H) Zistené
121 3-kyanobenzoylchlorid 4-[4-(3-amidinofenyl)(1,3-tiazol-2-yl)]-5metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid C16H15N5S 3 374,1 374,7
122 4-metoxyfenylacetylchlorid 4-{4-[(4-metoxyfenyl)metyl](l ,3-tiazol-2yl))-5-metyltiotiofén2-karboxamidínhydrochlorid Ci7H17N3O s3 376,1 376,2
123 3-(tbutyl)-l benzylpyraz-ol-5karbonylchlorid 4-{4-[3-(tbutyl)pyrazol-5yl ](1,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochlorid c16hI9n5s 3 378,1 378,2
124 3-(4-chlórfenyl)-2,2dimetylpropanoylchlorid 5-metyltio-4-[4-(l metylvinyl) (1,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2karboxamidínhydrochlorid C|2HI3N3S 3 296,0 296,2
125 N-(lnaftalénsulfonyl)1-fenylalanyl-chlorid 5-metyltio-4-(4-{ 1[(naftylsulfonyl)amino]-2fenyletyl}(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2karboxamidínhydrochlorid C27H24N4- O2S4 565,1 565,1
126 2-bróm-5metoxybenzoylchlorid 4-[4-(2-bróm-5metoxy-fenyl) (1,3tiazol-2-yl)]-5metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochlorid CiôHuBr- N3OS3 440,0 440,2
188
Príklad 127
a) 1 -[3,5-bis(trifluórmetyI)fenyl-2-brómetan-l-ón
Miešaná suspenzia 1 g (3,9 mmol) 3,5-bis (trifluórmetyl) acetofenónu (Lancaster, Windham, NH, USA) v suchom metanole (20 ml) a obsahujúca 1 g (15 mmol, 2,6 ekv.) poly-(4-vinyl- pyridíniumtribromidu)(Aldrich, Mihvaukee, WI, USA) sa chráni voči vlhkosti suchým dusíkom a zahrieva sa 70 minút pri teplote spätného toku. Potom sa polymér z ochladeného roztoku odfiltruje, premyje sa dvakrát metanolom a dvakrát dichlórmetánom. Odstránením rozpúšťadiel vo vákuu sa získa l-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-brómetán-l-ón (1,2 g, 92 %). ‘H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 8,43 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 4,46 (s, 3H).
b) metyl-{4-{4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa nechá reagovať s 101 mg (0,3 mmol) l-[3,5-bis (trifluórmetyl)fenyl]-2-brómetan-l-ónu pripraveným spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a získa sa vo forme tuhej hmoty 4-{4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofen-2-karboxylát (7 mg, 5 %).
’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,73 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre CigHi 1NO2S3F6 vypočítané 484,0 (M+H), zistené 484,0.
c) 4-{4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
189
Mety 1-4-[4-3,5-bi s(trifluórmetyl)feny 1]( 1,3-tiazol-2-yl ))-5-mety ltiotiofen-2-karboxylát (7 mg, 14,5 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a získa sa vo forme žltej tuhej hmoty 4{4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin (6 mg, 89 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8,78 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,82 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C17HHN3S3F6 vypočítané 468,0 (M+H), zistené 468,0.
Príklad 128
a) 2-bróm-l -[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]etan- 1-ón
Miešaná suspenzia 1 g (4,5 mmol) 3-fluór-5-(trifluórmetyl)acetofenónu (Lancaster, Windham, NH, USA) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 127 stupni (a) a získa sa tak zmes 2-bróm-l-[3-fluór-5- (trifluórmetyl)fenyl]etan-1 -ón a jeho dibromovaného derivátu v pomere 1:1 (1,6 g, 100 %). ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,25-7,52 (m, 6H), 6,54 (s, 1H), 4,42 (s, 2H).
b) metyl-4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl](l ,3-tiazol-2-yI)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa podrobí reakcii s 86 mg (0,3 mmol) 2-bróm-l -[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]etan-l -onom spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8 stupni (a) a získa sa vo forme tuhej hmoty 4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]( 1,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (41 mg, 31 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,59 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 a 8,21 (m, 1H, pomer konformérov 1:1), 7,73 a 7,70 (m, 1H, pomer konformérov 1:1). Hmotnostné spektrum (MALDI TOF, CHCA matrica, m/z): pre C17H1 jNC^SjF.; vypočítané 434.0 (M+H), zistené 434.0.
190
c) 4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl](l ,3-tiazol-2-yI)}-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín
Metyl-4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (40 mg, 0,92 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a získa sa tak vo forme žltej tuhej hmoty 4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (31 mg, 81 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,36 (br s, 2H), 9,01 (br s, 2H), 8,68 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,30 (m, IH), 8,25 a 8,22 (m, IH, pomer konformérov 1:1), 7,75 a 7,73 (m, IH, pomer konformérov 1:1), 2,82 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C16H11N3S3F4 vypočítané 418,5 (M+H), zistené 418,0.
Príklad 129
a) 2-bróm-l -[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]propan-l-ón
Miešaná suspenzia 1 g (4,5 mmol) 1 -[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]propan-l-ónu (Lancaster, Windham, NH, USA) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 127, stupni (a) a získa sa 2-bróm-l-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]propan-l-ón (1,33 g, 99 %). ‘H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,07 (m, IH), 7,92 a 7,89 (m, IH, pomer konformérov 1:1), 7,57 a 7,55 (m, IH, pomer konformérov 1:1), 5,20 (q, IH, J=6,6 Hz), 1,93 (d, 3H, J=6,6 Hz).
b) metyl-4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-( 1,3-tiazol-2yl)} -5-metyltiotiofén-2-karboxylát
191
Roztok 75 mg (0,3 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa podrobí reakcii s 90 mg (0,3 mmol) 2-bróm-l-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]propan-l -ónu spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8 stupni (a) a vo forme tuhej hmoty sa tak pripraví metyl-4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-(l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (31,9 mg, 24 %). ‘H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,17 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 a 7,92 (m, 1H, pomer konformérov 1:1), 7,77 a 7,74 (m, 1H, pomer konformérov 1:1), 3,87 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C18H13NO2S3F4 vypočítané 448,0 (M+H), zistené 448,0.
c) 4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyI]-5-metyl-(l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-(l,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (30 mg, 0,067 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a vo forme žltej tuhej hmoty sa získa 4-{4-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-(l,3-tiazol-2-yl)}5-me-tyltiotiofén-2-karboxamidín (32 mg, kvantitatívny výťažok). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,42 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 a 7,92 (m, 1H, pomer konformérov 1:1), 7,79 a 7,76 (m, 1H, pomer konformérov 1:1), 2,78 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, CHCA matrica, m/z): pre C17H13N3S3F4 vypočítané 432,0 (M+H), zistené 432,6.
Príklad 130
a) 1 -[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-brómpropan-l -ón
Miešaná suspenzia 1 g (3,7 mmol) l-[3,5-bis (trifluórmetyl)fenyl]-propan-l-ónu (Lancaster, Windham, NJ, USA) sa spracuje spôsobom obdobným
192 spôsobu opísanému v príklade 127, stupni (a) a pripraví sa tak 2-bróm-l-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]propan-l-ón (1,1 g, 86 %). ’H-NMR (DMSO-dŔ, 300 MHz) δ 8,46 (m, 2H), 8,09 (m, 1), 5,26 (q, 1H, J=6,6 Hz), 1,96 (d, 3H, J=6,5 Hz). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre CnHyOBrFô vypočítané 349,0 (M+H), zistené 348,9.
b) metyl-4-{4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-(l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa podrobí reakcii s 105 mg l-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-brómpropan-l-ónu spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a po prečistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve sa získa vo forme tuhej hmoty metyl-4-{4-[3,5bis(trifluór-metyl)fenyl]-5-metyl-(1,3-tiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2karboxylát (16,2 mg, 11 %). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,41 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C19H13NO2S3F6 vypočítané 498,0 (M+H), zistené 497,6.
c) 4-{4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-(l,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-{4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-(l ,3-tiazol-2-yI)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (15 mg, 0,031 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a vo forme žltej tuhej hmoty sa získa 4-{4-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-(l,3-tiazol-2-yl)}-5metyl-tiotiofén-2-karboxamidín (13 mg, 88 %). ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,39 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,19 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C18H13N3S3F6 vypočítané 482,0 (M+H). zistené 482,5.
193
Príklad 131
a) 2-bróm-l,2-difenyletan-l-ón
Miešaná suspenzia 0,2 g (1 mmol) deoxybenzoinu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 127, stupni (a) a pripraví sa tak 2-bróm-1,2-difenyletan-l-óne (270 mg, 98 %). *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10-8,06 (m, 2H), 7,95-7,31 (m, 8H), 7,21 (s, 1H).
b) metyl-4-(4,5-difenyl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa podrobí reakcii s 92 mg (0,3 mmol) 2-bróm-l,2-difenyletan-l-ónu spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a po prečistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve sa vo forme tuhej hmoty získa metyl-4-(4,5-difenyl (1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (9 mg, 7 %). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,94 (br s, 0,4H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (br s, 0,3 H), 8,08 (s, 1H), 7,93 a 7,20 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 a 7,35 (AB kvartet, 2H, J=8,2 Hz), 2,77 (s, 3H),), 2,33 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C22H17NO2S3 vypočítané 424,0 (M+H), zistené 424,3.
c) 4-(4,5-difenyl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2 karboxamidín
Mety 1-4-(4,5-d i fény 1-(1,3-tiazol-2-y 1))-5-metyl tiotiofén-2-karboxylát (9 mg, 0,021 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a vo forme hnedého oleja sa tak pripraví 4-(4,5-difenyl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (3 mg, 35 %). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C21H17N3S3 vypočítané 408,1 (M + H), zistené 408,0.
194
Príklad 132
a) metyl-4-(4-benzo[b]tiophen-2-yl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa podrobí reakcii s 77 mg (0,3 mmol) 3-brómacetylbenzo[b]tiofénu (Maybridge, Cornwall, UK) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8 stupni (a) a po prečistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve sa vo forme tuhej hmoty získa metyl-4-(4-benzo[b] tiophen-2-yl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (28 mg, 23 %). 'H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,63 (d, 1H, J=7,4 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
b) 4-(4-benzo[b]tiofén-2-yl-(l ,3-ti azoI-2-y 1))-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-(4-benzo[b]tiofén-2-yl-( 1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (28 mg, 0,69 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a vo forme hnedej tuhej hmoty sa tak získa 4-(4-benzo[b]tiofen-2-yl-(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (17 mg, 64 %). ’H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,22 (br s, 4H), 8,68 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,55-7,45 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, GA matrica, m/z): pre C17H13N3S4 vypočítané 388,0 (M+H), zistené 388,2.
Príklad 133
195
a) metyl-4-(4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Roztok 75 mg (0,3 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa podrobí reakcii s 86 mg (0,3 mmol) 2-(brómacetyI)-dibenzofuránu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8 stupni (a) a po prečistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve sa vo forme tuhej hmoty získa metyl-4-(4,5-difenyl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (45 mg, 36 %). ’H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 8,83-7,44 (m, 7H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1 H), 3,88 (s, 3H), 2,80 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C22H]5NO3S3 vypočítané 438,0 (M+H), zistené 438,5.
b) 4-4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl-(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín
Metyl-4-(4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl-(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (45 mg, 0,11 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a vo forme žltej tuhej hmoty sa tak získa 4-4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-mety ltio-tio-fen2-karboxamidín (16,8 mg, 36 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,72-9,10 (m, 3H), 8,84-7,31 (m, 9H), 2,84 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C21H15N3OS3 vypočítané 422,0 (M+H), zistené 421,9.
Príklad 134
a) metyl-4-(4-(4-nitrofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Roztok 1 g (4 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa podrobí reakcii s 987 mg (4 mmol)
196
2-bróm-4'-nitroacetofenónu spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a vo forme hnedej tuhej hmoty sa tak získa metyl-4-(4-(4-nitrofenyl)(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (1,7 g, kvantitatívny výťažok). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,57 (s, IH), 8,34 (s, 4H), 8,25 (s, IH), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C16H12N2O4S3 vypočítané 393,0 (M+H), zistené 392,8.
b) metyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Metyl-4-(4-(4-nitrofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (800 mg, 2 mmol) sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu a podrobí sa spracovaniu po 1 hodinu s 20% roztokom chloridu titaničitého (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA). Získaná zmes sa vleje do roztoku hydroxidu sodného 2 mol/1 (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (4 x 50 ml). Spojené organické podiely sa premyjú nasýteným soľným roztokom a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Tuhý podiel sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na silikagély (30 g) s použitím zmesi dichlórmetán:metanol 98/2 (obj./obj.) ako elučného prostriedku, a získa sa tak vo forme tuhej hmoty metyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-me-tyltiotiofén-2karboxylát (500 mg, 69 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,17 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,74 a 6,62 (AB kvartet, 2H, J=8,6 Hz), 5,35 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C16H14N2O2S3 vypočítané 363,0 (M+H), zistené 362,4.
c) metyl-4-(4-{4-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} (1,3-tiazol-2-yl))-5-mety 1tiotiofén-2-karboxylát
Mety l-4-(4-(4-amino fény 1)(1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (200 mg, 0,55 mmol) sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (20 ml). Potom sa pridá N-metylmorfolín (150 μΐ, 1,38 mmol) a dimetylaminopyridín (6.1 mg, 0,055 mmol), zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa pridá po kvapkách
197 metánsulfonylchlorid (43 μΐ, 0,55 mmol). Zmes sa potom mieša 8 dní pri teplote miestnosti. Potom sa zmes rozdelí medzi nasýtený hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a dichlórmetán (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml) a spojené organické podiely sa premyjú nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (20 ml), soľným roztokom (2 x 20 ml) a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (100 g) s použitím zmesi dichlórmetán:metanol 99/1 (obj./obj.) ako elučného prostriedku sa vo forme tuhej hmoty získa metyl- 4-(4-{4-[(metylsulfonyl)amino] fenyl }(1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (155 mg, 64 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 9,92 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,40 a 6,90 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica m/z): pre C17H16N2O4S4 vypočítané 441,0 (M+H), zistené 441,2.
d) 4-(4-{4-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín
Metyl-4-(4-{4-[(mety lsulfonyl)amino] fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (81 mg, 0,184 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a získa sa tak vo forme svetlo hnedej tuhej hmoty 4-(4-{4-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (24,9 mg, 32 %). ’H-NMR (DMSO-dĎ, 300 MHz) δ 10,0 (br s, 1H), 9,3 (br s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 a 7,5 (AB kvartet, 2H, J=8,6 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C16H16N4O2S4 vypočítané 425,0 (M+H), zistené 425,1.
Príklad 135
198
a) metyl-4-(4-{4-[(fenylsulfonyl)amino] fenyl }(1,3-t iazol-2-y 1))-5-metyl tiotiofén-2-karboxy lát
Mety l-4-(4-(4-aminofenyl )(1,3-tiazol-2-y l))-5-metyltioti ofén-2-karboxylát (100 mg, 0,28 mmol) sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (10 ml). Potom sa pridá N-metyl-morfolín (46 μΐ, 0,42 mmol) a dimetylaminopyridín (3,4 mg, 0,028 mmol), zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridá benzensulfonylchlorid (35 μΐ, 0,28 mmol). Získaná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom spracuje spôsobom opísaným v príklade 134 stupni (c). Trituráciou s dichlórmetánom a metanolom sa získa vo forme kryštalické hmoty 4-(4-{4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}(1,3-tiazol-2-y l))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (44 mg, 31 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,46 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 a 7,19 (AB kvartet 2H, J=8,7 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 3H) 3,85 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C22HisN2O4S4 vypočítané 504,2 (M+H), zistené 504,1.
b) 4-(4-{4-[(fenylsulfonyl)amino] fenyl }(1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín
Metyl-4-(4-{4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (30 mg, 0,060 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b) a vo forme žltej tuhej hmoty sa tak pripraví 4-(4-{ 4-[(fenylsulfonyl)amino] fenyl }(1,3-tiazol-2-yl))-5-metyl tiotiofen-2-karboxamidín (12,6 mg, 43 %). ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,13 (br s, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 a 7,20 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,827,79 (m, 2H), 7,65-7,53 (m, 3H) 3,85 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C21H18N4O2S4 vypočítané 487,0 (M+H), zistené 487,7.
Príklad 136
199
a) Metyl-4-(4-{4[(trifluórmetylsulfonyl)amino]fenyl) (1,3-tiazol-2 y 1))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Metyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (200 mg, 0,55 mmol) sa rozpustí v suchom pyridíne (20 ml). Potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny. Potom sa zmes mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Ďalšie spracovanie sa vykoná spôsobom opísaným v príklade 134 stupni (c). Chromatografiou na stĺpci silikagélu (30 g) s použitím zmesi hexány:etylacetát 7:3 (obj./obj.) a následnou preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve s použitím zmesi dichlórmetán.metanol 99:1 (obj./obj.) sa vo forme tuhej hmoty získa metyl-4-(4-{4-[(trifluórmetylsulfonyl)amino]fenyl} (l,3-tiazol-2-yI))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (160 mg, 59 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,48 a 7,87 (s, pomer konformérov 3/2, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,29 a 7,84 (AB kvartet, 2H, pomer konformérov 2/3, J=8,7 Hz), 8,10 a 7,37 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 3,87 a 3,86 (s, pomer konformérov 2/3, 3H), 2,77 a 2,76 (s, pomer konformérov 2/3, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrix, m/z): pre C17H13N2O4S4F4 vypočítané 495,0 (M+H), zistené 495,6.
b) 4-(4-{4-[(trifluórmetylsulfonyl)amino]fenyl}(l ,3-tiazol-2-y 1))-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidí n
Mety 1-4-(4-{4-[(tri fluórmetylsulfonyl)amino] fenyl}(1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (30 mg, 0,061 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a vo forme svetlo hnedej tuhej hmoty sa tak získa 4-(4-{4-[(trifluórmetylsulfonyI)amino]fenyl} (1,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (21,6 mg, 74 %). ’H-NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 9,39 (br s, 2H), 8,97 (br s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 a 7,39 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 4,78 (br s, 1H), 2,79 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C]6Hi3N4O2S4F3 vypočítané 479,0 (M+H), zistené 479,5.
200
Príklad 137
a) metyl-4-(4-{4-[(toluénsulfonyl)amino]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Metyl-4-(4-(4-aminofenyl)(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (33 mg, 0,09 mmol)sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (5 ml). Potom sa pridá N-metylmorfolín (10 μΐ, 0,09 mmol) a p-toluénsulfonylchlorid (17 mg, 0,09 mmol) a zmes sa mieša 5 dní pri teplote miestnosti. Ďalšie spracovanie sa vykoná spôsobom podľa príkladu 134, stupňa (c). Trituráciou s dichlórmetánom a metanolom sa získa metyl-4-(4-{4-[(toluénsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (20 mg, 43 %) vo forme hnedej tuhej hmoty. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,39 (s, 1H), 8,19 (s, 1 H), 8,05 (s, 1H), 7,91 a 7,18 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 a 7,5 (AB kvartet, 2H, J=8,2 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, CHCA matrica, m/z): pre C23H20N2O4S4 vypočítané 517,2 (M+H), zistené 517,0.
b) 4-(4-{4-[(toluénsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín
Metyl-4-(4-{4-[(toluénsulfonyl)amino]fenyl}(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (15 mg, 0,029 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a získa sa tak vo forme svetlo hnedej tuhej hmoty 4-(4-{4-[(toluénsulfonyl)amino]fenyl}(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (17,9 mg, 81 %). *H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,94 (br s, 0,4H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (br s, 0,3 H), 8,08 (s, 1H), 7,93 a 7,20 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 a 7,35 (AB kvartet, 2H. J=8,2 Hz), 2,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C22H2oN402S4 vypočítané 501,1 (M+H), zistené 501,1.
201
Príklad 138
a) Metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxylát
K miešanému roztoku 764 mg (2 mmol) metyl-4-[4-(4-chIórfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) rozpusteného v 1,1,1,3,3,3-hexafluórizopropanolu (2,5 ml) sa pridá 30% peroxid vodíku (0,45 ml, 4 mmol). Tento roztok sa mieša 45 hodín pri teplote miestnosti. Po dvoch hodinách sa pridá dichlórmetán (10 ml). Po 4 hodinách a po 24 hodinách sa pridá ďalší peroxid vodíku (2 x 0,45 ml). Zmes sa potom zaleje 10% siričitanom sodným v soľnom roztoku (4 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (45 g) s použitím zmesi dichlórmetán:metanol 99:1 (obj./obj.) sa získa vo forme tuhej hmoty metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfinyl)tiofén-2-karboxylát (720 mg, 90 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 a 7,52 (AB kvartet, 2H, J=8,6 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,16 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, GA matrica, m/z): pre C16H12NO3S3CI vypočítané 398,0 (M+H), zistené 397,8.
b) 4-(4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfinyl)tiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfinyl)tiofén-2-karboxylát (100 mg, 0,25 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a po prečistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve s použitím zmesi dichlórmetán:metanol:kyselina octová 9:1:0,5 (obj./obj./obj.) ako elučného prostriedku sa vo forme tuhej hmoty získa 4-[4-(4-chlórfenyl)(l, 3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfinyl)tiofén-2-karboxamidín (18,2
202 mg, 19 %). ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 a 7,57 (AB kvartet, 2H, J=8,6 Hz), 3,12 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, CHCA matrica m/z): pre CjsHizNsOSjCI vypočítané 382,0 (M + H), zistené
382,1.
Príklad 139
a) Metyl-4-kyano-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxylát
Miešaný roztok získaný rozpustením (4,5 g, 21 mmol) metyl-4-kyano-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) v dichlórmetáne (250 ml) sa spracuje pri teplote miestnosti s kyselinou m-chlórperbenzoovou (15,3 g, 90 mmol) pri dobe spracovania 2,25 h. Potom sa zmes sfiltruje a tuhý podiel sa premyje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Filtrát sa premyje hydrogénuhličitanom sodným 2 x 100 ml), tiosíranom sodným (100 ml), hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), vodou (100 ml), soľným roztokom (100 ml) a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa vo forme tuhej hmoty metyl-4-kyano-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxylát (4,91 g, 95%). ‘H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1Η), 3,91 (s, 3H), 3,58 (s, 3Η).
b) metyl-4-kyano-5-metoxytiofén-2-karboxylát
Metyl-4-kyano-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxylát (2 g, 8 mmol) sa zahrieva 15 minút pri teplote spätného toku s 0,5 M metoxidom sodným v metanole (16 ml). Potom sa roztok ochladí, vykryštalizovaný tuhý podiel sa oddelí na Buchnerovom lieviku a premyje metanolom (50 ml) sa získa vo forme tuhej hmoty metyl-4-kyano-5-metoxytiofén-2-karboxylát (1,145 g, 73%). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,87 (s, 1H) 4,19 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
c) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metoxytiofén-2-karboxylát
203
Metyl-4-kyano-5-metoxytiofén-2-karboxylát (1 g, 5 mmol) sa rozpustí v suchom metanole (150 ml) a pridá sa trietylamín (3,5 ml, 25,4 mmol). Po odplynení roztoku argónom po dobu 10 minút sa roztokom prebubláva 5 hodín sírovodík. Roztok sa potom mieša 18 hodín pri teplote miestnosti potom sa odplyní prebublávaním argónom (6 h), zahustí sa na 20 ml a pridá sa acetón (20 ml). Tmavá tuhá hmota sa oddelí na Buchnerovom lieviku a premyje sa acetónom. Rekryštalizáciou získanej tuhej hmoty z horúceho acetónu sa vo forme hnedého oleja získa metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metoxytiofén-2-karboxylát (683 mg, 59 %). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C8H9NO3S2 vypočítané 232,0 (M+H), zistené 232,4.
d) Metyl-5-metoxy-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát
Roztok 400 mg (1,73 mmol) metyl-4-(aminotioxometyI)-5-metoxytiofén-2-karboxylátu sa podrobí reakcii s 345 mg (1,73 mmol) 2-brómacetofenónu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a vo forme tuhej hmoty sa tak získa metyl-5-metoxy-4-(4-fenyl(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (56 mg, 10 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) Ô 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
e) 5-metoxy-4-(4-fenyl-(l, 3-tiazol 2 yl))tiofén-2-karboxamidín
Metyl-5-metoxy-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (55 mg, 0,16 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a vo forme žltej tuhej hmoty sa tak získa 5-metoxy-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín (36 mg, 69 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,34 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, CHCA matrica, m/z): pre C15H13N3OS2 vypočítané 316,5 (M+H), zistené
316,1.
204
Príklad 140
a) metyl-4-kyano-5-[(4-metoxyfenyl)metyltio]tiofén-2-karboxylát
K miešanému roztoku 2,5 g (10 mmol) metyl-4-kyano-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxylátu (príklad 139, stupeň (a)) v suchom metanole (15 ml) sa pridá p-metoxybenzyl-merkaptan (3,8 ml, 28 mmol) a trietylamín (1,4 ml, 10 mmol). Roztok sa potom zahrieva pri teplote spätného toku 15 minút a potom sa ochladí. Získaný tuhý podiel sa potom oddelí na Buchnerovom lieviku a premytím metanolom (2 x 25 ml) sa získa vo forme tuhej hmoty metyl-4-kyano5-[(4-metoxyfenyl) metyltio]tiofén-2-karboxylát (2,84 g, 89 %).
b) mety l-4-(aminotioxometyl)-5-[(4metoxy fenyl )-me tyl t io]tiofén-2-karboxylát
Metyl-4-kyano-5-[(4-metoxyfenyl)metyltio]tiofén-2-karboxylát (2,5 g, 7,8 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 139 stupňa (c) a získa sa tak vo forme tuhej hmoty metyl-4-(aminotioxometyl)-5-[(4-metoxyfenyl)metyltio] tiofén-2-karboxylát (1,32 g, 48 %). *H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,64 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,35 a 6,92 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
c) metyl-5-(metoxy fenyl tio)-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát
Roztok 1,2 g (3,4 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-[(4-metoxyfenyl)metyltio]tiofén-2-karboxylátu sa podrobí reakcii s 676 mg (3,4 mmol) 2-brómacetofenónu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) spôbom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8 stupni (a) a vo forme tuhej hmoty sa tak získa metyl-5
205
-(metoxyfenyltio)-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl)) tiofén-2-karboxylát (755 mg, 49 %). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,33 a 6,89 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 4,40 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
d) 5-(metoxyfenyltio)-4-(4-fenyl-(l, 3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín
Mety 1-5-(metoxyfenyltio)-4-(4-feny 1-(1,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (100 mg, 0,22 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a vo forme oranžovej tuhej hmoty sa tak získa 5-metoxy-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2- yl))tiofén-2-karboxamidín (94 mg, 91 %). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,49 (br s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,35 a 6,90 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C22H19N3OS3 vypočítané 438,5 (M+H), zistené 438,1.
Príklad 141
a) metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxylát
Miešaný roztok 1 g (2,6 mmol) metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) v suchom dichlórmetáne (50 ml) sa spracuje s kyselinou m-chlórperbenzoovou (1,94 g, 11,3 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Potom sa roztok sfiltruje a tuhý podiel sa premyje dichlórmetánom. Filtrát sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml), roztokom tiosíranu sodného (20 ml), roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), soľným roztokom (20 ml) a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa vo forme svetlo hnedo sfarbenej tuhej hmoty získa metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxylát (826 mg, 77 %). Hmotnost
206 né spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrix, m/z): pre C16H12NO4S3CI vypočítané 414,0 (M+H), zistené 414,8.
b) 4-[4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfonyI)tiofén-2-karboxylát (200 mg, 0,4 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a vo forme žltej hmoty sa získa 4-[4-(4-chlórfenyl) (1,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfonyl)-tiofén-2-karboxamidín (85 mg, 53 %)·
c) 4-[4-(4-chlórfeny 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-(fény Imety ltio)t iofén-2-karboxamidín
Miešaný roztok 80 mg (0,2 mmol) 4-[4-(4-chlórfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-(metylsulfonyl)tiofén-2-karboxamidínbenzyl merkaptan (115 μΐ, 0,980 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 140 stupni (a) a spracovaním na f stĺpci silikagélu (20 g) s použitím zmesi dichlórmetán:metanol:octová kyselina v pomere 9:1:0,5 (obj./obj./obj.) sa vo forme bledo oranžovej tuhej hmoty získa 4-[4-(4-chlórfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-(fenylmetyltio)tiofén-2-karboxamidín (75 mg, 85 %). 'H-NMR (DMSO-dg. 300 MHz) δ 9,44 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 a 7,56 (AB kvartet, 2H, J=8,7 Hz), 7,547,17 (m, 5H), 4,45 (s, 2H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C2iHigN3S3Cl vypočítané 442,0 (M+H), zistené 442,7.
Príklad 142
a) 1 -[5-(/erc-butyl)-2-metyl-(3-furyl)]-2-brómetan-l-ón
207
Roztok získaný rozpustením 1 g (5 mmol) 5-(ŕerc-butyl)-2-metylfuran-3-karbonylchloridu (Maybridge, Cornwall, UK) v suchom acetonitrile (4 ml) a 6,25 ml (12,5 mmol) 2 M trimetylsilyldiazometánu v hexánoch (Aldrich, Milwaukee, WI) sa mieša 1,75 h pri teplote miestnosti a potom sa chladí 5 minút v ľadovom kúpeli. Potom sa po kvapkách počas 10 minút pridá 30% brómovodík v kyseline octovej (2 ml, 10 mmol). Získaná reakčná zmes sa potom mieša ďalších 10 minút v ľadovom kúpeli. Odparením rozpúšťadiel sa získa vo forme hnedého oleja l-[5-(rerc-butyl)-2-metyl-(3-furyl)]-2-brómetan-l-ón 1 g, 77 %). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 6,50 (s, IH), 4,57 (s, 2H), 2,52 (s, IH), 1,24 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (LCA, m/z): pre CiiH|5O2Br vypočítané 259,1 a 261,1 (M+H), zistené 259,1 a 261,1.
b) metyl-4-{4-[5-(íerc-butyl)-2-metyl-(3-furyl)](l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Roztok 955 mg (3,86 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa nechá reagovať s 1 g (3,86 mmol) 1 -[5-(/erc-butyl)-2-metyl-(3-furyl)]-2-brómetan-l-ón (1 g) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a vo forme červeno hnedej tuhej hmoty sa tak získa metyl-4-{4-[5-(rerc-butyl)-2-metyl-(3-fu-ryl)](l,3tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (999 mg, 64 %). ’H-NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 8,14 (s, III), 7,74 (s, IH), 6,46 (s, IH), 3,86 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C19H21NO3S3 vypočítané 408,1 (M+H), zistené 408,0.
c) 4-{4-[5-(/erc-butyl)-2-metyl-(3-furyI)](l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-{4-[5-(ferc-butyl)-2-metyl-(3-furyl)](l,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (940 mg, 2,3 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a vo forme žltej tuhej hmoty sa získa 4-{4-[5-(/erc-butyl)-2-metyl-(3-furyl)](l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotio
208 fen-2-karboxamidín (930 mg, kvantitatívny výťažok). *H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,42 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, CHCA matrica, m/z): pre C18H21N3OS3 vypočítané 392,1 (M+H), zistené
392,1.
Príklad 143
a) 1 -[3-(ferc-butyl)-l -benzylpyrazol-5-yl]-2-brómetan-l-ón
K roztoku 1 g (3,6 mmol) 3-(/erc-butyl)-l-benzylpyrazole-5-karbonylchloridu (Maybridge, Cornwall, UK) v suchom acetonitrile (4 ml) sa pridá 4,5 ml (9 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylsilyldiazometánu v hexánoch (Aldrich, Milwaukee, WI, USA). Po miešaní po dobu 1 h 20 minút pri teplote miestnosti sa zmes chladí v ľadovom kúpeli 5 minút. Potom sa po kvapkách počas 15 mi nút pridá 30% roztok bromovodíku v kyseline octovej (2 ml, 10 mmol). Potom sa reakčná zmes mieša ďalších 15 minút v ľadovom kúpeli. Filtráciou vyzráža nej tuhej hmoty a odparením rozpúšťadla sa vo forme oranžovej tuhej hmoty získa l-[3-(/erc-butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl]-2-brómetan-l-ón (1,47 g, kvantitatívny výťažok). ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,33-7,06 (m, 5H), 7,08 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 1,28 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre CiôHpNiOBr vypočítané 335,1 a 337,1 (M+H), zistené 335,6 a 337,6.
b) metyl-4-{4-[3-(/erc-butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl](l,3-tiazol-2-yl)J -5-mctyltiotiofén-2-karboxylát
Roztok 823 mg (3,3 mmol mctyl-4(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofcn-2-karboxylátu (Maybridge, Cornwall, UK) sa podrobí reakcii s 1,36 g (3,3 mmol) 1 -[3-(Zerc-butyl)-1 -benzylpyrazol-5-yl]-2-brómetan-l -onom spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a získa sa tak vo íorme
209 kryštalickej tuhej hmoty metyl-4-{4-[3-(ferc-butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl](l,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (1,25 g, 79 %). ’H-NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 8,11 (s, IH), 8,05 (s, IH), 7,28-6,99 (m, 5H), 6,70 (s, IH), 5,88 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C24H25N3O2S3, vypočítané 484,1 (M+H), zistené 483,9.
c)4-{4-[3-(/erc-butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl](l ,3-tiazol-2-yí))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-{4-[3-(/erc-butyl)-l -benzylpyrazol-5-yl](l,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (1,2 mg, 2,6 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b) a získa sa tak vo forme žltej tuhej hmoty 4-{4-[3-(/erc-butyl)-l-benzylpyrazol-5-yl](l ,3-tiazol-2-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín (1,21 g, kvantitatívny výťažok). ’H-NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 9,43 (br s, IH), 9,07 (br s, IH), 8,60 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,37-6,97 (m, 5H), 6,70 (s, IH), 5,92 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Hmotností spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C23H25N5S3 vypočítané 468,1 (M+H), zistené 468,1.
Príklad 144
a) 4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylová kyselina
Miešaný roztok 1 g (3,9 mmol) 2-metyl-3,5-dibrómtiofénu (pripraveného spôsobom podľa autorov Kano, S. a sp., Heterocycles 20 (10): 2035,1983) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) sa ochladí na -78 °C a počas 3 minút sa pridá 2 M roztok butyllítia v cyklohexáne (1,93 ml, 3,87 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 minúty pri -78 °C a potom sa pridá k tetrahydrofuránu (100 ml) obsahujúcim suspendovaný tuhý ľad. Získaná zmes sa za miešania nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa opatrne pridá kyselina chlorovodíková 6 mol/1 (50
210 ml). Potom sa pridá voda (50 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (4 x 30 ml). Spojené organické podiely sa premyjú vodou, soľným roztokom a vysušia sa síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a získa sa vo forme svetlo hnedej tuhej hmoty zmes 4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylovej kyseliny a 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny v pomere 85:15 (780 mg, 90 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,33 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 a 7,34 (AB kvartet, 0,35H, J=3,9 Hz), 2,41 (s, 3H). Plynová chromatografia/hmotnostná spektrometria (m/z): pre CôHsChSBr vypočítané 220,9 a 222,9 (M+H), zistené 221,3 a 223,3. Pre CsHaChSBr vypočítané 206,9 a 208,9 (M+H), zistené 207,3 a 209,3.
b) Metyl-4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylát
Roztok 780 mg (3,5 mmol) zmesi v pomere 85/15 4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylovej kyseliny a 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny rozpustenej v metanole (50 ml) sa spracuje s 9 ml (18 mmol) roztoku 2 mol/1 trimetylsilyldiazometánu v hexánoch (Aldrich, Milwaukee, WI, USA). Odparením rozpúšťadiel sa vo forme hnedého oleja získa zmes obsahujúca v pomere 8/2 metyl-4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylát a metyl-5-brómtiofén-2-karboxylát (858 mg, kvantitatívny výťažok). Plynová chromatografia/hmotnostná spektrometria (m/z): pre C7H?O2SBr vypočítané 234,9 a 236,9 (M+H), zistené 235,3 a 237,3. Pre CôH4O2SBr vypočítané 220,9 a 222,9 (M+H), zistené 221,3 a 223,3.
c) metyl-4-kyano-5-metyltiofén-2-karboxylát
Roztok pripravený rozpustením zmesi obsahujúcej v pomere 8/2 823 mg (3,5 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylát a metyl-5-brómtiofén-2-karboxylát v suchom dimetylformamide (5 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku s kyanidom medným (345 mg, 3,9 mmol) 7 hodín. Ochladený roztok sa vleje do vodného roztoku 0,1 mol/I kyanidu sodného (200 ml) a extrahuje sa dietyléterom (5 x 30 ml). Organické podiely sa premyjú soľným roztokom (2 x 30 ml), vysušia sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vá
211 kuu. Získaná tuhá hnedá hmota sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexány:etylacetát v pomere 9/1 (obj./obj.) a získa sa tak vo forme žltej tuhej hmoty zmes metyl-4-kyano-5-metyltiofén-2-karboxylátu a metyl-5-metyltiofén-2-karboxylátu v pomere 95/5 (369 mg, 68 %). *H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 8,06 (s, 1H), 8,05 a 7,90 (2H, 0,1 H, J=4,0 Hz, minoritná zložka), 3,87 (s, 3H, minoritná zložka), 3,84 (s, 3H) 2,68 (s, 3H).
d) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát
Miešaný roztok 804 mg (4,4 mmol) metyl-4-kyano-5-metyltiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 139, stupeň (c), kde po frakčnej kryštalizácii nezreagovaného východiskového nitriletanolu sa vo forme hnedej tuhej hmoty získa zmes metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiofén-2-karboxylátu a metyl-4-kyano-5-metyltiofén-2-karboxylátu (457 mg, 48 %) v pomere 2:3. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,93 (br s, 1H, minoritná zložka), 9,34 (br s, 1H, minoritná zložka), 8,06 (s, 1H, hlavná zložka), 7,77 (s, 1H, minoritná zložka), 3,84 (s, 3H, minoritná zložka), 3,81 (s, 3H, hlavná zložka), 2,68 (s, 3H, hlavná zložka), 2,61 (s, 2H, hlavná zložka). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C8H9NO2S2 vypočítané 216,0 (M+H), zistené 216,4.
e) mety 1-5-metyl-4-(4-fenyl-( 1,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát
Roztok 200 mg (0,93 mmol) metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiofén-2karboxylátu sa nechá reagovať s 185 mg (0,93 mmol) 2-brómacetofenonu spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8 stupni (a) a po prečistení chromatografiou na tenkej vrstve s použitím zmesi hexány:etylacetát 7/3 (obj./obj.) ako elučného prostriedku sa vo forme tuhej hmoty získa zmes metyl-5-metyl-4-(4-fenyl-( 1,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylátu a metyl-4-kyano-5-metyltiofén-2-karboxylátu (96 mg, 36 %).
212
f) 5-metyl-4-(4-fenyl (l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-(4-fenyl-(l,3-tiazoI-2-yl))tiofén-2-karboxylát (64 mg, 0,23 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a po spracovaní preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (kolóna Dynamax C18, veľkosť pórov 300 Ä, veľkosť častíc 10 pm, 40% až 100% acetonitril v priebehu 30 minút v 0,1% vodnej kyseline trifluóroctovej) sa vo forme špinavo bielej tuhej hmoty získa 5-metyl-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín (0,6 mg, 0,9 %). ’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 2,96 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C15H13N3S2 vypočítané 300,1 (M+H), zistené 300,6.
g) 5-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxamid
Zo zmesi prečistenej metódou HPLC v predchádzajúcom stupni sa izoluje vo forme špinavo bielej tuhej hmoty 5-(4-fenyl-l,3-tiazol-2- yl)tiofén-2-karboxamid (2 mg). 'H-NMR (metanol-d4, 300 MHz) δ 7,99 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,95 a 7,78 (AB kvartet, 2H, J=4,2 Hz), 7,48-7,35 (m, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica, m/z): pre C14H11N3S2 286,0 (M+H), zistené
286,2.
Príklad 145
a) mety 1-4-[4-(3,4-dimetoxyfény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxylát
Roztok 257 mg (0,48 mmol, vztiahnutých na zmes obsahujúcu 60 % nitrilu)metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiofén-2-karboxylátu sa podrobí reakcii s 124 mg (0,48 mmol) 2-bróm-(3',4'-dimetoxy)-acetofenónu (príklad 31, stupeň (a)) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a vo for
213 me tuhej hmoty sa získa metyI-4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxylát (95 mg, 53 %). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrix, m/z): pre C18H17NO4S2 vypočítané 376,1 (M+H), zistené 376,3.
b) 4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxamid
Metyl-4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxylát (95 mg, 0,25 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a vo forme žltej tuhej hmoty sa získa 4-[4-(3,4-dimetoxyfenyl) (l,3-tiazol-2-yl)]-5-mety!tiofén-2-karboxamid (8 mg, 9 %). ’H-NMR (metanol-d4, 300 MHz) δ 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDITOF, CHCA matrica, m/z): pre C17H17N3O2S2 360,1 (M+H), zistené 360,2.
Príklad 146
a) 4-Bróm-5-metyltiofén-2-karboxylová kyselina
Roztok 27,65 g (108 mmol) 2-metyI-3,5-dibrómtiofénu (pripraveného spôsobom opísaným v práci Kano, S. a sp., Heterocycles 20 (10): 2035,1983) pripravený rozpustením uvedenej zložky v suchom tetrahydrofuráne (280 ml), ochladí sa na -78 °C a počas 10 minút sa pridá 2 M butyllítium v cyklohexáne (54 ml, 108 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -78 °C a potom sa za súčasného ohrevu na teplotu miestnosti zavádza do roztoku 1,5 hodiny suchý oxid uhličitý. Potom sa opatrne pridá kyselina chlorovodíková 5 mol/1 (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (4 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Odparením rozpúšťadiel vo vákuu sa vo forme špinavo bielej
214 tuhej hmoty získa 4-bróm-5 metyltiofén-2-karboxylová kyselina (22,4 g, 94 %). ‘H-NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 13,34 (br s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).
b) izopropyl-4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylát
Roztok 5 g (22,6 mmol) 4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylovej kyseliny v suchom dichlórmetáne (200 ml) sa podrobí reakcii s oxalylchloridom (2 ml, 22,6 mmol) a dimetylformamidom (100 μΐ) za miešania na ľadovom kúpeli po 30 minút a potom 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa prevedie cez stĺpec silikagélu s použitím zmesi hexány:etylacetát 7/3 (obj./obj.), etylacetátu a dichlórmetánu ako elučného prostriedku. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a získaný olej sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (100 ml). Získaný roztok sa nechá reagovať so suchým pyridínom (9 ml, 113 mmol) a suchým izopropanolom (40 ml, 522 mmol) po 88 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi hydrogénuhličitan sodný (150 ml) a dichlórmetán (75 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú hydrogénuhličitanom sodným (30 ml), soľným roztokom (30 ml) a vysušia sa bezvof dým síranom sodným. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci s použitím zmesi hexány:etylacetát 9/1 (obj./obj.) a získa sa tak vo forme bledo žltého oleja izopropyl-4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylát (1,91 g, 32 %). lH-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 7,66 (s, 1H), 5,07 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CQHiiChSBr 264,2 (M+H), zistené 264,8.
c) izopropyl 4-kyano-5-metyltiofén-2-karboxylát
Miešaný roztok 1,9 g (7,3 mmol) izopropyl-4-bróm-5-metyltiofén-2-karboxylátu, pripravený rozpustením v suchom dimetylformamide (30 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku s kyanidom medným (785 mg, 8,8 mmol) 16 hodín. Ochladený roztok sa potom vleje do 0,1 M vodného roztoku kyanidu sodného (300 ml) a extrahuje sa dietyléterom (4 x 40 ml). Organické podiely sa
215 premyjú soľným roztokom (2 x 40 ml), vysušia sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexány:etylacetát 9/1 (obj./obj.) sa získa vo forme žltej kryštalickej hmoty izopropyl-4-kyano-5-metyltiofén-2-karboxylát (960 mg, 63 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 5,09 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,67 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz).
d) izopropyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát
Miešaný roztok 960 mg (4,59 mmol) izopropyl-4-kyano-5-metyltiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom obdobným ako je spôsob opísaný v príklade 139, stupni (c) a po kryštalizácii z dietyléteru sa vo forme tuhej hmoty získa izopropyl-4-(aminotioxometyI)-5-metyltiofén-2-karboxylát (623 mg, 56 %). ’HNMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,93 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,07 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, GA matrica, m/z): pre C10H13NO2S2 vypočítané 244,0 (M+H), zistené 243,8.
e) izopropyl-5-metyl-4-(4-fenyl-( 1,3-tiazol-2-yI)tiofén-2-karboxylát
Roztok 375 mg (1,54 mmol) izopropyl-4-(aminotioxo-metyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát sa podrobí reakcii s 307 mg (1,54 mmol) 2-brómacetofenónu (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) spôsobom podobným ako je spôsob opísaný v príklade 8, stupni (a) a po kryštalizácii z metanolu sa vo forme svetlo hnedých ihličiek získa izopropyl-5-metyl-4-(4-fenyl-( 1,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (347 mg, 66%). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,23 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 5,13 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,86 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C18H17NO2S2 vypočítané 344,1 (M+H). zistené 344,1.
f) 5-metyl-4-(4-fenyl-( 1,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín
216
Izopropyl-5-metyl-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (340 mg, 0,99 mmol) sa spracuje spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b) a vo forme žltej tuhej hmoty sa získa 5-metyl-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidín (360 mg, kvantitatívny výťažok). Získaný produkt sa rozpustí v suchom metanole (20 ml) a spracuje sa s HCl(g) 1 mol/1 v dietylétere. Odparením rozpúšťadiel vo vákuu a rekryštalizáciou z metanolu sa získa vo forme svetlohnedej kryštalickej tuhej hmoty hydrochloridová soľ 5-metyl-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxamidínu (252 mg, 76 %). ‘H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,45 (br s, 2H), 9,10 (br s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 2,93 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CisHnNsSj vypočítané 300,1 (M+H), zistené
300,2.
Príklad 147
a) 2-metyl-5-[(metyletyl)oxykarbonyl]tiofén-3-karboxylová kyselina
Miešaná zmes 500 mg (2,39 mmol) izopropyl-2-metyl-3-kyantiofén-5-karboxylátu tetrafluórftalovej kyseliny (570 mg, 2,39 mmol) sa zahrieva v sklenenej tlakovej fľaši 66 hodín pri 160 °C. Ochladený zvyšok sa trituruje s horúcim chloroformom (30 ml), spracuje sa s noritom a sfiltruje sa cez celit. Potom sa celit premyje horúcim chloroformom (30 ml). Ochladené chloroformové extrakty sa sfiltrujú a extrahujú sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (4 x 10 ml). Bázické extrakty sa premyjú chloroformom, sfiltrujú sa cez celit a okyslia sa na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Tuhý podiel sa odfiltruje a premytím vodou (3x10 ml) sa vo forme svetlo hnedej tuhej hmoty získa 2-metyl-5-[(metyletyl)oxykarbonyl]tiofén-3-karboxylovej kyseliny (288 mg, 53 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,03 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,08 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,71 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6.2 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C10H12O4S vypočítané 229,1 (M+H), zistené 228,8.
217
b) izopropy 1-4-(2-brómacety 1)-5-metyl tiofén-2-karboxylát
Miešaný roztok 300 mg (1,3 mmol) 2-metyl-5-[(metyl-etyl)oxykarbonyl]tiofén-3-karboxyIovej kyseliny v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa spracuje s oxalylchloridom (174 μΐ, 2 mmol) a dimetylformamidom (50 μΐ). Získaná zmes sa mieša 1,25 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa nechá prejsť cez vrstvu silikagélu (výška 2,54 cm (1”) v 60 ml Buchnerovom lieviku s fritou zo skla) s pomocou dichlórmetánu ako elučného prostriedku (150 ml). Získaný materiál sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 142, stupni (a) a získa sa tak vo forme tuhej hmoty izopropyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát (266 mg, 67 %).
t
c) izopropyl-4-(2-amino-(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiofén-2-karboxylát
Roztok 260 mg (0,85 mmol) izopropyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát sa podrobí reakcii s 65 mg (0,85 mmol) tiomočoviny spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a vo forme bielej tuhej hmoty sa tak získa 4-(2-amino-(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiofén-2-karboxylát (257 mg, kvantitatívny výťažok). 'H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 7,90 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,09 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C12H14N2O2S2 vypočítané 283,1 (M+H), zistené 283,1.
d) 4-(2-amino-(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiofén-2-karboxamidín
Izopropyl-4-(2-amino-( 1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiofén-2-karboxylát (240 mg, 0,85 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a vo forme tuhej hmoty sa tak získa 4-(2-amino-(l,3-tiazol-4-yl)>-5-metyltiofén-2-karboxamidín (20 mg, 10 %). 'H NMR (DMSO-dô, 300 MHz): δ 9,30 (br s, 2H), 8,99 (bs, 2H), 8,28 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2.71 (s, 3H). Hmôt218 nostné spektrum (ESI, m/z): pre C9H10N4S2 vypočítané 238,8 (M+H), zistené
239,2.
Príklad 148
a) 4-bróm-5-etyltiofén-2-karboxylová kyselina
Miešaný roztok 10 g (35 mmol) of 4,5-dibrómtiofén-2-karboxylovej kyseliny (Lancaster, Windham, NH, USA) v suchom THF (100 ml) sa ochladí na “78 °C. Potom sa pridá po kvapkách počas 15 minút 35 ml (70 mmol) 2,0 M butyllítia v cyklohexáne (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri -78 °C. Potom sa reakčná zmes zaleje etyljodidom (2,8 ml, 35 mmol) a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa potom opatrne vleje do kyseliny chlorovodíkovej 6 mol/1 (100 ml) a extrahuje sa dietyléterom (4 x 50 ml). Organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 50 ml), soľným roztokom (50 ml), a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Odstránením rozpúšťadiel vo vákuu sa vo forme tmavej tuhej hmoty získa 2-etyl-3-bróm-tiofén-5-karboxylát (7 g, 85 %). 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13,25 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,80 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,23 (t, 3H, J=7,5 Hz).
b) izopropyl 4-bróm-5-etyltiofén-2-karboxylát
Roztok 7 g (30 mmol) 4-bróm-5-etyltiofén-2-karboxylovej kyseliny v suchom dichlórmetáne (200 ml) sa spracuje s oxalylchloridom (3,2 ml, 36 mmol) a dimetylformamidom (0,5 ml) pri dobe spracovania 18,5 h. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšný hnedý olej sa nechá prejsť vrstvou silikagélu (5,08 cm (2) v 350 ml Biichnerovom lieviku so sklenenou fritou) s použitím 700 ml zmesi hexány:etylacetát 9/1 (obj./obj.) ako elučného prostriedku. Eluát sa zahustí vo vákuu a olej sa rozpustí v suchom dichlórmetáne (200 ml). Získaný roztok sa podrobí spracovaniu s pyridínom (12 ml, 150 mmol) a suchým izopropanolom (60 ml, 750 mmol) prebiehajúcemu 4 h pri teplote miestnosti.
219
Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (200 ml). Vodné vrstvy sa potom extrahujú dichlórmetánom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa potom extrahujú hydrogénuhličitanom sodným (2 x 30 ml), soľným roztokom (30 ml) a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu (250 g) s použitím zmesi hexány:etylacetát 95/5 (obj./obj.) ako elučného prostriedku sa vo forme žltého oleja získa izopropyl-2-etyl-3-bróm-tiofén-5-karboxylát (4 g, 48 %). ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,66 (s, 1 H), 5,89 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,80 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,29 (d, 6H, J=6,0 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,5 Hz).
c) izopropyl-4-kyano-5-etyltiofén-2-karboxylát
Miešaný roztok 4 g (14,4 mmol) izopropyl 4-bróm-5-etyltiofén-2-karboxylátu v suchom dimetylformamide (50 ml) sa zahrieva s kyanidom medným (1,94 g, 22 mmol) 8 hodín pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa potom vleje do 0,1 M roztoku kyanidu medného (500 ml) a extrahuje sa dietyléterom (4 x 50 ml). Organické vrstvy sa dvakrát premyjú soľným roztokom (50 ml) a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (400 g) s použitím zmesi hexány:etylacetát 9/1 (obj./obj.) ako elučného prostriedku sa vo forme bledo žltého oleja získa izopropyl-2-etyl-3-kyano-tiofén-5-karboxylát (1,7 g, 53 %). ’HNMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,03 (s, 1H), 5,10 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 3,04 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,30 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI m/z): pre C11H13NO2S vypočítané 224,1 (M+H), zistené 224,0.
d) izopropyl-4-(aminotioxometyl)-5-etyltiofén-2-karboxylát
Miešaný roztok 1,7 g (7,6 mmol) izopropyl-4-kyano-5-etyltiofén-2-karboxylátu sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 139, stupni (c) a vo forme žltej tuhej hmoty sa tak získa izopropyl-5-etyl-4-(aminotioxometyl)-5-etyltiofen-2-karboxylát (1,45 g, 74 %). ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,93 (br s,
220
1Η), 9,39 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 5,08 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 3,08 (q, 2H, J=7,5 Hz), 1,29 (d, 6H, J=6,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J=7,5 Hz).
e) izopropyl-5-etyl-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))-tiofén-2-karboxylát:
Roztok 450 mg (1,75 mmol) izopropyl-5-etyl-4-(aminotioxometyl)-5-etyltiofén-2-karboxylátu sa podrobí reakcii s 348 mg (1,75 mmol) 2-brómacetofenónu (Aldrich, Milaukee, WI, USA) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a vo forme špinavo bielej tuhej hmoty sa získa izopropyl-5-etyl-4-(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (303 mg, 49%). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 5,13 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 3,34 (q, 2H, J=7,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,33 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C19H19NO2S2 vypočítané 358,1 (M+H), zistené 358,1.
f) 5-etyl-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl)tiofén-2-karboxamidín
Izopropyl-5-etyl-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))tiofén-2-karboxylát (250 mg, 0,70 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10, stupni (b), a vo forme žltej tuhej hmoty sa tak získa 5-etyl-4-(4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl)) tiofén-2-karboxamidín (148 mg, 67 %). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,44 (br s, 2H), 9,07 (br s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 3,44 (q, 2H, J=7,4 Hz), 1,42 (t, 3H, J=7,4 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H15N3S2 vypočítané 314,1 (M+H), zistené 314,2.
Príklad 149
a) izopropy 1-4-[4-(3-hydroxyfény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxylát
221
Roztok 1,97 g (8,1 mmol) izopropyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiofén-2-karboxylátu sa podrobí reakcii s 1,74 g (8,1 mmol) 3'-hydroxy-2-brómacetofenónu (príklad 40, stupeň (a)) spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8, stupni (a) a po spracovaní chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexán:etylacetát 7/3 (obj./obj.) ako elučného prostriedku, kryštalizácii z acetonitrilu a rekryštalizácii z hexánov sa vo forme hnedej tuhej hmoty získa izopropyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxylát (1,4 g, 48 %). ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,57 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,12 (septet, 1H, J=6,2 Hz), 2,85 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J=6,2 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C]gH|7NOjS2 vypočítané 360,1 (M+H), zistené 360,1.
b) 4-(4-(3-hydroxyfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxamid
Izopropyl-4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxylát (1,4 g, 3,89 mmol) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 10 stupni (b) a vo forme hnedej tuhej hmoty sa tak získa 4-(4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxamid (360 mg, 31 %). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,62 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 2,93 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H13N3OS2 vypočítané 316,1 (M+H), zistené 316,2.
Príklad 150
a) (rerc-butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyl-(2-tienyl)} i mínomety l)karboxamid
Miešaný roztok 320 mg (1 mmol) 4-[4-(3-hydroxyfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiofén-2-karboxamidu v suchom dimetylformamide (50 ml) sa
222 spracuje s 262 mg (1,2 mmol) di-/erc-butyl-dikarbonátu (Acros, Pittsburgh, PA, USA) a s diizopropyletylamínom (261 μΐ, 1,5 mmol) pri teplote miestnosti a dobe spracovania 64 hodín. Získaná zmes sa vleje do roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (6 x 30 ml). Organické extrakty sa dvakrát premyjú soľným roztokom (50 ml) a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a chromatografiou na stĺpci silikagélu (100 g) s použitím zmesi dichlórmetán: metanol 95/5 (obj./obj.) sa vo forme žltého oleja získa (ferc-butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyl-(2-tienyl)}iminometyl)karboxamid (247 mg, 59 %). ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 9,56 (s, 1H), 9,12 (br s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C20H21N3O3S2 vypočítané 416,1 (M+H), zistené 415,7.
b) Metyl-2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy)karbonyIamino]iminometyI}-2-metyl-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}-acetát
Miešaný roztok 247 mg (0,595 mmol) (/erc-butoxy)-N-({4- [4-(3-hydroxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyl-(2-tienyl)} iminometyl)karboxamidu v suchom dimetylformamide (4 ml) sa spracuje s uhličitanom céznym (291 mg, 0,89 mmol) a metylbrómacetátom (136 mg, 0,89 mmol) pri 60 °C pri dobe spracovania 3 hodiny. Potom sa zmes vleje do vody (50 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (9x10 ml). Organické extrakty sa premyjú soľným roztokom (10 ml) a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a chromatografiou na stĺpci silikagélu (50 g) s použitím zmesi dichlórmetán:metanol 98/2 (obj./obj.) sa vo forme oleja získa metyl-2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy)karbonylamino]iminometyl}-2-metyl-3-tienyl)-I,3-tiazol-4-yl] fenoxy} acetát (178 mg, 61 %). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C23H25N3O5S2 vypočítané 488,1 (M+H), 388,1 ((M-BOC)+H), zistené 487,8, 388,2.
223
c) mety 1-2-( 3 -[2-(5-amidino-2-metyl-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-yl] feno- xy Jacetát
Metyl-2-(3-(2-(5-{[(ferc-butoxy)karbony lamino]-iminometyl}-yl]fenoxy}acetát (15 mg, 0,031 mmol) sa spracuje so zmesou dichlórmetán:trifluóroctová kyselina 1/1 (obj./obj.) s 2,5 % vody pri dobe spracovania 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Odstránením rozpúšťadiel vo vákuu sa vo forme hnedej tuhej hmoty získa metyl-2-(3-[2-(5-amidino-2-metyl-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}acetát (8,1 mg, 52 %). *H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,38 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C]gHi7N3O3S2 vypočítané 388,1 (M+H), zistené 388,3.
Príklad 151
a) 2-{3-[2-(5-{ [(rerc-butoxy)karbonylamino]iminometyl }-2-metyl-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-ylJfenoxy}octová kyselina
Miešaný roztok 50 mg (0,11 mmol) metyl-2-(3-[2-(5-([(ŕerc-butoxy)karbonylamino]iminometyl}-2-metyl-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}acetátu v tetrahydrofuráne (10 ml) sa spracuje s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného (2 ml) pri teplote miestnosti a po 1 hodinu 10 minút. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Prečistením zvyšku priechodom cez vrstvu silikagélu (2,54 cm (1) v 60 ml Buchnerovom lieviku so skleneným sintrom) s použitím zmesi dichlórmetán:metanol 8/2 (obj./obj.) ako elučného prostriedku sa vo forme žltej tuhej hmoty získa 2-{3-[2-(5-{[(ŕerc-butoxy)karbonylamino]iminometyl}-2-metyl-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}-octovej kyseliny (44 mg, 88 %). *HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,38 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C22H23N3O5S2 vypočítané 474,1 (M+H), 374,1 ((M-BOC) +H), zistené 374,2, 473,7.
224
b) 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyl-3-tienyl)-1,3-tiazol-4-y 1] fenoxy} octová kyselina
Metyl 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy)karbonylamino]iminometyl} -2-metyl-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-yl]fenoxy}-acetát (4 mg, 0,0084 mmol) sa spracuje so zmesou dichlórmetán:trifluóroctová kyselina 1/1 (obj./obj.) s prídavkom 2,5 % vody pri teplote miestnosti s dobou spracovania 2 h 35 min. Odstránením rozpúšťadiel vo vákuu sa vo forme tuhej hmoty získa 2-{3-[2-(5-amidino-2-metyl-3-tienyl)-1,3-tiazo 1-4-y 1] fenoxy}octovej kyseliny (2,9 mg, 71 %). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CnHi5N3O3S2 vypočítané 373,1 (M+H), zistené 374,2.
c) Zerc-butyl-4-(2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy)(karbonylamino]iminometyl}-2metyl-3-tienyl)-l ,3-tiazol-4-yl] fenoxy }acetyl)piperazínkarboxylát
Miešaný roztok 40 mg (0,084 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(/erc-butoxy)karbonylamino]-iminometyl}-2-mety 1-3-tienyl)-l,3-tiazol-4-ylJfenoxy}octovej kyseliny v suchom dimetylformamide (5 ml) sa spracuje s hydroxybenzotriazolom (23 mg, 0,17 mmol), s 32 mg (0,17 mmol) N-Zerc-butoxykarbonyl-piperazinu (Lancaster, Windham, NH, USA), 65 mg (0,17 mmol) O-(7-azabenzotriazol-lyl)-N, N, Ν',Ν'-tetrametylurónium-hexafluórfosfátu (HATU) pri teplote miestnosti po 20 hodín. Potom sa zmes rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a soľný roztok (50 ml). Vodné vrstvy sa extrahujú dvakrát dichlórmetánom (50 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom (50 ml) a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve s použitím zmesi dichlórmetán:metanol 95/5 (obj./obj.) sa vo forme bielej tuhej hmoty získa Zerc-butyl-4-(2-{3-[2-(5-{ [(Zerc-butoxy)karbonylamino] iminomety l}-2-mety 1-3-tienyl )-1,3-tiazol-4-yl]fenoxy}acetyl)piperazínkarboxylát (25 mg, 46%). ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 9,13 (br s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,47-3,34 (m, 8H), 2,82 (s, 311), 1,45 (s, 9H). 1,42 (s, 9H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C3iH39N5O6S2
225 vypočítané 642,3 (M+H), 542,3 ((M-BOC)+H), 442,3 ( (M-2 BOC)+H), zistené 642,0, 542,2, 442,3.
d) 5-metyl-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperazinyletoxy)fenyl](l ,3-tiazol-2-yl)}tiofen-2-karboxamidín
Terc-butyl-4-(2-{3-[2-(5-{[(íerc-butoxy)karbonylamino]iminometyl}-2-metyl-3-tienyl)-] ,3-tiazol-4-yl]fenoxy}acetyl)piperazínkarboxylát (25 mg, 0,039 mmol) sa spracuje so zmesou dichlórmetán.trifluóroctová kyselina 1/1 (obj./obj.) s 2,5 % vody, pri dobe spracovania 2 h. Odstránením rozpúšťadiel vo vákuu sa získa vo forme špinavo bielej tuhej hmoty 5-metyI-4- [4-(3-(2-oxo-2-piperazinyletoxy)fenyl](l,3-tiazol-2-yl)}tiofén-2-karboxamidín (27,4 mg, kvantitatívny výťažok). ’H-NMR (metanol-d4, 300 MHz) δ 8,41 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C21H23N5O2S2 vypočítané 442,1 (M+H), zistené 442,4.
Príklad 152
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
K miešanej zmesi 2-metyltio-(5-karbometoxy)-tiofén-3-karboxylovej kyseliny (2,0 g, 8,61 mmol) v 28 ml CH2CI2 obsahujúci 0,8 ml DMF sa pri 0 °C v atmosfére dusíku pridá pomaly injekčnou striekačkou oxalylchlorid (1,9 ekv., 16,3 mmol). Za jednu hodinu sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ďalšiu 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes sfiltruje cez 20 cm vysokú vrstvu silikagélu zvlhčeného zmesou 50 % etylacetát:hexán v 30 ml lieviku so dnom zo skla a rovnakou sústavou rozpúšťadiel sa vykoná elúcia tak dlho až UV žiarením nie je možné detegovať žiadny produkt. Potom sa rozpúšťadlo zahustí vo vákuu, azeotropne sa oddestiluje s toluénom (1 x) a vysušením vo vákuu sa získa chlorid kyseliny (1,52) ako svetlo žltá tuhá hmota. Získaný chlorid kyseliny sa potom rozpustí v 20 ml CH3CN, ochladí sa na 0 °C a po
226 kvapkách, pomocou injekčnej striekačky sa spracuje s TMSCHN3 (2,1 ekv., 6,3 ml, roztok 2 mol/1 v hexánoch). Potom sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti (0,5 h), ochladí sa znovu na 5 °C a ihneď sa spracuje s 30% HBr v kyseline octovej (0,66 ml), ktorý sa pridá po kvapkách pridávacím lievikom. Po 15 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes zriedi 20 ml éteru, sfiltruje sa a dôkladne sa premyje éterom (3 x 20 ml). Žlté tuhé podiely sa vysušia vo vákuu a vo forme žltého prášku sa tak získa metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyl-tiotiofén-2karboxylát (1,0 g, 37% výťažok). ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 8,29 (s, 1H).
Príklad 153
Izopropy l-4-(2-brómacety l)-5-metyl tiofén-2-karboxy lát
K miešanej kaši 2-metyl-(5-karboizopropoxy)-tiofén-3-karboxylovej kyseliny (0,40 g, 1,75 mmol) v 15 ml CH2CI2 obsahujúci 0,8 ml DMF sa pri 0 °C v atmosfére dusíku pridá pomaly injekčnou striekačkou oxalylchlorid (1,9 ekv., 3,32 mmol). Za jednu hodinu sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ďalšiu 1 hodinu. Potom sa rozpúšťadlo zahustí vo vákuu, azeotropne sa oddestiluje s toluénom (1 x) a vysušením vo vákuu sa získa chlorid kyseliny (0,397 g, 1,60 mmol) ako svetlo žltá tuhá hmota. Získaný chlorid kyseliny sa potom rozpustí v 7 ml CH3CN, ochladí sa na 0 °C a po kvapkách, pomocou injekčnej striekačky sa spracuje s TMSCHN3 (2,1 ekv., 1,68 ml, roztok 2 mol/1 v hexánoch). Potom sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti (0,5 h), ochladí sa znovu na 5 °C a ihneď sa spracuje s 30% HBr v kyseline octovej (0,5 ml), ktorý sa pridá po kvapkách pridávacím lievikom. Po 15 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes sfiltruje cez 10 cm vysokú vrstvu silikagélu zvlhčeného zmesou 50 % etylacetát-hexány v lieviku s dnom zo skla a vykoná sa elúcia rovnakou sústavou až do vymiznutia detekcie produktu UV žiarením. Potom sa rozpúšťadlo zahustí vo vákuu a získa sa tak izopropyl4-(2-brómacetyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát (0,329 g, 61% výťažok) vo forme oleja ktorý státím tuhne na svetlo trieslovo hnedý produkt. ’H-NMR (DMSO-dô,
227
300 MHz) δ 1,31 (d, 6H, J=6,3 Hz), 2,71 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
Príklad 154
a) metyl-5-metyltio-4-[2-(fenylamino)-(l ,3-ti azol-4-yl)]-tiofén-2-karboxylát-hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60,5 mg, 0,19 mmol) sa uvedie do kaše v 4 ml acetónu s fenyltiomočovinou (1 ekv., 30 mg) a zahrieva sa pri 70 °C. Za 3 hodiny sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, sfiltruje sa a vysušením vo vákuu sa získa 62,5 mg (69% výťažok) metyl5-metyl tio-4-[2-(feny lamí no)-(l ,3-tiazol-4-yl)]-tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. *H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,67 (d, 1H, J= 1,4, 7,7 Hz), 8,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H14N2O2S3 vypočítané 362,49 (M+H), zistené 363,7.
b) 5-mety 1 tio-4-[2-(fenylamino)(l,3-tiazol-4-yl)-tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej 57,8 mg (8 ekv., 1,08 mmol) NH4CI v atmosfére N2 sa vnesie 1,3 ml toluénu. K vzniknutej miešanej kaši sa počas 3 minút pridá po kvapkách AlMe3 (8 ekv., 2M/hexány, 0,54 ml) a zmes sa nechá miešať ďalších 5 minút. Potom sa rýchlo v jednej dávke pridá metyl-5-metyltio-4-[2(fenylamino)-(l,3-tiazol-4-yl)]-tiofén-2-karboxyláthydrobromid (1 ekv., 60 mg, 0,135 mmol) a získaná zmes sa umiestni do olejového kúpeľa o teplote 120 °C. Po 2 hodinách a 10 minútach pri uvedenej teplote už nie je možné pomocou TLC (silikagél 60 F254, Merck KGaA, Darmstadt, SRN, eIučný prostriedok CH2C12-MeOH-AcOH v pomere 9:1:0,5) zistiť eluent) východiskovej zložky, čo indikuje koniec reakcie. Potom sa reakčná zmes nechá vy
228 chladnúť na teplotu miestnosti a pipetou sa pridá miešaná kaša 1,3 g SiO2 v 20 ml CHCI3. Zvyšok v banke sa premyje 4 ml MeOH, krátko sa spracuje ultrazvukom a pridá sa ku kaši S1O2. Kaša sa potom mieša 10 minút a potom sa sfiltruje cez 15ml sklenený lievik s fritou obsahujúcu 20 g SiO2 v 50 % CHCljMeOH. Oddelí sa žltá frakcia. Pomocou TLC je možné zistiť v podstate čistý produkt. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa trituruje zmesou 10 % MeOH-CH2C12. Tuhé podiely sa odstránia filtráciou. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa vo forme červeno-hnedého prášku 30,1 mg (66% výťažok) 5-metyltio-4-[2-(fenylamino)-(l ,3-tiazol-4-yI)]tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), (m, IH), 7,15 (s, IH), 7,30-7,35 (m, IH), 7,78 (d, IH, J=8,7 Hz), 8,49 (s, IH), 8,87 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H), 10,38 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C15H14N4S3 vypočítané 346,50 (M+H), zistené 347,2.
Príklad 155
a) metyl-4-{2-[(2-chlórfenyl)aniino](l,3-tiazoI-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát-hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (50 mg) sa podrobí reakcii s 2-chIórfenyltiomočovinou (26,7 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) za výťažku 58 mg (75%) metyl-4-{2-[(2-chlórfenyl)amino]-(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. 'H-NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,04 (m, IH), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,47 (dd, IH, J= 1,4, 8,7 Hz), 8,12 (s, IH), 8,56 (dd, IH, J=l,4, 8,3 Hz), 9,75 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H13CIN2O2S3 vypočítané 396,94 (M+H), zistené 397,1.
b) 4-{2-[(2-chlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)) -5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
229
Metyl-4-{2-[(2-chlórfenyl)amino]-(l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (40 mg, 0,08 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) za výťažku 24 mg (71,8 %) 4-{2-[(2chlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-y 1))-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. 'H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 7,04 (td, 1H, J=l,4, 7,8 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J=8,5 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J=1,3, 8,3 Hz), 8,80 (bs, 2H), 9,26 (bs, 2H), 9,79 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C15H14N4S3CI vypočítané 380,94 (M+H), zistené 381,1.
Príklad 156
a) metyl-4-(2-amino-(l ,3-tiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (50 mg, 0,16 mmol) sa podrobí reakcii s tiomočovinou (12 mg) spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (a) za výťažku 54 mg (70% výťažok) metyl-4-(2-amino-(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre CioH]o02S3N2 vypočítané 286,41 (M+H), zistené
287,1.
b) 4-(2-amino-(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-(2-amino-(l, 3-tiazol-4-y 1))-5-metyl tiotiofén-2-karboxy láthydrobromid (110 mg, 0,29 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b). Získaný amidín (74 mg) sa mieša v 3 ml suchého metanolu v atmosfére N2 a spracuje sa s asi 1 ml éteru nasýteného suchým plynným HCl. Potom sa pridá suchý éter (1,5 ml), ponechá sa 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa filtráciou získa 40 mg (45% výťažok) 4-(2-amino-(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyl
230 tiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,20, 9,42 (s, 4H, NH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C9H10N4S3 vypočítané 270,4 (M+H), zistené 271,2.
Príklad 157
a) metyl-4-{ 2-((2,5-dimetox y fenyl)ami no] (1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (49,4 mg, 0,15 mmol) sa nechá reagovať s 2,5-dimetoxyfenyltiomočovinou (37,2 mg) spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (a) za výťažku 65,5 mg (87 %) metyl-4{2-((2,5-dimetoxy fény l)amino]( 1,3-tiazol-4-y l)}-5-metyl tiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J=3,0, 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J=3,l Hz), 9,70 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18H18N2O4S3 vypočítané 422,54 (M+H), zistené
423,1.
b) 4-(2-((2,5-dimetoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-(2-[(2,5-dimetoxyfenyl)amino]-(l,3-tiazol-4-yl) }-5-metyltiotiofen-2-karboxyláthydrobromid (45,5 mg, 0,09 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) a následnou preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (doska 500 mm silikagél, J.T.Baker, Phillipsburg, NJ, 10 % metanol-CHiCU, elučný prostriedok nasýtený NH3) sa získa 9,9 mg (27% výťažok) 4-{2-[(2,5-dimetoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidinu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J=3,l, 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,5 (bs,
231
2Η), 8,04 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=l,0 Hz), 9,6 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C17H18N4O2S3 vypočítané 406,55 (M+H), zistené 407,1.
Príklad 158
a) metyl-4-{2-[(3-metoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} -5-metyltiotiofen-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (53,3 mg, 0,17 mmol) sa podrobí reakcii s 2-metoxyfenyltiomočovinou (34,5 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 61 mg (76 %) metyl-4-{2- [(3metoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltio-tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,53 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,29 (s, 3H), 7,59 (m, 1H), 8,16 (s, 3H), 10,32 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C17H16N2O3S3 vypočítané 392,52 (M+H), zistené 393,2.
b) 4-{2-[(3-metoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-[(3-metoxyfenyl)amino]-(l-3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (54,6 mg, 0,11 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) s výťažkom 25,2 mg (56 %) 4-{2-[(3metoxyfenyl)-amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,54 (m, 1H), 7,15 (s, 3H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,86 (bs, 2H),
9,28 (bs, 2H), 10,36 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H16N4OS3 vypočítané 376,52 (M+H), zistené 377,2.
Príklad 159
232
a) metyl-4-{2-[(4-metoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofen-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (41,3 mg, 0,13 mmol) sa podrobí reakcii s 5-metoxyfenyltiomočovinou (26,8 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 25 mg (41 %) metyl-4- {2-[(4metoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} -5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,64, 2,68 (s, 3H rotamér), 3,72, 3,73 (s, 3H rotamér), 3,83 (s, 3H), 6,91 (dd, 2H, J=6,7, 8,8 Hz), 7,21 (s, IH), 7,59 (d, IH, J=9,0 Hz), 7,67 (d, IH, J=9,0 Hz), 8,05, 8,13 (s, IH rotamér), 10,16, 10,34 (bs, IH, rotamér). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C17H16N2O2S3 vypočítané 392,52 (M+H), zistené 393,1.
b) 4-{2-[(4-metoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-[(4-metoxyfenyl)amino]-(l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (22 mg, 0,046 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 11,5 mg (61 %) 4-{2-[(4metoxyfenyl)-amino](l ,3-tiazol-4-yI)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,91 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,08 (s, IH), 7,69 (d, 2H, J=9,l Hz), 8,44 (s, IH), 8,83 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,15 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H16N4OS3 vypočítané 376,52 (M+H), zistené 377,1.
Príklad 160
a) 4-(2-( [4-(dimetyl amino) fenyl ] amino}(1,3-tiazol-4-yl)-5-metyl tiotiofen -2-karboxylát hydrobromid
233
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (50 mg, 0,16 mmol) sa podrobí reakcii s 4-N,N-dimetylaminofenyltiomočovinou (31,5 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 53,2 mg (75 %) metyl-4-(2-{[4-(dimetylamino)fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,15 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (bs, 2H), 7,88 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,16 (s, 1H), 10,56 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre CisHjpNjOzSs vypočítané 405,56 (M+H), zistené 406,1.
b) 4-(2-( [4-(dimetylamino)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl)-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-(2-{[4-(dimetylamino)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (50 mg, 0,10 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) s výťažkom 9,4 mg (22 %) 4-{2-[(4metoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 2,70 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 6,75 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J=9,l Hz), 8,31 (s, 1H), 8,68 (bs, 3H), 9,92 (bs, 1H).
Príklad 161
a) metyl-4-{2-[4-chlór-2-metylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (50 mg, 0,16 mmol) sa podrobí reakcii s 2-metyl-4-chlórfenyl-tiomočovinou (32,1 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 62,2 mg (79 %) metyl4-{2-[(4-chlór-2-metylfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,28, 2,29 (s, 3H rotamér), 2,62, 2,66 (s, 3H rotamér), 3,82 (s, 3H), 7,21-7,29 (m. 3H), 8,04, 8.11 (s,
234
1Η rotamér), 8,17 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,30 (d, 1H, J=8,4 Hz), 9,44 (s, 1H), 9,59 (s, 1H). Hmotnostná spektrometria (ESI) m/z: pre C17H15CIN2O2S3 vypočítané 410,96 (M+H), zistené 411,1.
b) 4-{2-[(4-chlór-2-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl) }-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-[(4-chlór-2-metylfenyl)amino]-(l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (55 mg, 0,17 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 16 mg (22 %) 4-{2-[(4-chlór-2-metylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,86 (bs, 2H),
9,29 (bs, 2H), 9,47 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H15CIN4S3 vypočítané 394,97 (M+H), zistené 395,1.
Príklad 162
a) metyl-4-{2-[(difenylmetyI)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} -5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (50 mg, 0,16 mmol) sa podrobí reakcii s difenylmetántiomočovinou (38 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 145 mg (100 %) metyl-4-{2-[(difenylmetyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltio-tiofén-2-karboxylát hydrobromidu po odstránení rozpúšťadla vo vákuu. *H-NMR (DMSO-dô,300 MHz) δ 2,50 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 6,13, 6,18 (d, 1H rotamér, J=7,9 Hz), 7,23-7,41 (m, 11H), 8,00, 8,02 (s, 1H rotamér), 8,73, 8,86 (d, 1H, rotamér, J=8,0 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C23H20N2O2S3 vypočítané 452,62, zistené 453,0.
235
b) 4-{2-[(difenylmetyl)amino](l ,3-tiazoI-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
MetyI-4-{2-[(difenylmetyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu (96,3 mg, 0,18 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) s výťažkom 16 mg (20 %) 4-{2[(difenyImetyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz), 2,59 (s, 3H),6,23 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,84 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H), 8,09 (bs, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J=8,4 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H20N4S3 vypočítané 436,62 (M+H), zistené 437,1.
Príklad 163
a) metyl-5-metyltio-4-{2-[(3-fenylpropyl)amino](l ,3-tiazoi-4-yl)}tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (131 mg, 0,42 mmol) sa podrobí reakcii s propylfenyltiomočovinou (82,3 mg) v DMF spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), reakčná zmes sa potom sfiltruje cez 5 cm vrstvu silikagélu v 15 ml lieviku so sklenenou fritou s použitím zmesi 10 % metanol-CHCh. Zahustením rozpúšťadla vo vákuu sa získa 203 mg (100% výťažok) mety l-5-metyltio-4-{ 2-[(3-fenylpropyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}tio-fen2-karboxyláthydrobromidu. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,27-3,39 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,15-7,31 (m, 5H), 8,06 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C19H20N2O2S3 vypočítané 404,57 (M+H), zistené 405,1.
236
b) 5-metyltio-4-{2-[(3-fenylpropyI)amino](l ,3-tiazol-4-yl)] tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Mety 1-5-mety ltio-4-{2-[(3-fenyl propyl)amino](l ,3-ti azol-4-yl)}tio fén-2-karboxyláthydrobromid (112 mg, 0,23 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) s výťažkom 16 mg (16 %) 5-metyltio-4-{2-[(3fenylpropyl)amino]-(l,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín hydrochloridu, ktorý sa ďalej prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve s použitím zmesi 20 % metanol-CH2C12-nasýtenej amoniakom ako elučného prostriedku. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,89 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,66 (at, 2H, J=7,3 Hz), 3,31 (m, 2H), 6,69 (bs, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,15-7,31 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,84 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C[sH2oN4S3 vypočítané 388,58 (M+H), zistené 389,2.
Príklad 164
a) metyl-5-metyltio-4-{2-((2,4,5-trimetylfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yl}tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,21 mmol) sa podrobí reakcii s 2,4,5-trimetylfenyltiomočovinou spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (a) s výťažkom 42,3 mg (41 %) metyl-5-metyltio-4{2-[(2,4,5-trimetylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ‘H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H),
9,29 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C19H20N2O2S3 vypočítané 404,57 (M+H), zistené 405,1.
b) 5-metyltio-4-{2-(2,4,5-trimetylfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-y 1) J tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
237
Metyl-5-metyltio-4-{ 2-((2,4,5-trimetylfenyl)-amino](l ,3-tiazol-4-yl}tiofen-2-karboxyláthydrobromid (37,3 mg, 0,07 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) s výťažkom 28,3 mg (95 %) 5-metyltio-4-{2[(2,4,5-trimetylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,26 (bs, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18H20N4S3 vypočítané 388,58 (M+H), zistené 389,2.
Príklad 165
a) metyl-4-{2-[(2-fluórfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa podrobí reakcii s 2-fluórfenyltiomočovinou spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (a) s výťažkom 55,6 mg (70 %) metyl-4-{2-[(2fluórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,06, 8,14 (s, 1H rotamér), 8,61 (td, 1H rotamér, J=1,5 8,5 Hz), 10,14, 10,30 (s, 1H rotamér). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre Ci6Hi3FN2O2S3 vypočítané 380,48 (M+H), nájdené 381,1.
b) 4-{2-[(2-fluórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-[(2-fluórfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)} -5-metyl tiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (55,6 mg, 0,13 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b), s výťažkom 12,4 mg (24 %) 4-(2-((2fluórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)J -5-metyltiotiofén-2karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-dĎ. 300 MHz): δ 2.72 (s, 3H),
238
3,16 (s, 3H), 6,97-7,08 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,70 (td, 1H, 1,4, 8,4 Hz), 8,92 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,18 (d, 1H, J=1,6 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre CÍ5H13FN4S3 vypočítané 364,49 (M+H), zistené 365,1.
Príklad 166
a) metyl-4-{2-[(3-chlór-2-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa podrobí reakcii s 2-metyl-3-chlórfenyltiomočovinou (39 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 61,8 mg (66 %) metyl-4-{2-((3-chlór-2-metyl fény l)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyl tiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C17H15CIN2O2S3 vypočítané 410,96 (M+H), zistené 411,1.
b) 4-{2-[(3-chlór-2-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofen-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-((3-chIór-2-metylfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (61,8 mg, 0,12 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) s výťažkom 46,7 mg (90 %) 4-{2-[(3-chlór-2-metyIfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. *H NMR (DMSO-dĎ, 300 MHz) δ 2,34 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H), 9,61 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H15CIN4S3 vypočítané 394,97 (M+H), zistené 395,1.
Príklad 167
239
a) metyl-4-(2-{[2-(metyletyl)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yi ))-5-metyl tiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyI)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa podrobí reakcii s 2-izopropylfenyltiomočovinou (40 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 33,1 mg (36 % metyl-4-(2-{[2-(metyletyl)fenyl]amino)(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,17 (d, 6H, J=6,7 Hz), 2,60, 2,65 (s, 3H rotamér), 3,27 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,99, 8,08 (s, 1H rotamér), 9,52, 9,61 (bs, 1H rotamér). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C19H20N2O2S3 404,57 (M+H), zistené 405,1.
b) 4-(2-{[2-(metyletyl)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-(2-{(2-{[2-(metyletyl)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (33,1 mg, 0,06 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b), s výťažkom 22,4 mg (88 %) 4-(2-{[2(metyletyl)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidinhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,19 (d, 6H, J=6,8 Hz), 2,70 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J=1,4, 7,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=l,4, 7,9 Hz), 8,37 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18H20N4S3 vypočítané 388,58 (M+H), zistené 389,2.
Príklad 168
a) metyl-5-metyltio-4-(2-{ [4-(fenyImetoxy)fenyl]-amino} (1,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxylát
240
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2- karboxylát (336,3 mg, 1,08 mmol) sa podrobí reakcii s 4-benzyloxyfenyltiomočovinou (279 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 450 mg (76 %) metyl-4-(2-{[4-fenyl metoxy fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-y 1))-5-metyl t iotiofén-2-karboxyláthydro-bromidu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C23H20N2O3S3 468,61 (M+H), zistené 469,2.
b) 5-metyltio-4-(2-{[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))tiofen-2-karboxamidín hydrochlorid
Mety 1-4-(2-{[4-fenylmetoxyfenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofen-2-karboxyláthydrobromid (100 mg, 0,18 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni(b), s výťažkom 23,9 mg (27 %) 5-metyltio-4-(2-{[4-(fenylmetoxy)fenyl]-amino}(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,00 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,09 (s, IH), 7,31-7,47 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, J=8,0 Hz), 8,47 (s, IH), 8,88 (bs, 2H), 9,30 (bs, 2H), 10,20 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H20N4OS3 vypočítané 452,62 (M+H), zistené 453,1.
Príklad 169
a) metyl-4-{2-[(2-brómfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa podrobí reakcii s 2-brómfenyltiomočovinou (44 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 63,1 mg (64 %) metyl-4-{2-[(2brómfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,00 (m, IH), 7,33 (s, IH), 7,40 (m, IH), 7.64 (dd, IH, J=l,4, 7,9 Hz), 8,04, 8,11 (s, IH rotamér), 8,27, 8,37 (dd, IH), 9.60. 9.80 (bs, IH rotamér. J=1,5, 8,2 Hz). Hmôt
241 nostné spektrum (ESI) m/z: pre CiôHnBr^C^Ss vypočítané 441,39 (M+H), zistené 441,1.
b) 4-{2-[(2-brómfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl4-{2-[(2-brómfenyl)amino](l,3-tiazol4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (63,1 mg, 0,12 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b), s výťažkom 47,9 mg (86 %) 4-{2-[(2-brómfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 7,01 (m IH), 7,20 (s, IH), 7,40 (m, IH), 7,65 (dd, IH, J=1,5, 8,0), 8,38 (dd, IH, J=l,5, 8,3 Hz), 8,44 (s, IH), 8,89 (bs, 2H), 9,30 (bs, 2H), 9,62 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre Ci5Hi3BrN4S3 vypočítané 425,39 (M+H), zistené 425,1.
Príklad 170
a) metyl-4-{2-[(2,6-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yI)}-5-metyltiotiofcn- 2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa podrobí reakcii s 2,6-dichlórfenyltiomočovinou (42 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 63,1 mg (65 %) metyl-4-{2[(2,6-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,15 (s, IH), 7,36 (m, IH), 7,61 (m, 2H), 7,97 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H12CI2N2O2S3 vypočítané 431,38 (M+H), zistené 431,0.
b) 4-{2-[(2,6-dichlórfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
242
Metyl-4-{2-[(2,6-dichlór fenyl )amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (43 mg, 0,08 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b), s výťažkom 14,5 mg (40 %) 4-{2-[(2,6-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H), 9,61 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C15H12CI2N4S3 vypočítané 415,39 (M+H), zistené 415,1.
Príklad 171
a) metyl-4-{2-[(2-bróm-4-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa podrobí reakcii s 2bróm-4-metylfenyltiomočovinou (47 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 62 mg (61 %) metyl-4{2-[(2-bróm-4-metylfcnyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 3,82 (s, 311), 7,21 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,48 (m, 1 H), 8,14, 8,17 (s, 1H rotamér), 9,52, 9,72 (bs, 1H rotamér). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre
C]7HisBrN2O2S3 vypočítané 455,42 (M+H), zistené 455,0.
b) 4-{2-[(2-bróm-4-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-[(2-bróm-4-metylpheny)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyItiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (62 mg, 0,11 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b), s výťažkom 26 mg (50 %) 4-{2-[(2-bróm-4metyl fenyl )amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J=1,6, 8,5 Hz), 7,49 (d. 1 H, J=1,5 Hz), 8,16 (d, 1H, 8,3 Hz),
243
8,41 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 9,53 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre CjôHisBr^Ss vypočítané 439,42 (M+H), zistené 439,1.
Príklad 172
a) Metyl-5-metyltio-4-{2-[(2-morfolin-4-yletyl)amino]-(l,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (100 mg, 0,32 mmol), sa podrobí reakcii s 1-etylmorfolinotiomočovinou (61,2 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 120,8 mg (79 %) metyl-5-metyltio-4-{2-[(2-morfolin-4-yletyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 3,43-3,52 (m, 5H), 3,83-3,86 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre CiôH2)N3O3S3 vypočítané 399,55 (M+H), zistené 400,1.
b) 5-meetyltio-4-{2-[(2-morfolin-4-yletyl)amino](l ,3-tiazol-4yl)}tiofén-2-karboxylát hydrochlorid
Metyl-5-metyl tio-4-{2-[(2-morfolin-4-y lety l)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofen-2-karboxyláthydrobromid (62 mg, 0,12 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 26 mg (52 %) 5-metyltio-4-{2-[(2-morfolin-4-yletyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxyláthydrochloridu. ‘H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,16-3,95 (m, 15H), 6,96 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,49 (bs, 1H). Hmotnostní spektrometrie (ESI) m/z: pre C15H2iN5OS3 vypočítané 383,56 (M+H), zistené 384,2.
Príklad 173
244
a) metyl-4-{2-((2,3-dichlórfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofen-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa podrobí reakcii s 2,3-dichlórfenyltiomočovinou (42 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 60,5 mg (62 %) metyl-4-{2-[(2,3-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromidu. ‘iI-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,27 (dd, 1H, J=1,5, 6,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,43 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H, J=l,5, 8,4 Hz), 9,95 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H12CI2N2O2S3 vypočítané 431,38 (M+H), zistené 431,1.
b) 4-{2-[2,3-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-[(2,3-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yI)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (60,5 mg, 0,11 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b), s výťažkom 15 mg (30 %) 4-{2-[(2,3-dichlórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 7,27-7,28-7,41 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H, J=l,5, 8,4 Hz), 8,84 (bs, 2H), 9,29 (bs, 2H), 9,99 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C15H12CI2N4S3 vypočítané 415,34 (M+H), zistené 415,1.
Príklad 174
a) Metyl-5-metyItio-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yI)}tiofén-2-karboxylát hydrobromid
245
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa nechá reagovať s 2,3,4-trimetoxyfenyltiomočovinou (46 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 61,8 mg (63 %) metyl-5-metyltio-4-{2-((3,4,5-trimetoxyfenyl)amino] (l,3-tiazol-4-yl) }tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 7,11 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,25 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18H20N4O3S3 vypočítané 436,56 (M+H), zistené 437,1.
b) 5-metyltio-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)aminol](l,3-tiazol-4-yl)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-{ 2-[(3, {2-((3,4,5-trimetoxy fenyl) amino] (1,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxyláthydrobromid (61,8 mg, 0,11 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 154, stupňa (b) s výťažkom 14 mg (27 %) 5-metyltio-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 7,08 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,26 (bs, 2H), 10,29 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18H20N4O3S3 vypočítané 436,56 (M+H), zistené 437,1.
Príklad 175
a) Metyl-5-mety ltio-4-{2-[(2-piperidyletyl)amino](l ,3-tiazol-4-y 1)} tiofen-2-karboxyIát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (100 mg, 0,32 mmol) sa nechá reagovať s N-metylpiperidyltiomočovinou (60,6 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 90 mg (59 %) metyl-5-metyltio-4-{2-[(2-piperidyletyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxylát hydrobromidu. 'H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,41 (m. 2H), 1,70-1.79 (m, 6H),
246
2,65 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,96 (at, 1H, J=5,3 Hz), 8,09 (s, 1H), 9,40 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C17H23N3O2S3 vypočítané 397,6 (M+H), zistené 398,1.
b) 5-metyltio-4-{2-[(2-piperidyletyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-{2-[(2-piperidyletyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxyláthydrobromid (72 mg, 0,15 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 154, stupňa (b), s výťažkom 26,8 mg (43 %) 5-metyltio-4-{2-[(2-piperidyletyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidínydrochloridu. *HNMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 8,08 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,95 (bs, 1H), 9,35 (bs, 2H), 10,25 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H23NsS3 vypočítané 381,1 (M+H), zistené 382,2.
Príklad 176
a) mety 1-4-(2-( [(4-metyl fény l)metyl] ami no} (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyl tiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (111 mg, 0,35 mmol) sa nechá reagovať s 4-metylfenylmetyltiomočovinou spôsobom podľa príkladu 154, stupňa (a) s výťažkom 125 mg (81 %) metyl-4-(2-([(4-metylfenyl)metyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyIáthydrobromidu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18H18N2O2S2 vypočítané 358,5 (M+H), zistené 359,1.
b) 4-(2-([(4-metylfenyl)metyl]amino| (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofcn2-karboxamidín hydrochlorid
247
Metyl-4-(2-{[(4-metylfenyl)metyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (118 mg, 0,26 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 58,2 mg (54 %) 4-(2-( [(4mety lfenyl)metyl] amino}(1,3-tiazol-4-yl))-5-metyl tiotio fen-2-karboxamidí nhydróchloridu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,27 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,49 (d, 2H, J=5,7 Hz), 6,88 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J=8,0 Hz), 8,20 (t, 1H, J=5,8 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,90 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C17H18N4S3 vypočítané 374,55 (M+H), zistené 375,2.
Príklad 177
a) amino {[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]aminoj metán-1-tión
Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky tiomočoviny, izotiokyanáty, tioamidy a amíny sa získajú od firmy Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U. K.), Transworld Chemical Co. (Rockville, MD), alebo Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI). i). 4-amino-4'-chlordifenyléter (TCI America, Portland ALEBO, 520 mg, 2,03 mmol) sa uvedie do kaše v 10 ml etéru a spracuje sa s asi 1 ml éteru nasýteného plynným HC1. Za 5 minút sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Potom sa k dvojfázovému roztoku uvedú amín-HCl soli v 20 ml zmesi CHCI3nasýtený NaHCO3 (1:1 obj./obj.) o teplote miestnosti pridá po kvapkách pridávacou nálievkou tiofosgén (1,2 ekv., 2,4 mmol) v 5 ml CHCI3. Reakčná zmes sa potom intenzívne mieša 1 hodinu (TLC, 50 % etylacetát-hexány indikuje dokonalú konverziu prejavujúcu sa škvrnou s vyšším Rf), potom sa vrstvy oddelia, vodná vrstva sa extrahuje CHCI3 (1 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom (1 x 20 ml) a vysušia sa (Na2SC>4). Zahustením vo vákuu sa získa surový 4-(4-chlorfenoxy)-fenylizotiokyanát (414 mg), ii) Získaný 4-(4-chlorfenoxy)-fenylizotiokyanát sa prevedie do Ace-sklenenej tlakovej skúmavky vybavenej magnetickou miešacou tyčinkou potiahnutou teflonom a spracuje sa 2,0 M roztokom NH3 v 5 ml metanolu (Aldrich Chemical Co., Mil
248 waukee, WI)). Potom sa skúmavka uzavrie a ponorí sa do olejového kúpeľa o teplote 80 °C. Za 2 hodiny sa reakčná zmes ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli. Vyzrážané podiely sa odfiltrujú a vysušením vo vákuu sa získa amino {[4-(4chlor-fenoxy)fenyl]amino}metáne-l-tión (328 mg, 79 %). lH-NMR (DMSOdé,300 MHz) δ 7,02 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 9,65 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C13H11CIN2OS vypočítané 278,8 (M+H), zistené 279,4.
b) mety 1-4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl] amino }(1,3-tiazol-4-yl)-5-metyitiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
MetyI-4-(2-brómacetyI)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (309 mg, 1,0 mmol) sa nechá reagovať s amino{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}metán-l-tionom (297 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 410 mg (72 %) metyl-4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))-5metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. Hmotnostné spetrum (ESI) m/z: pre C22Hj7CIN2O3S3 vypočítané 489,1 (M+H), zistené 489,1.
c) 4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy) fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl)-5-metyl tiotiofen-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-(2-{[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (300 mg, 0,52 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 129,9 mg (49 %) 4-(2-{[4-(4chlórfenoxy)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ‘H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 6,97 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,82 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H), 10,43 (bss, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C21H17CIN4OS3 vypočítané 473,1 (M+H), zistené 473,2, 475,1.
Príklad 178
249
a) metyl-5-metyltio-4-[2-({4-[5-(trifluórmetyl)(2- pyridy loxy)] fenyl} ami no)(l ,3-tiazol-4-y 1)] tiofén-2-karboxy lát
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (70 mg, 0,23 mmol) sa nechá reagovať s 4-[5-(trifluórmetyl) pyrid-2-yloxy]tiobenzamidom (50 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 115 mg (98 %) metyl-5-metyltio-4-[2-({4[5-(trifluórmetyl)(2-pyridyloxy)]fenyl}amino)(l,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxylátu. 'H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,38 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H, J=2,7, 8,8 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,60 (m, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H15F3N2O3S3 vypočítané 508,56 (M+H), zistené 509,2.
b) 5-metyltio-4-[2-({4-[5-(trifluórmetyl)(2-pyridyloxy)]fenyl}amino)(l,3-tiazol-4-yl)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-[2-({ 4-[5-(tri fluórmetyl)(2-pyridy loxy)] fenyl }amino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxylát (95 mg, 0,18 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 30,3 mg (32 %) 5-metyltio-4-[2-({4-[5-(trifluórmetyl)(2-pyridyloxy)]fenyl}amino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,41 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H, J=2,5, 8,4 Hz), 8,60 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,91 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C21H15F3N4OS3 vypočítané
492,6 (M+H), zistené 493,1.
Príklad 179
a) metyI-4-(2-{ [4-fenoxyfenyl]amino] (1,3-tiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-
-2-karboxylát hydrobromid
250
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (200 mg, 0,64 mmol) sa nechá reagovať s 4-fenoxyfenyltiomočovinou (158 mg) spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (a) s výťažkom 300 mg (88 %) metyl-4-(2-{[4-fenoxyfenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/c: pre C22H18N2O3S3 vypočítané 454,6 (M+H), zistené 455,2.
b) 4-(2-{[4-fenoxyfenyl)amino)(l ,3-tiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-(2-{[4-fenoxyfenyl]amino)(l,3-tiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (230 mg, 0,42 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) a prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve ( 20 % metanol-CIhCb-nasýteno NH3, doska silikagélu 500 mm, J.T.Baker, Phillipsburg, NJ) sa získa 86 mg (47% výťažok) produktu. Podiel produktu o hmotnosti 46 mg sa rozpustí v 1 ml metanolu, spracuje sa s troma kvapkami éteru nasýteného plynným HC1 a zahustením vo vákuu s prídavkom toluénu (2x5 ml) sa získa 42,3 mg (21% výťažok) 4-(2-{[4-fenoxyfenyl]amino}-(l,3-tiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. *H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,71 (s,3H), 6,97-7,11 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,72, 7,85 (d, 2H rotamér), J=8,7 Hz), 8,36, 8,55 (s, 1H rotamér), 9,00 (bs, 2H), 9,35 (bs, 2H), 10,49 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C21H18N4OS3 vypočítané 438,6 (M+H), zistené 439,2.
Príklad 180
a) amino {[4-( fény lamino) fenyl] am i no) metáne-1 -ti ón
4-aminodifenylamín (500 mg, 2,71 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 177, stupni (a) a rekryštalizáciou z toluénu sa získa 350 mg
251 (53% výťažok) amino([4-(fenylamino)fenyl]amino}metáne-l-tiónu. ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 6,80 (m, 1H), 7,01-7,24 (m, 8H), 8,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: vypočítané pre C13H13N3S 243,33 (M+H), zistené 244,2.
b) metyl-5-metyltio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) sa nechá reagovať s amino{[4-(fenylamino)fenyl]amino}metáne-l-tionom (70,8 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) a získa sa tak 71 mg (47% výťažok) metyl-5-metyltio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l,3-tiazoI-4-yl))tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,73 (m, 1H), 6,96-7,24 (m, 9H), 7,63 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,12 (s, 1H), 10,13 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H19N3O2S3 vypočítané 453,60 (M+H), zistené 454,2.
c) 5-MetyItio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-5-mety ltio-4-(2-{[4-( fény lamino) fenyl] amino} (1,3-ti azo 1-4-yl))tiofén-2-karboxyláthydrobromid (71 mg, 0.13 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 23,3 mg (38 %) 5-metyltio-4-(2-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ‘H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 6,74 (t, 1H, J=7,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,08 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,66 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,03 (bs, 4H), 10,17 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C2iH19N5S3 vypočítané 437,59 (M+H), zistené 438,2.
Príklad 181
252
a) amino-{[4-benzylfenyl]amino}metán-l-tión (500 mg, 2,73 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 177 stupni (a) s výťažkom 410 mg (62 %) amino{[4-benzylfenyl]amino}metán-l-tiónu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,89 (s, 2H), 7,14-7,28 (m, 9H), 9,59 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre CJ4H14N2S3 vypočítané 242,1 (M+H), zistené 243,2.
b) metyl-5-metyl t io-4-(2-{[4-benzyl fenyl]amino}( 1,3-tiazol-4-yl))tiofen-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) sa nechá reagovať s amino{[4-benzylfenyl] amino}metán-l-tiónom (70,5 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 70,1 (47 %) metyl-5-metyltio-4-(2-{[4-benzylfenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,14-7,30 (m, 8H), 7,66 (d, 2H, J=8,5 Hz), 8,12 (s, IH), 10,23 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H19N3O2S3 vypočítané
453,6 (M+H), zistené 454,2.
c) 5-metyltio-4-(2-{[4-benzylfenyl]amino}(1,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Mety 1-5-metyltio-4-(2-{ [4-benzyl fény l]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxyláthydrobromid (82,2 mg, 0,15 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154 stupni (b) s výťažkom 33,4 mg (47 %) 5-metyltio-4-(2-{ [4benzylfenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidínhydrochlorid. ’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,12 (s, IH), 7,167,29 (m, 7H), 7,69 (d, 2H, J=8,6 Hz), 8,43 (s, IH), 9,02 (bs, 4H), 10,28 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H20N4S3 vypočítané 436,6 (M+H), zistené 437,2.
Príklad 182
253
a) ({4-[(Aminotioxometyl)amino]fenyl}sulfonyl)piperidín
4-aminofenylsulfonylpiperidín (500 mg, 2,08 mol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 177, stupni (a), s výťažkom 382 mg (61 %) ({4-[(aminotioxometyl)amino]fenyl} sulfonyl)piperidínu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) Ô 1,34 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 10,10 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C12H17N3O2S2 vypočítané 299,4 (M+H), zistené 300,2.
b) mety 1-5-metyltio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)-fenyl]amino]( 1,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) sa nechá reagovať s ({4-[(aminotioxometyl)amino]fenyl}sulfonyl)piperidínom (87,1 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 105 mg (63 %) mety 1-5-metyltio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)fenyl]amino}(1,3-tiazol-4yl))tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,33 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,85 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C21H23N3O4S4 vypočítané 509,69 (M+H), zistené 510,2.
c) 5-metyltio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyI)fenyl]-amino}(1,3-tiazo 1-4-yl)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Mety 1-5-mety ltio-4-(2-{[4-(piperidy lsulfony l)fenyl] amino}(1,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxyláthydrobromid (105 mg, 0,17 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 30,3 mg (34 %) 5-metyltio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,36 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,03 (d, 2H, J=8,8 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,94 (s,
254
1Η). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C20H23N5O2S5 vypočítané 493,69 (M+H), zistené 494,2.
Príklad 183
a) amino(3-chinolylamino)metan-I-tión
3-aminochinolin (500 mg, 3,46 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 177, stupni (a), s výťažkom 285 mg (41 %) amino(3-chinolylamino)metán-l-tiónu. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,57 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,41 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,85 (d, 1H, J=2,5 Hz), 10,03 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C10H9N3S vypočítané 203,3 (M+H), zistené 204,1.
b) metyl-5-metyltio-4-[2-(3-chinolylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxylát
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) sa nechá reagovať s amino(3-chinolylamino) metán-l-tiónom (59,1 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni(a), s výťažkom 107,5 mg (78 %) metyl-5-metyltio-4-[2-(3-chinolylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,92-8,05 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 9,22 (m, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C19H15N3O2S3 vypočítané 413,54 (M+H), zistené 414,1.
c) 5-metyltio-4-[2-(3-chinolylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)-tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-[2-(3-chinolylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxyláthydrobromid (107,5 mg, 0,21 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v
255 príklade 154, stúpni (b), s výťažkom 4,5 mg (4,9 %) 5-metyltio-4-[2-(3-chinolylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. 1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,89 (bs, 2H), 8,91 (m, 1H), 9,16 (m, 1H), 9,29 (bs, 2H), 10,97 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18H15N5S3 vypočítané 397,5 (M+H), zistené 398,1.
Príklad 184
a) metyl-5-metyltio-4-[2-(2-naftyIamino)(l ,3-tiazol-4-yl)tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (65 mg, 0,21 mmol) sa nechá reagovať 2-napthyltiomočovinou (42,4 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 82,5 mg (80 %) metyl-5-metyltio-4-[2-(2-naftylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’HNMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,507,67 (m, 4H), 7,93 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,31-8,35 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J=7,6), 10,22 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C2oH]gN202S3 vypočítané 412,6 (M+H), zistené 413,1.
c) 5-metyltio-4-[2-(2-naftylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofen-2-karboxamidin hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-[2-(2-naftylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxylát hydrobromid (42,7 mg, 0,086 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 5,8 mg (16 %) 5-metyltio-4-[2-(2-naftylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. 1 H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 7,12-7,27 (m, 3H), 7,50-7,68 (m, 3H), 7,94 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,97 (bs, 2H), 9,34 (bs, 2H),
256
10,26 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C19H16N4S3 vypočítané
396,6 (M+H), zistené 397,2.
Príklad 185
a) metyl-4-[2-(2H-benzo[3,4-d]l,3-dioxolan-5-ylamino)(l,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (65 mg, 0,21 mmol) sa nechá reagovať s 2,3-metyléndioxyfenyl-tiomočovinou (41,2 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 51 mg (50 %) metyl-4-[2-(2H-benzo[3,4-d]-l ,3-dioxolan-5-ylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO dg, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H), 6,96, 7,04 (dd, 1H rotamér, J=2,2, 8,5 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,46, 7,60 (d, 1H rotamér, J=2,1 Hz), 8,05, 8,13 (s, 1H rotamér), 10,19, 10,34 (s, 1H, rotamér). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C17II14N2O4S3 vypočítané 406,5 (M+H), zistené 407,1.
b) 4-[2-(2H-benzo[3,4-d] 1,3-dioxolan-5-ylamino)-(l,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-[2-(2H-benzo[3,4-d] 1,3-dioxolan-5-ylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromid (51 mg, 0,10 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 16,6 mg (39 %) 4-[2-(2H-benzo[3,4-dJ-1,3-dioxolan-5-ylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,50 (s, 1H), 8,95 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,30 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H14N4O2S3 vypočítané 390,51 (M+H), zistené 391,2.
257
Príklad 186
a) amino[(7-brómfluoren-2-yl)amino]metán-l-tión
2-amino-7-brómfluoren (500 mg, 1,90 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 177, stupni (a), s výťažkom 128 mg (21 %) amino[(7-brómfluoren-2-yl)amino]metán-l-tiónu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 3,35 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,77-7,87 (m, 3H), 9,80 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre CuHuBrNiS vypočítané 319,2 (M+H), zistené 320,1, 321,1.
b) metyl-4-{2-[(7-brómfluoren-2-yl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (90 mg, 0,28 mmol) sa nechá reagovať s amino[(7-brómfIuoren-2-yl)amino]metáne-l-tiónom (92,8 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 141 mg (82 %) metyl-4-{2-[(7-brómfluoren-2-yl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=l,9, 8,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=2,0, 8,4 Hz), 7,74 (ad, 2H, J=8,3 Hz), 7,83 (ad, 1H, J=8,4 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J=1,4 Hz), 10,47 (s, 1H).
c) 4-{2-[(7-brómfluoren-2-yl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-[(7-brómfluoren-2-yl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxyláthydrobrómid (100 mg, 0,15 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 3,3 mg (4 %) 4-{2-[(7bromfluoren-2-yl)amino](l ,3-tiazoI-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 3,95 (s, 2H),
258
7,18 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J=l,8, 10,0 Hz), 7,67-7,76 (m, 3H), 7,85 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,53 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22Hi7BrN4S3 vypočítané 513,5 (M+H), zistené 513,1, 515,1.
Príklad 187
a) metyl-4-{2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (65 mg, 0,21 mmol) sa nechá reagovať s 4-cyklohexylfenyl-tiomočovinou (49,2 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 45 mg (41 %) metyl-4-{2-[(4-cyklohexyl fény l)amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyl tiotiofén-2-karboxy lát hydrobromidu. ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,23-1,39 (m, 5H), 1,71-1,79 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,16 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,14 (s, 1H), 10,19 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H24N2O2S3 vypočítané 444,64 (M+H), zistené 445,2.
b) 4-{2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)} -5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-{2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofen-2-karboxyláthydrobromid (31,1 mg, 0,059 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b), s výťažkom 12,8 mg (47 %)4-{2-[(4cyklohexylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,33-1,40 (m, 5H), 1,68-1,79 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,28 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C21H24N4S3 vypočítané 428,64 (M+H), zistené 429,2.
259
Príklad 188
a) amino-4-[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino}metán-l-tión
4-fenyIazofenylizotiokyanát (314 mg, 1,30 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 177, stupni (a), časti (ii), s výťažkom 295 mg (88 %) amino{[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino}metán-l-tiónu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) 5 6,84 (m, IH), 7,57 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85-7,89 (m, 4H), 10,04 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C13H12N4S vypočítané 256,3 (M+H), zistené 257,2.
b) mety 1-5-metyl tio-4-(2-{[4-(fenyldiazenyl)-fenyl] amino )(1,3-tiazol-4-yI))tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (65 mg, 0,21 mmol) sa nechá reagovať s amino{[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino}metán-l-tionom (53,8 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 80,6 mg (70 %) metyl-5-metyltio-4-(2-{[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. ’H-NMR (DMSO-dô,300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,46 (s, IH), 7,49-7,61 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 7,91-8,02 (m, 4H), 8,20 (s, IH), 10,83 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H18N4O2S3 vypočítané 466,6 (M+H), zistené 467,1.
c) 5-metyltio-4-(2-{[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4yl))tiofen-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-5-metyltio-4-(2-{[4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxyláthydrobromid (47,7 mg, 0,087 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 32,8 mg (77 %) 5-metyl t io-4-(2-{[4-(feny ldiazenyl) fenyl] amino}(1,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-kar
260 boxamidínhydrochloridu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,78 (s, 3H), 7,26 (s, IH), 7,49-7,63 (m, 3H), 7,66-7,74 (m, 3H), 7,84-8,08 (m, 3H), 8,60 (s, IH), 11,02 (bs, IH). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C21H18N6S3 vypočítané
450,6 (M+H), zistené 451,1.
Príklad 189
a) {3-[(aminôtioxometyl)amino]fenyl}metán-l-ol
3-aminobenzylalkohol (550 mg, 4,46 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 177, stupni (a) s výťažkom 618 mg (76 %) {3-[(aminotioxometyl)amino] fenyl}metan-l-olu. *H-NMR (DMSO-d&, 300 MHz) δ 4,47 (d, 2H, J=5,6 Hz), 5,19 (t, IH, J=5,7 Hz), 7,06 (d, IH, J=6,2 Hz), 7,18-7,30 (m, 3H), 9,73 (s, IH).
b) Metyl-5-mety ltio-4-(2-{ [3-(hydroxymetyl)fenyl] amino}(1,3-tiazol-4yl))-tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (1,01 g, 3,26 mmol) sa nechá reagovať s {3-[(aminotioxometyl)amino]fenyl}metán-l-olem spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 1,42 g (92 %) metyl-5metyltio-4-(2-{[3(hydroxymetyl)fenyl]amino}( 1,3-tiazol-4-yl))-tiofén-2-karboxylát hydrobromidu. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,92 (m, IH), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,60 (m, IH), 7,81 (bs, IH), 8,17 (s, IH), 10,29 (bs, IH).
c) 5-metyltio-4-(2-{[3-(hydroxymetyI)fenyl]amino}(l, 3-ti azol-4-y l))tiofen-2-karboxamidín hydrochlorid
261
Metyl-5-metyltio-4-(2-{[3-(hydroxymetyl)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-tiofén-2-karboxyláthydrobromid (700 mg, 1,47 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s použitím zmesi metanol-CHiCh-DMF v pomere 1:9:1 ako elučného prostriedku sa získa 195 mg (32% výťažok) 5-metyltio-4-(2-([3-(hydroxymetyl)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) 82,71 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,65 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,94 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,37 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H16N4OS3 vypočítané 376,5 (M+H), zistené 377,2.
Príklad 190
a) (/erc-butoxy)-N-[(4-{2-[(3-hydroxymetylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)} -5-metyltio-(2-tienyl)iminometyl]-karboxamid
5-metyltio-4-(2-{[3-(hydroxymetyl)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))-tiofén2-karboxamidín (103 mg, 0,27 mmol) sa uvedie do kaše s THF (4 ml) a spracuje sa s 0,5 ml 0,5 N NaOH. Potom sa v jednej dávke pridá tercbutyldikarbonát (0,40 mmol) a získaná zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi CH2CI2 a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľným roztokom (1 x 20 ml) a vysuší sa (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla vo vákuu a následným prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (500 mm silikagél, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ, 1% metanol-CH2Cl2) sa získa 45 mg (35% výťažok) ((/erc-butoxy)-N-[(4-{2-[(3-hydroxymetylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltio-(2-tienyl))iminometyl]-karboxamidu. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,44 (s, 9H), 2,66 (s, 3H), 4,49 (d, 2H, J=5,7 Hz), 5,15 (t, 1H, J=5,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,66-7,75 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,98 (bs, 2H), 10,24 (s, 1H).
262
b) (/erc-butoxy)-N-(imino-{4-[2-({3-{(3-metylpiperidyl)metyl]fenyl}amino)(l ,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltio-(2-tienyl)) metyl)karboxamid
K miešanému roztoku ((/erc-butoxy)-N-[(4-{2-[(3-hydroxymetylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltio-(2-tienyl))iminometyl]karboxamidu (45 mg, 0,094 mmol) v atmosfére N2 sa pridá trietylamín (2 ekv., 26,3 μΐ), a potom metánsulfonylchlorid (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 0,13 mmol, 10,2 μΐ). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa rozdelí medzi CFUCU-vodu. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom (20 ml), sfiltruje sa cez 5cm vrstvu silikagélu v sklenenom lieviku vybavenej fritou a vysuší sa (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový mesylát (44 mg), ktorý sa ihneď použije bez ďalšieho čistenia. K 25,3 mg (0,045 mmol) mesylátu v 0,5 ml DMF sa pridá 3-metylpiperidín (0,18 mmol, 21,4 μΐ) a získaná reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny v olejovom kúpeli o teplote 65 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu a prečistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (250 mm silikagél, 10 % metanol-CH2C12, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) a sa tak získa 8,2 mg (32% výťažok) (rerc-butoxy)-N-(imino{4-[2-({3-[(3metylpiper idýl )metyl] fenyl }amino)( 1,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltio-(2-tienyl)}metyl)karboxamidu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C27H35N5O2S3 vypočítané 557,8 (M+H), zistené 557,9, 458,2 (-C(O)OC(CH3)3).
c) 4-[2-({3-[(3-metylpiperidyl)metyl]fenyl}amino)(l,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid (Terc-butoxy)-N-(imino{4-[2-({3-[(3-metylpiperidyl)metyl]fenyl}amino)(l ,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltio-(2-tienyl)}metyl)karboxamid (8,2 mg, 0,014 mmol) sa mieša 30 minút pri 0 °C s 2 ml roztoku obsahujúceho 10 % HC1 (3 mol/l)-etylacetát, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a získa sa tak 8 mg (100% výťažok) 4-[2-({3-[(3-metylpiperidyl)metyl] fenyl}amino)(l,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2- karboxamidínhydrochloridu. ’H-NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 0,83 (d, 3H, J=5,6 Hz), 1,54-2,48 (m, 5H), 2,52-2,63 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 4,23 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7.15-7,23 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,867,92 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,01 (bs, 2H), 9,42 (bs, 2H), 10,63 (s, 1H). Hmôt263 nostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H27N5S3 vypočítané 457,7 (M+H), zistené
458,2.
Príklad 191
a) metyl-5-metyltio-4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofen-2-karboxylát hydrobromid
Metyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (60 mg, 0,19 mmol) sa nechá reagovať s 3-hydroxyfenyltiomočovinou (32,6 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a), s výťažkom 80,2 mg (92 %) metyl-5-metyltio-4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-tiofén-2-karboxyláthydrobromid. ’H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,38 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
b) 4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yI)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Mety 1-5-mety ltio-4-[2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-tiofén-2-karboxyláthydrobromid (460 mg, 1,0 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 215 mg (54 %) 4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C15H14N4OS3 vypočítané 362,5 (M+H), zistené 363,2.
c) (/erc-butoxy)-N-[(4-{2-[(4-hydroxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5 -metyl tio(2-tienyl))iminometyl]karboxamid
264
K miešanému roztoku 4-{2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu (215 mg, 0,48 mmol) v 4 ml zmesi CH2CI2-DMF (3:1, obj./obj.) sa pridá diizopropyletylamín (1,2 ekv.). Potom sa po kvapkách pridávacím lievikom pridá di-rerc-butyldikarbonát (1,2 ekv., 127 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) v 1 ml CH2CI2. Potom sa reakčná zmes mieša cez noc, rozdelí sa medzi CH2CI2-H2O a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší (NaaSOj) a zahustí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou (1% metanol-CHzCh) sa získa 60 mg (27% výťažok) (ferc-butoxy)-N-[(4-{2-[(4-hydroxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltio(2-tienyl))iminometyl]-karboxamid. NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 1,44 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 6,38 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,00 (bs, 2H), 9,28 (s, 1H), 10,11 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C20H22N4O3S3 vypočítané 462,6 (M+H), zistené 462,7, 363,2 [-C(O)OC(CH3)3].
d) (/erc-butoxy)-N-{[4-(2-{[3-(karbamoylmetoxy)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-y 1))-5-mety ltio-(2-tienyl)]iminometyl)karboxamid
K miešanému roztoku (/erc-butoxy)-N-[(4-{2-[(4-hydroxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5metyltio-(2-tienyl))iminometyl]karboxamidu (65 mg, 0,14 mmol) v 1,5 ml DMF sa postupne pridá CS2CO3 (1,5 ekv., 60,1 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), brómacetamid (1,2 ekv., 20,4 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), a katalytické množstvo KI. Reakčná zmes sa ohreje na 58 °C v olejovom kúpeli, mieša sa 48 hodín a potom sa pridá ďalších 0,6 ekvivalentu brómacetamidu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 24 hodín a potom sa reakčná zmes sfiltruje a zahustí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (50 % etylacetat-hexány) sa získa 9 mg (12% výťažok) (/erc-butoxy)-N-([4-(2-{[3-(karbamoylmetoxy)fenyl]amino)(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltio(2-tienyl)]iminometyl}karboxamidu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C22H25N5O4S3 vypočítané 519,7 (M+H), zistené 519,7, 420,7 [-C(O)OC(CH3)3].
265
e) 4-(2-{[4-(karbamoylmetoxy)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yI))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
K miešanej suspenzii (íerc-butoxy)[4-(2-{[3-(karbamoylmetoxy)fenyl]amino) (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltio-(2-tienyl)]iminometyl}karboxamidu (asi 4 mg, 0,007 mmol) v CH2CI2-DMF (4 ml, 3:1 obj./obj.) sa pri 0 °C pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Homogénny roztok sa potom ďalej mieša 40 minút pri vyššie uvedenej teplote, ohreje sa počas 30 minút na teplotu miestnosti a zahustením vo vákuu sa získajú 4 mg (100% výťažok) 4-(2-{[4-(karbamoylmetoxy)fenyl]-amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidíntrifluóracetátu. 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 4,21 (d, 2H, J=5,7 Hz), 6,64 (dd, 1H, J=2,4, 8,2 Hz), 6,97 (dd, 1H, J=l,l, 8,2 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,88 (t, 1H, J=2,l Hz), 8,42 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C17H17N5O2S3 vypočítané 419,6 (M+H), zistené 420,1.
Príklad 192
a) izopropyl-5-metyl-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)-amino](l,3-tiazol-4-yl)}- tiofén-2-karboxylát hydrobromid
Izopropyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát (84 mg, 0,27 mmol) sa nechá reagovať s 3,4,5-trimetoxyfenyltiomočovinou (66,5 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 68 mg (48 %) izopropyl5-metyl-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C21H24N2O5S2 vypočítané 448,56 (M+H), zistené 449,0.
266
b) 5-metyl-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Izopropyl-5-metyl-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxyláthydrobromid (59 mg, 0,11 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 24,4 mg (50 %) 5-metyl-4-{2[(3,4,5-trimetoxyfenyI)amino](l ,3-tiazol-4-yI)}tiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. *H NMR (DMSO-dĎ, 300 MHz) δ 2,81 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 7,04 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 8,40 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18H20N4O3S2 vypočítané 404,5 (M+H), zistené 405,2.
Príklad 193
a) izopropyl-5-metyl-4-{2-[(4-fenoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofen-2-karboxylát hydrobromid
Izopropyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát (91 mg, 0,29 mmol) sa nechá reagovať s 4-fenoxyfenyltiomočovinou (72,6 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 115 mg (75 %) izopropyl-5-metyl-4-{2-[(4-fenoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,28 (d, 6H, J=6,2 Hz), 2,70 (s, 3H), 6,06 (kvintet, 1H, J=6,2 Hz), 6,92-7,09 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,56-7,70 (m, 2H), 7,98 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C24H22N2O3S2 vypočítané 450,6 (M+H), zistené 451,2, 409,2 [-CH(CH3)2].
b) 5-metyl-4-{2-[4-fenoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Izopropyl-5-metyl-4-{2-[(4-fenoxyfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yI) jtiofén-2-karboxyláthydrobromid (95,5 mg, 0,17 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 23,8 mg (32 %) 5-metyl-4-{2-[(4
267
-fenoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4yl)}tiofén-2-karboxamidínhydrochIorid. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 6,95-7,12 (m, 6H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,98 (bs, 3H), 10,29 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C21H18N4O2S3 vypočítané 406,5 (M+H), zistené
407,2.
Príklad 194
a) izopropyl-5-metyl-4-[2-(fenylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]-tiofén-2-karboxylát-hydrobromid
Izopropyl-4-(2-brómacetyl)-5-metyltiofén-2-karboxylát (64 mg, 0,21 mmol) sa nechá reagovať s fenyltiomočovinou (32,1 mg) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 80 mg (87 %) izopropyl-5-metyl-4-[2-(fenylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]-tiofén-2-karboxyláthydrobromidu. Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C18HJ8N2O2S2 vypočítané 358,5 (M+H), zistené 359,2.
b) 5-metyl-4-[2-(fenylamino)( 1,3-tiazol-4-yl)]-tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Izopropyl-5-metyl-4-[2-(fenylamino)(l,3-tiazol-4-yl)]-tiofén-2-karboxylát hydrobromid (74 mg, 0,16 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade stupni (b) s fenyltiomočovinou (24,3 mg) s výťažkom 15 mg (28 %) 5-metyl-4-[2-(fenylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidín hydrochloridu, ktorý sa ďalej prečistí rekryštalizáciou z metanolu-vody. *H NMR (DMSO-dĎ, 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 6,96 (t, 1H, J=7,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,33 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J=7,7 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,95 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,37 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C15H14N4S3 vypočítané 314,4 (M+H), zistené 315,2.
268
Príklad 195
a) metyl-4-(4-isoxazol-5-yl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyItiotiofén-2-karboxylát
Metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (872 mg, 2,51 mmol) sa nechá reagovať s 2-bróm-l-isoxazol-5-yletan-l-onom (737 mg, pripraveným z izoxazole-5-karbonylchloridu [Maybridge Chemicals, Cornwall, UK] spôsobom opísaným v príklade 177, stupni (a)) spôsobom podľa príkladu 154, stupňa (a), s výťažkom 704 mg (83 %) metyl-4-(4-isoxazol-5-yl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. ’H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,93 (d, IH, J=1,8 Hz), 8,22 (s, IH), 8,38 (s, IH), 8,70 (d, IH, J=1,8 Hz).
b) 4-(4-izoxazol-5-yl-(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Metyl-4-(4-isoxazol-5-yl-(l ,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (350 mg, 1,03 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 290 mg (78 %) 4-(4-isoxazol-5-yl-(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu, ktorého podiel sa ďalej prečistí rekryštalizáciou zo zmesi metanol-izopropanol-voda (3:1:0,2 obj./obj./obj.). *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 6,93 (d, IH, J=l,9 Hz), 8,45 (s, IH), 8,74 (m, 2H), 9,23 (bs, 2H), 9,53 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (MALDI-TOF, CHCA matrica) m/z: pre C12H10N4OS3 vypočítané 322,4 (M+H), zistené 323,3.
Príklad 196
269
a) mety I-4-[4-(2-hydroxy fény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Metyl-4-(aminotioxometyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (808 mg, 3,26 mmol) sa nechá reagovať s 2-(2-brómacetyl)hydroxybenzén (925 mg, pripraveným z 2(chlorkarbonyl)fenylacetátu [Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI] spôsobom opísaným v príklade 177, stupni (a)) spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (a) s výťažkom 433 mg (37 %) metyl-4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-tia-zol-2-yl)]5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C16H13NO3S3 vypočítané 363,48 (M+H), zistené 364,2.
b) 4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin hydrochlorid
Metyl-4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (400 mg, 1,1 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 154, stupni (b) s výťažkom 173 mg (41 %) 4-[4-(2-hydroxyfenyl)(l,3-tiazol-2-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínhydrochloridu. ‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,81 (s, 3H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H, J=I,7, 7,8 Hz), 8,27 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,00 (bs, 2H), 9,41 (bs, 2H), 10,58 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI) m/z: pre C15H13N3OS3 vypočítané 347,48 (M+H), zistené
348,2.
Príklad 197
5-metyltio-4-(6-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) mety 1-5-metyltio-4-(6-chinolylamino)tiofén-2-karboxylát
270
Do sklenenej fľaštičky vysušenej v sušiarni vybavenej miešacou tyčkou sa vnesie zmes 65,2 mg (0,244 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 241, stupňa (a)), 5,2 mg (9,5 % mol.) octanu paladnatého, 22,2 mg (14,6 % mol.) racemického 2,2'bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu (BINAP), 125 mg (0,384 mmol) uhličitanu cézneho a 50,3 mg (0,349 mmol) 6-aminochinolinu. Potom sa fľaštička vloží do vaku s prívodmi, premyje sa suchým argónom a pridá sa bezvodý toluén (488 μΐ). Potom sa fľaštička uzavrie skrutkovacou čiapočkou s teflónovou vložkou a zahrieva sa 48 hodín pri 100 °C. K ochladenej suspenzii sa pridá etylacetát (2 x 2 ml), zmes sa sfiltruje (celit) potom sa premyje etylacetátom (2x2 ml), a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Prečistením získaného zvyšku na lOg silikagélovej kolóne SPE s použitím gradientovej elúcie zmesou 5 - 12 % etylacetátCH2CI2 sa vo forme bledo žltej živice získa 53,3 mg (66 %) titulnej zlúčeniny. ’H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,77 (dd, 1H, J =4,2, 1,6 Hz), 8,04 (d, 1H, J=9,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H, J=9,0, 2,6 Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,3, 4,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J=2,6 Hz), 3,92 (s, 3H) a 2,45 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H15N2O2S2 vypočítané 331,1 (M+H), zistené 331,2.
b) 5-metyltio-4-(6-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
K suspenzii chloridu amónneho (85,6 mg, 1,60 mmol) v bezvodom toluéne (0,76 ml) sa v atmosfére argónu pri 0 °C pridá po kvapkách trimetylalumínium (2,0 mol/1 v toluéne, 0,76 ml, 1,52 mmol). Získaná zmes sa mieša 30 minút pri 25 °C a potom sa pridá 50,2 mg (0,152 mmol) metyl-5-metyltio-4-(6-chinolylamino)tiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni). Táto zmes sa pomaly zahreje na 100 °C a mieša sa 4 hodiny. Ochladená sa pridá k intenzívne miešanej kaši silikagélu (3 g) v chloroforme (15 ml). Suspenzia sa potom sfiltruje (celit), premyje sa zmesou 25 % MeOH-CHiCl· (2x5 ml), 50 % MeOH-CH2Cl2 (2x5 ml) a 75 % MeOH-CH2Cl2 (2x5 ml). Spojené premývacie roztoky sa zahustia a prečistením zvyšku na 5g stĺpci oxidu kremičitého SPE s použitím gradientovej elúcie zmesou 10-15 % MeOH-CHíCh sa vo forme žltej tuhej hmoty získa 42,2 mg (79 %) titulnej zlúčeniny. ’H-NMR
271 (DMSO-dô, 400 MHz) δ 9',39 (br s, 2H), 9,12 (br s, 2H), 8,63 (dd, 1H, J=4,2, 1,6 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,54 (dd, 1H, J=9,l, 2,6 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=8,3, 4,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J=2,5 Hz) a 2,55 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H14N4S2 vypočítané 315,1 (M+H), zistené 315,2.
Príklad 198
5-metyltio-4-[(3-fenylfenyl)aminotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-5-metyltio-4-[(3-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxylát
Použije sa rovnaký spôsob, aký je opísaný v príklade 197 stupni (a), s použitím 62,2 mg (0,233 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 241, stupňa (a)), 4,7 mg (9,0 % mol.) octanu paladnatého, 20,0 mg (13,8 % mol.) racemického BINAP, 140 mg (0,430 mmol) uhličitanu cézneho, 48,2 mg (0,285 mmol) 3-aminobifenylu a 466 μΐ toluénu, a chromatografiou ako je opísaná vyššie s použitím zmesi 20 - 40 % CH2CI2 sa získa 52,3 mg (63 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej živice. *H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7,81 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): Pre C19H17NO2S2 vypočítané 356,1 (M+H), zistené 356,2.
b) 5-metyltio-4-[(3-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 197, stupni (b) s použitím 46,4 mg (0,131 mmol) metyl-5-metyltio-4-[(3-fenylfenyl)amino]tio-fen-2karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 0,76 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne. 1,57 mmol), 87,7 mg chloridu amónneho (1,64 mmol)
272 a 0,79 ml toluénu, a prečistením na 5g kolóne oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 5 - 10 % MeOH-CHaCh sa získa 46,8 mg (95 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej peny. ‘H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,04 (br s, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J=1,9 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,95 (dd, 1H, J=7,8, 1,9 Hz), 2,53 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C18H17N3S2 vypočítané 340,1 (M+H), zistené
340,2.
Príklad 199
5-metyltio-4-(3-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-5-metyltio-4-(3-chinolylamino)tiofén-2-karboxylát
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 197 stupni (a), s použitím 104 mg (0,389 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného podľa príkladu 241, stupňa (a)), 7,1 mg (8,1 % mol.) octanu paladnatého, 29,3 mg (12,1 % mol.) racemického BINAP, 192 mg (0,589 mmol) uhličitanu cézneho, 70,5 mg (0,489 mmol) 3-aminochinolinu a 778 μΐ toluénu, a chromatografiou opísanou vyššie s použitím zmesi 3 - 8 % etylacetát-CH2Cl2 sa vo forme žltej živice získa 34,4 mg (27 %) titulnej zlúčeniny. *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,73 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 3,93 (s, 3H) a 2,46 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H14N2O2S2 331,1 (M+H), zistené 331,3.
b) 5-metyltio-4-(3-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 197 stupni (b), s použitím 32,3 mg (0,0977 mmol) metyl-5-metyltio-4-(3-chinolylamino)tiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 0,586 ml trimetylalumínia
273 (2,0 mol/1 v toluéne, 1,17 mmol), 65,8 mg chloridu amónneho (1,26 mmol) a 0,59 ml toluénu, a prečistením na 5g kolóne oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 5 - 12 % MeOH-CPhCh sa získa po zahustení z MeOH-MeCN (1:1) 17,3 mg (51 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo trieslovej hnedej tuhej hmoty. ’HNMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 9,09 (br s, 4H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,56 (s, IH), 7,50 (m, 2H) a 2,55 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H14N4S2 vypočítané 315,1 (M+H), zistené 315,4.
Príklad 200
5-metyltio-4-(pyrimidin-2-ylamino)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-5-metyltio-4-(pyrimidin-2-ylamino)tiofén-2-karboxylát
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 197 stupni (a), s použitím 50,9 mg (0,191 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného podľa príkladu 241 stupňa (a)), 2,7 mg (6,3 % mol.) octanu paladnatého, 11,3 mg (9,5 % mol.) racemického BINAP, 101 mg (0,310 mmol) uhličitanu cézneho, 25,9 mg (0,270 mmol) 2-aminopyridínu a 381 μΐ dioxánu, a chromatografiou opísanou vyššie s použitím zmesi 5 - 10 % etylacetát-hexán sa vo forme kryštalické tuhé hmoty získa 16,7 mg (31 %) titulnej zlúčeniny. ’HNMR (CDCh, 400 MHz) δ 8,72 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=4,8 Hz), 6,80 (t, 1H, J=4,8 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) a 1,28 (br s, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CUH11N3O2S2 vypočítané 282,0 (M+H), zistené 282,3.
b) 5-metyltio-4-(pyrimidin-2-ylamino)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 197 stupni (b), s použitím 15,2 mg (0,0540 mmol) metyl-5-metyItio-4-(pyrimidin-2-ylamino)tio-fen
274
2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 0,324 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne, 0,648 mmol), 36,4 mg chloridu amónneho (0,680 mmol) a 0,32 ml toluénu, a prečistením na 2g kolóne oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 5 - 15 % MeOH-CH^Ch sa získa po zahustení z MeOH-MeCN (1:10) 11,4 mg (70 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetlo žltej kryštalickej hmoty. ‘H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,24 (br s, 2H), 8,85 (br s, 2H), 8,45 (d, IH, J=4,8 Hz), 8,25 (s, IH), 6,87 (t, IH, J=4,8 Hz) a 2,53 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C10H11N5S2 vypočítané 266,1 (M+H), zistené
266,2.
Príklad 201
4-[(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl-4-[(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 197 stupni (a), s použitím 122 mg (0,457 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného podľa príkladu 241 stupňa (a)), 9,9 mg (9,7 % mol.) octanu paladnatého, 42,3 mg (14,9 % mol.) racemického BINAP, 206 mg (0,632 mmol) uhličitanu cézneho, 102 mg (0,582 mmol) 4-cyklohexylanilínu a 913 μΐ toluénu, a chromatografiou opísanou vyššie s použitím zmesi 20 - 40 % CH2Cl2-hexán sa vo forme svetlo zelenej živice získa 73,8 mg (45 %) titulnej zlúčeniny. *HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,74 (s, IH), 7,15 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,12 (s, IH), 3,88 (s, 3H), 2,48 (m, IH), 2,39 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 1,76 (br d, IH, J=12,5 Hz), 1,41 (m, 4H) a 1,28 (m, IH). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre Cj9H23NO2S2 vypočítané 362,1 (M+H), zistené 362,4.
b) 4-[(4-cyklohcxylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
275
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 197 stupni (b), s použitím 70,2 mg (0,194 mmol) metyl-4-[(4-cyklohexylfenyl)amino)-5-metyltiotiofen-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 0,970 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne, 1,94 mmol), 109 mg chloridu amónneho (2,04 mmol) a 0,97 ml toluénu, a prečistením na lOg kolóne oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 4 - 8 % MeOH-CHiCh sa získa 57,7 mg (78 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej peny. ’H-NMR (DMSO-dô, 400 MHz) δ 8,45 (br s, 4H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,08 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,92 (d, 2H, J=8,5 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,65-1,85 (m, 5H) a 1,35 (m, 5H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C18H23N3S2 vypočítané 346,1 (M+H), zistené 346,4.
Príklad 202
Metyl-4-amino-5-metyItiotiofén-2-karboxylát
Do tlakovej skúmavky (Ace Glass, Vineland, NJ) obsahujúcej 1,0 g (4,30 mmol) 5-(metoxykarbonyl)-2-metyltiotiofén-3-karboxylovej kyseliny (pripravenej spôsobom podľa príkladu 95), 1,01 ml (1,1 ekv., 4.73 mmol) difenylfosforylazidu, a 1,57 ml (2,1 ekv., 9,03 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa vnesie 7 ml /erc-butanolu. Získaná zmes sa uzavrie a zahrieva sa 6 hodín pri 80 °C v olejovom kúpeli. Tmavo sfarbená reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Surový olej sa rozpustí v 3 ml CH2CI2 a potom sa spracuje so zmesou CH2d2-trifluóroctová kyselina v pomere 1:1 a potom s 0,5 ml H2O. Za 6 hodín sa zmes zahustí vo vákuu, rozpustí sa v 50 ml CH2CI2, premyje sa nasýteným NaHCO3, vysuší sa (Na2SO4) a prevedie sa cez vrstvu silikagélu s použitím zmesi 50 % etylacetát-hexány ako elučného prostriedku. Rozpúšťadlo sa zahustí vo vákuu a surový produkt sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (20% etylacetát-hexány, 2000 pm, silikagél) s výťažkom 210 mg (24 %) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu vo forme oleja farby medu. *H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,36 (bs, 2H), 7,24 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C7H9NO2S2 vypočítané 204,02 (M+H), zistené 204.0.
276
Príklad 203
Metyl-4-[(aminotioxometyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
K miešanej dvojfázovej zmesi C^Ch-NaHCCh (1:1, obj./obj.) o objeme 5 ml obsahujúcej 98 mg (0,48 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa pridá 43 μΐ (1,2 ekv., 0,57 mmol) tiofosgénu (Aldrich Chemical, Milwaukee, WI). Reakčná zmes sa intenzívne mieša cez noc, zriedi sa CH2CI2 (50 ml), a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje NaHCO3 (1x15 ml), soľným roztokom (1 x 15 ml), a vysuší sa (Na2SO4). Zahustením vo vákuu sa získa surový izotiokyanát, ktorý sa rozpustí v 5 ml 2 M NH3 v MeOH a mieša sa cez noc. potom sa reakčná zmes zahustí na 1/2 objemu a sfiltruje sa. Odfiltrované tuhé podiely sa premyjú acetónom a vysušia sa a vo výťažku 79,8 % (64,3 %) sa vo forme svetlej trieslovo hnedej tuhej hmoty získa metyl-4-[(aminotioxometyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát. ’H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,41 (bs, 2H), 8,03 (s, 1H) a 9,27 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C8H10N2O2S3 vypočítané 263,00 (M+H), zistené 263,2.
Príklad 204
5-metyltio-4-[(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))amino]tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyItio-4-[(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl)amino]tiofén-2-karboxylát
Do banky s guľovým dnom objemu 25 ml obsahujúcej 40 mg (0,15 mmol) metyl-4-[(aminotioxometyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a 30,3 mg (1 ekv., 0,15 mmol) brómacetofenónu sa pridajú 2 ml acetónu a získaná zmes sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a filtráciou sa získa 50 mg (92 %) metyl-5-metyltio-4-[(4277
I
-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))amino] tiofén-2-karboxylátu, ktorý sa ďalej použije bez čistenia. ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,26-7,48 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 10,06 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16HUN2O2S3 vypočítané 363,03 (M+H), zistené 363,4.
b) 5-metyltio-4-[(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl)amino]tiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa 47 mg (0,13 mmol) metyl-5-metyltio-4-[(4-fenyl-(l ,3-tiazol-2yl))amino]tiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 0,5 ml (8 ekv., 1,04 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl a prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (20 % MeOHCHCh-nasýtený NH3, 500 pm doska silikagélu) sa získa 19 mg (42 %) 5-metyltio-4-[(4-fenyl-( 1,3-tiazol-2-yl))amino]tiofén-2-karboxamidínu vo forme žltej tuhej hmoty. ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,43 (s, 3H), 7,27-7,42 (m, 4H), 7,90 (d, 2H, J=7,1 Hz), 8,41 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CU5H14N4S3 vypočítané 347,05 (M+H), zistené 347,1.
Príklad 205
5-metyltio-4-([4-(4-fenylfenyl)(l ,3-tiazol-2-yl)]amino}tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-{[4-(4-fenylfény 1)(1,3-tiazol-2-yl)]amino}tiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 204, stupni (a) sa 53 mg (0,2 mmol) metyl-4-[(aminotioxometyl) amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 55,6 mg (0,2 mmol) 4-fenyl-brómacetofenónu po 3 hodiny a získa sa tak 57 mg (65 %) metyl-5-metyltio-4-{[4-(4-fenylfenyl) (1,3-tiazol-2-yl)]amino}tiofén-2-karboxylátu. ‘H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (s, 1H rotamér), 7,10 (s, 1H rotamér), 7,27 (s,
278
IH rotamér), 7,37-7,50 (m, 3H rotamér), 7,72-7,76 (m, 4H rotamér), 8,4 (d, 2H, 8,4 Hz), 8,66 (s, IH rotamér), 10,10 (bs, IH). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C22H18N2O2S3 vypočítané 439,06 (M+H), zistené 439,2.
b) 5-metyltio-4-{[4-(4-fenylfenyl(l,3-tiazol-2yl)]amino}tiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa 57 mg (0,12 mmol) metyl-5-metyltio-4-{[4-(4-fenylfenyl)(l ,3-tiazol-2yl)]amino}tiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 6,7 ekvivalentami (0,87 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl a prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (20 % MeOH-CHCh-nasýtený NH3, 500 pm doska silikagélu) sa získa 20,7 mg (40,7 %) 5-metyltio-4-{[4-(4-fenylfenyl)(l,3-tiazol-2yl)]amino}tio-fen-2-karboxamidínu. *H NMR (DMSO-dô, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 6,93 (s, IH), 7,10 (s, IH), 7,27 (s, IH), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,72-7,76 (m, 4H), 7,94-7,96 (m, 2H), 8,66 (s, IH), 10,11 (bs, IH). Hmotnostné spektrum ČESI, m/z): Pre C21H18N4S3 vypočítané 423,08 (M+H), zistené 423,2.
Príklad 206
4-[(5-metyl-4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))amino]-5-metyl-tiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-[(5-metyl-4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl)amino]-5-metyItiotiofén-2karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 204, stupni (a) sa 51 mg (0,19 mmol) metyl-4-[(aminotioxometyl)amino]-5-mctyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 41,4 mg (0,38 mmol) 2-brómpropiofenónu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) po 4 hodiny v 2 ml DMF. Zahustením reakčnej zmesi vo vákuu sa získa 73 mg (100 %) metyl-4-[(5-metyl-4-fenyl-(l,3-tiazol
279
-2-yl))amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C17H16N2O2S3 vypočítané 377,05 (M+H), zistené 377,2.
b) 4-[(5-metyI-4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 204, stupni (b) sa 73 mg (0,19 mmol) metyl-4-[(5-metyl-4-fenyl-(l,3-tiazol-2-yl))amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (1,5 mmol) AlMe3/NH4C1 a prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (20 % MeoH-CHCh-nasýtený NH3, doska S1O2 500 pm) sa získa 17,9 mg (26 %) 4[(5-metyl-4-fenyl-(l ,3-tiazol-2-yl))amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2,40 (s, 3H), 2,51 (s, 3H rotamér), 2,73 (s, 3H rotamér), 7,29-7,44 (m, 2H rotamér), 7,64-7,73 (m, 3H rotamér), 7,95 (s, 1H rotamér), 8,06 (s, 1H rotamér). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H16N4S3 vypočítané 361,06 (M+H), zistené 361,2.
Príklad 207
4-{[4-hydroxy-4-(trifluórmetyl)(l,3-tiazolin-2-yl)]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-{[4-hydroxy-4-(trifluórmetyl)(l,3-tiazolin-2-yl)]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 204, stupni (a) sa 56 mg (0,21 mmol) metyl-4-[(aminotioxometyl) amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 40 mg (0,21 mmol) brómtrifluóracetónu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a získa sa 40,3 mg (54 %) metyl-4-{[4-hydroxy-4(trifluórmetyl)(l,3-tiazolin-2-yl)]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
280
Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CHHHF3N2O3S3 vypočítané 373,00 (M+H), zistené 373,0.
b) 4-{[4-hydroxy-4-(trifluórmetyl)(l,3-tiazolin-2-yl)]amino}5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 204, stupni (b) sa 40 mg (0,11 mmol) metyl-4-{[4-hydroxy-4-(trifluórmetyl)(l,3-tiazolin-2-yl)]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (0,89 mmol) AlMe3/NH4Cl a prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (20 % MeoH-CHCh-nasýtený NH3, doska S1O2 500 pm) sa získa 11 mg (28 %) 4-{[4-hydroxy-4-(trifluórmetyl)(l ,3-tiazolin-2-yl)]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu vo forme zmesi tautomérneho cyklizovaného aminalu a otvoreného iminu v pomere 1:1. *H NMR (DMSO-dô, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H tautomér), 2,89 (s, 3H tautomér), 3,36 (d, 2H, J=6,5 Hz), 3,62 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,95 (s, IH), 8,36 (bs, 2H), 9,79 (bs, IH). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C10H] 1F3N4OS3 vypočítané 357,01 (M+H), zistené 357,2.
Príklad 208
5-metyltio-4-(2-naftylamino)tiofén-2-karboxamidín
a) 5-metyltio-4-(2-naftylamino)-tiofén-2-karboxylát
Do banky s guľovým dnom vysušenej v sušiarni vybavenej miešacou tyčinkou potiahnutou teflonom a gumovým šeptom sa vnesie 190 mg (0,93 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu, 320 mg (2 ekv., 1,86 mmol) 2-naftalén-boritej kyseliny (Lancaster Synthesis, Windham, NH), a 168 mg (1 ekv., 0,93 mmol) Cu(OAc)2 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Banka sa prepláchne argónom a potom sa vnesú 4 ml CH2CI2 a potom 259 μΙ (2 ekv., 1,86 mmol) NEt3. Získaná zmes sa intenzívne mieša 48 hodín a potom sa sfil
281 truje cez nízku vrstvu S1O2 s použitím zmesi 50 % etylacetát-hexány ako elučného prostriedku. Zahustením rozpúšťadla vo vákuu a prečistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (25 % etylacetát-hexány, doska S1O2 1000 pm) sa získa 170 mg (55 %) metyl-5-metyltio-4-(2-naftylamino)-tiofen-2-karboxylátu a 54 mg (28 %) vstupného metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. ‘H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,43 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J=2,35, 8,7 Hz), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,88 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C17H15NO2S2 vypočítané 330,06 (M+H), zistené 330,1.
b) 5-metyltio-4-(2-naftylamino)tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa 730 mg (2,21 mmol) metyl-5-metyltio-4- (2-naftylamino)-tiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (17,7 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl a prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (20 % MeOH-CHChnasýtený NH3, 1000 pm doska silikagélu) sa získa 5-metyltio-4-(2-naftylamino)-tiofén-2-karboxamidín, ktorý sa rozpustí v 4 ml suchého MeOH, ochladí sa na 0 °C a opatrne sa spracuje s 1,6 ml (1,5 ekvivalentu, 3,31 mmol) HC1 (2 mol/1) v étere. Reakčná zmes sa nechá cez noc pri teplote 5 °C a potom sa zahustí vo vákuu s toluénom (3 x 10 ml) a potom s hexánmi (2 x 10 ml). Žltá tuhá hmota sa potom vysuší vo vákuu a získa sa 415 mg (53,6 % ) 5-metyltio-4-(2-naftylamino)-tiofén-2-karboxamidín hydrochloridu. *H NMR (DMSO-dô, 400 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 7,20 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,06 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre Cj6Hi5N3S2 vypočítané 314,08 (M+H), zistené 314,5.
Príklad 209
4-[(4-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
282
a) 4-[(4-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
66.6 mg (0,32 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 100 mg (2 ekv., 0,64 mmol) 4-chlórfenylboritej kyseliny s výťažkom 11,8 mg (11,7 %) metyl-4-[(4-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a 21 mg (31,5 %) nezreagovanej vstupnej suroviny. *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,41 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09 (bs, 1 H), 6,94 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,70 (s, 1 H).
b) 4-[(4-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa 11,8 mg (0,037 mmol) metyl-4-[(4-chlórfenyl) amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (2,96 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl s výťažkom 13 mg (100 %) 4-[(4 chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu. *H NMR (DMSO-dĎ, 400 MHz) δ 2,41 (s, 3H), 6,91-6,95 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,67 (bs, 2H), 9,11 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre Ci2Hi2ClN3S2 vypočítané 298,02 (M+H), zistené 298,1.
Príklad 210
4-[(3-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) 4-[(3-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2- karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
55.7 mg (0.27 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu podrobí
283 reakcii s 73,4 mg (2 ekv., 0,54 mmol) 3-metylfenylboritej kyseliny s výťažkom
29,2 mg (36,8 %) metyl-4-[(3-metyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,11 (bs, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,77 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H15NO2S2 vypočítané 294,06 (M+H), zistené 294,1.
b) 4-(3-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2- karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
29.2 mg (0,098 mmol) metyl-4-[(3-metyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu podrobí reakcii s 8 ekvivalentami (0,78 mmol) činidla AlMe3/NH4Cl a prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (20 % MeOH-CHChnasýtený NH3, 500 pm doska silikagélu) sa získa 27 mg (100 %) 4-[(3-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu. lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,65 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,74-6,76 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,07 (bs, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H15N3S2 vypočítané 278,08 (M+H), zistené 278,2.
Príklad 211
4-[(3-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-[(3-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
73.2 mg (0,35 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 109 mg (2 ekv., 0,70 mmol) 3-metoxyfenylboritej kyseliny s výťažkom
25.2 mg (23 %) metyl-4-[(3-metoxyfenyl)amino]5-metyltiotiofén-2-karbo- xylátu. ’H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,40 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,43-6,63 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,78 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H15NO3S2 vypočítané 310,06 (M+H), zistené 310,1.
284
b) 4-(3-metyl fény l)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
25,2 mg (0,081 mmol) metyl-4-[(3-metyl) amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (0,64 mmol) AlMej/NHziCl činidla s výťažkom 27 mg (100 %) 4-[(3metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu. lH NMR (DMSO, 400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,41 (dd, IH, tJ=2.1, 8,0 Hz), 6,49 (m, IH), 6,50-6,54 (m, IH), 7,12 (m, IH), 7,97 (s, IH), 8,01 (s, IH), 8,88 (bs, 2H), 9,23 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H15N3OS2 vypočítané 294,07 (M+H), zistené 294,1.
Príklad 212
4-{[3-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-{[3-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
74,4 mg (0,36 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 118 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3-izopropylfenylboritej kyseliny s výťažkom 22,6 mg (19,5 %) metyl-4-[(3-metyletylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,27 (d, 6H, J=6,9 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,89 (m, IH), 3,88 (s, 3H), 6,15 (s, IH), 6,86-6,89 (m, 3H), 7,24 (m, IH), 7,77 (s, IH).
b) 4-{[3-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa 22,6 mg (0,07 mmol) metyl-4-{[3-(metyletyl) fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu podrobí reakcii s 8 ekvivalentami (0,56 mmol) AlMe3/NH4Cl či
285 nidla s výťažkom 18,9 mg (78,8 %) 4-{[3-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu. ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,18 (d, 6H, J=9,2 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 6,71-6,77 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,88 (bs, 2H), 9,23 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CisH]9N3S2 vypočítané 306,11 (M+H), zistené 306,2.
Príklad 213
5-metyltio-4-[(3-nitrofenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-(3-nitrofenyl)amino]tiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
74.4 mg (0,36 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 120 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3-nitrofenylboritej kyseliny s výťažkom
14.5 mg (12.4 %) metyl-5-metyltio-4-[(3-nitrofenyl)amino] tiofén-2-karboxylátu. 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,21 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 3H).
b) 5-metyltio-4-[(3-nitrofenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
14,5 mg (0,04 mmol) metyl-5-metyltio-4-[(3-nitrofenyl)amino]tiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (0,35 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výťažkom 4,3 mg (34,8 %) 5-metyltio-4-[(3nitrofenyl)amino]tiofén-2-karboxamidínu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z):
Pre C12H12N4O2S2 vypočítané 309,05 (M+H), zistené 309,2.
Príklad 214
286
4-{[4-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-{[4-(metyIetyl)fenyI]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
74.4 mg (0,36 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 118 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 4-izopropylfenylboritej kyseliny s výťažkom 14,5 mg (12,5 %) metyl-4-[(4-metyletylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,26 (d, 6H, J=6,2 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,73 (s, 1H).
b) 4-{[4-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
14.5 mg (0,045 mmol) metyl-4-([4-(metyletyl) fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (0,36 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výťažkom 11,4 mg (74 %) 4-{[4-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu. ‘H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,17 (d, 6H, J=9,2 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 6,92 (d, 2H, J=11,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J=U,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8.89 (bs, 2H), 9,22 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H19N3S2 vypočítané 306,1 1 (M+H), zistené 306,2.
Príklad 215
4-((3,4-dimetyl fény l)amino]-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidí n
a) metyl-4-[ (3,4-dimetyl fenyl )am i no]-5-met yltiotiofén-2-karboxylát
287
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
74,4 mg (0,36 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu podrobí reakci sa 108 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3,4-dimetylfenylboritej kyseliny s výťažkom 135,9 mg (32,4 %) metyl-4-[(3,4-dimctylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. ‘H NMR (CDCh, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,11 (bs, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,71 (s, 1H).
b) 4-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
35,6 mg (0,116 mmol) metyl-4-[(3,4-dimetylfenyI)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa podrobí reakcii s 8 ekvivalentami (0,93 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výťažkom 26,1 mg (68,5 %) 4-[(3,4-dimetylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu. *H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,69-6,78 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J=10,8 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,82 (bs, 2H), 9,17 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H17N3S2 vypočítané 292,09 (M+H), zistené 292,2.
Príklad 216
5-metyltio-4-[(4-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-[(4-fenylfenyl)amino]tiofén-2- karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
74,4 mg (0,36 mmol) mctyI-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa nechá reagovať s 142,5 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 4-fenylfenylboritej kyseliny s výťažkom 24,5 mg (19,1 %) metyl-4-[(4-fenylfenyl)amino]5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. ‘H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,45 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,38 (bs, 1H),
288
7,08-7,14 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,54-7,60 (m, 4H), 7,82 (s, 1H).
b) 5-metyltio-4-[(4-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
24,5 mg (0,07 mmol) metyl-4-[(4-fenylfenyI) amino]-5-metyltiotiofén-2 karboxylát sa nechá reagovať s 8 ekvivalentami (0,56 mmol) AlMe3/NH4Cl činidla s výťažkom 16,9 mg (64,1 %) 5-metyltio-4-[(4-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidínu. lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,26-7,61 (m, 7H), 8,04 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,88 (bs, 2H), 9,25 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C18H17N3S2 vypočítané 340,09 (M+H), zistené 340,2.
Príklad 217
4-[(3-fluór-4-fenylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl 4-[(3-fluór-4-fenylfenyl)aminoI-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
74,4 mg (0,36 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 155,5 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3-fluór-4-fenylfenylboritej kyseliny s výťažkom 50,6 mg (41,6 %) metyl-4-[(3-fluór-4-fenylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,78-6,86 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,73-7,47 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J=6,9 Hz), 7,82 (s, 1H).
b) 4-[(3-fluór-4-fenylfenyI)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
289
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
50,6 mg (0,13 mmol) metyl-4-[(3-fluór-4-fenylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu sa nechá reagovať s 8 ekvivalentami (1,08 mmol) AlMej/NHíCl činidla s výťažkom 39 mg (76,1 %) 4-[(3-fluór-4-fenylfenyl)amino]-5-metyItiotiofén-2-karboxamidínu. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 6,756,87 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 6H), 8,06 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,90 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre Ci8H]6FNjS2 vypočítané 358,08 (M+H), zistené 358,2.
Príklad 218
4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-metyltlziotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-(2H-benzo[d]-l ,3-dioxoien-5-ylamino)-5-metyltiothifen-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
74.4 mg (0,36 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 119,4 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 3,4-metyléndioxyfenylboritej kyseliny s výťažkom 24,4 mg (20,9 %) metyl-4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu.
'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 6,00 (bs, 1H), 6,52 (dd, 1H, J=2,3, 8,3 Hz), 6,63 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,76 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,59 (s, 1H).
b) 4-(2H-benzo[d]-l ,3-dioxolen-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa
24.4 mg (0,075 mmol) metyl-4-(2H-benzo[d]-l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-metyl
290 tiotiofén-2-karboxylátu sa nechá reagovať s 8 ekvivalentami (0,6 mmol) AlMej/NH-tCl činidla za výťažku 7,7 mg (29,7 %) 4-(2H-benzo[d]-1,3-dioxolen-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2 karboxamidínu. ’H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,46 (dd, 1H, J=3,0, 11,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J=2.8 Hz), 6,79 (d, 1H, J=11,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,91 (bs, 2H), 9,24 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre Ci3Hi3N3O2S2 vypočítané 308,05 (M+H), zistené 308,2.
Príklad 219
4-[(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-[(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 208, stupni (a) sa
74,4 mg (0,36 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 128 mg (2 ekv., 0,72 mmol) 4-butylfenylboritej kyseliny s výťažkom 22,2 mg (18,3 %) metyl-4-[(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. ‘H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,97 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,38 (m, 2H), 1,59 (m, 2H prekrytý píkom vody), 2,39 (s, 3H), 2,58 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,90 (s, 3H), 6,12 (bs, 1H), 6,97 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,73 (s, 1H).
b) 4-(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa 22,2 mg (0,06 mmol) metyl-4-[(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (0,52 mmol) AIMC3/NH4CI činidla za výťažku 18,9 mg (88 %) 4-[(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidinu. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,89 (t, 2H, J=9,7 Hz), 1,23-1.33 (m. 2H), 1.51 (m, 2H), 2,47-2.50 (m. 2H prekrytý DMSO-d6), 2,51 (s, 3H), 6.90 (d.
291
2Η, J=ll,3 Hz), 7,05 (d, 2H, J=11,2 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,78 (bs, 2H), 9,21 (bs, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H21N3S2 vypočítané 320,13 (M+H), zistené 320,2.
Príklad 220
5-metyltio-4-[benzylamino]tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-[benzylamino]tiofén-2-karboxylát
Do fľaštičky vhodnej veľkosti (pre 2 drámy) vybavené miešacou tyčinkou a šeptom sa odváži 60 mg (0,29 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a 30,7 mg (0,29 mmol) benzaldehydu. Do fľaštičky sa potom vnesie 1 ml zmesi CH2CI2-DMF (2:1 obj./obj.) a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3. Potom sa reakčná zmes prepláchne Ar a mieša sa 48 hodín. Potom sa pridajú 2 ml CH3OH a reakčná zmes sa mieša ďalších 15 minút a potom sa zriedi 20 ml CH2CI2. Organická vrstva sa potom premyje vodou (2 x 20 ml), vysuší sa (Na2SO.í) a zahustí sa vo vákuu v sušiarni vysušenej fľaštičke vhodnej veľkosti (2 drámy) za výťažku surového metyl-5-metyltio-4-[benzylamino]tiofén-2-karboxýlátu spoločne s nezreagovaným iminom. Surová reakčná zmes sa potom prevedie na amidín bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CnH]5NO2S2 vypočítané 294,06 (M+H), zistené 292,2 (imín),
294,2.
b) 5-metyltio-4-[benzylamino]tiofén-2-karboxamidín
Do fľaštičky vhodnej veľkosti (2-dramové, 7,4 ml)) vybavenej miešacou tyčinkou s metyl-5-metyltio-4-[benzylamino]tiofén-2-karboxylátom (predpokladané množstvo 0,29 mmol) sa pridajú 2 ml toluénu a potom 8 ekvivalentov (2,32 mmol) AlMes/NHaCl činidla. Vzniknutá žltá zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 110 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa pridá kaša pripravená
292 pomocou 1 g SiO2 a 10 ml CHCI3. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa kaša vnesie do lievika s filtrom zo skla objemu 15 ml obsahujúcej vrstvu silikagélu a eluuje sa zmesou rozpúšťadiel 50 % CHCI3-CH3OH. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový produkt, ktorý prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (SiO2 500 pm, 20 % CH3OH-CHC13-nasýteno NH3) poskytne 14,8 mg (18,3 % vzhľadom k metyI-4-amino-5-me-tyltiotiofén-2karboxylátu)5-metyltio-4-[benzylamino]tiofén-2-karboxamidínu. ‘H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 4,35 (d, 2H, J=6,7 Hz), 5,91 (t, 1H, J=6,8 Hz), 7,20-7,38 (m, 6H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H15N3S2 vypočítané 278,08 (M+H), zistené 278,3.
Príklad 221
4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (a) sa nechá reagovať 60 mg (0,29 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxyIátu, 42,3 mg (0,29 mmol) 5-indankarboxaldehydu, a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 s výťažkom metyl-4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2karboxylátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C17H19NO2S2 vypočítané 334,09 (M+H), zistené 332,3 (imín), 333,4.
b) 4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
S použitím spôsobu opísaného v príklade 220 stupni (b) sa získa 22,0 mg (27,3 % z metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu) 4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu. *H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,94-2,01 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,77-2,82 (m, 4H), 4,29 (d, 2H, J=5,6 Hz), 5,78 (t, 1H, J-8,1 Hz), 7,08 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,14 (d, IH, J=7,5 Hz), 7.20 (s. 1H), 7,23 (s.
293
1Η). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CiôHiqNjSz vypočítané 318,11 (M+H), zistené 318,3.
Príklad 222
4-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (a) sa nechá reagovať 60 mg (0,29 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu, 49,9 mg (0,29 mmol) 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-karboxaldehydu, a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 za výťažku metyl-4-(2,3-dihydrobenzo [b]furan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H17NO3S2 vypočítané 336,07 (M+H), zistené 334,3 (imín),
335,3.
b) 4-(2,3-dihydrobenzo[b] furan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidin
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (b) sa získa 21,8 mg (23,5 % z metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu) 4-(2,3dihydrobenzo[b] furan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidínu. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J=8,7 Hz), 4,24 (d, 2H, J=6,6 Hz), 4,48 (t, 2H, J=8,7 Hz), 5,69 (t, 1H, J=6,7 Hz), 6,68 (d, 1H, J=12,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,26 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H17N3OS2 vypočítané 320,09 (M+H), zistené 320,3.
Príklad 223
294
5-metyltio-4-[(2-fenylimidazol-4-yI)amino)tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino]tiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (a) sa nechá reagovať 60 mg (0,29 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu, 49,9 mg (0,29 mmol) 4-formyl-2-fenylimidazolu a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 za výťažku metyl-5-4-[(fenylimidazol-4-yl)amino]tiofén-2-karboxylátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C17H17NO3S2 vypočítané 360,08 (M+H), zistené 360,0.
b) 5-metyltio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino)-tiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (b) sa získa 30,9 mg (30 % z metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu) 5-metyltio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino)-tiofén-2-karboxamidínu. lH NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 3H), 7,09 (bs, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 3H), 7,90-7,95 (m, 3H), 8,43 (bs, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H17N5S2 vypočítané 344,10 (M+H), zistené 344,2.
Príklad 224
5-metyltio-4-[(2-chinolylmetyl)amino]tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-[(2-chinolylmetyl)amino]-tiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (a) sa nechá reagovať 60 mg (0,29 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (0,29 mmol) 45,5 mg (0.29 mmol) 2-chinoIinkarboxaldehydu, a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 s výťažkom metyl-5-metyltio-4-[(2295
-chinolylmetyl) amino]tiofén-2-karboxylátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C17H16N2O2S2 vypočítané 345,07 (M+H), zistené 343,3.
b) 5-metyItio-4-[(2-chinoIylmetyl)amino]tiofén-2-karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (b) sa získa 2,5 mg (2,6 % z metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu) 5-metyltio-4-[(2-chinoly Imety l)amino]tiofén-2-karboxamidínu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H16N4S2 vypočítané 329,09 (M+H), zistené 329,3.
Príklad 225
4-{[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-{[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (a) sa nechá reagovať 61,6 mg (0,30 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu, 49,5 mg (0,30 mmol) 3-acetoxybenzaldehydu, a 135 mg (2,2 ekv., 0,63 mmol) NaHB(OAc)3 s výťažkom metyl-4-{[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H16NO3S2 352,07 (M+H), zistené 350,2 (imín), 352,1.
b) mety 1-4-{[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 220, stupni (b) sa získa 7,9 mg (8,9 % z metyI-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu) metyl-4-{[(3-hydroxyfenyl) metyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CH3H15N3OS2 294,07 (M+H), zistené 294,3.
296
Príklad 226
5-metyltio-4-(fenylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyItio-4-(fenylkarbonylamino)tiofén-2- karboxylát
K miešanému roztoku 114 mg (0,55 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu v 4 ml CH2CI2 sa pri 0 °C pridá injekčnou striekačkou 142 μΐ (1,5 ekv., 0,82 mmol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu a potom 71,3 μΐ (1,1 ekv., 0,61 mmol) benzoylchloridu. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ďalšie 4 hodiny. Potom sa reakčná zmes rozdelí v zmesi 40 ml CH2CI2 : nasýtený NaHCC^ 1:1 (obj./obj.), organická vrstva sa oddelí, premyje sa 20 ml soľného roztoku, vysuší sa (Na2SO4) a zahustením vo vákuu sa získa 113 mg (66,8 %) metyl-5-metyltio-4-(fenylkarbonylamino)tiofén-2-karboxylátu ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,93-7,99 (m, 2H), 10,12 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ΕΞΙ, m/z): pre C14H13NO3S2 vypočítané 308,04 (M+H), zistené 308,2.
b) 5-metyltio-4-(fenylkarbonylamino)tiofén-2- karboxamidín
Spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 154, stupni (b) sa 100 mg (0,32 mmol) metyl-4-{[4-(metyletyl) fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu nechá reagovať s 8 ekvivalentami (2,58 mmol) AlMe3/NH4Cl s výťažkom 95,4 mg (100 %) 5-metyltio-4-(fenylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidínu. lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 7,30-7,64 (m, 3H), 7,98-8,00 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 9,19 (bs, 2H), 9,41 (bs, 2H), 10,35 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H14N3OS2 vypočítané 292,06 (M+H), zistené 292,2.
297
Príklad 227 až 240
Do jednotlivých fľaštičiek pre objem 2 drachmy (7,4 ml) vybavených miešacou tyčkou a teflónovým šeptom sa pridá po 0,3 až 0,6 mmol príslušného chloridu kyseliny (1 ekv.) a potom 1 ekvivalent metyl-4-amino-5-metyltiotiofen-2-karboxylátu vo forme roztoku 1 mol/1 v CH2CI2. Potom sa pridajú ďalšie ml CH2CI2 a potom 1,5 ekvivalentu Ν,Ν-diizopropylamínu. Potom sa do každej fľaštičky zavedie atmosféra argónu a obsah sa mieša 3 hodiny. Potom sa pridajú 4 ml nasýteného NaHCOj a obsah sa mieša ďalších 5 minút. Vodná vrstva sa odstráni pipetou a do každej fľaštičky sa pipetou pridá Na2SO4. Potom sa fľaštičky ponechajú cez noc a potom sa ich obsahy spracujú na 5g kolónkach silikagélu (SPE) s použitím zmesi 0,5 % MeOH-CH2C12 ako elučného prostriedku. Potom sa získané amidy zahustia vo vákuu vo vopred zvážených fľaštičkách pre objem 2 drachmy (7,4 ml) vybavených miešacou tyčinkou a teflónovým šeptom pre následnú amidinačnú reakciu. Do fľaštiček sa zavedie atmosféra argónu, vnesú sa 2 ml toluénu a potom 8 ekvivalentov AlMe3/NH4Cl činidla vo forme roztoku 1 mol/1 v toluéne. Reakčné zmesi sa potom zahrievajú hodiny v ohrevnom bloku pri 110 °C. Potom sa ochladia na teplotu miestnosti a obsah každej fľaštičky sa prevedie pipetou do kaše pripravenej z 1,5 g silikagélu v 15 ml CH2CI2. Jednotlivé kaše sa intenzívne miešajú 15 minút potom sa sfiltrujú cez sklenený lievik s filtrom zo skla pre objem 15 ml obsahujúci 20 cm vysokú vrstvu silikagélu s použitím zmesi 50 % CHCh-MeOH. Žlté frakcie sa spoja a zahustia sa vo vákuu. Tuhé zložky sa triturujú zmesou 10 % MeOHCHCI3 a sfiltrujú sa. Zahustením vo vákuu sa získajú surové amidíny, ktorých prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (20 % MeOH CHCI3 - nasýtené NH3, 500 pm SiO2) sa získajú príslušné amidíny vo ako ich zodpovedajúce voľné bázy.
298
príklad chlorid kyseliny Amidínový produkt výťažok3
227 cinnamoylchlorid 4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5metyltiotiofén-2-karboxamidín 15,3 %
228 4-chlórbenzoyl-chlorid 4-[(4-chlórfenyl)karbony lamino]-5metyItiotiofén-2-karboxamidín 44,6 %
229 cyklohexoylchlorid 4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín 17,8 %
230 3-nitro-4-metylbenzoyl-chlorid metyl-4-[(4-metyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát 8,8 %
231 2-furoyl-chIorid 4-(2-furylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín 13,3 %
232 2,2-dimetyl-propanoyl-chlorid 4-(2,2-di mety lpropanoy lamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín 8,5 %
233 5-(3,5-dichlórfenoxy)furan-2karbonyl-chlorid 4-{[5-(3,5-dichlórfenoxy)(2-furyl)]karbonyl-amino}-5-metyltiotiofén-2karboxamidín 22,9 %
234 1-naftoyl-chlorid 5-metyltio-4-(naftylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín 3,1 %
235 2-chinolylchlorid 5-metyltio-4-(2-chinolylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín 6,8 %
236 3-metoxybenzoyl-chlorid 4-[(3-metoxyfenyl)karbony lamino]-5-metyItiotiofén-2-karboxamidín 6,8 %
237 2-(2,5-dimetoxyfenyl)acetylchlorid 4-[2-(2-hydroxy-5-metoxy fenyl )acetylamino]-5-metyltiotiofén-2karboxamidin 18,3 %
238 4-etoxybenzoyl-chlorid 4-[(4-etoxyfenyl)karbonylamino]-5metyltiotiofén-2-karboxamidín 34 %
239 2-fenoxyacetyl-chlorid 5-metyltio-4-(2-fenoxyacetylamino)tiofén-2-karboxamidín 10 %
240 3-metylbenzoyl-chlorid 4-[(3-metylfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín 21,1 %
“ Výťažok je vztiahnutý na východiskový metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylát.
Príklad 227
4-((2 E)-3-fény lprop-2-enoylamino)-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidí n
299
a) metyl 4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Výťažok: 100%. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,12 (d, 1H, J=15,7 Hz), 7,41-7,66 (m, 6H), 8,24 (s, 1H), 9,92 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H15NO3S2 vypočítané 334,06 (M+H), 334,1.
b) 4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín *H NMR (DMSO-dô, 400 MHz) δ 2,54 (s, 3H), 7,13 (d, 1H, J=15,7 Hz), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,59-7,66 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,81 (bs, 3H), 10,02 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H15N3OS2 vypočítané 318,07 (M+H), 318,2.
Príklad 228
4-[(4-chlórfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-[(4-chlórfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Výťažok: 53 %. ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,62 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J=8,5 Hz), 10,21 (s, 1H).
b) 4-[(4-chlórfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín 'H NMR (DMSO-dô, 400 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,988,01 (m, 2H), 8,99 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,39 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H|2C1N3OS2 vypočítané 326,02 (M+H), zistené 326,2.
300
Príklad 229
4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Výťažok: 69,9 %. ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,22-1,81 (m, 11H), 2,51 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,97 (s, 1H), 9,55 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ΕΞΙ, m/z): pre C14H19NO3S2 vypočítané 314,09 (M+H), zistené 314,2.
b) 4-(Cyklohexylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín ’NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,99 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,39 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ΕΞΙ, m/z): pre <3ι3Η2οΝ3θΞ2 vypočítané 298,10 (M+H), zistené 298,2.
Príklad 230
Metyl-4-[(4-metyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
a) metyl-4-[(4-metyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Výťažok: 80%. lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,56 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,70 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,86 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H, J=1,7, 8,0 Hz), 8,56 (d, 1H, J=1,7 Hz), 10,41 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ΕΞΙ, m/z): pre Ci5H14N2C^2 vypočítané 367,42 (M+H), 367,2.
b) metyl-4-[(4-mety 1-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
301 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,47 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,12 (bs, 3H), 7,69-7,73 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H, J=l,6, 7,9 Hz), 8,57 (d, 1H, J=l,6 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H14N4O3S2 vypočítané 351,06 (M+H), zistené 351,2.
Príklad 231
4-(2-furylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) 4-(2-furylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2- karboxylát
Výťažok: 100%. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,54 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,71 (dd, 1H, J=1,8, 3,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 9,93 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C12H11NO4S2 vypočítané 298,02 (M+H), zistené 298,3.
b) 4-(2-furylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín ‘H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,51 (s, 3H), 6,71 (dd, 1H, J=l,8, 3,5 Hz), 7,18 (bs, 3H), 7,32 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,79 (s, 1 H), 7,96 (m, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C11H11N3O2S2 vypočítané 282,04 (M+H), zistené 282,2.
Príklad 232
4-(2,2-dimetylpropanoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) Metyl-4-(2,2-dimetylpropanoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
302
Výťažok: 93,4 %. ‘H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,23 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 7,74 (s, 1H), 9,04 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C12H17NO3S2 vypočítané 288,07 (M+H), zistené 288,1.
b) 4-(2,2-dimetylpropanoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín *H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,24 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,0 (bs, 3H), 9,1 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C11H17N3OS2 vypočítané 272,09 (M+H), zistené 272,2.
Príklad 233
4-{[5-(3,5-dichlórfenoxy)(2-furyl)]karbony lamino }-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-{[5-(3,5-dichlórfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-metyltiotiofén-2-karboxyIát
Výťažok: 96,9 %. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre ClgHi3C]2NO5S2 vypočítané 457,97 (M+H), zistené 457,9.
b) 4-{[5-(3,5-dichlór fenoxy)(2-furyl)]karbony lamino}-5-mety Itiotiofén-2-karboxamidín 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 6,12-6,17 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,92 (bs, 2H), 9,21 (bs, 1H), 10,06 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre
C17H14CI2N3O3S2 vypočítané 441,99 (M+H), zistené 442,2.
303
Príklad 234
5-metyltio-4-(naftylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-(naftylkarbonylamino)tiofén-2-karboxylát
Výťažok: 80.8 %. ‘H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,59-7,67 (m, 3H), 7,80 (d, IH, J=6,8 Hz), 8,02-8,34 (m, 4H), 10,38 (s, IH).
b) 5-metyltio-4-(naftylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,50 (s, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,76 (d, IH, J=6,7 Hz), 7,94 (s, IH), 8,03 (d, IH, J=6,8 Hz), 8,09 (d, IH, 8,3 Hz), 8,30 (d, IH, J=8,8 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C17H15N3OS2 vypočítané 342,07 (M+H), zistené 342,2.
Príklad 235
5-metyltio-4-(2-chinolylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín
a) metyl-5-metyltio-4-(2-chinolylkarbonylamino)-tiofén-2-karboxylát
Výťažok: 80.9 %. 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 8,03-8,06 (m, 3H), 8,24-8,29 (m, 3H), 9,58 (s, IH), 10,63 (s, IH).
b) 5-metyltio-4-(2-chinolylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín 'H NMR (DMSO-dé, 400 MHz) δ 2,53 (s, 3H), 7,21 (bs, 3H), 7,74 (s, IH), 7,96-7.98 (m, 2H), 8,19-8,22 (m, 4H), 9,77 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C16H14N4OS2 vypočítané 343,45 (M+H), zistené 343,1.
304
Príklad 236
4-[(3-metoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-[(3-metoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Výťažok: 90.3 %. lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,39-7,59 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 10,09 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H15NO4S2 vypočítané 338,05 (M+H), zistené 338,3.
b) 4-[(3-metoxyfényl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín *H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 2,58 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,19 (dd, 1H, J=2,l, 8,1 Hz), 7,45-7,57 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 9,11 (bs, 4H), 10,32 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C]4Hi5N3O2S2 vypočítané 322,07 (M+H), zistené 322,2.
Príklad 237
4-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)acetyIamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) mety 1-4-(2-(2,5-dimetoxyfenyl)acetylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát ‘H NMR (DMSO-dó, 400 MHz) δ 2,47 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,81 (dd, 1H, J=3,0, 8,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J=3,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,04 (s, 1H), 9,62 (s, 1H) ;
305
b) 4-[2-(2,5-dimetoxyfenyl)acetylamino]-metyltiotiofén-2-karboxamidín ‘H NMR (DMSO-dô, 400 MHz), 8 2,38 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,81 (dd, IH, J=3,3, 8,0 Hz), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,91 (s, IH), 9,42 (bs, IH).
Príklad 238
4-[(4-etoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) 4-[(4-etoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,36 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,54 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,13 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,05 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,87 (s, IH), 7,93 (d, 2H, J=8,8 Hz), 9,93 (s, IH). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): prq C16H17NO4S2 vypočítané 352,07 (M+H), zistené 352,2.
b) 4-[(4-etoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín ’H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,36 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,55 (s, 3H), 4,13 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,09 (s, IH), 8,73 (bs, 3H), 10,01 (bs, IH). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre Ci5HnN3O2S2 vypočítané 336,08 (M+H), zistené 336,2.
Príklad 239
5-metyltio-4-(2-fenoxyacetylamino)tiofén-2-karboxamidín
306
a) metyl-5-metyltio-4-(2-fenoxyacetylamino)tiofén-2-karboxylát
Výťažok: 79 %. *H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 2,48 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
b) 5-metyltio-4-(2-fenoxyacetylamino)tiofén-2-karboxamidín ’H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 2,52 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,31-7,35 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,84 (bs, 4H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H15N3O2S2 vypočítané 322,43 (M+H), zistené 322,2.
Príklad 240
4-[(3-metylfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyl-4-[(3-metylfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Výťažok: 79 %. *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,42-7,43 (m, 2H), 7,47-7,77 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 10,06 (s, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre CisH[5NO3S2 vypočítané 322,06 (M+H), zistené 322,2.
b) 4-[(3-metylfenyl)karbonyIamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,52 (bs, 3H), 10,12 (bs, 1H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H15N3OS2 vypočítané 306,07 (M+H), zistené 306,2.
307
Príklad 241
a) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
K miešanému roztoku 4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylovej kyseliny (87 mmol) pripravenej spôsobom podľa autorov Kleemann, a sp., EP 0676395 A2, v suchom metanole (750 ml) sa po kvapkách pridá tionylchlorid (7 ml, 96 mmol). Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti a potom sa roztok za miešania zahrieva pri teplote spätného toku 7,5 hodiny. Potom sa roztok ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získaná tuhá hmota sa rozpustí v dichlórmetáne (1500 ml), premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 300 ml), vodou (300 ml), nasýteným soľným roztokom (300 ml) a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Získaný tuhý podiel sa potom dvakrát rekryštalizuje z hexanu/etylacetátu a získa sa tak metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (4,4 g, 19 %). *H NMR (CDClj, 400 MHz), δ 7,66 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
b) mety 1-5-mety 1 tio-4-{[3-(fenylmetoxy) fenyl] amino} tiofén-2-karboxy lát
Do fľaštičky objemu 1 drachmy (3,7 ml) vysušenej v sušiarni sa vnesie suchá zmes obsahujúca 60 mg (0,225 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylovej kyseliny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 3,0 mg (6 % molárnych ) paládium (Il)-acetátu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), 12,6 mg (9 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu (Strem, Newburyport, MA), 110 mg (0,34 mmol, 1,5 ekv.) uhličitanu cezného (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), a 54 mg (0,29 mmol, 1,3 ekv.) 3-benzyloxyanilínu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Fľaštička sa potom prepláchne v „glove boxe“ suchým argónom, pridá sa suchý toluén (450 μΐ, 0,5 mol/1) a systém sa zahrieva 36 hodín pri 100 °C. K ochladenej suspenzii sa pridá etylacetát (4 ml) zmes sa nechá prejsť cez vrstvu celitu o výške 1 palca (2,54 cm), premyje sa etylacetátom (2x4 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (dichlórme
308 tán:hexány, 1:1) sa získa 13 mg (15 %) titulnej zlúčeniny vo forme bledo žltej tuhej látky. 'H-NMR CDC13, 400 MHz) δ 7,77 (s, IH), 7,47-6,59 (m, 9H), 6,11 (s, IH), 5,07 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C20H19NO3S2 vypočítané 386,1 (M+H), zistené 386,3.
c) 5-metyltio-4-{[3-(fenylmetoxy)fenyl]amino}tiofén-2-karboxamidín
K suspenzii chloridu amónneho (216 mg) v toluéne (2 ml) sa zamiešania v atmosfére suchého dusíku pri 0 °C pridá po kvapkách počas 10 minút trimetylalumínium (roztok 2,0 mol/1 v toluéne, 2 ml). Zmes sa mieša pri 25 °C po 30 minút, keď sa väčšina tuhých zložiek rozpustí a potom sa odoberie injekčnou striekačkou a pridá sa k 13 mg (0,03 mmol) metyl-5-metyltio-4-{[3-(fenylmetoxy)fenyl]amino}tiofén-2-karboxylátu. Potom sa reakčná zmes postupne zahreje na teplotu spätného toku a mieša sa 2 hodiny a 10 minút. Ochladená zmes sa vleje do intenzívne miešanej kaše silikagélu (2 g) v chloroforme (20 ml). K získanej suspenzii sa pridá metanol (50 ml) a zmes sa nechá prejsť cez Bíichnerov lievik s filtrom z vrstvou silikagélu o výške 1 palca (2,54 cm), premyje sa metanolom (50 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový produkt sa prečistí na stĺpci 5 g silikagélu SPE, kde sa najprv vykoná premytie dichlórmetánom a potom elúcia produktu pomocou 10% metanolu v dichlórmetáne. Produkt sa potom ďalej prečistí preparatívnou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s použitím kolóny Dynamax C18, veľkosť pórov 60 Ä, veľkosť častíc 10 μΜ, 40 - 100 % metanolu v 0,1% kyseline trifluóroctovej s výťažkom 5,4 mg titulnej zlúčeniny (45 %) vo forme žltej tuhej látky. *HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,84 (s, IH), 7,44-6,60 (m, 9H), 5,08 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C19H19N3OS2 vypočítané 370,1 (M+H), zistené 370,2.
Príklad 242
309
a) metyl-5-metyltio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2-karboxylát
Miešaná suspenzia obsahujúca 80 mg (0,299 mmol) métyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a 72 mg (0,389 mmol, 1,3 ekv.) 3-fenoxyanilínu (Aldrich, Milwaukee, WI) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 241, stupňa v (b). Ďalším prečistením produktu preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve s použitím 10 % etylacetátu v hexáne sa získa 36 mg titulnej zlúčeniny (32 %) vo forme žltého oleja. ‘H-NMR (CDClj, 400 MHz) δ 7,76 (s, 1H), 7,406,65 (m, 9H), 6,26 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C19H17NO3S2 vypočítané 372,1 (M+H), zistené 372,2.
b) 5-metyltio-4-[(3-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín
Metyl-5-metyltio-4-[(3-fenoxy fény l)amino]tiofén-2-karboxy lát (36 mg, 0,097 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 241, stupňa (c) s tým, že bez prečistenia metódou HPLC sa získa 30 mg titulnej zlúčeniny (86 %) vo forme oranžovej sklovitej hmoty. *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,28 (s, 2H), 8,11 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,34-6,50 (m, 9H), 6,29 (s, 1H), 2,35 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C18H17N3OS2 vypočítané 356,1 (M+H), zistené 356,2.
Príklad 243
a) 5-metyltio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2- karboxamidín
Miešaná suspenzia 80 mg (0,299 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén2-karboxylátu a 72 mg (0,389 mmol, 1,3 ekv.) 4-fenoxyanilínu (Aldrich, Milwaukee, WI) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 241, stupni (b). Ďalším prečistením produktu preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve s použitím 10 % etylacetátu v hexáne sa získa 53 mg titulnej zlúčeniny (48 %) vo forme žltého oleja. 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,34-7,00 (m, 9H),
310
6,11 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C19H17NO3S2 vypočítané 372,1 (M+H), zistené 372,1.
b) 5-metyltio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín
Metyl-5-metyltio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2-karboxylát (53 mg, 0,14 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 241, stupni (c) s tým, že sa nevykoná prečistenie metódou HPLC s výťažkom 58 mg titulnej zlúčeniny (kvantitatívny výťažok) vo forme oranžovej sklovitej hmoty. ’H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,89 (s, 2H), 8,59 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,25-6,87 (m, 9H), 6,20 (s, 1H), 2,27 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C18H17N3OS2 vypočítané 356,1 (M+H), zistené 356,2.
Príklad 244
a) metyl-4-[(2-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Miešaná suspenzia 103 mg (0,386 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a 57 mg (0,46 mmol, 1,2 ekv.) 2-metoxyanilínu (Aldrich, Milwaukee, WI) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 241, stupni (b) s výťažkom 78 mg titulnej zlúčeniny (65 %) vo forme žltého oleja. ’H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,12-6,52 (m, 4H), 6,52 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H15NO3S2 vypočítané 310,1 (M+H), zistené 310,2.
b) 4-[(2-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[(2-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (78 mg, 0,25 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 241, stupni (c) ale bez čistenia metodou HPLC s výťažkom 75 mg titulnej zlúčeniny (kvantitatívny vý
311 ťažok) vo forme oranžovej sklovitej hmoty. ’H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ 7,91 (s, 1H), 7,15-6,93 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z)): pre C13H15N3OS2 vypočítané 294,1 (M+H), zistené 294,2.
Príklad 245
a) metyl-4-[(2-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Do fľaštičky objemu 1 drachmy (3,7 ml) vysušenej v sušiarni sa vnesie suchá zmes obsahujúca 100 mg (0,374 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu, 51 mg (14,9 % mol.) tris(dibenzylidenacetón)dipaládia (Lancaster, Pelham, NH), 52 mg (22,3 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-Ι,Γ-binaftylu (Strem, Newburyport, MA), 183 mg (0,56 mmol, 1,5 ekv.) uhličitanu cézneho (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), a 71 μΐ (0,49 mmol, 1,3 ekv.) 2-metylanilínu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Fľaštička sa potom prepláchne v rukávovom kryte suchým argónom, pridá sa suchý toluén (750 μΐ, 0,5 mol/1) a systém sa zahrieva 40 hodín pri 100 °C. K ochladenej suspenzii sa pridá etylacetát (4 ml) zmes sa nechá prejsť cez vrstvu celitu o výške 1 palca (2,54 cm), premyje sa etylacetátom (2x4 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Prečistením preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (dichlórmetán:hexány, 1:1) sa získa 67 mg titulnej zlúčeniny (61 %) vo forme žltého oleja. ’H-NMR CDC13, 400 MHz) δ 7,64 (s, 1H), 7,23-6,94 (m, 4H), 5,91 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14HÍ5NO2S2 vypočítané 294,1 (M+H), zistené 294,2.
b) 4-[(2-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[(2-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (67 mg, 0,23 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 241, stupni (c) ale bez čistenia metódou HPLC s výťažkom 20 mg titulnej zlúčeniny (30 %) vo forme žltej sklovitej hmoty. ’H-NMR (CD3OD, 400 MIIz) δ 7,56 (s, 1H), 7,24-6,99 (m,
312
4Η), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H15N3S2 vypočítané 278,1 (M+H), zistené 278,2.
Príklad 246
a) metyl-4-[(3-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2- karboxylát
Miešaná suspenzia 80 mg (0,299 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a 41 pL (0,389 mol, 1,3 ekv.) 3-chloranilínu (Aldrich, Milwaukee, WI) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v v príklade 241, stupni (b) s výťažkom 47 mg titulnej zlúčeniny (50 %) vo forme žltého oleja. 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,75 (s, 1H), 7,23-6,89 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H12NO2S2CI vypočítané 314,0 (M+H), zistené 314,1.
b) 4-[(3-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Mety 1-4-((3-chlórfeny l)amino]-5-mety ltiotiofén-2-karboxy lát (47 mg, 0,15 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 241, stupni (c) s výťažkom 33 mg titulnej zlúčeniny (75 %) vo forme svetlo žltej tuhej hmoty. *HNMR (DMSO-dô, 400 MHz) δ 9,22 (s, 2H), 8,81 (s, 2H), 8,22 (s, 1 H), 7,99 (s, 1H), 7,24-6,82 (m, 4H), 2,53 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C12H12N3S2CI vypočítané 298,0 (M+H), zistené 298,3.
Príklad 247
a) metyl-4-(metylfénylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
313
Miešaná suspenzia 100 mg (0,374 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu a 72 μΐ (0,487 mmol, 1,3 ekv.) N-metylanilínu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 245, stupni (a) s výťažkom 23 mg titulnej zlúčeniny (21 %) vo forme žltého oleja. 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,61 (s, 1 H), 7,26-6,68 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H15NO2S2 vypočítané 294,1 (M+H), zistené 294,3.
b) 4-(metylfenylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-[(2-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (23 mg, 0,078 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 241, stupni (c), ale bez prečistenia metódou HPLC, s výťažkom 5,6 mg titulnej zlúčeniny (26 %) vo forme žltej sklovitej hmoty. ’H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,83 (s, 1H), 7,246,71 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H15N3S2 vypočítané 278,1 (M+H), zistené 278,3.
Príklad 248
a) Mety 1-5-metyl-4-(fenylamino)tiofén-2-karboxylát
Miešaná suspenzia 400 mg (1,7 mmol) metyl-5-metyl-4-bróm-tiofén-2-karboxylát a 192 μΐ (2,1 mmol, 1,25 ekv.) anilínu (Aldrich, Milwaukee, WI) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 241, stupni (b) s výťažkom 66 mg titulnej zlúčeniny vo forme hnedej sklovitej hmoty (16 %). ‘H-NMR (DMSO-dé, 400 MHz) δ 7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,72 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (MALDI, matrica kyseliny gentisovej, m/z): pre C13H13NO2S vypočítané 248,1 (M+H), zistené 247,5.
314
b) 5-metyl-4-(fenylamino)tiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-(metylfenylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylát (66 mg, 0,27 mmol) sa spracuje spôsobom opísaným v príklade 241, stupni (c) ale bez prečistenia metódou HPLC, s výťažkom 57 mg titulnej zlúčeniny (91 %) vo forme hnedej sklovitej hmoty. *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,17 (s, 2H), 8,85 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,21-6,73 (m, 5H), 2,39 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): Pre C12H13N3S vypočítané 232,1 (M+H), zistené 232,2.
Príklad 249
a) metyl-4-([4-(dimetylamino)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Miešaná suspenzia 100 mg (0,267 mmol) metyl-5-metyl-4-bróm-tiofén-2-karboxylátu a 66 mg (0,35 mmol, 1,3 ekv.) 4-amino-N,N-dimetylanilínu (Fluka, Miíwaukee, WI) sa spracuje spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 241, stupni (b), ale s použitím zmesi etylacetát/hexán v stupni čistenia preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve, s výťažkom 86 mg titulnej zlúčeniny (kvantitatívny výťažok) vo forme oranžovej sklovitej hmoty. ’HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,53 (s, 1H), 7,16 a 6,62 (AB kvartet, 4H, J=8,9 Hz), 5,99 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 2,39 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H18N2O2S2 vypočítané 323,1 (M+H), zistené 323,3.
b) 4-{[4-(dimetylamino)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Metyl-4-(metylfenylamino)-5-metyltiotiofén-2- karboxylát (86 mg, 0,267 mmol) sa spracuje spôsobom podľa príkladu 241, stupňa (c), ale bez prečistenia metódou HPLC. Získaný produkt sa prečistí priechodom cez vrstvu o hrúbke 2,54 cm (1) bázického oxidu hlinitého s použitím 10% metanolu v dichlórmetáne (15 ml) s výťažkom 62 mg titulnej zlúčeniny (76 %) vo forme hnedej sklo
315 vitej hmoty. ’H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,95 (s, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,97 a 6,72 (AB kvartet, 4H, J=8,9 Hz), 2,83 (s, 6H), 2,44 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H18N4S2 vypočítané 307,1 (M+H), zistené 307,3.
Príklad 250
4-[(4-etylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) metyl 4-[(4-etylfenyl)aminol-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Do fľaštičky vysušenej v sušiarni sa vnesie zmes obsahujúca 100 mg (0,374 mmol) metyl-4-bróm-5-metyItiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného v príklade 241, stupni (a)), 5,8 mg (6,9 % mol.) paládium(II)-acetátu, 21,7 mg (9,3 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu, 171,5 mg (0,526 mmol) uhličitanu cézneho a 59 mg (0,487 mmol) 4-etylanilínu. (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Fľaštička sa potom prepláchne v rukávovom kryte suchým argónom, pridá sa bezvodý toluén (749 μΐ). Fľaštička sa uzavrie skrutkovacou zátkou s teflónovou vložkou a zahrieva sa 48 hodín pri 100 °C. Ochladená suspenzia sa sfiltruje (Celit), premyje sa etylacetátom (2x2 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve oxidu kremičitého o hrúbke vrstvy 1 mm s použitím zmesi 40 % dichlórmetán-hexány s výťažkom 14 mg (12 %) metyl-4-[(4-etylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu vo forme bledo žltej živice, ktorá sa priamo použije v ďalšom stupni.
b) 4-[(4-etylfenyl)amino]-5-mctyltiotiofén-2- karboxamidín hydrochlorid
K suspenzii chloridu amónneho (19 mg, 0,363 mmol) v bezvodom toluéne (1 ml) sa v atmosfére argónu pridá po kvapkách pri teplote 0 °C trimetylalumínium (2,0 mol/1 v toluéne, 0,182 ml, 0,363 mmol). Zmes sa mieša 30 minút pri
316 °C a potom sa pridá 14 mg (0,036 mmol) metyl-4-[(4-etylfenyl)amino]-5~ -metyltiotiofén-2-karboxylát (pripraveného v predchádzajúcom stupni). Potom sa reakčná zmes pomaly zahreje na 100 °C a mieša sa 4 hodiny. Ochladená zmes sa vnesie do intenzívne miešanej kaše silikagélu (1,3 g) v chloroforme (20 ml). Získaná suspenzia sa sfiltruje (oxid kremičitý) za premytia zmesou 50 % MeOH-CHjCb (2 x 50). Eluáty sa zahustia a získaný zvyšok sa prečistí na preparatívnej vrstve oxidu kremičitého 0,5 mm s použitím zmesi 10 % MeOHCH2CI2 s výťažkom 8 mg (67 %) 4-[(4-etylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu vo forme žltého oleja. *H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,84 (s, IH), 7,14 (d, 2H, 8 Hz), 7,01 (d, 2H, 8 Hz), 2,55 (q, 2H, 65,5 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, 15,2 Hz). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C14H17N3S2 vypočítané 292,1 (M+H), zistené 292,5.
Príklad 251
5-metyltio-4-{[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino}tiofén-2-karboxamidín-hydrochIorid
a) mety 1-5-metyltio-4-{[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino}tiofén-2-karboxylát
Spôsobom podľa príkladu 250 stupňa (a) s použitím 100 mg (0,374 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného v príklade 241, stupni (a)), 5,5 mg (6,5 % mol.) paládium(II)-acetátu, 23,6 mg (10,1 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu, 194 mg (0,595 mmol) uhličitanu cézneho a 97,3 mg (0,488 mmol) 4-benzyloxyanilínu a 749 μΐ toluénu a chromatografiou ako je uvedená vyššie s použitím zmesi 40 % CH2C12-hexán sa získa 7 mg (5 %) metyl-5-metyltio-4-{[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino}tiofén-2-karboxylátu vo forme žltej živice, ktorá sa priamo použije v nasledujúcom stupni.
317
b) 5-metyltio-4-[{4-(fenylmetoxy)fenyl] amino }tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Spôsobom opísaným v príklade 250 stupni (b) s použitím 7 mg (0,018 mmol) metyl-5-metyltio-4-{[4-(fenylmetoxy)-fenyl]amino}tiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 0,091 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne, 0,182 mmol), 10 mg chloridu amónneho (0,182 mmol) a 1 ml toluénu, a prečistením na vrstve oxidu kremičitého 0,5 mm na preparáciu so zmesou 10 % MeOH-CH2Cl2 ako elučného prostriedku sa získajú 3 mg (41 %) 5metyltio-4-{[4(fenylmetoxy)fenyl] amino}tiofén-2-karboxamidín-hydrochloridu vo forme žltého oleja. ’H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,72 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, 7Hz), 7,39 (t, 2H, 9 Hz), 7,37 (d, 1H, 12 Hz), 7,06 (d, 2H, 12Hz), 6,97 (d, 2H, 12Hz), 5,08 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C19H19N3OS2 vypočítané 370,1 (M+H), zistené 370,3.
Príklad 252
5-metyltio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
a) 5-metyltio-4-{[4-(fenylamino)fenyI]amino} tiofén-2-karboxylát
Spôsobom podľa príkladu 250 stupňa (a) s použitím 100 mg (0,374 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného podľa príkladu 241, stupňa (a)), 5,5 mg (6,5 % mol.) paládium(II)-acetátu, 21,6 mg (9,3 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu, 173,7 mg (0,533 mmol) uhličitanu cézneho a 92,3 mg (0,500 mmol) N-fenyl-l,4-fenyIendiamínu a 749 μΐ toluénu a chromatografiou ako je uvedená vyššie s použitím zmesi 40 % CH2C12-hexán sa získa 58 mg metyl-5-metyltio-4-{[4(fenylamino)fenyl]amino}tiofén-2-karboxylátu vo forme hnedej tuhej hmoty. ’H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,85 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,14 (t, 2H, 16 Hz), 6,99 (d, 2H, 16 Hz), 6,90 (q, 4H, 44 Hz), 6,70 (t, 2H, 4 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
318
b) 5-metyltio-4-{ [4-(feny lam ino)fenyl] amino} tiofén-2-karboxamidín hydrochlorid
Spôsobom opísaným v príklade 250 stupni (b) s použitím 58 mg (0,156 mmol) metyl-5-metyltio-4-{[4-(fenylamino)-fenyl]amino}tiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 0,783 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne, 1,56 mmol), 84 mg chloridu amónneho (1,56 mmol) a 10 ml toluénu, a prečistením na vrstve oxidu kremičitého s použitím zmesi 50 % MeOHCH2CI2 ako elučného prostriedku sa získa 50 mg (75 %) 5-metyltio-4-([4-(fenylamino)fenyI]amino}tiofén-2-karboxamidín hydrochloridu vo forme hnedej tuhej hmoty. ’H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,91 (d, 2H, 12 Hz), 7,78 (s, IH), 7,20 (t, 3H, 12 Hz), 7,04-6,94 (m, 5H), 6,71 (m, IH), 2,47 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre Ci8Hi8N4S2 vypočítané 355,1 (M+H), zistené 355,4.
Príklad 253
4-[(4-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
a) metyl-4-[(4-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén- 2-karboxylát
Do sklenenej fľaštičky vysušenej v sušiarni vybavenej miešacou tyčkou sa vnesie zmes 120 mg (0,449 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 241, stupňa (a)), 7,1 mg (7 % mol.) paládium(II)-acetátu, 29,4 mg (10,5 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu, 205 mg (0,629 mmol) uhličitanu cézneho a 69,1 mg (0,561 mmol) p-anizidínu. Potom sa fľaštička prevedie do rukávového krytu a premyje sa argónom a pridá sa bezvodý toluén (0,9 ml). Potom sa fľaštička uzavrie skrutkovacou zátkou s teflónovou vložkou a zahrieva sa 48 hodín pri 100 °C. K ochladenej suspenzii sa pridá etylacetát (4 ml), zmes sa sfiltruje (Celit), premyje sa etylacetátom (2x2 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Prečis
319 tením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (40 % CH2CI2 v hexáne) sa získa 83 mg (60 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja. 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,39 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,58 (s, 1H).
b) 4-[(4-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-hydrochlorid
K suspenzii chloridu amónneho (216 mg, 4 mmol) v bezvodom toluéne (1 ml) v atmosfére argónu sa za teploty miestnosti pridá po kvapkách trimetylalumínium (2,0 mol/1 v toluéne, 2 ml, 4 mmol). Zmes sa mieša 30 minút pri 25 °C a potom sa pridá 80 mg (0,259 mmol) metyl-4-[(4-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni) v bezvodom toluéne (1 ml). Potom sa reakčná zmes pomaly ohreje na 100 °C a mieša sa 2,5 h. Ochladená zmes sa vnesie do intenzívne miešanej kaše silikagélu (3 g) v chloroforme (20 ml). Potom sa suspenzia sfiltruje za premytia MeOH (4x5 ml) a zmesi 50 % MeOH-CH2C12 (4x5 ml). Spojené eluáty sa zahustia a získaný zvyšok sa prečistí na 2g kolónke oxidu kremičitého SPE a s použitím zmesi 5 % MeOH-CH2C12 sa získa 50 mg (59 %) titulnej zlúčeniny vo forme tuhej oranžovej hmoty. ’H-NMR (DMSO-dô, 400 MHz) δ 2,44 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 9,01 (br s, 2H), 9,24 (br s, 2H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H15N3OS2 vypočítané 294,1 (M+H), zistené 294,2.
Príklad 254
4-[(3-fluór-4-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
a) metyI-4-[(3-fluór-4-metylfenyl)aminol-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
320
Do sklenenej fľaštičky vysušenej v sušiarni vybavenej miešacou tyčkou sa vnesie zmes 120 mg (0,449 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 241, stupňa (a)), 41 mg (10 % mol.) tris(dibenzylidenacetón)paládia, 42 mg (15 % mol.) racemického 2,2'bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu, 205 mg (0,629 mmol) uhličitanu cézneho a 70 mg (0,56 mmol) 3-fluór-4-metylanilínu. Potom sa fľaštička prevedie do rukávového krytu a premyje sa argónom a pridá sa bezvodý toluén (0,9 ml). Potom sa fľaštička uzavrie skrutkovacou zátkou s teflónovou vložkou a zahrieva sa 48 hodín pri 100 °C. K ochladenej suspenzii sa pridá etylacetát (4 ml), zmes sa sfiltruje (Celit), premyje sa etylacetátom (2x2 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Prečistením zvyšku preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu (10 % Et20 v hexáne) sa získa 103 mg (70 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltého oleja. ’H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,22 (d, 3H, J=1,6 Hz), 2,40 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,72 (s, 1H).
b) 4-[(3-fluór-4-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
Spôsobom opísaným v príklade 253 stupni (b) sa s použitím 103 mg (0,349 mmol) mety 1-4-((3-fluór-4-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 2 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne, 4 mmol), 216 mg chloridu amónneho (4 mmol) a 2 ml toluénu, a prečistením na 2g kolónke oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 5 % MeOH-CH2CI2 ako elučného prostriedku sa získa 45 mg (44 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej peny. ’H-NMR (DMSO-dô, 400 MHz) δ 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,70 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,16 (br s, 4H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H14FN3S2 vypočítané 296,1 (M+H), zistené 296,2.
Príklad 255
4-(indan-5-ylamino)-5-metyItiotiofén-2-karboxamidín
321
a) metyl-4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-kaírboxylát
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 254 stupni (a) s použitím 120 mg (0,449 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 241, stupňa (a)), 41 mg (10 % mol.) tris(dibenzylidenacetón)paládia, 42 mg (15 % mol.) racemického 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu, 205 mg (0,629 mmol) uhličitanu cézneho a 74,8 mg (0,56 mmol) 5-aminoindanu v 900 μΐ toluénu, a chromatografiou uvedenou vyššie s použitím zmesi 40 % CthCh-hexán sa pripraví 100 mg (73 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej živice. *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2,05-2,12 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,93 (s, 1 H), 7,14 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,70 (s, 1 H).
b) 4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2- karboxamidín
Spôsobom opísaným v príklade 253 stupni (b) sa s použitím 100 mg (0,33 mmol) metyl-4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 2 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne, 4 mmol), 216 mg chloridu amónneho (4 mmol) a 2 ml toluénu, a prečistením na 2g kolónke oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 5 % MeOH-C^Ch ako elučného prostriedku sa získa 65 mg (65 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej peny. ’H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,99 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 6,77 (dd, 1H, J=8,0, 1,78 Hz), 6,86 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=8,l Hz), 7,80 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 9,13 (br s, 4H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C15H17N3S2 vypočítané 304,1 (M+H), zistené 304,3.
Príklad 256
4-[(9-etylkarbazol-3-yl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
322
a) Metyl 4-[(9-etylkarbazol-3-yl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Rovnakým spôsobom, aký je opísaný v príklade 254 stupni (a) s použitím 120 mg (0,449 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného spôsobom podľa príkladu 241, stupňa (a)), 41 mg (10 % mol.) tris(dibenzylidenacetón)paládia, 42 mg (15 % mol.) racemického 2,2'bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftylu, 205 mg (0,629 mmol) uhličitanu cézneho a 118 mg (0,56 mmol) 3-amino-9-etylkarbazolu v 900 μΐ toluénu, a chromatografiou uvedenou vyššie s použitím zmesi 40 % CH2C12-hexán sa pripraví 80 mg (47 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej živice. *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,46 (t, 3H, J=7,2 Hz), 2,44 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,39 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,25 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=2,l Hz), 8,06 (d, 1H, J=7,8 Hz).
b) 4-(9-etylkarbazol-3-yl)amino]-5-metyltiotiofén-2- karboxamidín
Spôsobom opísaným v príklade 253 stupni (b) sa s použitím 80 mg (0,21 mmol) metyl-4-[(9-etylkarbazol-3-yl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 2 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne, 4 mmol), 216 mg chloridu amónneho (4 mmol) a 2 ml toluénu, a prečistením na 2g kolónke oxidu kremičitého SPE s použitím zmesi 5 % MeOHCH2CI2 ako elučného prostriedku sa získa 56 mg (70 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltej peny. ’H-NMR (DMSO-dé, 400 MHz) δ 1,31 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,50 (s, 3H), 4,42 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, J=8,7, 2,1 Hz), 7,43 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=7,7 Hz), 9,11 (br s, 4H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C20H20N4S2 vypočítané 381,1 (M+H), zistené 381,3.
Príklad 257 a 258
5-metyltio-4-{ [(4-feny 1 fenyl )sulfonyl] amino }tiofén-2-karboxamidí n-trifluóracetát
323
4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
a) metyl-5-metyltio-4-[(fenylsulfonyl)amino]tiofén-2-karboxylát a metyl-4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylát
Do v sušiarni vysušenej banky s guľovým dnom vybavenej miešacou tyčinkou sa vnesie zmes 50 mg (0,24 mmol) metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2kar-boxylátu (pripraveného podľa príkladu 202), 68 mg (0,27 mmol) 4-bifenylsulfonylchloridu a 50 mg (0,49 mmol) 4-dimetylaminopyridínu. Potom sa banka prepláchne suchým argónom a pridá sa bezvodý acetonitril (3 ml). Potom sa reakčná zmes zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Surová reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 25 ml) HC1 1 mol/1 (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa pena, ktorá po spracovaní chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi 30 % etyleter-hexán poskytne 143 mg zmesi metyl-5-metyltio-4-[(fenylsulfonyl)amino]tiofén-2-karboxylátu a metyl-4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu. Získaná zmes sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C19H17NO4S3 vypočítané 420,0 (M+H), zistené 419,7.
b) 5-metyltio-4-{[(fenylfenyl)sulfonyl]amino}tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát a 4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]-amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
K suspenzii chloridu amónneho (155 mg, 2,89 mmol) v bezvodom toluéne (2,0 ml) sa pri 0 °C v atmosfére argónu pridá po kvapkách trimetylalumínium (2,0 mol/I v toluéne, 1,36 ml, 2,72 mmol). Zmes sa mieša pri 25 °C 30 minút a potom sa pridá 143 mg zmesi metyl-5-metyltio-4-[(fenylsulfonyl) aminojtiofén-2-karboxylátu a mety 1-4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripravenej v predchádzajúcom stupni) v bezvodom toluéne (2,0 ml). Reakčná zmes sa potom pomaly zahreje na 100 °C a mieša sa 4 hodi
324 ny. Ochladená zmes sa vnesie do intenzívne miešanej kaše tvorenej silikagélom (2 g) v chloroforme (15 ml). Potom sa suspenzia sfiltruje (Celit) za premývania zmesami 25 % MeOH-CH2Cl2 (2x5 ml), 50 % MeOH-CH2Cl2 (2x5 ml) a 75 % MeOH-CH2C12 (2x5 ml). Spojené eluáty sa zahustia a získaný zvyšok sa prečistí na lOg silikagélovej kolónke SPE s použitím gradientovej elúcie pomocou zmesí 10 - 15 % MeOH-CH2Cl2 nasýtených amoniakom a získa sa 66 mg zmesi titulných zlúčenín vo forme žltej tuhej hmoty. Chromatografiou zmesi preparativnou HPLC na reverznej fáze s použitím systému Rainin SD-1 Dynamax systém a 2-palcovej kolóny s reverznou fázou C18 Dynamax 60A a gradientovej elúcie 30 % MeOH/0,1% TFA vo vode až 100 % MeOH a pri použití prietokovej rýchlosti 50 ml/min sa získa 15 mg 5-metyltio-4-([(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetátu; hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C18H17N3O2S3 vypočítané 404,0 (M+H), zistené 404,1; a 11 mg 4-{bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín-trifluóracetatu; hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C30H25N3O4S4 vypočítané 619,8 (M+H), zistené 620,2.
Príklad 259 až 282
Na prípravu ďalej uvedených zlúčenín sa použijú spôsoby opísané v príkladoch 257 a 258:
325
hmotn.spektr.
ESI, m/z
príklad reaktant zlúčenina vzorec vyp. M+H nájd. M+H
259 1-naftalénsulfonylchlorid 5-metyltio-4-[(2-naftylsulfonyl)amino]tiofén-2-karboxamidín CjôHisNaOz s3 378,0 378,1
260 1-naftalénsulfonylchlorid 4-[bis(2-naftylsulfonyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín C26H21N3O4 s4 568,0 568,1
261 7brómnaftalénsulfonylchlorid 4-{ [(6-bróm-(2-naftyl)sulfonyl]amino}-5metyltiotiofén-2karboxamidín CjôHuBr - N3O2S3 455,9 *
262 7brómnaftalénsulfonylchlorid 4- {bis[(6-bróm-(2naftyl)-sulfonyl]amino}- 5- metyl-tiotiofén-2- karboxamidín C2ôHi9Br2 - N3O4S4 723,9 *
263 2-naftalénsulfonylchlorid 5-metyltio-4-[naftylsulfonyl)amino]tiofén-2karboxamidín CiôH]5N3O2 S3 378,0 378,1
264 2-naftalénsulfonylchlorid 4-[bis(naftylsulfonyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín C26H21N3O4 S4 568,7 568,3
265 o-toluénsulfonylchlorid 4-{ [(2-metylfenyl)sulfony 1]-amino }-5metyltiotiofén-2-karboxamidín C13H15N3O2 S3 342,4 342,1
266 o-toluénsulfonylchlorid 4-{bis[(2-metylfenyl)sulfonyl)amino}-5-metyltiotiofén-2karboxamidín C20H21N3O4 s4 496,6 496,1
267 m-toluénsulfonylchlorid 4-{ [(3-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5metyl-tiotiofén-2karboxamidín C13HMN3O2 S3 342,0 342,1
268 m-toluénsulfonylchlorid 4-{bis[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5metyl-tiotiofén-2karboxamidín C20H21N3O4 s4 496,6 496,0
269 p-toluénsulfonylchlorid 4-{[(4-metylfenyl)-sulfony 1] amino}-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín C13H|5a3O2S 3 342,0 342,1
326
hmotn.spektr.
ESI, m/z
príklad reaktant zlúčenina vzorec vyp. M+H nájd. M+H
270 p-toluénsulfonylchlorid 4-{bis[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}tiofén-2karboxamidín C2oH2]N304 s4 496,6 496,1
271 a-toluénsulfonylchlorid 5-metyltio-4-{[benzénsulfonyl]amino}tiofén-2karboxamidín C13H15N3O2 s3 342,0 342,1
272 4-metoxybenzénsulfonylchlorid 4-{[(4-metoxyfenyl)sulfonyl)amino}-5metyltiotiofén-2karboxamidín C13H15N3O3 S3 358,0 358,1
273 4-metoxybenzénsulfonylchlorid 4-{bis[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]amino}-5metyltiotiofén-2karboxamidín C20H21N3O6 s4 528,0 528,0
274 4-jódbenzensulfonylchlorid 4-{ [(4-jódfenyl)sulfonyl]amino}-5metyltiotiofén-2karboxamidín C12H12N3O2 S3 453,9 454,0
275 3,4-dimetoxybenzénsulfonylchlorid 4-{[(3,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]amino}-5metyltiotiofén-2karboxamidín C14H17N3O4 S3 388,0 388,1
276 3,4-dimetoxybenzénsulfonylchlorid 4-{bis[(3,4dimetoxyfenyl)sulfonyl]amino}-5-tiotiofén-2-karboxamidín C22H25N3O8 S4 588,0 588,1
277 2-chlórbenzénsulfonylchlorid 4-{ [(2-chlórfenyl)sulfonyl]amino}-5metyl-tiotiofén-2karboxamidín C12H12 Cl- N3O2S3 361,9 362,1
327
hmotn.spektr.
ESI, m/z
príklad reaktant zlúčenina vzorec vyp. M+H nájd. M+H
278 3-chlórbenzénsulfonylchlorid 4-{[(3-chlórfenyl)suIfonyl)amino} -5-metyltiotiofén-2-karboxamidín c12h12ciN3O2S3 361,9 362,1
279 3-chlórbenzénsulfonylchlorid 4-{bis[(3-chlórfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín CigH15Cl2- N3O4S4 535,9 537,9
280 4-chlórbenzénsulfonylchlorid [(^-chlórfenyOsulfonyHaminol-S-metyltiotiofén-2-karboxamidín Ci2H)2C1n3o2s3 361,9 362,1
281 4-chlórbenzénsulfonylchlorid 4-{bis[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín CigHi5Cl2N3O4S 535,9 *
282 benzénsulfonylchlorid 5-metyltio-4-[(fenylsulfonyl]amino]-5tiofén-2-karboxamidín Ci2H|3N3O2 S3 328,0 328,1
283 benzénsulfonylchlorid 4-[bis(fenylsulfonyl)amino]-5-metyl tiofén-2karboxamidín CigHi7N3O4 s4 468,0 467,9
284 4-/erc-butylbenzénsulfonylchlorid 4-( { [4-(/erc-butyl)fenyl]sulfonyl}amino)-5metyltiotiofén-2karboxamidín Ci6H21N3O2 S3 384,0 384,2
285 4-ŕerc-butylbenzénsulfonylchlorid 4-(bis{[4-(/erc-butyl)fenyl)-sulfonyl]amino}-5-metyl-tiotiofén-2karboxamidín C26H33N3O4 s4 580,1 580,2
286 trans-P-styrensulfonylchlorid 4-{[((lE)-2-fenylvinyl)sulfonyl]amino)-5-metyltiotiofén-2karboxamidín C14H15N3O2 s3 354,0 *
287 4-benzén-sulfonyltiofén-2sulfonylchlorid 5-metyltio-4-({[4-(fenylsulfonyl)(2-tienyl)]sulfonyl}amino)-tiofén2-karboxamidín C|6H]5N3O4 s5 473,9 474,1
* nepreukazné výsledky hmotnostnej spektrometrie
328
Príklad 288
5-metyltio-4-fenoxytiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
a) metyl-5-metyltio-4-fenoxytiofén-2-karboxylát
Do banky s guľovým dnom vysušenej v sušiarni vybavenej miešacou tyčinkou sa vnesie zmes 100 mg (0,37 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného podľa príkladu 241), 20 mg Cu(0)(Brewster, R. Q. a Groening T., Organic Syntheses, Vol. II, Note 1, str. 445-446) a 42 mg (0,46 mmol) fenolu. Potom sa banka prepláchne suchým argónom a pridá sa bezvodý tetrahydrofurán (5 ml). Potom sa reakčná zmes zahrieva 48 hodín pri teplote spätného toku a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistí na lOg kolóne oxidu kremičitého SPE s použitím gradientovej elúcie zmesou 50 - 100 % CH2C12-hexán s výťažkom 48 mg metyl-5-metyltio-4-fenoxytiofén-2-karboxylátu (37 %). *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,39 (s, IH), 7,32 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,97 (d, IH, J=8,4 Hz), 3,86 (s, 3H) a 2,49 (s, 3H).
b) 5-metyltio-4-fenoxytiofén-2-karboxamidín- trifluóracetát
Použije sa spôsob opísaný v príklade 257 stupni (b) s použitím 48,0 mg (0,17 mmol) metyl-5-metyltio-4-fenoxytiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 78 mg chloridu amónneho (1,5 mmol), 0,68 ml trimetylalumínia (2,0 mol/1 v toluéne, 1,3 mmol) a 3 ml bezvodého toluénu a pomocou vyššie uvedenej chromatografickej separácie na reverznej fáze s použitím systému Rainin SD-1 Dynamax a kolóny 2-in. s reverznou fázou C 18 Dynamax 60A a gradientovej elúcie zmesou 30 % MeOH/0,1% TFA vo vode až 100 % MeOH pri prietokovej rýchlosti 50 ml/min. *H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,66 (s, IH), 7,39 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,17 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,02 (d, IH, J=7.7Hz) a 2,58 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C12H12N2OS2 vypočítané 265,0 (M+H), zistené 262,2.
329
Príklad 289
5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxamidín- trifluóracetát
a) 4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylová kyselina
K 1,0 g (3,7 mmol) metyl-4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylátu (pripraveného podľa príkladu 241, stupňa (a)) rozpusteného v 25 ml MeOH sa pridá 450 mg NaOH rozpusteného v 10 ml H2O. Reakčná zmes sa potom mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom (e x 50 ml) a HC1 1 mol/1. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa 833 mg (89 %) 4-bróm-5metyltiotiofén-2-karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej hmoty.
b) 5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Do banky s guľovým dnom vysušenej v sušiarni vybavenej miešacou tyčinkou sa vnesie 100 mg (0,39 mmol) 4-bróm-5-metyltiotiofén-2-karboxylovej kyseliny (pripravenej v predchádzajúcom stupni). Potom sa banka prepláchne suchým argónom a pridá sa bezvodý tetrahydrofúrán (3 ml). Potom sa roztok ochladí na -78 °C potom sa pridá 511 μΐ /erc-butyllítia (0,87 mmol, 1,7 mol/1 v tetrahydrofuráne). Získaná zmes sa mieša 45 minút a potom sa pridá 77 mg benzénsulfonylfluoridu (0,39 mmol) a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes mieša 12 hodín a potom sa opatrne zaleje H2O. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a HC1 (1 mol/1). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na2SO4), sfiltruje sa a zahustením vo vákuu sa získa 130 mg tuhej hmoty. Získaný tuhý produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
c) metyl-5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxylát
330
K roztoku 25 mg zmesi získanej v predchádzajúcom stupni v 3 ml MeOH sa pridá po kvapkách 397 μΐ trimetylsilyldiazometánu (0,79 mmol, roztok 2 mol/1 v hexánoch) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Získaný zvyšok sa prečistí na lOg kolónke oxidu kremičitého SPE gradientovou elúciou zmesou 50 - 100 % etylacetát-hexán s výťažkom 13,8 mg metyl-5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxylátu. Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C13H12O4S3 vypočítané 329,0 (M+H), zistené 329,0.
d) 5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxamidín-trifluóracetát
Spôsobom opísaným v príklade 257, stupni (b) sa s použitím 13,8 mg (0,044 mmol) metyl-5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxylátu (pripraveného v predchádzajúcom stupni), 20 mg chloridu amónneho (0,376 mmol), 0,176 ml trimetylalumínia (roztok (2,0 mol/I) v toluéne, 0,353 mmol) a 3 ml bezvodého toluénu a chromatografiou uskutočnenou ako je opísané vyššie s použitím systému Rainin SD-1 Dynamax a kolóny 2-in. s reverznou fázou C 18 Dynamax 60A a gradientovej elúcie zmesou 30 % MeOH/0,1% TFA vo vode až 100 % MeOH pri prietokovej rýchlosti 50 ml/min sa získa 2,3 mg 5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxamidínu. ’H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,42 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,62 (m, 1H) a 2,70 (s, 3H). Hmotnostné spektrum (ESI, m/z): pre C12H12N2O2S3 vypočítané 313,0 (M+H), zistené 313,2.
Príklad 290
Príprava tabliet
Tablety s obsahom nasledujúcej nižšie uvedenej účinnej zlúčeniny s obsahom 25,0, 50,0, a 100,0 mg, sa pripravia nižšie uvedeným spôsobom:
a. 4-(4-metyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
b. 4-[4-(4-fenylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín.
331
Tablety obsahujúce účinnú zlúčeninu s obsahom 25 až 100 mg
obsah v mg
účinná zlúčenina 25,0 50,0 100,0
mikrokryštalická celulóza 37,25 100,0 200,0
potravinárský kukuričný škrob 37,25 4,25 8,5
stearan horečnatý 0,50 0,75 1,5
Všetka účinná zlúčenina, celulóza a časť kukuričného škrobu sa zmieša a granuluje tak, aby vznikla pasta s obsahom kukuričného škrobu 10 %. Získaný granulát sa potom preoseje, vysuší a zmieša so zvyškom kukuričného škrobu a stearanom horečnatým. Vzniknutý granulát sa potom lisuje do tabliet s obsahom 25,0, 50,0, a 100,0 mg účinnej zložky v jednej tablete.
Príklad 291
Roztok na intravenózne podanie
Lieková forma obsahujúca vyššie uvedené účinné zlúčeniny na intrave nózne podanie sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
účinná zlúčenina 0,5-10,0 mg
citrát sodný citrónová kyselina chlorid sodný voda pre inj. (USP) 5-50 mg 1-15 mg 1-8 mg q.s. 1 ml
S použitím vyššie uvedených množstiev sa účinná zlúčenina rozpustí vo vopred pripravenom roztoku chloridu sodného, kyseliny citrónovej, a natriumcitrátu vo vode pre injekciu (USP, str. 1636 United States Pharmacopeia/National Formulary 1995, vydané United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994).
332
Príklad 292
Inhibícia prečistených enzýmov in vitro
Reagenčné prostriedky: všetky tlmivé soli boli získané u firmy Sigma
Chemical Company (St.Louis, MO), a boli v najvyššej dosiahnuteľnej čistote.
Substráty pre enzýmy,
N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid (Sigma B7632),
N-benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydrochlorid (Sigma B2291),
N-p-tosyl-Gly-Pre-Lys-p-nitroanilid (Sigma T6140),
N-sukcinyl-Ala-Ala-Pre-Phe-p-nitroanilid (Sigma S7388) a
N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid (Sigma C7271) boli získané u firmy. N-sukcinyl-Ala-Ala-Pre-Arg-p-nitroanilid (BACHEM L-1720) a N-sukcinyl-Ala-AlaPre-Val-p-nitroanilid (BACHEM L-1770) boli získané u firmy BACHEM (King of Prussia, PA).
Ľudský α-trombín, ľudský faktor Xa a ľudský plazmín boli získané u firmy Enzýme Research Laboratories (South Bend, Indiana). Hovädzí a-chymo-trypsín (Sigma C4129), hovädzí trypsín (Sigma T8642) a ľudská urokináza z buniek ľadvín (Sigma U5004) boli získané u firmy Sigma. Ľudská leukocytová elastáza bola získaná u firmy Elastin Products (Pacific, MO).
Stanovenie K, : všetky stanovenia sú založené na schopnosti hodnotenej zlúčeniny inhibovať enzýmom katalyzovanú hydrolýzu peptidového p-nitroanilidového substrátu. V obvyklom uskutočnení stanovenia Kí sa použije substrát v DMSO, ktorý sa riedi do pufru na stanovenie obsahujúceho 50 mM HEPES, 200 mM NaCl, pH 7,5. Konečné koncentrácie každého substrátu sú také, ako je uvedené nižšie. Všeobecne sú koncentrácie substrátu nižšie, než sú koncentrácie zistené na stanovenie hodnoty Km. Hodnotené zlúčeniny sa spracujú do formy roztokov o koncentrácii 1,0 mg/ml v DMSO. Vykoná sa riedenie do DMSO, kde sa pripraví 8 konečných koncentrácií zahrnujúcich 200 násobné
333 koncetračné rozmedzie. Roztoky enzýmov sa pripravia v pufry na stanovenie v koncentráciách uvedených nižšie.
Pri obvyklom stanovení hodnoty K, sa do každej jamky 96-jamkovej doštičky odpipetuje po 280 μΐ roztoku substrátu, 10 μΐ roztoku hodnotenej zlúčeniny a doštička sa uvedie do tepelnej rovnováhy pri 37 °C v zariadení na vyhodnocovanie dosiek Molecular Devices po dobu > 15 minút. Reakcia sa zaháji prídavkom 10 μΐ podielu enzýmu a zvýšenie absorbancie pri 205 nm sa zaznamenáva 15 minút. Na hodnotenie sa použijú výsledky zodpovedajúce najmenej 10% zvýšeniu celkovej hydrolýzy substrátu. Pomer rýchlosti (rýchlosti zmeny absorbancie v závislosti na čase) vzorky bez hodnotenej zlúčeniny k rýchlosti vzorky obsahujúcej hodnotenú zlúčeninu sa vynesie ako funkcia koncentrácie hodnotenej zlúčeniny. Výsledky sa vyhodnotia metódou lineárnej regresie a vypočíta sa strmosť krivky. Inverzná hodnota strmosti zodpovedá pokusne zistenej hodnote K).
Trombín: aktivita trombínu sa hodnotí schopnosťou hydrolyzovať substrát, N-sukcinyl-Ala-Ala-ro-Arg-p-nitroanilid. pripravia sa roztoky substrátu o koncentrácii 32 μΜ (32 μΜ < < Km = 180 μΜ) v pufry na stanovenie. Konečná koncentrácia DMSO je 4,3 %. Prečistený ľudský α-trombín sa zriedi do pufru na stanovenie na koncentráciu 15 nM. Konečná koncentrácia v reakcii je: [trombín] = 0,5 nM, [substrát N-sukcinyl-Ala-Ala-Pre-Arg-p-nitroanilid] = 32 μΜ.
Faktor X [FXa]: aktivita FXa sa hodnotí schopnosťou hydrolyzovať substrát, N-benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydrochlorid. Pripraví sa roztoky substrátu o koncentrácii 51 μΜ (51 « Km = 1,3 mM) v pufry na stanovenie. Konečná koncentrácia DMSO je 4,3 %. Prečistený aktivovaný ľudský faktor X sa zriedi v pufry na stanovenie na koncentráciu 300 nM. Konečná koncentrácia v reakcii je: [FXa] = 10 nM, [ N-benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilid-hydrochlorid] = 51 μΜ.
Plazmín: aktivita plazmínu sa stanoví jeho schopnosťou hydrolyzovať substrát, N-p-Tosyl-Gly-Pre-Lys-p-nitroanilid. Pripravia sa roztoky substrátu o koncentrácii 37 μΜ (37 μΜ « Km = 243 μΜ) v pufry na stanovenie. Konečná
334 koncentrácia DMSO je 4,3 %. Prečistený aktivovaný ľudský plazmín sa zriedi v pufry na stanovenie na koncentráciu 240 nM. Konečná koncentrácia v reakcii je: [plazmín] = 8 nM, [ N-p-Tosyl-Gly-Pre-Lys-p-nitroanilid] = 37 μΜ.
Chymotrypsín: aktivita chymotrypsínu sa stanoví jeho schopnosťou hydrolyzovať N-sukcinyl-Ala-Ala-Pre-Phe-p-nitroanilid. Pripravia sa roztoky substrátu o koncentrácii 14 μΜ (14 μΜ << Km = 62 μΜ) v pufry na stanovenie. Konečná koncentrácia DMSO je 4,3 %. Prečistený hovädzí chymotrypsín sa zriedi v pufry na stanovenie na koncentráciu 81 nM. Konečná koncentrácia v reakcii je : [chymotrypsín] = 2,7 nM, [ N-sukcinyl-Ala-Ala-Pre-Phe-p-nitroanilid] = 14 μΜ.
Trypsín: aktivita trypsínu sa stanoví jeho schopnosťou hydrolyzovať N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid. Pripravia sa roztoky substrátu o koncentrácii 13 μΜ (13 μΜ << Km = 291 μΜ) v pufry na stanovenie. Konečná koncentrácia DMSO je 4,3 %. Prečistený hovädzí trypsín sa zriedi v pufry na stanovenie na koncentráciu 120 nM. Konečná koncentrácia v reakcii je: [trypsín] = 4 nM, [ N-benzoyl-Phe-Val-Arg-p-nitroanilid] = 13 μΜ.
Elastáza: aktivity elastázy sa stanovia jej schopnosťou hydrolyzovať N-sukcinyl-Ala-Ala-Pre-Val-p-nitroanilid. Pripravia sa roztoky substrátu o koncentrácii 19 μΜ (19 μΜ « Km = 89 μΜ) v pufry na stanovenie. Konečná koncentrácia DMSO je 4,3 %. Prečistená ľudská leukocytová elastáza sa zriedi v pufry na stanovenie na koncentráciu 750 nM. Konečná koncentrácia v reakcii je: [elastáza] = 25 nM, [ N-sukcinyl-Ala-Ala-Pre-Val-p-nitroanilid] = 19 μΜ.
Urokináze: aktivita urokinázy sa hodnotí jej schopnosťou hydrolyzovať N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid. Pripravia sa roztoky substrátu o koncentrácii 100 μΜ (100 μΜ « Km = 1,2 mM μΜ) v pufry na stanovenie. Konečná koncentrácia DMSO je 4,3 %. Prečistená ľudská urokináza z ľadvín sa zriedi v pufry na stanovenie na koncentráciu 1,2 μΜ. Konečná koncentrácia v reakcii je: [urokináza] = 40 nM, [ N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilid] = 100 mM.
Výsledky príkladov stanovenia aktivity sú uvedené v nižšie v tabuľke.
335
Inhibícia proteázy
Proteáza K, (mikromol) Príklad č.
trypsín 0,858 8
trypsín 0,474 52
faktor Xa 2,73 94
faktor Xa 3,00 119
chymotrypsín 4,90 11
tPA 9,49 1
plazmín 7,31 12
C1S 0,940 283
Okrem toho nasledujúce zlúčeniny mali hodnoty Kj v rozmedzí mikromolárnych koncentrácií od 0,016 do 3,5 pre uPA:
Príklad č. 28, 40, 53, 79, 84, 89, 131, 138, 139, 140, 143, 145, 172, 187, 200, 204, 206, 208, 213, 220, 222, 223, 227, 233, 235, 239, 260, 281 a 288.
Z uvedených výsledkov vyplývá, že zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítormi proteáz, vrátane urokinázy.
Pracovníkom v odbore bude z predchádzajúceho opisu vynálezu zrejmé, že existujú ekvivalentné podmienky, formulácie a ďalšie parametre, ktoré nijako neovplyvňujú rozsah vynálezu alebo niektorého jeho uskutočnenia. Všetky citované patenty a publikácie sú v celom rozsahu včlenené do opisu odkazom.

Claims (76)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    alebo jej solvát, hydrát alebo jej farmaceutický prijateľná soľ;
    kde
    X znamená O, S alebo NR7, kde R7 znamená vodík, alkyl, aralkyl, hydroxy(C2.4)alkyl, alebo alkoxy(C2.4)alkyl;
    Y znamená priamu kovalentnú väzbu, CH2 alebo NH;
    Z znamená NRSR6, vodík alebo alkylovú skupinu s výhradou, že keď Y znamená NH tak Z znamená vodík alebo alkylovú skupinu;
    R1 znamená vodík, amino, hydroxy, halogén, kyano, C|-4alkyl alebo -CH2R, kde R znamená hydroxy, amino alebo Ci^alkoxy skupinu;
    R2 a R3 každý nezávisle znamená:
    i. vodík;
    ii. halogén;
    iii. hydroxy;
    iv. nitro;
    v. kyano;
    337 vi. amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, monoalkylmonoaralkylamino, monoheterocykloamino, diheterocykloamino, monoalkylmonoheterocykloamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, aralkenylsulfonyiamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(aralkylsulfonyl)amino, di(aralkenylsulfonyl)amino, di(arylsulfonyl)amino, alebo di(heteroarylsulfonyl)amino, formylamino, alkanoylamino, alkenoylamino, alkinoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroaralkanoylamino, H(S)CNH-, alebo tioacylamino, kde každá aryl- alebo heteroaryl- obsahujúca skupina môže byť prípadne substituovaná v aromatickom kruhu a každá skupina obsahujúca heterocyklickú skupinu môže byť prípadne substituovaná v kruhovej časti;
    vii. aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, acyl, aminoacyl, monoarylaminokarbonyl, diarylaminokarbonyl alebo monoalkylmonoarylaminokarbonyl;
    viii. aminotiokarbonyl, monoalkylaminotiokarbonyl, dialkylaminotiokarbonyl, tioacyl alebo aminotioacyl;
    ix. aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino, mono- a diarylaminokarbonylamino, alebo mono- a diaralkylaminokarbonylamino;
    x. aminokarbonyloxy, mono- a dialkylaminokarbonyloxy, mono- a diarylaminokarbonyloxy, mono- a diaralkylaminokarbonyloxy;
    xi. aminosulfonyl, mono- a dialkylaminosulfonyl, mono- a diarylaminosulfonyl, alebo mono- a diaralkylaminosulfonyl;
    xii. alkoxy, alebo alkyltio, kde alkylová časť môže byť prípadne substituovaná;
    338 xiii. aralkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyltio, aryltio, alebo heteroaryltio, kde arylová časť každé skupiny môže byť prípadne substituovaná;
    xiv. alkylsulfonyl, kde alkylová časť môže byť prípadne substituovaná;
    xv. aralkylsulfonyl, aralkenylsulfonyl, arylsulfonyl alebo heteroarylsulfonyl, kde arylová časť každé z uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná;
    xvi. alkenyl alebo alkinyl;
    xvii. prípadne substituovaný aryl;
    xviii. prípadne substituovaný alkyl;
    xix. prípadne substituovaný aralkyl;
    xx. prípadne substituovaný heterocyklus; alebo xxi. prípadne substituovaný cykloalkyl; a
    R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, C|.4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylamino(C2-io)alkyl, dialkylamino(C2-io)alkyI, karboxyalkyl, kyano, amino, alkoxy, alebo hydroxy, alebo -CC>2RW, kde
    Rw znamená alkyl, cykloalkyl, fenyl, benzyl, alebo
    R* R®
    339 kde Rd a Rc každý nezávisle znamená vodík, Ci^alkyl, C2-6alkenyl alebo fenyl,
    Rf znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci.ealkyl, C2-6alkenyl alebo fenyl,
    R8 znamená vodík, Ci-ealkyl, C2-6alkenyl alebo fenyl a
    Rh znamená aralkylovou alebo Ci.ealkylovú skupinu;
    s výhradou, že najmenej jeden zo substituentov R2 alebo R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej:
    a) prípadne substituovanú alkylovú skupinu, výhodne Ci-ealkyl, ešte výhodnejšie Ci.jalkyl;
    b) alkoxy, aryloxy, alkyltio alebo aryltio, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná;
    c) prípadne substituovaný Cô-uaryl, alebo prípadne substituovaný aralkyl s výhradou, že R3 neznamená nitrofenylovú alebo aminofenylovú skupinu, keď R1 a R2 oba znamenajú vodík alebo metylovú skupinu;
    d) prípadne substituovaný heterocyklus; a
    e) prípadne substituovaný cykloalkyl.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 alebo R3 znamená alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkyltio alebo alkylsulfonyl, a alkylová časť uvedenej alkylovej, cykloalkylovej, alkoxy-, alkyltio- alebo alkylsulfonylovej skupiny je prípadne substituovaná 1 - 4 skupinami zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, tiol, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, tioacylamino, aminotiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy,
    340 monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, monoalkylaminotiokarbonyl, dialkylaminotiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, alkyltio a aryltio.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 znamená prípadne substituovanú skupinu zo skupiny zahrnujúcej alkyl alebo alkyltio.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2 kde uvedené 1 až 4 substituční skupiny sa zvolia zo skupiny zahrnujúcej chlór, hydroxy, amino, mono(Ci.4)alkylamino, di(C|.4)alkylamino, formylamino, C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2.8aminoacyl, C2-6tioacylamino, aminotiokarbonyl, C2-8aminotioacyl, Cj.ôalkoxy, Cň-uaryloxy, karboxy, karboxy(Cj.6)alkyl, C2-8alkoxykarbonyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, C].6alkyltio, C6-i4aryltio, Ciearalkylsulfo-nylamino, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, mono(C6-io)arylaminokarbonyloxy, di(Cô.
    io)arylaminokarbonyloxy, mono-aralkylkarbonyloxy, diaralkylkarbonyloxy, Ci.ôalkoxykarbonylamino,
    Cv-Cisaraloxykarbonylamino, a Cô-Cioaryloxykarbonylamino.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde najmenej jeden z R2 a R3 je aryl, aralkoxy, aryltio, aralkyl, aryloxy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklus alebo heterocykloalkyl prípadne substituovaný 1 až 4 skupinami zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, tiolovú skupinu, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, tioacylamino, aminotiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, monoal
    341 kylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, monoalkylaminotiokarbonyl, dialkylamínotiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, alkyltio, a aryltio.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde uvedené 1 až 4 substitučné skupiny sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej chlór, hydroxy, amino, mono(Ci-4)alkylamino, di(C|.4)alkylamino, formylamino, C2-6acylamino, aminokarbonyl, C2-eaminoacyl, C3.7cykloalkyl, Ci.ealkyl, Cj-ôalkoxy, C^-naryloxy, karboxy, karboxy(Ci-6)alkyl, C2-8alkoxykarbonyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, Ci.ealkyltio, Có-uaryltio, Cé.naryl, tetrazolyl, tienyl, 3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy, 3,4-propyléndioxy, Ci.ôalkyisulfonylamino, Ci.earalkylsulfonylamino, Ci-ôarylsulfonylamino, mono- alebo diaralkylkarbonyloxy, C|.6alkoxykarbonylamino, C7-Cisaralkoxykarbonylamino, Cé-Cioaryloxykarbonylamino, C2-6tioacylamino, aminotiokarbonyl, a C2-8aminotioacyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 kde
    X znamená síru alebo kyslík;
    Y znamená kovalentnú väzbu alebo -NH-;
    R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo halogén;
    jeden zo substituentov R2 a R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci.6alkyltio, C|.6alkyl alebo Cj-ôalkoxy a druhý zo substituentov R a R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej aminoacyl, acylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino, aminokarbonylamino, alkoxykarbonyla
    342
  8. 8.
    8.
  9. 9.
    9.
    mino, prípadne substituovaný oxazolyl, prípadne substituovaný izoxazolyl, prípadne substituovaný benzotienyl, prípadne substituovaný furanyl, prípadne substituovaný pyrazolyl alebo prípadne substituovaný pyridyl.
    Zlúčenina podľa nároku 7 kde R4, R5 a R6 znamenajú vodík.
    Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    X znamená síru alebo kyslík;
    Y znamená kovalentnú väzbu alebo -NH-;
    Z znamená NR5R6;
    R* znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo halogén;
    jeden zo substituentov R2 alebo R3 znamená vodík, Ci-ôalkyltioskupinu, Ci.galkylovú alebo Ci-ealkoxy skupinu; a druhý zo substituentov R2 a R3 znamená skupinu všeobecného vzorca (II):
    II kde:
    Ar znamená fenyl, tiazolyl, tiazolinyl, oxazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, furanyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl, tetrazolyl, pyrolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, oxazolinyl, izoxazolinyl, imidazolinyl, triazolyl, pyrolinyl, benzotiazolyl, benzotienyl, bcnzimidazolyl, 1.3-oxazolidin-2-onyl, imidazolin-2-onyl;
    R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík. halogén. amino. mono(C j.4)alkyiamino. arylamino. mo
    343 no(C6.i4)arylamino, di(C6-i4)arylamino, mono(C6-i4)ar(Ci.6)alkylamino, di(C6-i4)ar(C].6)alkylamino, di(C].6)alkylamino, formylamino, C2.6acylamino, aminokarbonyl, C2-8aminoacyl, C2-6tioacylamino, aminotiokarbonyl, C2.8aminotioacyl, Ci.ealkyl, C3.6cykloalkyl, Ci.ealkoxy, karboxy, karboxy(C|-6)alkyl, C2-8alkoxykarbonyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, tetrazolyl, tienyl, Ce-uaryloxy, Ci-ealkyltio, Cô.uaryltio, C6-i4aryl a C6-i4ar(Ci-6)alkyl, kde arylové časti všetkých uvedených skupín sú prípadne substituované jednou až troma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, amino, mono(Ci-4)alkylamino, di(C|.4)alkyIamino, formylamino, C].4acylamino, Ci.4aminoacyl, mono(Ci.4)alkylaminokarbonyl, di(Ci.4)alkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, Ci.4tioacylamino, (C].4)alkoxy, (Cô.iojaryloxy, aminokarbonyloxy, mono(C|.4)alkylaminokarbonyloxy, di(Ci-4)alkylaminokarbonyloxy, mono(C6-io)arylaminokarbonyloxy, di(C6-io)arylaminokarbonyloxy, mono(C4-i2)aralkylaminokarbonyloxy, di(C4.t2)aralkylaminokarbonyloxy, Ci-4alkylsulfonyl, Cô-ioarylsulfonyl, (C7-i2)aralkylsulfonyl, Ci.4alkylsulfonylamino, Ce-ioarylsulfonylamino, (C7.]2)aralkylsulfonylamino, Ci-4alkoxykarbonylamino, C7.i2aralkoxykarbonylamino, Ce-ioaryloxykarbonylamino, mono(Ci.4)alkylaminotiokarbonyl, di(C|.4)alkylaminotiokarbonyl, C7-i2aralkoxy, karboxy, karboxy(Ci.4)alkyl, Ci.4alkoxykarbonyl, Ci.4alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, Ci.4alkyltio, Ce-ioaryltio, 3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy, a 3,4-propyléndioxy; a
    R4, R5, R6 nezávisle znamenajú vodík, Ci.4alkyl, amino, C).4alkoxy a hydroxy.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9 kde
    X znamená síru;
    Y znamená kovalentnú väzbu;
    Z znamená NR5R6;
    344
    R1 znamená vodík;
    R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (II), kde
    Ar znamená fenyl, tiazolyl, oxazolyl, pyridyl, alebo imidazolyl;
    R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cŕ-ioarylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou až troma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej chlór, hydroxy, Ci^alkyl, C3.6cykloalkyl, Ci-4alkoxy, amino, karboxy, fenyl, naftyl, bifenyl, hydroxyfenyl, metoxyfenyl, chlórfenyl, dichlórfenyl, aminofenyl, karboxyfenyl, nitrofenyl, 3,4-etyléndioxy, 3,4-metyléndioxy, a 3,4-propyléndioxy.
    R3 znamená metyltioskupinu alebo metylovú skupinu;
    R4, R5 a R6 všetky znamenajú vodík.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    X znamená síru;
    Y znamená priamu kovalentnú väzbu;
    Z znamená NR5R6;
    R1 znamená vodík;
    R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej alkyl, ar(alkyl), alkylsulfonyl,-SCh-alkyl, amido. amidino, alebo
    345
    II kde
    Ar znamená aromatickú alebo heteroaromatickú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenyl, tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl a pyridyl;
    R8 a R9 každý znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, karboxy, fenyl, naftyl, alkyl, pyridyl, oxazolyl, furyl, cykloalkyl a amino, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkyl, halogenalkyl, alkaryl, heteroaryl, fenyl, naftyl, alkoxy, aryloxy, hydroxy, amino, nitro, tiofényl, benzotiofényl, fluórenyl, 3,4-etyléndioxy, 3,4-metyléndioxy, 3,4-propyléndioxy, arylsulfónamido, alkylsulfónamido a aryloxy, pričom každá z uvedených 1 až 3 substitučných skupín môže byť ďalej prípadne substituovaná jednou alebo viac skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej alkoxy, halogénalkyl, halogén, alkyl, amino, acetyl, hydroxy, dialkylamino, dialkylaminoacyl, monoalkylaminoacyI,-SO2-heteroaryi, -SO2-aryl, alebo aryl;
    R3 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej -SO2-alkyI, trifluórmetyl, S(O)-alkyl, vodík, alkoxy, alkyltio, alkyl, aralkyltio; a
    R4, R5, R6 znamenajú vodík.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde Ar znamená tiazolylovú skupinu a najmenej jeden z R17 a R18 znamená fenylovú skupinu.
    346
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 11 alebo 12, kde uvedená tiazolylová skupina znamená tiazol-2-yl.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde R2 znamená 4-fenyltiazol-2-ylovú skupinu kde uvedená fenylová skupina je prípadne ďalej substituovaná.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 11 alebo 12, kde uvedená tiazolylová skupina znamená tiazol-4-yl.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde R2 znamená 2-aminotiazol-4-ylovú skupinu.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 11, kde uvedená oxazolylová skupina znamená oxazol-2-yl.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 11, kde uvedená oxazolylová skupina znamená oxazol-4-yl.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R3 metyltioskupinu.
  20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
    347 alebo jej solvát, hydrát alebo farmaceutický prijateľná soľ, kde
    X znamená síru;
    Y znamená kovalentnú väzbu;
    Z znamená NR5R6;
    R1 znamená vodík;
    R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (II)
    II kde
    Ar znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenyl, tiazolyl alebo oxazoR a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cô-ioaryl, prípadne substituovanú 1 až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej chlór, hydroxy, C|.4alkyl, C|.4alkoxy, fenyl, 3.4-etyléndioxy, 3,4-metyléndioxy, a 3,4-propyléndioxy;
    R3 znamená metyltioskupinu; a
    R4, R5. R6 znamenajú vodík.
    348
    I
  21. 21. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej solvát, hydrát alebo farmaceutický prijateľná soľ, kde
    X znamená síru;
    Y znamená kovalentnú väzbu;
    R1 znamená vodík;
    R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (II) kde
    Ar znamená tiazolylovú skupinu;
    R8 a R9 každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cô-ioaryl substituovaný sulfónamidovou skupinou;
    R3 znamená metyltioskupinu; a
    R4, R5, R6 znamenajú vodík.
    349
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde uvedená sulfónamidová skupina je skupina zo skupiny zahrnujúcej Có-ioarylsulfónamid, alkylsulfónamid, alkoxysulfónamid a heteroarylsulfónamid.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 22, kde uvedená sulfónamidová skupina znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej 4-metylfenylsulfónamid, metylsulfónamid, fenylsulfónamid, trifluórmetylsulfónamid, 4-fluórfenylsulfónamid, 4-chlórfenylsulfónamid, 3-chlórfenylsulfónamid, 4metoxysulfónamid, 2,4-difluórfenylsulfónamid, 2-(tiofén)sulfónamid, 2(5-chlórtiofén)sulfónamid, butylsulfónamid, a izopropylsulfónamid.
  24. 24. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
    NR* alebo jej solvát, hydrát alebo farmaceutický prijateľná soľ, kde
    X znamená síru;
    Y znamená kovalentnú väzbu;
    Z znamená NRSR6;
    R1 znamená vodík;
    R2 znamená skupinu všeobecného vzorca (II)
    350
    ΛΪ kde
    Ar znamená tiazolylovú skupinu;
    R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cô.joaryl, prípadne substituovanú skupinou nezávisle zvolenú zo skupiny -CH2C(O)-alkoxy, -OCH2C(O)-amino, -OCH2C(O)-NH-alkyl a -OCH2C(O)-N(alkyl)2;
    R3 znamená metyltioskupinu; a
    R4, R5, R6 znamenajú vodík.
  25. 25. Zlúčenina všeobecného vzorca (III):
    NHj alebo jej soľ. kde
    A znamená metyltioskupinu alebo metylovú skupinu;
    351
    G' znamená -O-,-S-,-NH-, alebo kovalentnú väzbu;
    n znamená celé číslo 1 až 10;
    m znamená celé číslo 0 až 1; a
    R' a R” každý znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl, alebo R' a R spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3 až 8 členný heterocyklický kruh prípadne obsahujúci d'alší atóm O, N alebo S.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 25, v ktorej uvedený 3 - 8členný heterocyklický kruh obsahuje ďalší atóm N, a tento d'alší atóm dusíku je prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci.4alkyl, Cô-ioaryl, C6-ioar(C[.4)alkyl, Ci-ealkoxy, alkoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl.
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 25, v ktorej uvedený 3 - 8členný heterocyklický kruh znamená kruh zo skupiny zahrnujúcej piperazinyl, pyrolidinyl, piperidínyl alebo morfolinyl, ktorý je prípadne ďalej substituovaný 1 až 4 substitučnými skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, tioacylamino, aminotiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, monoalkylaminotiokarbonyl, dialkylaminotiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, alkyltio a aryltio.
    352
  28. 28. Zlúčenina podľa nároku 11, v ktorej
    Ar znamená tiazolylovú skupinu; a jeden z R8 a R9 znamená vodík, a druhý z R8 a R9 znamená aminoskupinu, kde uvedená aminoskupina je prípadne substituovaná halogénom, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, tioacylamino, aminotiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, monoalkylaminotiokarbonyl, dialkylaminotiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, alkyltio a aryltio.
  29. 29. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV):
    R’ kde
    A znamená metyltioskupinu alebo metylovú skupinu; a
    353
    R'” znamená vodík, C6-i4aryl, Ci-ealkyl, alkoxy(C6-i4)aryl, amino(C6.i4)aryl, monoalkylamino(C6-i4)aryl, dialkylamino(C6-i4)aryl, C6-ioar(Ci.6)alkyl, C|.6alk(C6-i4)aryl, amino(Ci-6)alkyl, mono(Ci.6)alkylamino(C].6)alkyl, dialkylamino(Ci-6)alkyl, hydroxy(C6.i4)aryl, hydroxy(Ci-6)alkyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná 1 - 4 substitučnými skupinami, ktoré neznamenajú vodík, zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, formylamino, acylamino, aminoacyl, mono- alebo dialkylaminokarbonyl, tiokarbonylamino, tioacylamino, aminotiokarbonyl, alkoxy, aryloxy, aminokarbonyloxy, mono- alebo di(Ci-6)alkylaminokarbonyloxy, mono- alebo diarylaminokarbonyloxy, mono- alebo diaralkylaminokarbonyloxy, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, mono- alebo dialkylaminotiokarbonyl, aralkoxy, karboxy, karboxyalkyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nitro, kyano, trifluórmetyl, alkyltio, a aryltio.
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahrnujúcej:
    4-{2-[(3-metoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{2-[(4-metoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(2-{[4-(dimetylamino)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{2-[(4-chIór-2-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{2-[(difenylmetyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    354
    5-metyl tio-4-{ 2-((3-fenylpropyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(2-[(2,4,5-trimetylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
    4-{2-[(2-fluórfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{2-[(3-chlór-2-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- (2-{[2-(metyletyl)fenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(2-([4-(fenylmetoxy)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín,
    4-{ 2-[(2-brómfenyl)amino]( 1,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{2-[(2,6-dichlórfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {2-[(2-bróm-4-metylfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyItiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-{2-[(2-morfolin-4-yletyl)amino](l ,3-tiazoI-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
    4- (2-((2,3-dichlórfenyl)amino](l,3-tiazoI-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(2-[(2-piperidyletyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín.
    355
    4-(2-{[(4-metylfenyl)metyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(2-{[4-(4-chlórfenoxy)fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- (2-{[4-fenoxyfenyl]amino}(l ,3-tiazol-4-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- mety ltio-4-(2-{[4-(fenylamino) fenyl] amino }(1,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(2-{[4-benzylfenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl)tiofén-2-karboxamidín,
    5-mety ltio-4-(2-{ [4-(piperidy Isulfonyl)fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-[2-(3-chinolylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-[2-(2-naftylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidín,
    4-[2-(2H-benzo[3,4-d]-l,3-dioxolan-5-ylamino)(l,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{2-[(7-brómfluoren-2-yl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {2-[(4-cyklohexylfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- mety ltio-4-(2-{ [4-(fenyldiazenyl)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio 4-(2-{[3-(hydroxymetyl)fenyl]amino}(l,3-tiazol-4-yl))-tiofén-2-karboxamidín,
    356
    4-(2-(( 3-((3-metylpiperidyl)metyl] fenyl }amino)(l,3-tiazol-4-yl)]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(2-[(3-hydroxyfenyl)amino](l,3-tiazol-4-yl)}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- (2-{(4-(karbamoylmetoxy) fenyl] amino} (1,3-tiazol-4-yl ))-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyl-4-{2-[(3,4,5-trimetoxyfenyl)amino](l ,3-tiazol-4-yl)}tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyl-4-{2-[(4-fenoxyfenyl)amino](lľ3-tiazol-4-yl) }tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyl-4-[2-(fenylamino)(l ,3-tiazol-4-yl)]tiofén-2-karboxamidín,
    4-(4-izoxazol-5-yl(l,3-tiazol-2-yl))-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
  31. 31. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahrnujúcej:
    4-[4-(4-chlórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-feny 1-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-(2,4-dichlórfenyl)tiazol-2-yI]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-metyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-(3-hydroxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-fenyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-(4-nitrofenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3,4-etyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyItiotiofén-2-karboxamidín;
    357
    4-[4-(3,4-propyléndioxyfeny l)tiazol-2-y 1 ]-5-metylti otio fén-2-karboxamidín;
    4-[4-(4-(naftalén-2-yl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, a
    4-izopropylsulfonyl-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    alebo jej hydrát, solvát alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  32. 32. Zlúčenina podľa nároku 11, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahrnujúcej:
    4-fenyI-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(4-chlórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(4-fenylfenyi)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3-metoxy fény l)tiazol-2-yl]-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3-hydroxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-fenyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(4-nitrofenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-(3,4-etyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2karboxamidín;
    4-[4-(4-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-(3,4-propyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-izopropylsulfonyl-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-metyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(2,4-dichlór fenyl) tiazol-2-y 1]-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín
    4-(2-naftyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    358
    4-[4-(4-chlór-3-metylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(5-metyl-4-fenyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(4-ch!ór-3-nitrofenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(5-fenyloxazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-5-metyltiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-5-mety l-tiazol-2-yl]-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3-fluór-5-trifluórmetylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3-brómfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3,4-metyléndioxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(4-metylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)tiazol-2-yl]-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(2-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-fenylimidazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(2,4-dimetoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-benzyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3,4-dichlórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3-metylfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(3,5-di metoxy fény l)tiazol-2-y 1]-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidí n;
    359
    4-[4-(2-metyifenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-(2,5-dimetoxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4,5-difenyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(2-fenyl)tiazol-4-yl-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(2-chlór-3-pyridyI)tiazol-2-yi]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(fenoxymetyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-cyklohexyltiazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(4-chlórfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(2-hydroxyfenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-(3-trifluórmetoxy fenyl)tiazol-2-y l]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(2-chlór-4-pyridyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(5-fenyl-2-pyridyl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(2-chlórfenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(3-metoxyfenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2- karboxamidín;
    4-(2-(fenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(2-(2,5-dimetoxyfenylamino)tiazol-4-y 1]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(2-aminotiazol-4-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(4-chlór-2-metylfenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(4-dimetylaminofenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    360
    4-[2-(4-metoxyfenylamino)tiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[4-(4-hydroxy-3-metoxy fenyl)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-(3-hydroxy-4-metoxy fény l)tiazol-2-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(2-fluórfenylamino)tiazol-4-yI]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(2-(2,4,5-tri metyl fenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(3-chlór-2-metylfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(2-izopropylfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(4-benzy loxy fenyl )aminotiazol-4-y 1]-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(2-brómfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(2-(2,5-dichlór fény l)aminotiazol-4-yl]-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(2-bróm-4-metylfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2karboxamidín;
    4-[2-(2,3-dichlórfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(2-(3,4,5-tri metoxy fény l)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(2-piperidinyletyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    361
    4-[2-(4-metylfenyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-(4-fenyloxazol-2-yl)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín;
    4-[2-(difenylmetyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín; a
    4-[2-(3-fenylpropyl)aminotiazol-4-yl]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, alebo jej solvát, hydrát alebo farmaceutický prijateľná soľ,
  33. 33. Spôsob liečby choroby zo skupiny zahrnujúcej benígnu hypertrofiu prostaty, karcinóm prostaty, metastázy tumoru, restenózu a psoriázu, vyznačujúci sa tým, že pacientovi ktorého je potrebné liečiť sa podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
    alebo jej solvátu, hydrátu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli;
    kde
    X znamená O, S alebo NR7;
    R7 znamená vodík, alkyl, aralkyl, hydroxy(C3.4)alkyl, alkoxy(C3.4)alkyl;
    Y znamená priamu kovalentnú väzbu, CH2 alebo NH;
    Z znamená NR5R6 ;
    R1 znamená vodík, amino. hydroxy, halogén, kyano, C|-4alkyl, -CH2R, kde R znamená hydroxyamino alebo Cj.3aIk0.xy skupinu;
    362
    2 3
    R a R každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej:
    i. vodík;
    ii. halogén;
    iii. hydroxy;
    iv. nitro;
    v. kyano;
    vi. amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, alkarylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, formylamino, acylamino, H(S)CNH-, alebo tioacylamino;
    vii. aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, acyl, arylaminokarbonyl, alebo aminoacyl;
    viii. aminotiokarbonyl, monoalkylaminotiokarbonyl, dialkylaminotiokarbonyl, tioacyl alebo aminotioacyl;
    ix. aminokarbonylamino, monoalkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, monoarylaminokarbonylamino, diarylaminokarbonylamino, monoaralkylaminokarbonylamino alebo diaralkylaminokarbonylamino;
    x. aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, diaralkylaminokarbonyloxy;
    xi. aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, monoarylaminosulfonyl, diarylaminosulfonyl, alebo monoaralkylaminosulfonyl, alebo diaralkylaminosulfonyl;
    363 xii. alkoxy, alebo alkyltio, kde alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny alebo alkyltioskupiny môže byť prípadne substituovaná;
    xiii. aralkoxy, aryloxy, aralkyltio alebo aryltio, kde arylová časť uvedenej aralkoxy-, aryloxy-, aralkyltio- alebo aryltio-skupiny môže byť prípadne substituovaná;
    xiv. alkylsulfonyl, kde alkylová časť môže byť prípadne substituovaná;
    xv. aralkylsulfonyl alebo arylsulfonyl, kde arylová časť každej z uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná;
    xvi. alkenyl alebo alkinyl;
    xvii. prípadne substituovaný aryl;
    xviii. prípadne substituovaný alkyl;
    xix. prípadne substituovaný aralkyl;
    xx. prípadne substituovaný heterocyklus; alebo xxi. prípadne substituovaný cykloalkyl; a
    R4, Rs a R6 každý nezávisle znamená vodík, C|.4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylamino(C2-io)alkyl, dialkylamino(C2.io)alkyl, karboxyalkyl, kyano, amino, alkoxy, alebo hydroxy.
  34. 34. Spôsob liečby podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že uvedené účinné množstvo je v rozmedzí medzi asi 0,01 až asi 50 miligramy na kilogram a deň.
    364
  35. 35. Spôsob liečby podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že uvedené účinné množstvo je v rozmedzí medzi asi 0,1 až asi 20 miligramami na kilogram a deň.
  36. 36. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo nároku 11, alebo jej farmaceutický prijateľný ester, soľ alebo éter, a farmaceutický prijateľný nosič.
  37. 37. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 36, vyznačujúca sa tým, že obsah uvedenej zlúčeniny v kompozícii je medzi 0,01 až 100 mg.
  38. 38. Spôsob inhibície proteázy zvolenej zo skupiny zahrnujúcej leukocytovú neutrofilnú elastázu, chymotrypsín, trypsín, pankreatickú elastázu, katepsín G, trombín, urokinázu, faktor Xa, plazmín, termolyzín, C-l esterázu, C-3 konvertázu, akrozín, trombín, kalikreíny a pepsín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uvedenie uvedenej proteázy do styku so zlúčeninou podľa nároku 1 alebo nároku 11.
  39. 39. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že uvedená proteáza je trypsín, chymotrypsín, plazmín alebo urokináza.
  40. 40. Spôsob liečby syndrómu dychácich ťažkostí dospelých, hojenia rán, reumy, reumatoidnej artritídy, reperfúzneho poškodenia, aterosklerózy, restenózy, neoplazie, metastáz, emfyzému, Alzheimerovej choroby, pankreatitídy, benígnej hypertrofie prostaty, karcinómu prostaty, psoriázy alebo Parkinsonovej choroby, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorého je potrebné liečiť, sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo nároku 11.
    365
  41. 41. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 36, vyznačujúca sa tým, že je vhodná na parenterálne, orálne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, transdermálne, bukálne alebo očné podanie.
  42. 42. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej solvátu, hydrátu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
    kde
    X znamená kyslík, síru alebo NR7;
    R7 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, aralkyl, hydroxy(C2-4)alkyl, alebo alkoxy(C2-4)alkyl;
    Y znamená priamu kovalentnú väzbu, CH2 alebo NH;
    R1 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, amino, hydroxy, halogén, kyano, C|-4alkyl, a -CH2R, kde R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej hydroxyamino alebo C|.3alkoxy;
    R2 a R3 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej:
    i. vodík;
    ii. halogén;
    366 iii. hydroxy;
    iv. nitro;
    v. kyano;
    vi. amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, alkarylamino, alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, formylamino, acylamino, H(S)CNH-, alebo tioacylamino;
    vii. aminokarbonyl, monoalkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, acyl, arylaminokarbonyl, alebo aminoacyl;
    viii. aminotiokarbonyl, monoalkylaminotiokarbonyl, dialkylaminotiokarbonyl, tioacyl alebo aminotioacyl;
    ix. aminokarbonylamino, monoalkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, monoarylaminokarbonylamino, diarylaminokarbonylamino, monoaralkylaminokarbonylamino alebo diaralkylaminokarbonylamino;
    x. aminokarbonyloxy, monoalkylaminokarbonyloxy, dialkylaminokarbonyloxy, monoarylaminokarbonyloxy, diarylaminokarbonyloxy, monoaralkylaminokarbonyloxy, alebo diaralkylaminokarbonyloxy;
    xi. aminosulfonyl, monoalkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, monoarylaminosulfonyl, diarylaminosulfonyl, alebo monoaralkylaminosulfonyl, alebo diaralkylaminosulfonyl;
    xii. alkoxy alebo alkyltio, kde alkylová časť uvedenej alkoxyskupiny alebo alkyltioskupiny môže byť prípadne substituovaná;
    367 xiii. aralkoxy, aryloxy, aralkyltio alebo aryltio, kde arylová časť uvedenej aralkoxy-, aryloxy-, aralkyltio- alebo aryltioskupiny môže byť prípadne substituovaná;
    xiv. alkylsulfonyl, kde alkylová časť môže byť prípadne substituovaná;
    xv. aralkylsulfonyl alebo arylsulfonyl, kde arylová časť každej z uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná;
    xvi. alkenyl alebo alkinyl;
    xvii. prípadne substituovaný aryl;
    xviii. prípadne substituovaný alkyl;
    xix. prípadne substituovaný aralkyl;
    xx. prípadne substituovaný heterocyklus; alebo xxi. prípadne substituovaný cykloalkyl; a
    R4, R5 a R6 každý nezávisle znamená vodík, Ci.4alkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylamino(C2-io)aíkyl, dialkylamino(C2-io)alkyl, karboxyalkyl, kyano, amino, alkoxy, hydroxy alebo hydrazino; vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahrnuje:
    a) prípravu zmesi uskutočnenú prídavkom Lewisovej kyseliny k suspenzii bezvodého chloridu amónneho v aprotickom rozpúšťadle v inertnej atmosfére pri teplote okolo 0 °C;
    b) miešanie zmesi za vyrovnania jej teploty na teplotu miestnosti a ďalšie jej miešanie až do v podstate úplného rozpustenia všetkých tuhých zložiek.
    c) prídavok zlúčeniny všeobecného vzorca (V) k uvedenej zmesi
    368 ii *?
    kde R -R , R , X a Y majú vyššie uvedený význam; a t>
    R znamená alkyl a aryl;
    d) zahrievanie uvedenej zmesi pri teplote spätného toku po vopred stanovenú dobu s následným vychladnutím uvedenej zmesi na teplotu miestnosti.
  43. 43. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že uvedená Lewisova kyselina je trimetylalumínium alebo trietylalumínium.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že uvedené aprotické rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej toluén, benzén, xylén alebo mesitylén.
  45. 45. Farmaceutická kompozícia vhodná na orálne podanie podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že obsah uvedenej zlúčeniny v kompozícii je v rozmedzí 25 mg až 100 mg.
  46. 46. Farmaceutická kompozícia vhodná na parenterálne podanie podľa nároku
    41, vyznačujúca sa tým, že obsah uvedenej zlúčeniny v kompozícii je v rozmedzí 0,5 mg až 10 mg.
    369
  47. 47. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X znamená síru.
  48. 48. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y znamená kovalentnú väzbu.
  49. 49. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená vodík.
  50. 50. Zlúčenina podľa nároku 1, kde každý substituent R4, R5 a R6 znamená vodík.
  51. 51. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 znamená metyltioskupinu alebo metylskupinu.
  52. 52. Zlúčenina podľa nároku 1, kde arylová časť R2 je prípadne substituovaná 1 až 4 skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci^alkyl, Ci_6alkoxy, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, Cô-ioaryl, Cô-ioaryloxy, Ce-ioarylmetoxy, C].6aminoalkyl, karboxy, 3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy,
    3.4- propyléndioxy, amino, mono(Ci.6)alkylamino, di(C|.6)alkylamino, mono(C6-io)arylamino, di(C6-io)arylamino, Ci.ealkyisulfonylamino, Ce-ioarylsulfonylamino, Ci.gacylamino, Ci.galkoxykarbonyl, Cj.6 alkanoylamino, C6-i4aroylamino, Ci.ôhydroxyalkyl, metylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienyl a tetrazol.
  53. 53. Zlúčenina podľa nároku 52, kde každá zo skupín zahrnujúcich C6-ioaryl, Cô-ioaryloxy, Cô-ioarylmetoxy je ďalej substituovaná jednou alebo dvoma skupinami zahrnujúcimi chlór, halogén, C|.6alkyl, Ci.6alkoxy, fenyl, hydroxy, nitro, trifluórmetyl, karboxy, 3,4-metyléndioxy, 3,4-etyléndioxy,
    3.4- propyléndioxy alebo amino.
    370
  54. 54. Zlúčenina podľa nároku 52, kde uvedená prípadná substitučná skupina, ktorou je tienyl, je ďalej substituovaná jednou alebo dvoma skupinami zo skupiny zahrnujúcej chlór, amino, metyl, metoxy alebo hydroxy.
  55. 55. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ci-ealkylsulfonylamino, C6-ioar(C].6)al kylsulfonylamino, C6-ioar(C2-6)al kenylsulfonylamino, Cô-ioarylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(Č6-ioar(Ci-6)alkylsulfonyl)amino, di(C6-ioar(C2-6)alkenylsulfonyl)amino, di(C6-ioarylsulfonyl)amino alebo di(heteroarylsulfonyl)amino, kde každá z uvedených skupín obsahujúcich aryl alebo heteroaryi je prípadne na aromatickom kruhu substituovaná.
  56. 56. Zlúčenina podľa nároku 55, kde R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Cô-ioarylsulfonylamino, di(C6-ioarylsulfonyl)amino, C6-ioar(C].3)alkylsulfonylamino, di(C6-ioar(Ci.3)alkylsulfonyl)amino alebo tienylsulfonylamino, kde každá z uvedených zo skupín obsahujúcich aryl alebo tienyl je prípadne d'alej substituovaná.
  57. 57. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená bifenylsulfonylamino, bis(bifenylsulfonyl)amino, naftalén-2-ylsulfonylamino, di(naftalén2ylsulfonyl)amino, 6-brómnaftalén-2-ylsulfonylamino, di(6-brómnaftalen-2-yl-sulfonyl)amino, naftalén-1-ylsulfonylamino, di(naftalen-l-ylsulfonyl)amino, 2-metylfenyIsulfonylamino, di(2-metylfenylsulfonyl)amino, 3-metylfenylsulfonylamino, di(3-metylfenylsulfonyl)amino, 4-metylfenylsulfonylamino, di(4-metylfenylsulfonyl)amino, benzylsulfonylamino, 4-metoxyfenylsulfonylamino, di(4-metoxyfenylsulfonyl)amino, 4-jódfenylsulfonylamino, di (4-jódfenylsulfonyl)amino, 3,4-dimetoxyfenylsulfonylamino, bis(3,4-dimetoxy-fenylsulfonyl)amino, 2-chlórfenyl
    371 sulfonylamino, di(2-chlórfenylsulfonyl)amino, 3-chIórfenylsulfonylamino, di(3-chlórfenylsulfonyl)amino, 4-chlórfenylsulfonylamino, di(4-chlórfenylsulfonyl)amino, fenylsulfonylamino, di(fenylsulfonyl)amino, 4-rerc-butylfenylsuIfonylamino, di(4-ŕerc-butylfenylsulfonyl)amino, 2-fenyletenyl-sulfonylamino alebo 4-(fenylsulfonyl)tien-2-ylsulfonylamino.
  58. 58. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej amino, mono (Cj-ôJalkylamino, di(Ci-6)alkylamino, mono(C6-io)arylamino, di(C6-io)arylamino, mono(C].6)alkylmono(C6.io)arylamino, monoar(C].6)alkylamino, di(C6-io)ar(Ci.6)alkylamino, mono(C].6)alkylmono(C6-io)ar(C].6)alkylamino, monoheteroaryl amino, diheteroarylamino, mono(Ci-6)alkylmonoheteroarylamino, kde každá zo skupín obsahujúcich aryl alebo heteroaryl je prípadne substituovaná v aromatickom kruhu.
  59. 59. Zlúčenina podľa nároku 58, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej mono(C6-io) arylamino, mono(Ci-6)alkylmono(C6-io)arylamino, mono(C6-io)ar(Ci.3)alkylamino, mono(C).6)alkylmono(C6.io)ar(Ci-3)alkylamino, monoheteroarylamino alebo mono(C|.6)alkylmonoheteroarylamino.
  60. 60. Zlúčenina podľa nároku 59, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej l,3-tiazol-2-ylamino, imidazol-4-ylamino, chinolin-2-ylamino a chinolin-6-ylamino.
  61. 61. Zlúčenina podľa nároku 58, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej anilino, naftalen-2ylamino, naftalen-l-ylamino, 4-(bifenyl)tiazol-2-ylamino, 4-(fenyl)tiazol-2-ylamino, 4-fenyl-5-metyltiazol-2-ylamino, 4-hydroxy-4-trifluórmetyltiazol-2-ylamino. 3-fenylfenylamino, pyrimi
    372 din-2-ylamino, 4-izopropylfenylamino, 3-izopropylfenylamino, 4-fenylfenyl amino, 3-fluór-4-fenyIfenylamino, 3,4-mety léndioxyfenylamino, butylfenylamino, N-metyl-N-(2-metylfenyl)amino, 3-nitrofenylamino, 4-metoxyfenyIamino, 3-metoxyfenylamino, 2-metoxyfenylamino, 2-metylfenylamino, 3-metylfenylamino, 3,4-dimetylfenylamino, 3-chlórfenylamino, 4-chIórfenylamino, 4-(3-fluór-4-metylfenyl)amino, 4-(indan-5-yl)amino, benzylamino, indanylmetylamino, 2,3-dihydrobenzofuranylmetylamino, 2-fenylimidazol-5-ylamino, 3-hydroxybenzylamino, 3-fenoxyfenylamino, 4-fenoxyfenylamino, 3-benzyloxyfenylamino, 4-benzyloxyfenylamino, chinolin-6-ylamino, chinolin-3-ylamino, 4-(fenylamino)fenylamino, 4-(4-etylfenyl)fenylamino, 4-(dimetylamino)fenylamino, 4-cyklohexylfenylamino, 4-(9-etylkarbazol-3-yl)amino, 4-(/erc-butyl)fenylamino a 4-metyltiofenylamino.
    •y #
  62. 62. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej alkanoylamino, alkenoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, alebo heteroarylalkanoylamino, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná na aromatickom kruhu.
  63. 63. Zlúčenina podľa nároku 62, kde R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej (Cé-iojarylkarbonylamino, C6-ioar(Ci.3)alkyl-karbonylamino, C6-ioar(C2-3)alkenylkarbonylamino, C6-ioaryloxy(Cj.3)alkylkarbonylamino, C3.gcykloalkylkarbonylamino, Ci-ealkylkarbonylamino a heteroarylkarbonylamino.
  64. 64. Zlúčenina podľa nároku 63, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej furanylkarbonylamino a chinolinylkarbonylamino.
    373
  65. 65. Zlúčenina podľa nároku 63, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej 3-hydroxyfenylkarbonylamino, 2-fenyIetenylkarbonylamino, fenylkarbonylamino, cyklohexylkarbonylamino, 4-metyl-3-nitrofenylkarbonylamino, furan-2-ylkarbonylamino, /erc-butylkarbonylamino, 5-(3,5-dichlórfenoxy)furan-2-ylkarbonylamino, naftalen-l-ylkarbonylamino, chinolin-2-ylkarbonylamino, 4-etoxyfenylkarbonylamino, fenoxymetylkarbonylamino a 3-metylfenylkarbonylamino.
  66. 66. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ce-ioaryloxy, C6-ioar(Ci.6)alkoxy, C6-ioarylsulfonyl, C6-ioar(C].6)alkylsulfonyl a C6-ioar(C2-6)alkenylsulfonyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná v aromatickom kruhu.
  67. 67. Zlúčenina podľa nároku 66, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ce-ioaryloxy a Cé-ioarylsulfonyl.
  68. 68. Zlúčenina podľa nároku 67, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenoxy, naftyloxy, fenylsulfonyl a naftylsulfonyl.
  69. 69. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahrnujúcej:
    5-metyltio-4-(6-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-[(3-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(3-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(pyrimidin-2-ylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    374 metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylát, metyl-4-[(aminotioxometyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát, 5-metyltio-4-[(4-fenyl(l,3-tiazol-2-yl))amino]tiofén-2-karboxamidín, 5-metyltio-4-{[4-(4-fenylfenyl)( 1,3-tiazol-2-yl)]amino}tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(5-metyl-4-fenyl(l ,3-tiazol-2-yl))amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {[4-hydroxy-4-(trifluórmety 1)(1,3-tiazolin-2-yl)] amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(2-naftylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(4-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {[3-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-[(3-nitrofenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-{[4-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(3,4-dimetylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-[(4-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-fluór-4-fenylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(2H-benzo[d] 1,3-dioxolen-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-[benzylamino]tiofén-2-karboxamidín,
    375
    4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- (2,3-dihydrobenzo [b]furan-5-ylamino)-5-mety ltiotiofén-2-kar- boxamidín,
    5- metyltio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-[(2-chinolylmetyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4- {[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(fenylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(4-chlórfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, metyl-4-[(4-metyl-3-nitrofenyI)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát,
    4-(2-furylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(2,2-dimetylpropanoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
    4- {[5-(3,5-dichlórfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(naftylkarbonylamino)-tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(2-chinolylkarbonyl-amino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-metoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[2-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)acetyIamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(4-etoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(2-fenoxyacetylamino)-tiofén-2-karboxamidín,
    376
    4- [(3-metylfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-{ [3-(fenylmetoxy)fenyl]amino}tiofén-2-karboxamidín, 5-metyltio-4-[(3-fenoxy fenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín, 5-metyltio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín, 4-[(2-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, 4-[(2-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, 4-[(3-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- (metylfenylamino)-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyl-4-(fenyIamino)tiofén-2-karboxamidín, 4-{[4-(dimetylamino)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(4-etylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyl tio-4-{[4-( fény Imetoxy) fenyl] amino }tiofén-2-karboxamidí n, 5-metyltio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino}tiofén-2-karboxamidín, 4-[(4-metoxyfenyl) amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, 4-[(3-fluór-4-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, 4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(9-etylkarbazol-3-yl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-{[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}tiofén-2-karboxamidín,
    4- {bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-[(2-naftylsulfonyl)-amino]tiofén-2-karboxamidín, 4-[bis(2-naftylsulfonyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    377
    4-{ [(6-bróm(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {bis[(6-bróm(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2karboxamidín,
    5- metyltio-4-[(naftylsulfonyl)-amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-[bis(naftylsulfonyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{ [(2-metylfenyl)sulfonyl] amino }-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(bis[(2-metyl fenyl )sutfonyl] amino}-5-mety ltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{ [(3-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{bís[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {bis[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-{ [benzylsulfonyl]amino}-tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-fenoxytiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxamidín, alebo jej soľ, solvát, hydrát alebo proliečivo.
  70. 70. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
    NR alebo jej solvát, hydrát alebo farmaceutický prijateľná soľ. kde:
    378
    X znamená kyslík alebo síru;
    Y znamená kovalentnú väzbu alebo -NH-.
    Z znamená NR5R6;
    R1 znamená vodík, aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo halogén;
    R2 znamená alkylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, aralkenylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, di(aralkylsulfonyl)amino, di(aralkenylsulfonyl)amino, di(arylsulfonyl)amino, alebo di(heteroarylsulfonyl)amino, kde každá aryl alebo heteroaryl obsahujúca skupina môže byť prípadne substituovaná na aromatickom kruhu; alebo amino, monoalkylamino, dialkylamino, monoarylamino, diarylamino, monoalkylmonoarylamino, monoaralkylamino, diaralkylamino, monoalkylmonoaralkylamino, monoheterocyklylamino, diheterocyklylamino, monoalkylmonoheterocyklylamino, kde každá aryl alebo heterocyklus obsahujúca skupina je prípadne substituovaná na aromatickom kruhu; alebo alkanoylamino, alkenoylamino, alkinoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, aralkenoylamino, heteroaroylamino, heteroarylalkanoylamino, kde každá z uvedených skupín môže byť prípadne substituovaná na aromatickom kruhu; alebo alkoxy, alkyltio, aryloxy, aralkoxy, aryltio, aralkyltio, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, aralkenylsulfonyl, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná; alebo alkoxykarbonylamino, aralkoxykarbonylamino, aryloxykarbonylamino, kde každá aryl obsahujúca skupina je prípadne na aromatickom kruhu substituovaná; alebo formylamino, H(S)CNH-, alebo tioacylamino;
    •J
    R znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci.ealkyl, Cj.galkyl prípadne substituovaný OH, NH2, COOH, aminokarbonylovú skupinou alebo C|.4alkoxy.
    379
  71. 71. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 70 alebo jej farmaceutický prijateľný ester, soľ alebo éter, a farmaceutický prijateľný nosič.
  72. 72. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 71, vyznačujúca sa tým, že obsah uvedenej zlúčeniny v kompozícii je v rozmedzí 0,01 až 100 mg.
  73. 73. Spôsob inhibície proteázy zvolenej zo skupiny zahrnujúcej leukocytovú neutrofilnú elastázu, chymotrypsín, trypsín, pankreatickú elastázu, katepsín G, trombín, urokinázu, faktor Xa, plazmín, termolyzín, C-l esterázu, C-3 konvertázu, akrozín, trombín, kalikreíny a pepsín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uvedenie uvedenej proteázy do styku so zlúčeninou podľa nároku 70.
  74. 74. Spôsob podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že uvedená proteáza je trypsín, chymotrypsín, plazmín alebo urokináza.
  75. 75. Spôsob liečby syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, hojenia rán, reumy, reumatoidnej artritídy, reperfúzneho poškodenia, aterosklerózy, restenózy, neoplazie, metastáz, emfyzému, Alzheimerovej choroby, pankreatitídy, benígnej hypertrofie prostaty, karcinómu prostaty, psoriázy alebo Parkinsonovej choroby, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorého je potrebné liečiť sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 70.
  76. 76. Zlúčenina podľa nároku 70, ktorou je zlúčenina zo skupiny zahrnujúcej:
    5-metyltio-4-(6-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    380
    5-metyltio-4-[(3-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(3-chinolylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(pyrimidin-2-ylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    4- [(4-cyklohexylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, metyl-4-amino-5-metyltiotiofén-2-karboxylát, metyl-4-[(aminotioxometyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxylát,
    5- metyItio-4-[(4-fenyl(l,3-tiazol-2-yl))amino]tiofén-2-karboxamidín,
    5-mety ltio-4-{[4-(4-fenyl fény 1)(1,3-tiazo l-2-yl)]amino }tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(5-metyl-4-fenyl(l ,3-tiazol-2-yl))amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {[4-hydroxy-4-(trifluórmetyI)(l,3-tiazolin-2-yl)]amino)-5-metyl- tiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(2-naftylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(4-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- { [3-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-[(3-nitrofenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-{[4-(metyletyl)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(3,4-dimetylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-[(4-fenylfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-fluór-4-fenylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    381
    4-(2H-benzo[d] l,3-dioxolen-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(4-butylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-[benzylamino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- (2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-kar- boxamidín,
    5- metyltio-4-[(2-fenylimidazol-4-yl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-[(2-chinolylmetyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4- { [(3-hydroxy fény l)metyl] amino}-5-metyl tiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(fenylkarbonylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-((2E)-3-fenylprop-2-enoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(4-chlórfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(cyklohexylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín, metyl-4-[(4-metyl-3-nitrofenyl)karbonylamino]-5-mety ltiotiofén-2-karboxylát,
    4-(2-furylkarbonylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(2,2-dimetylpropanoylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín
    4- {[5-(3,5-dichlórfenoxy)(2-furyl)]karbonylamino}-5-metyltiotiofén-2-
    -karboxamidín,
    5- metyltio-4-(naftylkarbonylamino)-tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(2-chinolylkarbonyl-amino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-metoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    382
    4-[2-(2-hydroxy-5-metoxyfenyl)acetylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(4-etoxyfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-(2-fenoxyacetylamino)-tiofén-2-karboxamidín,
    4- [(3-metylfenyl)karbonylamino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-{[3-(fenylmetoxy)fenyl]amino}tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-[(3-fenoxyfenyI)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-[(4-fenoxyfenyl)amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(2-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(2-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-chlórfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- (metylfenylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyl-4-(fenylamino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-{[4-(dimetylamino)fenyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(4-etylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-{[4-(fenylmetoxy)fenyl]amino}tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-{[4-(fenylamino)fenyl]amino)tiofén-2-karboxamidín,
    4-[(4-metoxyfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-[(3-fluór-4-metylfenyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-(indan-5-ylamino)-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- [(9-etylkarbazol-3-yl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4- {[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}tiofén-2-karboxamidín,
    383
    4- {bis[(4-fenylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- metyltio-4-[(2-naftylsulfonyl)-amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-[bis(2-naftylsulfonyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{[(6-bróm(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {bis[(6-bróm(2-naftyl))sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-kar- boxamidín,
    5- metyltio-4-[(naftylsulfonyl)-amino]tiofén-2-karboxamidín,
    4-[bis(naftylsulfonyl)amino]-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{bis[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{[(3-metylfenyl)suIfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{bis[(3-metylfenyl)sulfonyl]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4-{[(4-metylfenyl)sulfbnyI]amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    4- {bis[(4-metylfenyl)sulfonyl] amino}-5-metyltiotiofén-2-karboxamidín,
    5- mety ltio-4-{ [benzyl sulfonyl] amino }-tiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-fenoxytiofén-2-karboxamidín,
    5-metyltio-4-(fenylsulfonyl)tiofén-2-karboxamidín, alebo jej soli alebo proliečiva.
SK1142-2001A 1999-02-09 1999-08-11 Heteroarylamidíny, metylamidíny a guanidíny ako inhibítory proteázy SK11422001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24706299A 1999-02-09 1999-02-09
PCT/US1999/018065 WO2000047578A1 (en) 1999-02-09 1999-08-11 Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11422001A3 true SK11422001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=22933398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1142-2001A SK11422001A3 (sk) 1999-02-09 1999-08-11 Heteroarylamidíny, metylamidíny a guanidíny ako inhibítory proteázy

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1150979A1 (sk)
JP (1) JP2002536446A (sk)
KR (1) KR20010098982A (sk)
CN (1) CN1337961A (sk)
AU (1) AU5671799A (sk)
BG (1) BG105866A (sk)
BR (1) BR9917036A (sk)
CA (1) CA2362390A1 (sk)
CZ (1) CZ20012858A3 (sk)
EA (1) EA200100882A1 (sk)
HU (1) HUP0201475A2 (sk)
IL (1) IL144560A0 (sk)
MX (1) MXPA01008084A (sk)
NO (1) NO324887B1 (sk)
NZ (1) NZ513701A (sk)
PL (1) PL351767A1 (sk)
SK (1) SK11422001A3 (sk)
WO (1) WO2000047578A1 (sk)
ZA (1) ZA200106849B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000047194A2 (en) * 1999-02-09 2000-08-17 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING C1s-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS, AND COMPOUNDS AND COMPOSITIONS THEREFOR
BR0311419A (pt) * 2002-05-28 2005-04-05 Dimensional Pharm Inc Amidinas de tiofeno suas composições e métodos de tratamento de doenças e condições mediadas por complemento
AU2003302238A1 (en) 2002-12-03 2004-06-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7482376B2 (en) * 2003-07-03 2009-01-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Conjugated complement cascade inhibitors
JP2007523868A (ja) * 2003-07-10 2007-08-23 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ウイルス複製の阻害薬として有用な置換アリールチオウレア誘導体類
CA2555959A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Molecular Insight Pharmaceuticals Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes, and methods of use thereof
US8841305B2 (en) 2008-10-09 2014-09-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of the human pyruvate kinase M2 receptor
WO2011005660A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Valocor Therapeutics, Inc. Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
EP2563761A1 (en) 2010-04-29 2013-03-06 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
US8691184B2 (en) * 2011-01-25 2014-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and therapeutic methods using the same
AR086744A1 (es) * 2011-06-28 2014-01-22 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
EP2606726A1 (de) * 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
EP3495359A1 (en) 2013-02-04 2019-06-12 Janssen Pharmaceutica NV Flap modulators
BR112020019804A2 (pt) * 2018-03-30 2021-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Composto heterocíclico e composição de controle de peste artrópode contendo o mesmo
CN109020837A (zh) * 2018-07-27 2018-12-18 广东省石油与精细化工研究院 一种2-取代苯基-乙脒盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
US4424367A (en) * 1982-08-19 1984-01-03 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 5-(4-Aminophenyl)-2-thiophenecarboximidamide hydrochloride hemihydrate
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
DE3427865A1 (de) * 1984-07-27 1986-02-06 Torii & Co., Tokio/Tokyo Amidinoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
CA2170735A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 Foe S. Tjoeng Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
TW414795B (en) * 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
EP1051431A1 (de) * 1998-01-26 2000-11-15 Basf Aktiengesellschaft Thrombininhibitoren
EP1049673A1 (de) * 1998-01-26 2000-11-08 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
ATE223408T1 (de) * 1998-02-09 2002-09-15 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl-amidinen,-methylamidinen und - guanidinen als protease inhibitoren, insbesondere als urokinase inhibitoren
EP1068190A1 (en) * 1998-03-31 2001-01-17 Warner-Lambert Company Llc Quinoxalinones as serine protease inhibitors such as factor xa and thrombin
KR20010042296A (ko) * 1998-03-31 2001-05-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 세린 프로테아제 억제제로서의 벤즈옥사지논/벤조티아지논
CA2312953A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Quinolones as serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR9917036A (pt) 2002-07-30
NO324887B1 (no) 2007-12-27
WO2000047578A1 (en) 2000-08-17
MXPA01008084A (es) 2004-09-10
AU5671799A (en) 2000-08-29
EA200100882A1 (ru) 2002-04-25
JP2002536446A (ja) 2002-10-29
CZ20012858A3 (cs) 2002-05-15
ZA200106849B (en) 2002-11-20
KR20010098982A (ko) 2001-11-08
NO20013853L (no) 2001-10-09
EP1150979A1 (en) 2001-11-07
CA2362390A1 (en) 2000-08-17
NZ513701A (en) 2001-09-28
CN1337961A (zh) 2002-02-27
IL144560A0 (en) 2002-05-23
NO20013853D0 (no) 2001-08-07
HUP0201475A2 (hu) 2003-10-28
BG105866A (en) 2002-06-28
PL351767A1 (en) 2003-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6403633B2 (en) Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, and use thereof as protease inhibitors
EP1054886B1 (en) Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6492403B1 (en) Methods of treating C1s-mediated diseases and conditions and compositions thereof
JP4966866B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのチアゾール−４−カルボキサミド誘導体
SK11422001A3 (sk) Heteroarylamidíny, metylamidíny a guanidíny ako inhibítory proteázy
AU2005230867A1 (en) Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof
AU2005221134A1 (en) Inhibitors of histone deacetylase
JP2002502852A5 (sk)
JP2002536446A5 (sk)
CA2859024C (en) Benzisothiazol-3(1h)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators
US9603834B2 (en) 1,2- bis-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators