PT773932E - Derivados da benzenossulfonamida usados como antagonistas da bradiquinina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DA BENZENOSSULFONAMIDA USADOS COMO ANTAGONISTAS DA BRADIQUININA"

Campo do Invento O presente invento relaciona-se com novos compostos de benzenossulfonamida, seu processo de preparação e sua utilização em terapêutica

Estes novos compostos apresentam nomeadamente uma acção antagonista em relação à bradiquinina e são úteis em terapêutica, particularmente para o tratamento da dor e da inflamação, e nomeadamente no tratamento da asma e das rinites alérgicas. Técnica anterior É sabido que uma das possibilidades de tratamento de certas patologias com carácter doloroso e/ou inflamatório (tais como a asma, a rinite, o choque séptico, a dor de dentes, etc...) consiste em antagonizar a acção de certas hormonas tais como a bradiquinina ou a calidina. Com efeito estas hormonas peptídicas encontram-se implicadas num grande número de processos fisiológicos dos quais alguns estão intimamente ligados a essas patologias.

Embora actualmente nenhum produto possuindo esse modo de acção esteja ainda comercializado, foram empreendidos numerosos estudos para criar compostos susceptíveis de ser antagonistas de receptores da bradiquinina. A -2- bradiquinina é uma hormona peptidica constituída por 9 aminoácidos (Arg-Pro-Pro-Gli-Fe-Ser-Pro-Fe-Arg) e a calidina é uma hormona peptidica (Lis-Arg-Pro-Pro-Gli-Fe-Ser-Pro-Fe-Arg) que comporta um aminoácido suplemetar (Lis) em relação à bradiquinina. É sabido que estudos anteriores permitiram obter peptideos que reagem com os receptores da bradiquinina : alguns como Bradycor (CP.0127 da sociedade Cortech), o Icatibant (HOE 140 da sociedade Hoechst) ["Bradycor" e "Icatibant" são denominações comuns internacionais (DCI)] ou ainda o NPC 17761 (da sociedade Seios-Nova) apresentam uma acção inibidora da fixação da bradiquinina sobre o receptor B2 da bradiquinina. Mais recentemente, os compostos não peptidicos foram propostos como antagonistas da bradiquinina em relação à fixação sobre o receptor B2 da bradiquinina, nomeadamente em US-A-5 212 182, EP-A-0596406 e EP-A-0622361. É sabido ainda que certos compostos de estrutura afim aos descritos nos dois pedidos de patente anteriormente referidos foram já descritos, nomeadamente em DE-A-3617183 e em EP-A-0261539, em relação às suas eventuais propriedades antitrombóticas.

Finalidade do invento

Existe uma necessidade de atenuar ou de suprimir no mamífero e sobretudo no ser humano as dores e as inflamações. A fim de satisfazer esta necessidade, pesquisou-se uma nova solução técnica que fosse eficaz no tratamento das algias fosse qual fosse a sua origem, nomeadamente as ligadas a fenómenos inflamatórios, por um lado, e no tratamento das inflamações, por outro lado.

De acordo com o invento, é proposto fornecer uma nova solução técnica, que realiza uma fixação competitiva ao nível do receptor B2 da bradiquinina entre (i) a bradiquinina e as hormonas afins ou análogas, e (ii) uma substância antagonista, e que recorre a compostos de benzenossulfonamida estruturalmente diferentes dos produtos conhecidos anteriormente citados e que limitam ou inibem de um modo substancial a fixação da bradiquinina e das hormonas análogas sobre o referido receptor B2 da bradiquinina.

Dc acordo com esta nova solução técnica é proposto fornecer, de acordo com um primeiro aspecto do invento, compostos de benzenossulfonamida como produtos industriais novos; de acordo com um segundo aspecto do invento, um processo de preparação desses compostos; e de acordo com um terceiro aspecto do invento, a utilização desses compostos nomeadamente em terapêutica como ingredientes activos antalgicos e/ou como anti-inflamatórios.

Objecto do invento

De acordo com a nova solução técnica do invento, é preconizado como produto industrial novo, um composto de benzenossulfonamida que é caracterizado pelo facto de ser escolhido de entre o conjunto constituído por: (i) os compostos da fórmula:

CH

(D em que X representa um átomo de halogénio; -4- R] e R2, idênticos ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo -A-B-R3, A representa uma cadeia alquileno em CrCi2, linear ou ramificada, B representa uma ligação simples, um grupo fenileno da estrutura em relação ao qual os substituintes A e R3 se encontram em posição orto, meta ou para, ou um grupo indolilo divalente da estrutura

R3 representa -H, -OH, -NR4R5 ou -COR$, Ré representa um grupo -OH, -OCH3, 'OC2H5 ou -NR4R5, R4 e R5, idênticos ou diferentes representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C4 de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, um grupo -(CH2)n-OH, um grupo -(CH2)„-N(CH3)2 ou um grupo -CO-CH3, n representa um número inteiro tendo como valor 2,3 ou 4; e, (ii) seus sais de adição.

As benzenossulfonamidas de acordo com o invento podem ser -5- preparadas de acordo com um método conhecido por si mesmo por aplicação de mecanismos de reacção clássicos. Contudo, o processo que é preconizado de acordo com o invento para a preparação dos compostos da benzenossulfonamida da fórmula I e dos seus sais de adição é caracterizado pelo facto de ele compreender a reacção de condensação da 8-hidroxi-2-metilquinoleína sob a forma fenato da fórmula:

(vm> em que Z é um átomo de metal alcalino, com uma toluenossulfonamida halogenada da fórmula:

so -NR R 2 X 1 (IX) em que Hal representa um átomo de halogénio, e X, Rj e R2 são definidos tal como foi acima indicado, estando protegidas as funções (nomeadamente álcool -OH, amina primária -NH2 e amina secundária -NH-) susceptíveis de estar contidas em Rj e/ou R2 e de intervir na reacção VIII + IX —»I.

Preconiza-se igualmente a utilização de uma substância escolhida de entre os compostos da fórmula I e seus sais de adição não tóxicos para a obtenção de um medicamento destinado a uma utilização em terapêutica em relação a patologias que implicam a bradiquinina ou seus análogos, em particular -6- em relaçEo a algias, e nomeadamente no tratamento ou na prevenção de patologias ligadas a estados inflamatórios ou dolorosos.

Descrição detalhada do invento

Na fórmula geral I dos compostos do invento, o átomo de halogénio representa o átomo de fluor, de cloro, de bromo ou de iodo, sendo o halogénio preferido o átomo de cloro.

Por grupo alquilo em C1-C4, entende-se os grupos metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo e 2-metilpropilo.

Por "sais de adição", entende-se os sais de adição de ácido obtidos por reacção de um composto da fórmula I com um ácido mineral ou um ácido orgânico. Os ácidos minerais preferidos para salificar um composto básico da fórmula I são os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfurico. Os ácidos orgânicos preferidos para salificar um composto básico da fórmula I são os ácidos metanosulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico e trifluoroacético.

Por comodidade, os compostos de benzenossulfonamida, que intervêm como agentes antagonistas, são mencionados de um modo indiferente como sendo antagonistas da bradiquinina ou antagonistas do receptor B2 da bradiquinina.

De entre os compostos da fórmula I de acordo com 0 invento, são preferidos do ponto de vista da actividade farmacológica os que pertencem ao conjunto constituído pelos compostos da fórmula:

Cl

em que o grupo amida se pode situar em posição orto, meta ou para e, R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam cada um deles: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em CrC4, linear ou ramificado, um grupo -(CH2)n-OH, ou um grupo -(CH2)n-N(CH3)2, onde n representa um número inteiro valendo 2, 3 ou 4; e seus sais de adição de ácido não tóxicos. O processo geral para a preparação dos compostos de benzenossulfonamida de acordo com a reacção (1)

(1) VIII + IX -> I é realizado num solvente aprótico [tal como nomeadamente a dimetilformamída (DMF) ou o tetra-hidrofurano (THF)], a uma temperatura compreendida entre 0 e 50° C, o metal alcalino Z sendo Li, K ou melhor ainda Na. O fenato VIII pode ser preparado in situ para realizar a reacção VIII + IX -> I. Nesta reacção, poderá ser interessante que o átomo de halogénio Hal do composto IX apresente uma electronegatividade inferior ou igual à do átomo -8- de halogénio X; de um ponto de vista prático: se X for Cl, então Hal será vantajosamente Br.

Por fim, a reacção VIII + IX —» I implica a protecção das funções reactivas susceptíveis de estar presentes nos grupos Ri e/ou R2. Estas funções reactivas compreendem os agrupamentos -OH, -NH2 e -NH- que compreendem um átomo de hidrogénio reactivo podendo perturbar o desenrolar da reacção (1) pretendida. A título de ilustração, modalidades de realização da reacção VIII + IX -» I são apresentadas na preparação III a seguir.

Para a preparação do conjunto dos compostos da fórmula I, procede-se de acordo com o esquema de reacção que se segue: (a) sintetiza-se, de acordo com a reacção (1) acima referida, um composto da fórmula:

[que é um composto da fórmula I em que R2 é H e Rj é C(CH3)3], (β) se necessário, trata-se o composto da fórmula V para substituir o grupo R2 = H por um grupo R2 diferente de H e para se obter um composto da fórmula: -9- / /< ; Λ. t __^%ΙΜΙ1Μ8:- »#Γ .¾ _ ^ JÍ -

se necessário, trata-se o composto da fórmula Va, assim obtido, para substituir o grupo Rj = C(CH3)3 pelo átomo de hidrogénio e para se obter um composto da fórmula:

em seguida, (δ) se necessário, trata-se o composto da fórmula Vb, assim obtido, para substituir o grupo R! = H por um grupo Ri diferente de H e para se obter um composto da fórmula I em que Rj e R2 são cada um deles diferentes de H, e, (ε) se necessário, obtem-se o sal de adição de ácido da base livre resultante do estádio (β), (γ) ou (δ) [fazendo reagir a referida base livre com o ácido escolhido para a salificação]. -10- «λ, ' ¢-

Os estádios (β), (γ) e (δ) implicam a protecção e em seguida a desprotecção de qualquer grupo reactivo podendo estar contido em Rj e/ou R2.

Sob um ponto de vista prático, o esquema da reacção acima referido realizará uma das variantes escolhidas de entre o conjunto constituído pela variante A que compreende os passos consistindo em: 1) fazer reagir um composto da fórmula:

(Π) em que X representa um átomo de halogénio, com a tert-butilamina (outra nomenclatura: 1,1-dimetiletanamina) em excesso, num solvente como por exemplo diclorometano, à temperatura ambiente durante 1 a 3 horas para se obter um composto da fórmula:

em que X representa um átomo de halogénio, 2) halogenar o composto III acima obtido com o auxílio de N-halogenossuccinimida (de preferência a N-bromossuccinimida), num solvente halogenado nomeadamente o tetracloreto de carbono e de preferência na presença -li de um iniciador radicalar, nomeadamente o AIBN [outra nomenclatura: 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) ou 2,2'-azobis(isobutironitrilo)] e/ou de uma radiação ultravioleta, durante 2 a 24 horas, a uma temperatura compreendida entre 30° C e 100° C, para se obter um composto da fórmula: -li CH Hal

na qual X e Hal representam cada um deles um átomo de halogénio, 3) condensar o composto IV, assim obtido, com a 8-hidroxi-2-metilquinoleína e fazendo reagir previamente sobre esta última o hidreto de sódio, na presença de um solvente (nomeadamente a DMF), a uma temperatura compreendida entre 0o C e 50° C, para se obter o composto da fórmula:

na qual X representa um átomo de halogénio, 4) fazer reagir o composto da fórmula V assim obtido com o hidreto de sódio, iium solvente orgânico anidro (nomeadaniente a DMF), a uma temperatura - 12- compreendida entre 0o C e 30° C, e em seguida fazer reagir sobre o derivado sodado assim obtido um composto da fórmula Y-R2 na qual: Y é um átomo de halogénio, (nomeadamente um átomo de iodo, um átomo de bromo ou um átomo de cloro), um grupo metanosulfonilo ou um grupo toluenossulfonilo, e

R2 representa um grupo alquilo em C1-C12 ou um grupo arilalquilo, sendo estes dois grupos eventualmente substituídos por um ou vários agrupamentos funcionais protegidos para não reagir com a sulfonamida sodada, para se obter um composto da fórmula:

CH

na qual: X representa um átomo de halogénio,

Ri representa o grupo 1,1-dimetiletilo, e R2 conserva o mesmo significado que foi acima referido; a variante B que compreende os passos consistindo em: 1) tratar um composto da fórmula I, obtido no passo 4) da variante A, na qual R2 representa o grupo metilo ou o grupo fenilmetilo, e Rj representa o grupo 1,1-dimetiletilo, com o auxílio de um excesso de ácido (nomeadamente o ácido trifluoroacético), na presença de um captador de catiões (nomeadamente o anisole), a uma temperatura compreendida entre 20° C e 60° C, durante 24 horas, para se obter um composto da fórmula: - 13- •*«u» na qual:

(D

X representa um átomo de halogénio, R, representa um grupo metilo ou um grupo fenilmetilo, e R2 representa um átomo de hidrogénio, 2) tratar 0 composto da fórmula I obtido no passo B 1) acima referido com um composto da fórmula YR2 nas condições idênticas às que foram preconizadas no passo 4) da variante A para se obter um composto da fórmula:

na qual: X representa um átomo de halogénio,

Rj representa um grupo metilo ou um grupo fenilmetilo, R2 representa um grupo alquilo em CrC2 ou um grupo arilalquílo, sendo estes dois grupos eventualmente substituídos por -14- agrupamenlos funcionais protegidos para não reagirem com o grupo sulfonamida sodada,

3) se necessário, desproteger o ou os agrupamento(s) funcional (funcionais) transportados pelo grupo R2 do composto da fórmula I, obtido num dos passos A 4) ou B 2) acima referidos (nomeadamente por hidrólise de um éster ou desprotecção de uma amina), para se obter um composto da fórmula I cujo grupo R2 é portador de um grupo funcional livre, por exemplo uma função ácido carboxílico ou uma função amina primária livres, 4) se necessário, fazer reagir o grupo funcional libertado no passo precedente para se obter um derivado, por exemplo uma amida por reacção de um grupo ácido carboxílico com um composto portador de uma função amina primária ou secundária, 5) se necessário, obter um sal de adição de um composto da fórmula I inicialmente obtido sob a forma de base livre, fazendo reagir a referida base livre com o ácido escolhido para a salifícação.

Por agrupamento funcional protegido, entende-se aqui nomeadamente: - um grupo NH ou NH2 protegido por um ou dois grupos amino-protectores, - um grupo éster. - um grupo carboxamida N-mono ou -disubstituido, ou - um grupo OH protegido por um grupo hidroxi-protector.

Os grupos amino-protectores que convêm aqui são aqueles que intervêm de um modo usual no campo da síntese peptidica, em particular os - 15- grupos alcoxicarbonilo, nomcadamcntc o grupo Boc (t-butiloxicarbonilo). Os grupos hidroxi-protectores são por exemplo grupos sililo (nomeadamente trimetilsililo ou dimetil-t-butilsililo), ou grupos do tipo benzilo.

Para ilustrar o passo 3) da variante B, procede-se como se segue: reacção de um composto da fórmula:

na qual: X representa um átomo de halogénio,

Ri representa um grupo alquilo em C1-C4 ou arilalquilo, e R' representa um grupo metilo ou etilo, com uma solução de hidróxido de sódio, na presença de um solvente como por exemplo metanol, a uma temperatura compreendida entre 40° C e 80° C, durante 0,5 a 5 horas, para se obter um composto da fórmula VI na qual X e R, conservam o mesmo significado que foi acima referido e R' representa um átomo de hidrogénio.

Para ilustrar o passo 4) da variante B, procede-se como se segue: reacção de um composto da fórmula VI assim obtido, em que R' representa um átomo de hidrogénio, com uma amina da fórmula H-NR4R5, na qual: -16- R4 e R5, idênticos ou diferentes representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C4 (linear ou ramificado), um grupo (CH2)n-OH, ou um grupo (CH2)n-N(CH3)2, onde n representa um número inteiro tendo um valor de 2,3 ou 4, num solvente como por exemplo diclorometano e na presença de agentes de acoplamento como por exemplo a Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida e o 1-hidroxi-benzotriazole, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente, durante 10 a 48 horas, para se obter um composto da fórmula:

(VII) na qual X, R4, R5 conservam os mesmos significados que foram acima indicados. O composto da fórmula IV, no qual X é um átomo de cloro e Hal é 0 átomo de bromo, é novo e constitui um dos objectivos do invento. O invento será melhor compreendido pela leitura dos exemplos de preparação que se seguem e dos resultados de ensaios farmacológicos obtidos com certos compostos dc acordo com o invento. A nomenclatura utilizada nestes exemplos é a preconizada nos Chemical Abstracts.

Na parte experimental, as "preparações" são relativas aos compostos intermediários e os "exemplos" são relativos aos produtos de acordo com o invento.

Certos compostos são caracterizados pelos dados espectrais obtidos com ressonância magnética nuclear (RMN); neste caso, as características espectrais sào dadas pelo protão (*H), e indica-se o deslocamento químico dos protões cm relação ao sinal protão do tetrametilsilano com, entre parenteses, a forma do sinal (s para singlet, d para doublet, t para triplet, q para quadruplet, m para multiplet, sl para sinal amplo) e o número de protões para o sinal. A título indicativo, os espectros RMN1!! foram realizados a 250 MHz.

Os pontos de fusão (F) indicados aqui a seguir são em geral medidos com o auxílio de um banco Koffler e não são corrigidos, trata-se de pontos de fusão instantânea.

PREPARAÇÃO I 2,4-dicloro-N-(l,l-dimetiletil)-3-metilbenzenossulfonamida

Prepara-se uma solução de 100 g (0,385 mole) de cloreto de 2,4-dicloro-3-metilbenzenossulfonilo em 1 litro de diclorometano e acrescenta-se suavemente 112,5 g (1,54 mole) de 1,1-dimetiletanamina, à temperatura ambiente (20-25° C). Mantem-se o meio da reacção sob agitação durante 2 horas após o fim da adição e em seguida hidrolisa-se sobre a água. Após extraeção do diclorometano, as fases orgânicas reunidas são lavadas com água até se atingir um pH neutro e em seguida são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo sólido é recristalizado no metilciclo-hexano. -18-

Obtêm-se assim 80 g do produto pretendido sob a forma de sólido branco (Rendimento = 70%).

F= 148-150° C

PREPARAÇÃO II 2,4-dicloro-N-(l,l-dimetiletil)-3-(bromometíl)benzenossulfonamida A uma solução de 77 g (0,26 mole) do composto obtido de acordo com a preparação I, em 1,2 litros de tetracloreto de carbono, adicionam-se 2,1 g (0,012 mole) de AIBN e 55,6 g (0,312 mole) de N-bromossuccinimida. A mistura da reacção é em seguida agitada sob radiação ultravioleta e é levada a refluxo do solvente durante 4 horas. Após arrefecimento, a mistura é hidrolisada sobre água e em seguida é extraida com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água, são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado em isopropanol e são obtidos 91 g do produto pretendido sob a forma de sólido cristalizado branco (Rendimento = 94%). F = 157° C.

PREPARAÇÃO III 2,4-dicloro-N-(l,l-dimetiletil)-3-[(2-metilquinolin-8-il)oximetil]-benzenossulfonamida (Exemplo 29)

Prepara-se uma solução de 39,8 g (0,25 mole) de 2-metil-8-hidroxi-quinoleína em 400 ml de dimetilfonnamida (DMF) e adicionam-se, à temperatura ambiente, em pequenas porções, 7,5 g (0,25 mole) de hidreto de sódio a 80% em óleo. Agita-se a mistura durante 30 minutos e em seguida arrefece-se a 0° C e adicionam-se, gota a gota, 103,15 g (0,275 mole) de composto obtido de acordo com a preparação II em solução em 120 ml de DMF. Deixa-se em seguida a

Sj*j -19- mistura sob agitação à temperatura ambiente durante um hora e cm seguida hidrolisa-se sobre água e extrai-se com diclorometano. As fases orgânicas são lavadas com água, são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas sob pressão reduzida. Obtêm-se assim 111,2 g do produto pretendido sob a forma de sólido pulverulento de cor bege (Rendimento = 98%). F = 19Γ C.

Exemplo 1 2,4-dicloro-N-(l,l-dimetiletil)-N-metil-3-[(2-metilquinolin-8- iI)oximetil]benzenossulfonamida A uma solução de 90,68 g (0,2 mole) do composto obtido de acordo com a preparação III em 650 ml de DMF, adicionam-se 6,3 g (0,21 mole) de hidreto de sódio a 80% em óleo, em pequenas porções, à temperatura ambiente (20-25° C). A mistura é mantida sob agitação durante 45 minutos e em seguida adicionam-se, gota a gota, 31,22 g (0,22 mole) de iodeto de metilo em solução em 10 ml de DMF. Após uma hora sob agitação, o meio da reacção é vertido sobre água gelada. O precipitado formado é separado por filtração, é lavado com água sobre o filtro e é seco sob vácuo a 70° C. São obtidos assim 89,9 g do produto pretendido sob a forma de um pó de cor bege claro (Rendimento = 96%).

F= 160-162° C

Exemplo 2 2,4-dicloro-N-metil-3-[(2-metilqumolin-8-iI)oximetil]benzenossulfonamida É preparada uma mistura de 88,8 g (0,19 mole) do composto obtido de acordo com o exemplo 1 em 250 ml de ácido clorídrico 10N e mantem-se esta mistura sob agitação durante uma hora à temperatura ambiente. Em seguida verte-se o meio da reacção sobre água gelada e em seguida filtra-se o sólido em -20- Α suspensão. Ο produto bruto assim obtido é retomado com uma solução dc hidróxido de sódio 2N e é extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada sob pressão reduzida. Obtem-se assim 74,5 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco (Rendimento = 95%).

Exemplo 3 2,4-dicloro-3-[(2-metilquinoIin-8-il)oximetil]benzenossulfonamida É preparada uma mistura de 2,26 g (5.10'3 mole) do composto obtido de acordo com a preparação III e de 0,59 g (5.10'3 mole) de anisole, em seguida adicionam-se 20 ml de ácido trifluoroacético. A solução obtida é agitada durante 12 horas à temperatura ambiente e em seguida durante 5 horas a 40° C. O ácido trifluoroacético é em seguida expulso sob pressão reduzida. O resíduo obtido é levado até à neutralidade com o auxílio de uma solução de hidróxido de sódio IN. O produto é extraído por acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, é seca e em seguida é concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é purificado por recristalização em tolueno e obtêm-se assim 1,4 g do produto pretendido sob a forma de um sólido cristalizado branco quebrado (Rendimento = 70%). F = 206-208° C.

Exemplo 4 2,4-dicIoro-N-metil-N-(fenilmetil)-3“[(2-metilquinolin-8-il)- oximetil]benzenossulfonamida A uma solução de 822 mg (2.10'3 mole) do composto obtido de acordo com o exemplo 2, em 5 ml de DMF, adicionam-se 60 mg (2.10'3 mole) de hidreto de sódio em suspensão em óleo. Após 30 minutos de agitação à -21 - temperatura ambiente, adicionam-se 376 mg (2,2.10'3 mole) de brometo de benzilo e mantem-se sob agitação durante uma hora a 40° C. Após arrefecimento, a mistura da reacção é vertida sobre água e é extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água, são secas sobre sulfato de sódio e são concentradas sob pressão reduzida. O sólido obtido é recristalizado em acetato de etilo e são obtidos 750 mg do produto pretendido sob a forma de um pó branco (Rendimento = 75%).

F= 154° C

Exemplo 5 2.4- dicloro-N-(l,l-dimetiletil)-N-(feniImetil)-3-[(2-metilquinoIin-8-il)oximetil]benzenossulfonamida

Actuando-se de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início do composto obtido de acordo com a preparação III e brometo de benzilo, é obtido o produto pretendido com um rendimento de 83%.

F= 167-168° C

Exemplo 6 2.4- dicloro-N-(feniImetil)-3-[(2-metilquinolin-8-iI)oximetil]-benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 3, no início do composto obtido de acordo com o exemplo 5, é obtido o produto pretendido com um rendimento de 77%. F= 140-142° C.

Exemplo 7 2,4-dicloro-N-metil-N-[(indol-3-il)metil]-3-[(2-metilquinolin-8- il)oximetiI]benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 1, no início do composto obtido de acordo com o exemplo 2 e de metosulfato de trimetilgramina (metanosulfonato de N,N,N-trimetil-indol-3-il-metanaminio), e após purificação por cromatografia sobre gel de silício sendo o eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (9/1, v/v), é obtido o produto pretendido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 72%. F = 218° C.

PREPARAÇÃO IV 2.4- dicloro-N-metil-N-[(4-nitrofenil)metil]-3-[(2-metil-quinolin-8-il)oximetil] benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início do composto obtido de acordo com o exemplo 2 e de 4-nitro-a-bromotolueno (isto é brometo de 4-nitrobenzilo), é obtido, após recristalização em acetato de etilo, o produto pretendido com um rendimento de 61%.

F =185° C

Exemplo 8 2.4- dicloro-N-metil-N-[(4-ammofeml)metil]-3-[(2-metiIquinolin-8-iI)oximetil]benzenossulfonamida, dicloridrato É preparada uma solução de 0,56 g (1,03.10-3 mole) do composto obtido de acordo com a preparação IV em 4 ml de metanol e são adicionados 4 ml de ácido clorídrico concentrado, em seguida 0,173 g (3,1.10-3 mole) de pó de -23- ferro. A mistura da reacção é aquecida sob refluxo sob agitação durante 3 horas e, em seguida, após arrefecimento, é vertida sobre água gelada. A mistura é levada até pH 8 com o auxílio de uma solução de hidróxido de sódio IN e o precipitado formado é filtrado, em seguida é purificado por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (98/2, v/v). O sólido obtido é recristalizado numa mistura de tolueno/éter isopropílico. O composto assim obtido é retomado em solução em etanol e é-lhe adicionada uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em etanol. Os cristais formados são filtrados e secos sob pressão reduzida; é obtido assim 0,3 g do produto pretendido sob a forma de cristais brancos ligeiramente higroscópicos (Rendimento = 50%).

F =190°C

PREPARAÇÃO V 2,4-dicIoro-N-metil-N-[[4-[(l,l-dimetiIetil)(dimetil)sililoxi]-feniI]metiI]-3-[(2- metilquinolin-8-il)oximetiI]benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início do composto obtido de acordo com o exemplo 2 e de a-bromo-4-[(l,l-dimetiletil)(dimetil)sililoxi]tolueno, e após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de tolueno/acetato de etilo (8/2, v/v), é obtido o produto pretendido sob a forma de um sólido branco creme com um rendimento de 78%.

F = 95° C

Exemplo 9 2,4-dicIoro-N-metil-N-[(4-hidroxifenil)metil]-3-[(2-metilqumolm-8- il)oximetil]benzenossulfonamida São adicionados 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 5N a -24- uma suspensão de 1,7 g (2,69.10-3 mole) do composto obtido dc acordo com a preparação V em 50 ml de metanol, em seguida agita-se a mistura resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após evaporação do metanol sob pressão reduzida, o resíduo obtido é retomado com água e a mistura é neutralizada com uma solução de amoníaco. O precipitado formado é filtrado, é lavado com água, é seco e em seguida é recristalizado em metanol. São assim obtidos 1,18 g do produto pretendido sob a forma de um sólido cristalizado branco (Rendimento = 85%)

F = 241° C

PREPARAÇÃO VI 2,4-dicloro-N-metil-N-[[3-(metoxicarbonU)fenil]metil]-3-[(2-metilquinolm-8- il)oximetil|benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início do composto obtido de acordo com o exemplo 2 e de 3-(bromometil)benzoato de metilo, e após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (98/2, v/v), é obtido o produto pretendido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 58%. F = 180° C.

PREPARAÇÃO VII 2,4-dicloro-N-meti]-N-[(3-carboxifenil)metíl]-3-[(2-metílquinolin-8- il)oximetil]benzenossulfonamida São adicionados 13 ml (13.10‘3 mole) de uma solução aquosa de hidróxido de sódio N a uma suspensão de 3,6 g (6,4.10-3 mole) do composto obtido de acordo com a preparação VI em 50 ml de metanol. Leva-se a mistura da reacção até refluxo durante 4 horas e em seguida concentra-se sob pressão -25- reduzida. O resíduo é retomado em água e em seguida é acidificado até pH 2 com o auxílio de uma solução de ácido clorídrico IN. O precipitado formado é filtrado e é seco. São assim obtidos 2,3 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco pulverulento (Rendimento = 66%).

F = 204° C

Exemplo 10 2,4-dicloro-N-metil-N-[[3-(aminocarbonil)fenil]metil]-3-[(2-metilquinolin-8-il)oximetil] benzenossulfonamida É preparada uma solução de 0,5 g (0,92.10'3 mole) do ácido obtido de acordo com a preparação VII; em 10 ml de diclorometano e 2 ml de metanol e é adicionado 0,264 g (1,38.10-3 mole) de cloridrato de l-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodi-imida, 0,187 g (1,38.10-3 mole) de l-hidroxi-7-aza-benzotriazole, em seguida 1,5 ml de uma solução saturada de amoníaco em etanol. A mistura da reacção é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Adiciona-se diclorometano e em seguida lava-se a fase orgânica com o auxílio de uma solução de bicarbonato de sódio e em seguida com água até à neutralidade. A fase orgânica é em seguida seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido é recristalizado numa mistura de tolueno/éter isopropílico e são assim obtidos 0,3 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco (Rendimento = 60%).

F = 208° C

Exemplo 11 2,4-dicloro-N-metil-N-[ [3-(metilaminocarbonil)fenil] metil] -3-[(2-met!lquinolin-8-il)oximetil]benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 10, mas -26- ulilizando uma solução de iiietilamina em etanol, é obtido, após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (7/3, v/v) e em seguida recristalização em acetato de etilo, o produto pretendido sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 55%.

F =195°C

Exemplo 12 2,4-dlcloro-N-metíl-N-i83-[(dimetilamino)carboníl]fenil]metíl]-3-[(2- metiIquinolin-8-il)oximetil]benzenossulfonamida.

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 10, no início de uma solução de dimetilamina em etanol, e após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (75/25, v/v) e em seguida recristalização na mistura tolueno/éter isopropílico, é obtido o produto pretendido sob a forma de pó branco com um rendimento de 76%.

F= 194° C

Exemplo 13 2,4-dicloro-N-metil-N-[[3-(3-hidroxípropil)aminocarboml]-fenil]metil]-3-[(2- metilquinolin-8-H)oximetil]benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 10, no início de 3-amino-propanol, e após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de tolueno/éter isopropílico, é obtido o produto pretendido sob a forma de um sólido branco pulverulento com um rendimento de 78%.

F = 98° C -27-

Exemplo 14 2,4-dicloro-N-metil-N-[[3-[[2-(dimetilamino)etil]ammocarbonil]fenil]metil] 3-[(2-metilquinolin-8-iI)oximetil]benzenossuIfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 10, no início de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina, após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de diclorometano/metanol (9/1, v/v) e em seguida recristalização na mistura de acetato de etilo/éter isopropílico, é obtido o produto pretendido sob a forma de um sólido branco cristalizado com um rendimento de 60%.

F =142° C

Exemplo 15 2,4-dicIoro-N-metiI-N-(2-fenil-etil)-3-[(2-metilqumolin-8- il)oximetil]benzenossuIfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início de (2-iodoetil)benzeno, e após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de tolueno/acetato de etilo (95/5, v/v), é obtido o produto pretendido com um rendimento de 15%.

F= 156-160° C

PREPARAÇÃO VIII Ácido (7-bromo-heptil)(l,l-dimetiletoxicarbonil)carbâmico, éster 1,1-dimetiletílico

BOC /

Br-(CH ) -N 2 7 \

Boc -28- É preparada uma solução de 1,15 g (5,3.10'3 mole) de ácido iminodicarboxílico, éster bis(l,l-dimetiletílico) em 40 ml de DMF e acrescenta-se 0,175 g (5,8.10-3 mole) de hidreto de sódio a 80% em óleo. Após 3 horas sob agitação à temperatura ambiente, são adicionados 6 g (23,25.10-3 moles) de 1,7-dibromo-heptano e continua-se a agitação durante 20 horas a 60° C. O meio da reacção é em seguida vertido sobre uma solução saturada de cloreto de sódio e é extraído com pentano. A fase orgânica é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de tolueno/acetato de etilo (9/1, v/v). É obtido assim 0,43 g do produto pretendido sob a forma de um óleo incolor (Rendimento = 20,7%).

RMN*H (CDC13) : 1,50 (m, 26H); 1,85 (q, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55 (t, 2H). PREPARAÇÃO IX 2,4-dicloro-N-metil-N-[7-[bis(l,l-dimetiIetoxicarboniI)amino]heptil]-3-[(2- metiIquinoIin-8-il)oximetiI]benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início do composto obtido de acordo com a preparação VIII, e após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de tolueno/acetato de etilo (9/1, v/v), é obtido o produto pretendido sob a forma de cristais brancos com um rendimento de 74%.

F = 96-99° C

Exemplo 16 2,4-dicIoro-N-metíl-N-(7-amino-heptil)-3-[(2-metiIquinoIin-8-il)oximetil]benzenossulfonamida, bis(trifluoroacetato) É preparada uma solução de 2,5 g (3,45.10-3 mole) do composto obtido de acordo com a preparação IX, em 42 ml de diclorometano e adicionam- sc lcntamcntc 42 ml dc ácido trifluoroacético mantendo-sc uma temperatura de cerca de 10° C. Deixa-se em seguida sob agitação durante 45 minutos à temperatura ambiente (20-25° C) e em seguida concentra-se sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com diclorometano, em seguida com tolueno e é concentrado a seco. São assim obtidos 2,57 g do produto pretendido sob a forma de cristais de cor bege (Rendimento = 98,8%).

F = 66-68° C

Exemplo 17 2.4- dicIoro-N-metil-N-(6-etoxi-6-oxo-hexil)-3-[(2-metilqumolm-8-il)oximetil] benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início de éster etílico do ácido 6-bromo-hexanoico, é obtido, após purificação por recristalização em álcool isopropílico, o produto pretendido com um rendimento de 54%.

F = 84-86° C

Exemplo 18 2.4- dicloro-N-metil-N-(5-carboxipentil)-3-[(2-metilquinolin-8-il)oximetil] benzenossulfonamida É aquecida a 40-45° C durante 3 horas uma solução de 1,4 g (2,53.10'3 mole) do composto obtido de acordo com o exemplo 17 em 14 ml de etanol na presença de 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN. A mistura da reacção é em seguida concentrada e em seguida é retomada com água e é lavada com éter etílico. A fase aquosa é acidificada por ácido clorídrico IN até pH 4 e é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica assim obtida é lavada com -30- água, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada sob pressão reduzida. E assim obtido 1 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco creme (Rendimento = 76%).

F = 98 - 102° C

Exemplo 19 2.4- diclor o-N-metil-N- [6-(metilamino)-6-oxo-hexil]-3-[(2-metilquinoIm-8-il)oximetil]benzenossuIfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 11, no início do ácido obtido de acordo com o exemplo 18, é obtido, após recristalização no metilciclo-hexano, o produto pretendido com um rendimento de 58%.

F= 110- 112°C

PREPARAÇÃO X 2.4- dicloro-N-metiI-N-[8-[(tetra-hidropiran-2-il)oxi]octil]-3-[(2-metilquinoIin-8-il)oximetil]benzenossulfonamida.

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início de 2-(8-iodooctil)tetra-hidropirano, e após purificação por cromatografía sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (8/2, v/v), é obtido o produto pretendido sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 52%. RMN1!! (CDC13) : 1,20-1,90 (m, 18H); 2,74 (s, 3H); 3,08 (s, 3H); 3,22 (t, 2H); 3,37 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 5,67 (s, 2H); 7,23-7,50 (m, 5H); 8,02 (d, 1H); 8,07 (d, 1H). -31-

PREPARAÇÃO XI 2,4-dicIoro-N-metil-N-[12-[(tetra-hidropiran-2-il)oxi]dodecil]-3-((2- metilquinolin-8-il)oximetil]benzenossuIfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo da preparação X, no início dc 2-( 12-iodododecil)tetra-hidropirano, é obtido o produto pretendido sob a forma dc um óleo amarelo. ΙΙΜΝ'Η (CDCIj) : 1,10-1,90 (m, 26H); 2,74 (s, 3H); 2,86 (s, 3H); 3,22 (t, 2H); 3,37 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,57 (m, 1H); 5,67 (s, 2H); 7,23-7,50 (m, 5H); 8,03 (d, 1H); 8,08 (d, 1H).

Exemplo 20 2,4-dicloro-N-metil-N-(8-hidroxioctil)-3-[(2-metilquinolin-8- il)oximetil]benzenossulfonamida É preparada uma solução de 0,365 g (0,58.10'3 mole) do composto obtido de acordo com a preparação X em 4 ml de metanol e são adicionados 89 mg (0,47.10-3 mole) de ácido p-toluenossulfónico. A mistura da reacção é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e em seguida o metanol é expulso sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com água, é extraído com diclorometano e as fases orgânicas reunidas são lavadas com água, são secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente a mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (6/4, v/v), são obtidos 250 mg do produto pretendido sob a forma de sólido branco (Rendimento = 66%).

F = 50° C -32-

Exemplo 21 2,4-dicIoro-N-metil-N-(12-hidroxidodeciI)-3-[(2-metilqiiinolin-8-iI)oximetil] benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 20, no início do composto obtido de acordo com a preparação XI, é obtido o produto pretendido sob a forma de um sólido branco pulverulento.

F =155° C

PREPARAÇÃO XII N-[4-[bis-(l,l-dimetiletoxicarboniI)amino]butil]-N-(l,l-dimetiIetil)-2,4- dicloro-3-[(2-metilquinolin-8-il)oximetil]benzenossulfonamida É preparada uma solução de 1,55 g (3,42.10-3 mole) do composto obtido de acordo com a preparação III, em 45 ml de acetonitrilo e adicionam-se 1,41 g (10,2.10-3 mole) de carbonato de potássio e 1,50 g (3,76.10-3 mole) de ácido (4-iodobutil)(l,l-dimetiletoxicarboml)carbâmico, éster 1,1-dimetiletílico. A mistura da reacção é aquecida sob refluxo do solvente sob agitação durante 25 horas. Após arrefecimento e filtração dos sais minerais, o produto filtrado é concentrado a seco. O resíduo é retomado com água e é extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada com água até à neutralidade, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de ciclo-hexano/éter etílico (3/2, v/v). É assim obtido 0,635 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco (Rendimento = 25,6%). F= 172-175° C. -33-

Exemplo 22 N-(4-aminobutil)-N-(l,l-dimetiletil)-2,4-dicIoro-3-[(2-metilquinolin-8-il)oximetil|benzenossulfonamida, dicloridrato É preparada uma suspensão de 1,21 g (1,67.10'3 mole) do composto obtido dc acordo com a preparação XII, em 8,35 ml (8,35.10-3 mole) de uma solução IN de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo e agita-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. O precipitado residual é filtrado e lavado sobre filtro por éter etílico. São assim obtidos 6,58 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco (Rendimento = 58%). F = 172-174° C.

Exemplo 23 N-(4-aminobutil)-N-(l,l-dimetiletil)-2,4-dicloro-3-[(2-metilqumolin-8- il)oximetil]benzenossulfonamida São adicionados 5 ml de amoníaco (solução a 30%) a uma solução de 0,563 g (0,94.10-3 mole) do composto obtido de acordo com o exemplo 22, em 70 ml de água e agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após extracção do meio da reacção com éter etílico, a fase orgânica obtida é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada sob pressão reduzida. É assim obtido 0,20 g do produto pretendido sob a forma de cristais de cor bege (Rendimento = 40,4%).

F = 142-144° C

Exemplo 24 N-[4-[(l-oxoetil)amino]butil]-N-(l,l-dimetiletil)-2,4-dicloro-3-[(2- nietilquinoIin-8-il)oximetil]benzenossuIfonamida A uma solução de 0,120 g (0,229.10-3 mole) do composto obtido de acordo com o exemplo 23 em 1 ml de ácido acético, adiciona-se 0,109 ml (1,145.10-3 mole) de anidrido acético e mantem-se sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente. O meio da reacção é em seguida concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado em suspensão por éter etílico. O precipitado obtido é filtrado e seco. Isola-se assim 0,272 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco (Rendimento = 21%). F = 100-102° C (decomposição)

Exemplo 25 2,4-dicloro-N-(fenilmetil)-N-(7-hfdroxi-heptil)-3-[(2-inetilqumolm-8- il]oximetil]benzenossulfonamida É preparada uma solução de 0,5 g (0,83.10-3 mole) do composto obtido de acordo com o exemplo 6 em 10 ml de dimetilformamida e são adicionados 61,5 mg (2.10'3 mole) de hidreto de sódio a 80% em óleo. Após 30 minutos de agitação da mistura à temperatura ambiente, são adicionados 220 mg (1,12.10-3 mole) de 7-bromo-heptanol. A mistura da reacção é agitada durante 15 horas a 40° C, em seguida é arrefecida, hidrolisada sobre água e extraída por acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água até à neutralidade, são secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Após purificação do resíduo por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (7/3; v/v), são obtidos 150 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido branco (Rendimento = 24%). RMN!H (CDC13): 0,90-1,60 (m, 10H); 2,75 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 5,68 (m, 2H); 7,26-7,47 (m, 10H); 8,03 (d, 1H); 8,09 (d, 1H).

Exemplo 26 2.4- dicloro-N-(fenilmetU)-N-(8-etoxi-8-oxooctiI)-3-[(2-metilquiiiolm-8-il)oximetil]benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 4, no início do composto obtido de acordo com o exemplo 6 e de 8-bromooctanoato de etilo, é obtido, após purificação por recristalização em álcool isopropílico, o produto pretendido com um rendimento de 37%.

F = 117° C

Exemplo 27 2.4- dicloro-N-(fenilmetil)-N-(7-carboxi-heptil)-3-[(2-metilquinolm-8-il)oximetil]benzenossulfonamida É preparada uma suspensão de 1,1 g (1,67.10'3 mole) do composto obtido de acordo com o exemplo 26, em 100 ml de etanol e é adicionada uma solução de 0,1 g (2,5.10'3 mole) de hidróxido de sódio em 10 ml de água. A mistura da reacção é aquecida sob refluxo durante 3 horas, em seguida o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado com água. A fase aquosa assim obtida é acidificada para pH 5 com o auxílio de ácido clorídrico IN. O precipitado formado é filtrado, é lavado com água, seco sob vácuo a 60° C, em seguida é purificado por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de diclorometano/metanol (9/1, v/v). Após recristalização na mistura tolueno/éter isopropílico, são obtidos 0,8 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco creme (Rendimento = 76%).

F = 100° C

Exemplo 28 2,4-dicloro-N-(fenilmetiI)-N-[8-(metilamino)-8-oxooctil]-3-[(2-metilquinolin- 8-il)oximetil]benzenossulfonamida

Actuando de um modo análogo ao processo do exemplo 10, no início do ácido obtido de acordo com o exemplo 27 e de uma solução de metilamina em etanol, é obtido, após purificação por cromatografia sobre gel de sílica sendo o eluente uma mistura de diclorometano/metanol (98/2, v/v) seguindo-se cristalização em éter isopropílico, o produto pretendido com um rendimento de 98%.

F =120° C A actividade de certos produtos de acordo com o invento foi avaliada em função da sua aptidão para se ligar aos receptores da bradiquinina. Com efeito, as kininas, cujo principal representante é a bradiquinina, formam um grupo de pequenos peptídeos que contribuem de um modo importante para a resposta inflamatória e aparecem por esta razão implicados na fisiopatologia de doenças inflamatórias. Além disso, a bradiquinina é um dos agentes algesiantes de entre os mais potentes conhecidos. As kininas activam dois tipos de receptores denominados respectivamente Bi e B2. O receptor B2 pertence à grande família dos receptores com sete domínios transmembranares acoplados às G-proteinas. Nós descrevemos no presente invento compostos que se ligam ao receptor B2 e bloqueiam por esta razão a fixação da bradiquinina. O teste farmacológico que utilizámos é o que se segue: segmentos de ileon de cobaias machos da estirpe Dunkin-Hartley (Iffa Credo, 1'Arbresle, -37-

France) são isolados e triturados no tampão TES que se segue: TES 25mM, 1,10-fenantrolina lmM (pH 6,8), bacitracina 140 pg/ml, BSA 1 g/1. As membranas são em seguida isoladas por centrifugação (18.000 rotações por minuto ; 20 minutos ; 4o C). Os estudos de ligação são efectuados no tampão TES utilizando a [ H]-bradiquinina (120 pM), 50 pg de proteína membranar por ensaio (volume final 500 μΐ) com um tempo de equilíbrio de 90 minutos a 20° C. Determina-se em seguida a taxa (em percentagem) de inibição da fixação de [ H]-bradiquinina em presença de um dos compostos de acordo com o invento a testar a uma concentração de 10'6 M.

Os resultados obtidos (assinalados "actividade") quando desses ensaios são consignados no quadro I a seguir em relação aos exemplos que figuram na descrição.

Os compostos do presente invento que inibem a ligação da [3H] bradiquinina ao receptor B2 de cobaia (ver quadro I) ligam-se igualmente ao receptor B2 humano clonado e transfectado de modo estável em células CHO (Chinese Hamster Ovary Cells). Assim, neste teste, certos compostos inibem na concentração de 10 μΜ em pelo menos 95% a fixação da [3H]-bradiquinina no receptor B2.

Os compostos do presente invento podem ser úteis no tratamento de numerosas patologias implicando a bradiquinina ou seus homólogos. De entre estas patologias, estão incluídos choques sépticos e hemorrágicos, as reacções anafiláticas, a artrose, a poliartrite reumatoide, as rinites, a asma, as doenças inflamatórias do tracto gastrointestinal (por exemplo colites, rectites, doença de

Chron), a pancreatite, certos carcinomas, o angioedema hereditário, a enxaqueca, os acidentes vasculares cerebrais, certas afecções neurológicas, os estados inflamatórios vasculares (por exemplo: aterosclerose e arterite dos membros inferioicb), us estado dolorosos (por exemplo dor de dentes, dores menstruais), as contracçòes uterinas prematuras, a cistite e as queimaduras.

Os compostos do presente invento, que podem ser utilizados sob a forma de base livre ou dos seus sais de adição não tóxicos, em associação com um excipicnte fisiologicamente aceitável, serão em geral prescritos em terapêutica em doses de cerca de 1 a 1.000 mg/dia, sob uma forma administrável por via oral, por injecção intravenosa, intramuscular ou sub-cutânea, por via transdermica, por meio de aerosois ou por meio de supositórios.

Os compostos poderão igualmente ser administrados por via tópica, por exemplo sob a forma de geles ou de pomadas.

Os compostos do presente invento são também úteis, como reagentes farmacológicos, nomeadamente para o estudo das interaeções hormona-receptor. A utilização como reagente farmacológico pode recorrer a um derivado marcado com radio de um dos compostos de acordo com o invento (por exemplo com tritium [3H] ou enxofre [35S], com a finalidade de se obter um radio-ligando destinado a estudos conformacionais do receptor B2 da bradiquinina, ou testes de fixação a esse tipo de receptor, por exemplo para a avaliação de novos compostos susceptíveis de apresentar uma afinidade para o receptor B2 da bradiquinina.

Quadro I

Exemplo ne Ri R2 Actividade % 1 -CH3 -C(CH3)3 - 2 -CH3 -H - 3 -H -H - 4 -CH3 --O “ 5 -C(CH3)3 •“-O • 6 -H -c-O 7 -CH3 ""'no NH 97,6 8* -CH3 99,5 9 -CH3 -“.-O-0” 99,5 10 -CH3 ~"·ϋ"Γ· 99,8 11 -CH3 100 12 -CH3 96,9 -40- 13 -CH3 "CHj NK~~ 3~0IÍ 99.3 14 -CH3 — CH — ÍCH |— HíCK.) 1 ! ! It o 100 15 -CH} -(a,.'=-0 97.9 16** -CH3 — ;chí ) ^—mh2 100 17 -CH3 -tCH ) COOC Ά 7 * 2 S 18 -CH3 — [CK } -C30H - 19 -CH3 — tCK > —CONHCH *5 i 99,0 20 -CH3 — tCH,> t — OH 95,7 21 -ch3 - (CH ) -QH t \ 2 94,3 22* -C(CH3)3 — <CHJ —NH 2 * i - 23 -C(CH3>3 — 'SHJ,—NH, 92,8 24 -C(CH3)3 — (OH } — MH—CO-CH 2 4 Í 90,5 25 -O — <CK3>T — OH 95,1 26 — (ch ; —cooc κ 2 1 2 3 27 C.-Õ — (CH J ? — "OOH 28 -O — ÍCHa J ^ CONHCHa 9B,0 29 -H -C{CH3)3 -

Notas : * t didaridrato , : bis(lTi f luoi-oucelai o)

Lisboa, 18 de Dezembro de 2001 /\*» C-_,© C- j ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1 onn i irrda

Claims (10)

1. -1 - 1 ί\ REIVINDICAÇÕES 1. Composto de benzenossulfonamida, caracterizado pelo facto de ser escolhido de entre o conjunto constituído por: (i) os compostos da fórmula:

   (I) em que X representa um átomo de halogénio; Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo -A-B-R3, A representa uma cadeia alquileno em CrCi2, linear ou ramificada, B representa uma ligação simples, um grupo fenileno da estrutura em relação ao qual os substituintes A e R3 se encontram em posição orto, meta ou para, ou -2- uin grupo indolilo divalentc da estrutura -2-

   R3 representa -H, -OH, -NR4R5 ou -COR^, Ré representa um grupo -OH, -OCH3, -OC2H5 ou -NR4R5, R4 e R5, idênticos ou diferentes representam cada um deles um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C4 de cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada, um grupo -(CH2)n-OH, um grupo -(CH2)n-N(CH3)2 ou um grupo -CO-CH3, n representa um número inteiro tendo como valor 2,3 ou 4; e, (ii) seus sais de adição.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de corresponder à fórmula:

   \ N CH CH

   O 0. na qual o grupo amida pode situar-se em posição orto, meta ou para e, R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam cada um deles: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C4, linear ou ramificado, um grupo -(CH2)n-OH, ou um grupo -(CH2)n-N(CH3)2, onde n representa um número inteiro com um valor de 2,3 ou 4; e, seus sais de adição de ácido não tóxicos.
3. 3. Utilização de uma substância escolhida de entre o conjunto constituído pelos compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e seus sais de adição não tóxicos para a obtenção de um medicamento destinado a uma utilização em terapêutica em relação a estados patológicos implicando a bradiquinina ou seus análogos.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto da referida substância intervir na obtenção de um medicamento destinado a uma utilização em terapêutica para o tratamento das algias.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, catacterizada pelo facto da referida substância intervir na obtenção de um medicamento destinado a uma utilização em terapêutica para o tratamento de estados inflamatórios.
6. 6. Composição terapêutica caracterizada pelo facto de ela conter, em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto escolhido de entre o conjunto constituído pelos compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e seus sais de adição não tóxicos.
7. 7. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 como reagente para o estudo da conformação do receptor B2 da bradiquinina ou -4- para o estudo dos compostos susceptíveis de apresentar uma afinidade para o referido receptor.
8. 8. Processo para a preparação de um composto de benzenos-sulfonamida da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e de seus sais de adição, sendo o referido processo caracterizado pelo facto de compreender a reacção de condensação da 8-hidroxi-2-metilquinoleína sob a forma de fenato da fórmula:

   em que Z é um átomo de metal alcalino, com uma toluenossulfonamida halogenada da fórmula: CH Hal

   em que Hal representa um átomo de halogénio, e X, Ri e R2 são definidos tal como foi acima indicado, estando protegidas as funções susceptíveis de estar contidas em Ri e/ou R2 e de intervir na reacção VIII + IX ->· I.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de compreender o esquema de reacção que se segue: (a) sintetiza-se, de acordo com a reacção VIII + IX -»I, um composto da fórmula: - 5 -

   se necessário, trata-se o composto da fórmula V para substituir o grupo R.2 = H por um grupo R2 diferente de H e para se obter um composto da fórmula:

   se necessário, trata-se o composto da fórmula Va, assim obtido, para substituir o grupo Ri = C(CH3)3 pelo átomo de hidrogénio e para se obter um composto da fórmula:

   (Vb) -6- em seguida, (δ) se necessário, trata-se o composto da fórmula Vb, assim obtido, para substituir o grupo Ri = H por um grupo Rj diferente de H e para se obter um composto da fórmula I em que Rj e R2 são cada um deles diferentes de H,

   se necessário, obtem-se o sal de adição de ácido da base livre resultante do estádio (β), (γ) ou (δ) fazendo reagir a referida base livre com um ácido.
10. 10. Composto intermediário, útil para a preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ele corresponder à fórmula: CÍ^Br SO_ -N' \ C(CH3)3 Lisboa, 18 de Dezembro de 2001 /£vu~</is; t_—Lj ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA